PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti

o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Defitelio 80 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje defibrotidum* 80 mg, což odpovídá množství 200 mg ve 2,5ml lahvičce a koncentraci po naředění v rozmezí 4 mg/ml až 20 mg/ml.

* Vyráběn z prasečí střevní sliznice.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Roztok je čirý, světle žlutý až hnědý, bez viditelných částic či zákalu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Defitelio je indikován k léčbě závažného venookluzivního onemocnění jater (VOD), rovněž známého jako syndrom obstrukce sinusoid (SOS), při transplantační terapii hematopoetickými kmenovými buňkami (HSCT).

Je indikován u dospělých a u dospívajících, dětí a kojenců starších 1 měsíce.

4.2    Dávkování a způsob podání

Přípravek Defitelio musí pacientům předepisovat a podávat specializovaní lékaři se zkušenostmi v diagnostice a léčbě komplikací při HSCT.

Dávkování

Doporučená dávka je 6,25 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná každých 6 hodin (25 mg/kg/den).

O dávkách přesahujících tuto hodnotu je k dispozici omezené množství údajů o bezpečnosti a účinnosti, tudíž se nedoporučuje zvyšovat dávku nad 25 mg/kg/den.

Přípravek Defitelio by měl být podáván po dobu minimálně 21 dnů a v podávání by se mělo pokračovat, dokud známky a příznaky závažného VOD nevymizí.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů na intermitentní hemodialýze (viz bod 5.2) není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie, nicméně v klinických hodnoceních byl tento léčivý přípravek použit u pacientů s rozvíjející se poruchou funkce jater bez úpravy dávky a nebyla přitom zjištěna žádná bezpečnostní rizika. Nedoporučuje se tedy žádná úprava dávky, avšak pacienti by měli být bedlivě sledováni (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Doporučená dávka pro děti ve věku 1 měsíce až 18 let je stejná dávka v mg/kg jako pro dospělé, tj. 6,25 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná každých 6 hodin.

Způsob podání

Přípravek Defitelio se podává intravenózní infuzí po dobu dvou hodin.

Přípravek Defitelio by se před použitím měl vždy naředit. Přípravek Defitelio lze naředit 5% infuzním roztokem glukózy nebo infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) na vhodnou koncentraci, která umožní podávat infuzi po dobu 2 hodin. Celkový objem infuze by měl být stanoven na základě hmotnosti konkrétního pacienta. Konečná koncentrace přípravku Defitelio by se měla pohybovat v rozmezí od 4 mg/ml do 20 mg/ml.

Lahvičky jsou určeny k jednorázovému použití a nespotřebovaný roztok z jednotlivé dávky je nutné zlikvidovat (viz bod 6.6).

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na defibrotid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné užívání trombolytické terapie (např. t-PA) (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Během 24 hodin (během 12 hodin v případě nefrakcionovaného heparinu) po podání přípravku Defitelio se nedoporučuje užívat léčivé přípravky, které zvyšují riziko krvácení.

Souběžná systémová antikoagulační terapie (např. heparin, warfarin, přímé inhibitory trombinu a přímé inhibitory faktoru Xa) (viz bod 4.5), s výjimkou rutinní péče o centrální žilní katétr nebo jeho znovuotevření, vyžaduje bedlivé sledování. Při užívání takové terapie je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Defitelio.

Léčivé přípravky, které ovlivňují agregaci krevních destiček (např. nesteroidní protizánětlivé přípravky), by se měly během podávání přípravku Defitelio podávat s obezřetností a pod bedlivým lékařským dohledem.

U pacientů, kteří trpí klinicky významným akutním krvácením vyžadujícím krevní transfuzi, nebo se u nich toto krvácení rozvine, se užívání přípravku Defitelio nedoporučuje a jeho užívání by mělo být přerušeno. U pacientů podstupujících chirurgický zákrok nebo invazivní procedury s významným rizikem velkého krvácení se doporučuje podávání přípravku Defitelio dočasně přerušit.

Podávání přípravku Defitelio pacientům s hemodynamickou nestabilitou, která je definována jako neschopnost udržet střední arteriální tlak s jediným přípravkem podporujícím tlak, se nedoporučuje.

Bezpečnost a účinnost přípravku Defitelio u dětí mladších 1 měsíce nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Použití přípravku Defitelio u dětí mladších 1 měsíce se nedoporučuje.

Podání bolusu přípravku Defitelio může způsobit zrudnutí a pocit „celkové horkosti“.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, tj. je v podstatě bez sodíku.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné reakce s rekombinantním t-PA

Na myším modelu tromboembolie zesílil rekombinantní t-PA při intravenózním podání antitrombotický účinek defibrotidu, souběžné podávání tedy může představovat zvýšené riziko krvácení a je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Možné interakce s antitrombotickými fibrmolytickými přípravky

Defibrotid má profibrinolytický účinek (viz bod 5.1), což může potenciálně zvýšit aktivitu antitrombotických/fibrinolytických léčivých přípravků.

V současnosti nejsou k dispozici žádné zprávy o zkušenostech u pacientů souběžně léčených nízkomolekulárními hepariny (LMWH) či warfarinem nebo souběžně léčených přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran) či přímými inhibitory faktoru Xa (např. rivaroxaban a apixaban). Proto se použití defibrotidu současně s antitrombotickými/fibrinolytickými léčivými přípravky nedoporučuje. Pokud se však ve výjimečných případech použije, je třeba postupovat opatrně a bedlivě sledovat koagulační parametry (viz bod 4.4).

Možné interakce s jinými léčivými přípravky

Přípravek Defitelio neinhibuje ani neindukuje cytochromy CYP450 (viz bod 5.2).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují žádné studie o používání defibrotidu u těhotných žen. Studie embryofetální vývojové toxicity na březích potkanech a králících s dávkami defibrotidu blížícími se doporučené dávce pro člověka odhalily vysokou míru hemoragického potratu (viz bod 5.3).

Přípravek Defitelio by v těhotenství neměl být používán, pokud léčbu přípravkem Defitelio nevyžaduje klinický stav ženy.

Antikoncepce u mužů a žen

Během expozice přípravku Defitelio a po dobu jednoho týdne po ukončení léčby je nutné, aby pacienti a partneři (partnerky) pacientů používali účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda se defibrotid vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k povaze tohoto přípravku se neočekává žádné riziko pro novorozence/kojence. Přípravek Defitelio lze během kojení podávat.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné studie zkoumající účinky defibrotidu na fertilitu u člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U přípravku Defitelio se předpokládá, že nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k povaze základního onemocnění se nicméně neočekává, že by pacienti řídili nebo obsluhovali stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V    pivotní léčebné studii fáze 3 (studie 2005-01) byla celková incidence nežádoucích příhod v léčebné skupině s defibrotidem a v kontrolní skupině (historické) podobná.

Všechny příhody hlášené jako možná související s léčbou byly přinejmenším ve dvou případech definovány jako nežádoucí účinky léčivého přípravku a zahrnuty do níže uvedené tabulky.

Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými během léčby venookluzivního onemocnění jater před uvedením přípravku na trh jsou hemoragie (včetně mimo jiné gastrointestinální hemoragie, plicní hemoragie a epistaxe), hypotenze a koagulopatie.

Ačkoli ve studiích s defibrotidem u VOD nebyla hlášena žádná hypersenzitivita, u lékových forem defibrotidu uvedených na trh dříve byly dále hlášeny případy hypersenzitivity včetně anafylaxe, a tudíž je hypersenzitivita zahrnuta mezi nežádoucí účinky tohoto léčivého přípravku.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže jsou uvedeny pozorované nežádoucí účinky seřazené podle tříd orgánových systémů a frekvence.

V    každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

Poruchy krve a lymfatického systému
časté	koagulopatie
Poruchy imunitního systému
méně časté	hypersenzitivita
	anafylaktická reakce
Poruchy nervového systému
časté	krvácení do mozku
méně časté	hematom mozku
Poruchy oka
méně časté	krvácení do spojivky
Cévní poruchy
časté	hypotenze
	hemoragie
Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy
časté	plicní hemoragie
	epistaxe
méně časté	hemotorax
Gastrointestinální poruchy:
časté	gastrointestinální hemoragie
	zvracení
méně časté	hematemeza
	meléna
	krvácení v ústní dutině
	průjem
	nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté	ekchymóza
	petechie

	vyrážka
	pruritus
Poruchy ledvin a močových cest
časté	hematurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté	hemoragie v místě zavedení katétru
méně časté	hemoragie v místě vpichu injekce
	horečka

Pediatrická populace

V léčebných studiích představovaly více než 50 % pacientů děti. Při dávkách přesahujících doporučenou dávku 25 mg/kg/den bylo ve skupině s vysokou dávkou vyšší procento pacientů s krvácivými příhodami, protože však k mnoha příhodám došlo během období následného sledování, nebylo možné určit jasnou souvislost s léčbou defibrotidem. V pediatrické studii prevence s dávkou 25 mg/kg/den byla u skupiny s defibrotidem zvýšená incidence jakýchkoli krvácivých příhod ve srovnání s kontrolní léčebnou skupinou. Nicméně v incidenci závažného krvácení či krvácivých příhod vedoucích k úmrtí mezi skupinami rozdíl nebyl.

Frekvence, povaha a závažnost nežádoucích účinků u dětí je jinak stejná jako u dospělých. Nejsou stanovena žádná zvláštní opatření.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Na předávkování neexistuje žádné specifické antidotum, léčba proto musí být symptomatická. Defibrotid se neodstraní dialýzou (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antitrombotické přípravky; ATC kód: B01AX01.

Mechanismus účinku

Defibrotid se in vitro vázal na různá místa cévního endotelu, která se účastní buněčné regulace, čímž poskytoval stimul k ochraně aktivovaných endotelových buněk. Rovněž se ukázalo, že defibrotid chrání endotelové buňky před apoptózou vyvolanou fludarabinem, aniž by ovlivňoval jeho antileukemický účinek. Defibrotid také inhibuje expresi heparanázy přispívající k integritě extracelulární matrix a tím k homeostáze tkání. Předpokládá se, že tyto účinky chrání endotelové buňky.

Defibrotid také in vitro zvýšil funkci tkáňového aktivátoru plazminogenu (t-PA) a snížil působení inhibitoru 1 aktivátoru plazminogenu (PAI-1), což vedlo k snížení prokoagulační aktivity a zvýšení fibrinolytické schopnosti endotelových buněk. Rovněž se ukázalo, že defibrotid má in vitro slabý profibrinolytický účinek.

Patofyziologie VOD je multifaktoriální a komplexní. Klíčovými faktory v patofyziologii tohoto onemocnění je jak poškození endotelových buněk, tak protromboticko-hypofibrinolytický stav.

Ačkoli mechanismus účinku defibrotidu dosud nebyl plně objasněn, údaje získané in vitro podporují úlohu defibrotidu jak v ochraně endotelových buněk, tak v obnovení trombo-fibrinolytické rovnováhy. Nebyly však zjištěny žádné farmakodynamické účinky defibrotidu in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Defitelio při léčbě závažného VOD byla studována v pivotní studii fáze 3 s historickou kontrolou (2005-1). Celkem 44 dětí a 58 dospělých se závažným VOD po HSCT bylo léčeno přípravkem Defitelio v dávce 25 mg/kg/den podávané intravenózní infuzí a porovnáváno s 32 historickými kontrolními pacienty. Medián délky léčby u jedinců léčených přípravkem Defitelio byl 22 dnů.

Ve skupině léčené přípravkem Defitelio dosáhlo významně vyšší procento pacientů kompletní odpovědi definované jako hladina celkového bilirubinu nižší než 2 mg/dl a odeznění multiorgánového selhání. Kompletní odpověď v den +100 činila 23,5 % u skupiny s přípravkem Defitelio (24/102) oproti 9,4 % (3/32) u historické kontrolní skupiny (p = 0,013). Kromě toho se u skupiny s přípravkem Defitelio zlepšila míra přežití ke dni +100, kdy přežilo 38,2 % (39/102) pacientů, oproti 25,0 % (8/32) v historické kontrolní skupině (p=0,034).

Údaje o účinnosti z této pivotní studie jsou podloženy a potvrzeny údaji ze studie ke stanovení dávky (skupina s dávkou 25 mg/kg) a z předběžné analýzy probíhající studie léčby hodnoceným novým lékem (IND) (podskupina se závažným VOD), jak je uvedeno v tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1:    Výsledky léčebné studie: Kompletní odpověď při závažném VOD ke dni +100

	Jednotlivé studie
	Ke stanovení dávky (skupina s dávkou 25 mg/kg/den)	Otevřená léčebná studie s IND (25 mg/kg/den)	Studie s historickou kontrolou (25 mg/kg/den)
			Skupina léčená defibrotidem	Historická kontrola
Kompletní odpověď ke dni +100	43 % (32/75)	25,9 % (57/220)	23,5 % (24/102)	9,4 % (3/32)
			p = 0,0131

Tabulka 2:    Výsledky léčebné studie: Přežití ke dni +100

	Jednotlivé studie
	Ke stanovení dávky (skupina s dávkou 25 mg/kg/den)	Otevřená léčebná studie s IND (25 mg/kg/den)	Studie s historickou kontrolou (25 mg/kg/den)
			Skupina léčená defibrotidem	Historická kontrola
Přežití ke dni +100	43,9 %*	44,8 %*	38,2%*	25,0%*
			p = 0,0341

*= Kaplan-Meierovy odhady pro analýzu doby do příhody ke dni 100.

Výsledné údaje, které jsou k dispozici u 611 pacientů léčených přípravkem Defitelio v rámci použití ze soucitu při nezávažném a závažném VOD po transplantaci, se shodují s výsledky kontrolovaných klinických studií, přičemž míra kompletní odpovědi v podskupině pacientů se závažným VOD byla

24    % (51/212) a přežití 37 % (78/212).

U pacientů podstupujících HSCT byla provedena kontrolovaná randomizovaná studie profylaxe (studie 2004-000592-33). Pacienti (n = 356) byli randomizováni buď do skupiny užívající dávku

25    mg/kg/den od začátku přípravy na HSCT, nebo do skupiny neužívající žádnou profylaxi.

Ve skupině užívající jako profylaxi přípravek Defitelio došlo k 40% snížení celkové incidence VOD (z 19,9 % v kontrolní skupině na 12,2 % ve skupině s přípravkem Defitelio). Použití záchranné léčby přípravkem Defitelio u všech pacientů, u nichž se rozvinulo VOD, znamenalo, že studie nebyla určena ke zhodnocení výhody týkaj ící se přežití a žádná nebyla v této studii pozorována.

V sekundárních analýzách podskupiny pacientů podstupujících alogenní transplantaci byla profylaxe přípravkem Defitelio také spojena s nižší incidencí a nižší závažností akutní reakce stupně 2 až 4 štěpu proti hostiteli (aGvHD) ke dni +100.

Coppell a kol. v roce 2010 publikovali údaje z rozsáhlé metaanalýzy 235 pacientů se závažným VOD, které ukazují, že míra očekávané mortality (background mortality) při závažném VOD je 84,3 % a že tato míra mortality zůstala po několik desetiletí konstantní.

Údaje získané z nezávislého registru USA ukázaly přínosný účinek přípravku Defitelio v běžné klinické praxi. Po provedení předběžné analýzy tohoto průběžného registru byly k dispozici údaje získané od 96 pacientů se závažným VOD.

Mortalita z jakýchkoli příčin ke dni +100 u pacientů se závažným VOD, kteří nebyli léčeni defibrotidem, dosahovala 69 %, zatímco u pacientů léčených defibrotidem činila 61 %. Tyto údaje pocházejí z otevřeného registru a subjekty nebyly randomizovány.

Další informace jsou uvedeny v následující tabulce 3.

Tabulka 3:    Údaje z registru USA

	Neléčeni defibrotidem	Léčeni defibrotidem
	55	41
Naživu ke dni +100	17 (31 %)	16 (39 %)
VOD ustoupilo ke dni +100	16 (29 %)	21 (51 %)

Pediatrická populace

V každé z klinických studií provedených u léčby VOD bylo více než 50 % pacientů mladších 18 let. Údaje o bezpečnosti u dětí jsou dostupné ze studie prevence provedené pouze u dětí. Bezpečnost a účinnost u dětí mladších 1 měsíce nebyla dosud stanovena.

ElektrofVziologie srdce

Na základě výsledků studie QTc provedené u zdravých subjektů při terapeutických a supraterapeutických dávkách lze dojít k závěru, že přípravek Defitelio nemá žádný podstatný nebo klinicky významný potenciál prodloužit interval QTc při dávkách až 4x vyšších než terapeuticky indikované dávky. Přípravek Defitelio lze považovat za prostý proarytmických toxických účinků souvisejících se změnami QT.

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“ Znamená to, že vzhledem k vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, a z etických důvodů zabraňujících provedení placebem kontrolované studie nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

U 52 zdravých dobrovolníků byly farmakokinetické parametry po jednorázové dávce 6,25 mg/kg přípravku Defitelio podané jako 2hodinová infuze následující:

Tabulka 4. Farmakokinetické parametry přípravku Defitelio po intravenózní infuzi 6,25 mg/kg zdravým subjektům.__

Parametr	FK parametry přípravku Defitelio průměr ± SD
Cmax (l+g/ml)_	17,3 ± 3,83

tmax (h)#	2,00 (1,00-2,00)
AUCt (pg/ml*h)	26,9 ± 8,53
AUC (pg/ml*h)	48,1 ± 6,49
Vd (ml)	9934±3807
CL (l/h)	10,4 ± 1,77
Kel (1/h)	1,25 ± 0,66
ti/2 (h)	0,71 ± 0,35

# medián (min-max)

Maximální plazmatické koncentrace dosáhly vrcholu na konci doby infuze, poté klesaly s rychlou clearancí a většina vzorků nebyla 3,5 hodiny po zahájení infuze detekovatelná.

Analýza farmakokinetického modelování a simulace ukázala, že se plazmatické koncentrace přípravku Defitelio po podání několika dávek a při dávkách odpovídajících až 4násobku terapeutické dávky neakumulují.

Distribuční objem činí přibližně 10 l. Studie in vitro ukazují, že 93 % přípravku Defitelio se váže na plazmatické bílkoviny.

Eliminace

Po podání terapeutické dávky (6,25 mg/kg) zdravým subjektům se průměrně 9,48 % celkové dávky vyloučí močí do 24 hodin jako nezměněný defibrotid. Většina se vyloučí během prvního sběrného intervalu 0-4 hodiny (přibližně 98 %).

Metabolismus

Přípravek Defitelio neinhibuje ani neindukuje cytochromy CYP450.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Šest pacientů s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73m² (vypočtené pomocí rovnice MDRD [Modification of Diet in Renal Disease]), kteří v dané době nebyli na dialýze, bylo porovnáno se 6 zdravými subjekty s podobnými vstupními demografickými údaji. Defitelio 6,25 mg/kg byl subjektům podáván každých 6 hodin intravenózně po dobu 2 hodin. Ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty vykazovaly subjekty s poruchou funkce ledvin 1,6násobné zvýšení AUC a 1,4násobné zvýšení C_max a cca dvojnásobný poločas než zdravé subjekty.

Množství defibrotidu vyloučeného močí během 24 hodin bylo cca 5 % celkové dávky podané pacientům s poruchou funkce ledvin ve srovnání s 12 % u zdravých subjektů.

Téměř ke kompletnímu vyloučení ledvinami dojde během prvních 4 hodin. Kumulace defibrotidu po 4 dávkách nebyla zjištěna. Rozdíl v expozici není považován za klinicky významný, a proto se u pacientů s poruchou funkce ledvin nedoporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).

V dílčí studii bylo dokázáno, že defibrotid se neodstraní hemodialýzou (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater. Přípravek Defitelio byl použit v klinických studiích u pacientů s poruchou funkce jater bez úpravy dávky, přičemž nedošlo k žádným velkým bezpečnostním problémům (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity či kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Hlavními nálezy v játrech psů a v játrech, ledvinách a lymfatických uzlinách potkanů byly u obou druhů vakuolizované makrofágy. Makrofágy se považují za hlavní cílový orgán.

Embryofetální vývoj

V segmentu II reprodukčních studií u potkanů a králíků vykazoval defibrotid toxické účinky na matku, přičemž byl příčinou vysoké míry hemoragických potratů, pokud byl podáván intravenózně po dobu 2 hodin, a to při všech testovaných úrovních dávky, včetně dávek blížících se lidské dávce. Vzhledem k této toxicitě pro matku nelze učinit žádné závěry ohledně účinků defibrotidu na embryofetální vývoj. Je známo, že PAI-2 je v placentě specificky regulován k vyšším hodnotám.

Toxicita u mláďat

Opakované intravenózní podání defibrotidu v dávkách nižších a blížících se terapeutické dávce pro člověka nedospělým potkanům vedlo ke zpoždění průměrného věku, kdy došlo k separaci předkožky, což naznačuje opožděný nástup pohlavní dospělosti samců u potkanů. Klinický význam těchto nálezů však není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Dihydrát natrium-citrátu

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřené lahvičky: 3 roky

Stabilita při použití po prvním otevření nebo naředění: z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použít okamžitě po naředění. Ukázalo se nicméně, že chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 72 hodin při teplotě 15-25 °C pro rozmezí koncentrací od 4 mg/ml do 20 mg/ml v infuzním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% infuzním roztoku glukózy.

Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchování před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení 2,5ml lahvičky (čiré sklo typu I dle Ph. Eur.) uzavřené zátkou (butylová pryž) a víčkem (hliník).

Velikost balení po 10 lahvičkách.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Defitelio je určen pouze k jednorázovému použití.

Koncentrát pro infuzní roztok musí být naředěn za aseptických podmínek.

Přípravek Defitelio by se měl naředit infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5%

infuzním roztokem glukózy (rozmezí koncentrací a stabilita naředěného roztoku jsou uvedeny v bodě

6.3) na vhodnou koncentraci umožňující dobu infuze 2 hodiny (viz bod 4.2).

Příprava přípravku Defitelio (použití aseptické techniky)

1.    Počet lahviček, které je třeba naředit, by měl být stanoven na základě hmotnosti konkrétního pacienta (viz bod 4.2).

2.    Před naředěním by se měla každá lahvička prohlédnout, zda neobsahuje částice. Jestliže jsou viditelné částice nebo roztok v lahvičce není čirý, nesmí se lahvička použít.

3.    Celkový objem infuze by měl být stanoven na základě hmotnosti konkrétního pacienta. Konečná koncentrace přípravku Defitelio by se měla pohybovat v rozmezí od 4 mg/ml do 20 mg/ml (viz bod 6.3).

4.    Z infuzního vaku je třeba odebrat a zlikvidovat objem infuzního roztoku chloridu sodného

9 mg/ml (0,9%) nebo 5% infuzního roztoku glukózy odpovídající celkovému objemu roztoku přípravku Defitelio, který se má přidat.

5.    Odebere se požadovaný objem přípravku Defitelio z lahviček a sloučí se.

6.    Sloučené objemy přípravku Defitelio by se měly přidat k infuznímu roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% infuznímu roztoku glukózy.

7.    Infuzní roztok by se měl opatrně promíchat.

8.    Před použitím by se měl roztok zrakem zkontrolovat, zda neobsahuje částice. Měly by se použít pouze čiré roztoky bez viditelných částic. V závislosti na druhu a množství ředicího přípravku se může barva naředěného roztoku lišit, od bezbarvého po světle žlutý. Doporučuje se podávat naředěný roztok přípravku Defitelio pacientům pomocí infuzního setu s in-line filtrem 0,2 pm.

9.    Po ukončení infuze by se měla intravenózní linka propláchnout infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% infuzním roztokem glukózy.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gentium S.r.l.

Piazza XX Settembre 2, Villa Guardia,

22079 Itálie

Telefon: +39 031 5373200 Fax: +39 031 5373241 info@gentium.it

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/13/878/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. října 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

26 května 2016

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

E.    ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Gentium S.r.l.

Piazza XX Settembre 2,

22079 Villa Guardia (Como)

Itálie

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Gentium S.r.l.

Piazza XX Settembre 2,

22079 Villa Guardia (Como)

Itálie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením a vyhrazen k použití v určitých specializovaných oblastech (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci by se měl dohodnout s příslušným vnitrostátním orgánem v každém členském státě, z něhož budou pacienti zařazováni, na

formátu a obsahu materiálů pro zdravotnické pracovníky, které poukazují na existenci registru a rovněž způsob, jak pacienty do tohoto registru zapsat.

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Tato registrace byla schválena za „výjimečných okolností“, a proto podle čl. 14 odst. 7 nařízení (ES) č. 726/2004 uskuteční držitel rozhodnutí o registraci v daném termínu následující opatření:

Popis

Termín splnění

Před uvedením přípravku na trh vytvoří držitel rozhodnutí o registraci registr pacientů za účelem zkoumání dlouhodobé bezpečnosti, zdravotních výsledků a vzorců upotřebení defibrotidu při jeho běžném používání. Bude se jednat o multicentrický, mezinárodní a prospektivní observační registr onemocnění pro pacienty s diagnózou závažného VOD jater po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a budou do něj zařazeni pacienti léčení defibrotidem, jinými léčivými přípravky nebo podpůrnou léčbou. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby byly shromážděny informace týkající se všech bezpečnostních rizik identifikovaných v poslední verzi plánu řízení rizik. Držitel rozhodnutí o registraci rovněž zajistí, aby všichni lékaři, kteří by mohli defibrotid předepisovat, obdrželi informace o důležitosti zapsání pacientů do tohoto registru a o způsobu, jak to provést.

Každoroční zprávy v rámci každoročního opětovného vyhodnocení

Defitelio 80 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

Defíbrotidum

'VTento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoliv další otázky, zeptejte se svého lékaře.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte

v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Defitelio a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Defitelio podán

3.    Jak Vám bude přípravek Defitelio podán

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Defitelio uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1.    Co je přípravek Defitelio a k čemu se používá

Defitelio je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku defibrotid.

Používá se k léčbě onemocnění zvaného venookluzivní onemocnění jater, při němž dochází k poškození krevních cév v játrech a jejich ucpání krevními sraženinami. To může být způsobeno léky, které se podávají před transplantací kmenových buněk.

Defibrotid působí tak, že chrání buňky krevních cév a zabraňuje tvorbě krevních sraženin nebo je rozpouští.

Tento léčivý přípravek se může používat u dospělých a u dospívajících, dětí a kojenců starších jednoho měsíce.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Defitelio používat Neužívejte přípravek Defitelio

•    jestliže jste alergický(á) na defibrotid nebo kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

•    jestliže užíváte jiné léky k rozpouštění krevních sraženin, jako je například tkáňový aktivátor plazminogenu.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Defitelio se poraďte se svým lékařem:

•    jestliže trpíte těžkým krvácením a potřebujete krevní transfuzi,

•    jestliže máte podstoupit operaci,

•    jestliže máte problémy s krevním oběhem, protože Vaše tělo nedokáže udržet stálý krevní tlak. Děti a dospívající

Přípravek Defitelio se nedoporučuje podávat dětem mladším 1 měsíce.

Další léčivé přípravky a přípravek Defitelio

Informujte svého lékaře, jestliže užíváte léky k prevenci srážení krve, jako je kyselina acetylsalicylová, hepariny, warfarin, dabigatran, rivaroxaban nebo apixaban nebo užíváte-li protizánětlivé léky (např. ibuprofen, naproxen, diklofenak a jiné nesteroidní protizánětlivé léky).

Těhotenství a kojení

Neužívejte přípravek Defitelio, jestliže jste těhotná, ledaže by Vaše onemocnění vyžadovalo léčbu přípravkem Defitelio.

Jste-li sexuálně aktivní a Vy nebo Vaše partnerka byste(by) mohla otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Defitelio a po dobu 1 týdne po ukončení léčby oba používat účinnou antikoncepci.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Nepředpokládá se, že by přípravek Defitelio ovlivnil Vaši schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Defitelio

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 23 mg sodíku, což znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak Vám bude přípravek Defitelio podán

Léčbu přípravkem Defitelio může zahájit a neustále na ni musí dohlížet pouze zkušený lékař v nemocnici nebo specializovaném centru pro transplantaci kmenových buněk.

Bude Vám pomalu podán do žíly (po dobu 2 hodin). Tomuto způsobu se říká intravenózní (nitrožilní) infuze neboli kapačka.

Tato léčba Vám bude podávána čtyřikrát denně po dobu alespoň 21 dnů, nebo dokud Vaše příznaky neodezní.

Doporučená dávka u dětí ve věku 1 měsíc až 18 let je stejná jako u dospělých.

Jestliže dojde k opomenutí dávky/podání přípravku Defitelio:

Vzhledem k tomu, že Vám tento lék bude podávat lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že by se vynechala nějaká dávka. Pokud se však domníváte, že Vám zapomněli podat dávku, sdělte to lékaři nebo zdravotnickému pracovníkovi. Nesmí Vám být podána dvojnásobná dávka, aby se nahradila dávka vynechaná.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.

4.    Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Defitelio nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Časté (mohou    postihnout až    1    osobu z 10)

•    krvácení    obecně

•    krvácení    z nosu

•    krvácení    do mozku

•    krvácení    ve střevech

•    krvácení    v plicích

•    krvácení    z infuzní hadičky

•    krev v moči

•    koagulopatie (porucha krevní srážlivosti)

•    zvracení

•    nízký krevní tlak.

Pokud se u Vás kterékoliv z těchto příznaků objeví, informujte neprodleně svého lékaře.

Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

•    krvácení z oka

•    zvracení krve

•    krev ve stolici

•    krvácení z úst

•    krvácení v místě vpichu injekce

•    místní nahromadění krve mimo cévu (hematom) v mozku

•    průjem

•    pocit na zvracení (pocit nevolnosti)

•    hemotorax (nahromadění krve v oblasti mezi srdcem a plícemi)

•    vyrážka

•    svědění

•    podlitiny

•    červené tečky na těle způsobené prasklými krevními cévami v kůži

•    horečka

•    závažná alergická reakce (může u Vás dojít k otoku rukou, obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, k dechovým potížím).

Děti a dospívající

Předpokládá se, že nežádoucí účinky u dětí (ve věku 1 měsíc až 18 let) budou podobné co do druhu, závažnosti a frekvence výskytu, nejsou tedy nutná žádná další zvláštní opatření.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.    Jak přípravek Defitelio uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte přípravek Defitelio po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a štítku za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Chraňte před mrazem.

Jakmile je přípravek naředěn k použití, neměla by doba uchovávání infuze přesáhnout 24 hodin při 28 °C, ledaže bylo ředění provedeno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Přípravek Defitelio se nesmí použít, pokud je roztok zakalený nebo obsahuje částice.

6.    Obsah balení a další informace Co přípravek Defitelio obsahuje

•    Léčivou látkou je defibrotidum. Jedna lahvička o objemu 2,5 ml obsahuje 200 mg defibrotidu a 1 ml roztoku obsahuje 80 mg defibrotidu.

•    Dalšími složkami jsou dihydrát natrium-citrátu, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný (oba k úpravě pH) a voda na injekce.

Jak přípravek Defitelio vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Defitelio je čirý, světle žlutý až hnědý koncentrát pro infuzní roztok, bez částic či zákalu. Krabička obsahuje 10 skleněných lahviček se 2,5 ml koncentrátu.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Gentium Srl

Piazza XX Settembre 2,

Villa Guardia,

22079 Itálie Tel.:+39 031 5373200 Fax: +39 031 5373241 info@gentium.it

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 05/2016

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“ Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze tohoto onemocnění a z etických důvodů nebylo možné provést placebem kontrolované klinické studie a získat o tomto léčivém přípravku úplné informace.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace týkající se tohoto léčivého přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

<...................................................................................................................

Příloha IV

Závěry o udělení rozhodnutí o registraci přípravku za výjimečných okolností předložené Evropskou Agenturou pro léčivé přípravky

Závěry předložené Evropskou agenturou pro léčivé přípravky:

• Registrace přípravku za výjimečných okolností

Výbor CHMP posoudil žádost a je toho názoru, že poměr přínosů a rizik je příznivý, a proto doporučuje, aby přípravku byla udělena registrace za výjimečných okolností, jak je podrobněji popsáno v Evropské veřejné zprávě o hodnocení.

28