PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DARZALEX 20mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje daratumumabum 100 mg (daratumumabum 20 mg na ml). Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje daratumumabum 400 mg (daratumumabum 20 mg na ml).

Daratumumab je lidská monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 kappa (IgG1K) proti antigenu CD38, která je vytvářena savčí buněčnou linií (ovaria čínského křečka - Chinese Hamster Ovary [CHO]) pomocí technologie rekombinantní DNA.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna 5ml injekční lahvička přípravku DARZALEX obsahuje 0,4 mmol (9,3 mg) sodíku, jedna 20ml injekční lahvička přípravku DARZALEX obsahuje 1,6 mmol (37,3 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Roztok je bezbarvý až žlutý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek DARZALEX je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, u nichž předchozí léčba zahrnovala inhibitor proteazomu a imunomodulační látku, a kteří při poslední terapii vykázali progresi nemoci.

4.2    Dávkování a způsob podání

Přípravek DARZAEX má podávat zdravotnický pracovník v podmínkách, kde je dostupné vybavení pro resuscitaci.

Dávkování

Z důvodu omezení rizika vzniku reakcí souvisejících s infuzí (IRR - Infusion related reactions) daratumumabu je nutno před a po infuzi podat náležitou medikaci. Viz níže „Doporučená souběžná medikace“, „Zvládání reakcí souvisejících s infuzí“ a bod 4.4.

Dávka

Doporučená dávka přípravku DARZALEX je 16 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jako intravenózní infuze podle následujícího dávkovacího schématu:

Tabulka 1: dávkovací schéma přípravku DARZALEX

Rozvrh	Týdny
Každý týden	1. až 8. týden

Každé 2 týdny	9. až 24. týden
Každé 4 týdny	Od 25. týdne do progrese nemoci

Po naředění se infuze přípravku DARZALEX musí podat intravenózně příslušnou počáteční infuzní rychlostí, jak je uvedeno v tabulce 2 níže. Pouze pokud byla předchozí infuze daratumumabu dobře snášena, je možné zvážit postupné zvyšování infuzní rychlosti, jak je definováno v tabulce 2.

Tabulka 2: Infuzní rychlosti podávání přípravku DARZALEX

	Diluční objem	Počáteční rychlost infuze (první hodina)	Zvýšení infuzní rychlosti	Maximální infuzní rychlost
První infuze	1 000 ml	50 ml/hod	50 ml/hod každou hodinu	200 ml/hod
Druhá infuzea	500 ml	50 ml/hod	50 ml/hod každou hodinu	200 ml/hod
Následné infuzeb	500 ml	100 ml/hod	50 ml/hod každou hodinu	200 ml/hod

a

b

Upravené rychlosti lze použít, pouze pokud první infuze přípravku DARZALEX byla dobře snášena, což je definováno nepřítomností reakcí souvisejících s infuzí > stupně 1 během prvních 3 hodin.

Upravené rychlosti lze použít, pouze pokud první 2 infuze přípravku DARZALEX byly dobře snášeny, což je definováno nepřítomností reakcí souvisejících s infuzí > stupně 1 během konečné infuzní rychlosti >100 ml/hod.

Zvládání reakcí souvisejících s infuzí

Před léčbou přípravkem DARZALEX má být ke snížení rizika vzniku reakcí souvisejících s infuzí podána premedikace.

Při výskytu reakce související s infuzí jakéhokoli stupně/závažnosti infuzi přípravku DARZALEX ihned přerušte a řešte příznaky.

Zvládnutí reakce související s infuzí může dále vyžadovat snížení rychlosti infuze nebo ukončení léčby přípravkem DARZALEX jak je popsáno dále (viz bod 4.4).

•    Stupeň 1 až 2 (mírné až středně závažné): jakmile se stabilizuje stav pacienta, obnovte infuzi maximálně poloviční rychlostí, než při které reakce související s infuzí vznikla. Pokud se u pacienta neobjeví žádné další příznaky reakce související s infuzí, lze pokračovat ve zvyšování rychlosti infuze dle příslušných hodnot a intervalů (tabulka 2).

•    Stupeň 3 (závažné): pokud intenzita reakce související s infuzí klesne na stupeň 2 nebo nižší, zvažte obnovení infuze maximálně poloviční rychlostí, než při které reakce vznikla. Pokud se u pacienta další příznaky neobjeví, lze pokračovat ve zvyšování rychlosti infuze dle příslušných hodnot a intervalů (tabulka 2). Při opětovném výskytu příznaků stupně 3 výše uvedený postup opakujte. Pokud se při následující infuzi u pacienta vyskytnou příznaky reakce související s infuzí stupně > 3, přípravek DARZALEX vysaďte natrvalo.

•    Stupeň 4 (život ohrožující): léčbu přípravkem DARZALEX natrvalo vysaďte.

Vynechaná dávka (dávky)

Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku DARZALEX, dávka má být podána co nejdříve a odpovídajícím způsobem má být upraveno dávkovací schéma, avšak je třeba dodržet léčebný interval.

Doporučená souběžná medikace

Předinfuzní medikace

Přibližně 1 hodinu před každou infuzí přípravku DARZALEX má být všem pacientům podána medikace ke snížení rizika vzniku reakcí souvisejících s infuzí, a to následujícím způsobem:

•    intravenózní kortikosteroid (methylprednisolon 100 mg nebo ekvivalentní dávka střednědobě nebo dlouhodobě působícího kortikosteroidu) plus

•    perorální antipyretika (paracetamol 650 až 1 000 mg) plus

•    perorální nebo intravenózní antihistaminikum (difenhydramin 25 až 50 mg nebo ekvivalent).

Po podání druhé infuze lze dávku intravenózního kortikosteroidu podle uvážení lékaře snížit (methylprednisolon 60 mg i.v.).

Poinfuzní medikace

K prevenci pozdních reakcí souvisejících s infuzí má být první a druhý den po všech infuzích pacientům podán perorální kortikosteroid (20 mg methylprednisolonu nebo ekvivalentní dávka kortikosteroidu v souladu s místními standardy).

U pacientů s obstrukční plicní nemocí v anamnéze má být navíc zváženo použití poinfuzní medikace zahrnující krátkodobě a dlouhodobě působící bronchodilatátory a inhalační kortikosteroidy. Pokud se u pacienta po prvních čtyřech infuzích neobjeví žádné velké reakce související s infuzí, je možno tuto inhalační poinfuzní léčbu dle lékařova úsudku vysadit.

Profylaxe reaktivace viru herpes zoster

Je třeba zvážit antivirovou profylaxi jako prevenci reaktivace viru herpes zoster.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie s daratumumabem. Na základě analýzy populační farmakokinetiky není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální studie s daratumumabem.

Na základě populační analýzy farmakokinetiky není u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin [TB] 1,0násobek až 1,5násobek horní hranice normálu [ULN] nebo aspartátaminotransferáza [AST] > ULN) úprava dávkování nutná. U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater (TB > 1,5násobek ULN a jakákoli AST) nebyl daratumumab hodnocen, proto u těchto skupin pacientů nemohou být stanovena žádná doporučení ohledně dávkování (viz bod 5.2).

Starší pacienti

Úpravy dávky nejsou považovány za nezbytné (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku DARZALEX u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 5.1).

Způsob podání

Přípravek DARZALEX je určen k intravenóznímu podání. Podává se jako intravenózní infuze po naředění roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9% roztok). Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Reakce související s infuzí

Reakce související s infuzí (IRR) byly hlášeny u přibližně poloviny pacientů léčených přípravkem DARZALEX. Takové pacienty sledujte po dobu infuze a v období po infuzi.

Většina (95%) reakcí souvisejících s infuzí se objevila během první infuze. Pět procent pacientů mělo reakci související s infuzí při více než jedné infuzi. Příznaky převážně zahrnovaly (> 5 %) ucpaný nos, zimnici, kašel, alergickou rinitidu, podráždění v hrdle, dušnost a nauzeu, přičemž jejich závažnost byla lehká až střední. Rovněž byly hlášeny závažné reakce související s infuzí (3 %), včetně bronchospasmu (1,3 %), hypertenze (0,6 %) a hypoxie (0,6 %) (viz bod 4.8).

Aby se snížilo riziko reakcí souvisejících s infuzí, mají být pacienti před léčbou přípravkem DARZALEX premedikováni antihistaminiky, antipyretiky a kortikosteroidy. Při reakci související s infuzí jakékoli závažnosti infuzi přípravku DARZALEX přerušte. Podle potřeby mají být při reakcích souvisejících s infuzí zahájena lékařská/podpůrná opatření. Při obnovování infuze snižte infuzní rychlost (viz bod 4.2).

K prevenci pozdních reakcí souvisejících s infuzí mají být všem pacientům první a druhý den po každé infuzi podány perorální kortikosteroidy. U pacientů s obstrukční plicní poruchou v anamnéze má být navíc zváženo použití poinfuzní medikace (např. inhalační kortikosteroidy, krátkodobě a dlouhodobě působící bronchodilatátory), jako součást profylaxe respiračních komplikací, které se mohou objevit (viz bod 4.2).

Vyskytne-li se život ohrožující reakce související s infuzí, léčbu přípravkem DARZALEX natrvalo vysaďte.

Interference s nepřímým antiglobulinovým testem (nepřímý Coombsův test)

Daratumumab se váže na CD38, který se v nízkých koncentracích nachází na červených krvinkách, což může vést k pozitivitě nepřímého Coombsova testu. Pozitivní nepřímý Coombsův test způsobený přítomností daratumumabu může přetrvávat po dobu až 6 měsíců po poslední infuzi daratumumabu. Je třeba vědět, že na červené krvinky navázaný daratumumab může maskovat detekci protilátek proti minoritním antigenům v pacientově séru. Stanovení pacientovy krevní skupiny AB0 a Rh není ovlivněno.

Před začátkem léčby přípravkem DARZALEX má být určena krevní skupina pacienta. Před zahájením léčby daratumumabem má být zvážena fenotypizace dle místní praxe. Genotypizace červených krvinek není nijak daratumumabem ovlivněna, a tak může být provedena kdykoli.

V případě plánované transfuze má být příslušné transfuzní středisko informováno o této interferenci s nepřímým antiglobulinovým testem (viz bod 4.5). V případě nutnosti neodkladné transfuze může být, v souladu se zvyklostmi krevní banky, podána nezkřížená AB0/Rh kompatibilní erytrocytární masa.

Interference se stanovením kompletní odpovědi

Daratumumab je lidská monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 kappa, která může být detekována jak elektroforézou sérových bílkovin (SPE) tak i imunofixací (IFE), které jsou používány ke klinickému monitorování endogenního M proteinu (viz bod 4.5). Tato interference může ovlivnit vyhodnocení kompletní odpovědi a progrese onemocnění u některých pacientů s myelomem vylučujícím IgG kappa protein.

Pomocné látky

Jedna 5ml injekční lahvička přípravku DARZALEX obsahuje 0,4 mmol (9,3 mg) sodíku, jedna 20ml injekční lahvička přípravku DARZALEX obsahuje 1,6 mmol (37,3 mg) sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Vzhledem k tomu, že se jedná o monoklonální protilátku typu IgGlK, renální vylučování a metabolismus intaktního daratumumabu zprostředkovaný jaterními enzymy tedy pravděpodobně nepředstavují hlavní eliminační cesty. Nepředpokládá se, že změny enzymů metabolizujících léky ovlivní eliminaci daratumumabu. Díky vysoké afinitě k jedinečnému epitopu CD38 se neočekává, že ovlivňuje enzymy metabolizující léky.

Interference s nepřímým antiglobulinovým testem (nepřímý Coombsův test)

Daratumumab se váže na CD38 na povrchu červených krvinek a interferuje s testováním kompatibility krve včetně screeningu na protilátky a křížové zkoušky (croos-match) (viz bod 4.4). Mezi metody mitigující interferenci daratumumabu patří inkubace červených krvinek s dithiotreitolem (DTT), který přerušuje vazbu daratumumabu na červené krvinky nebo jiné lokálně validované metody. Vzhledem k tomu, že systém krevních skupin Kell je také citlivý na účinek DTT, Kell-negativní jednotky mají být dodávány po vyloučení nebo identifikaci aloprotilátek pomocí DTT ošetřených červených krvinek. Alternativně může být zvážena fenotypizace nebo genotypizace (viz bod 4.4).

Interference s elektroforézou sérových bílkovin a imunofixací

Daratumumab může být detekován elektroforézou sérových bílkovin (SPE) a imunofixací (IFE) používaných k monitorování monoklonálních gamapathií s přítomností M proteinu. To může vést k falešně pozitivním výsledkům analýzy SPE a IFE u pacientů s IgG k myelomovým proteinem ovlivňujícím počáteční posouzení kompletní odpovědi dle kritérií International Myeloma Working Group (IMWG). U pacientů s přetrvávající velmi dobrou částečnou odpovědí je třeba zvážit i další metody k vyhodnocení hloubky odpovědi.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby daratumumabem.

Těhotenství

K vyhodnocení rizik spojených s používáním daratumumabu během těhotenství nejsou k dispozici žádné údaje získané na lidech nebo zvířatech. Je známo, že monoklonální protilátky IgG1 po prvním trimestru těhotenství prostupují placentou. Proto se daratumumab nemá během těhotenství používat, ledaže by předpokládaný přínos léčby pro ženu převažoval nad potenciálními riziky pro plod. Pokud pacientka v průběhu používání tohoto léku otěhotní, je nutno ji informovat o potenciálních rizicích pro plod.

Kojení

Není známo, zda se daratumumab vylučuje do lidského nebo zvířecího mléka.

Mateřské IgG se do lidského mateřského mléka vylučují, nicméně do oběhu novorozence nebo kojence v podstatných množstvích nevstupují, protože jsou degradovány v gastrointestinálním traktu a neabsorbují se.

Účinek daratumumabu na novorozence nebo kojence není znám. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení a nebo ukončit/přerušit léčbu přípravkem DARZALEX.

Fertilita

Ke stanovení potenciálních účinků daratumumabu na fertilitu mužů a žen nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek DARZALEX nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně u pacientů užívajících daratumumab byla hlášena únava a to je třeba vzít v úvahu při řízení nebo obsluze strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly reakce související s infuzí (48 %); viz bod 4.4. Dalšími často hlášenými nežádoucími účinky (> 20 %) byly únava (39 %), pyrexie (21 %), kašel (21 %),

nauzea (27 %), bolesti v zádech (23 %), infekce horních cest dýchacích (20 %), anemie (27 %), neutropenie (22 %) a trombocytopenie (20 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 3 shrnuje nežádoucí účinky, které se objevily u pacientů léčených přípravkem DARZALEX. Tyto údaje odrážejí expozici přípravku DARZALEX ze tří sloučených, otevřených klinických hodnocení, které zahrnovaly 156 pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni přípravkem DARZALEX v dávce 16 mg/kg. Medián doby trvání léčby přípravkem DARZALEX byl 3,3 měsíce, přičemž nejdelší léčba trvala 20 měsíců.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností, pokud je relevantní, jsou prezentovány nežádoucí účinky v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem DARZALEX v dávce 16 mg/kg_ __

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinek	Četnost (všechny stupně)	Incidence (%)
			Všechny stupně	Stupeň 3-4
Infekce a infestace	Pneumonie **	Velmi časté	11	6*
	Infekce horních dýchacích cest		20	1*
	Nasofaryngitida		15	0
Poruchy krve a lymfatického systému	Anemie	Velmi časté	27	17*
	Neutropenie		22	12
	Trombocytopenie		20	14
	Lymfopenie	Časté	6	6
Poruchy metabolismu a výživy	Snížení chuti k jídlu	Velmi časté	15	1*
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Velmi časté	12	1*
Cévní poruchy	Hypertenze	Velmi časté	10	4*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Kašel	Velmi časté	21	0
	Ucpaný nos		17	0
	Dyspnoe		15	1*
Gastrointestinální poruchy	Nauzea	Velmi časté	27	0
	Průjem		16	1*
	Zácpa		15	0
	Zvracení		13	0
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Bolesti v zádech	Velmi časté	23	2*
	Artralgie		17	0
	Bolesti v končetinách		15	1*
	Muskuloskeletální bolesti na hrudi		12	1*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava	Velmi časté	39	2*
	Pyrexie		21	1*
	Zimnice		10	0
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Reakce související s infuzía	Velmi časté	48	3*

* Žádný stupeň 4.

** Pneumonie rovněž zahrnuje pojmy streptokoková pneumonie a lobární pneumonie.

Reakce související s infuzí zahrnují stavy, které byly zkoušejícími lékaři označené jako související s infuzí, viz níže.

Reakce související s infuzí

Reakce související s infUzí mohou zahrnovat následující různorodé nežádoucí účinky: ucpaný nos, kašel, zimnice, alergická rinitida, podrážděné hrdlo, dušnost, nauzea (všechny > 5 %), bronchospasmus (2,6 %), hypertenze (1,3 %) a hypoxie (1,3 %), výčet tím však není omezen.

Medián doby do vzniku reakce byl 1,5 hodiny (rozmezí: 0,02 - 9,3 hodiny). Medián délky první infuze byl 7,0 hodin, druhé infuze 4,6 hodiny a dalších infuzí 3,4 hodiny.

Hemolýza

Existuje teoretické riziko hemolýzy. Nepřetržité sledování tohoto bezpečnostního signálu bude prováděno v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Z klinických studií nejsou s předávkováním žádné zkušenosti. V klinické studii se intravenózně podávaly dávky až 24 mg/kg.

Léčba

Proti předávkování daratumumabu není známo žádné specifické antidotum. Při předávkování je nutno pacienta sledovat s ohledem na známky a příznaky nežádoucích účinků, přičemž se ihned musí zavést příslušná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC24 Mechanismus účinku

Daratumumab je lidská monoklonální protilátka (mAb) IgGlK, která se váže na protein CD38 exprimovaný ve velkém množství na povrchu nádorových buněk mnohočetného myelomu a v různých množstvích i na dalších typech buněk a tkání. Protein CD38 má mnohočetné funkce, jako je receptorem zprostředkovaná adheze, přenos buněčného signálu a enzymatická aktivita.

Bylo prokázáno, že daratumumab in vivo silně inhibuje růst nádorových buněk exprimujících CD38. Na základě studií in vitro může daratumumab využívat mnohočetné efektorové funkce, což vede k imunitně zprostředkované smrti nádorových buněk. Tyto studie naznačují, že daratumumab může prostřednictvím na komplementu závislé cytotoxicity (complement-dependent cytotoxicity - CDC), na protilátkách závislé, buňkami zprostředkované cytotoxicity (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity - ADCC) a na protilátkách závislé buněčné fagocytózy (antibody-dependent cellular phagocytosis - ADCP) u malignit exprimujících CD38 indukovat lýzu nádorových buněk.

K daratumumabem zprostředkované buněčné lýze je také náchylná podskupina supresorových buněk odvozených z myeloidní buňky (myeloid derived suppressor cells) (CD38+ MDSC), regulačních T lymfocytů (CD38+T_reg) a B lymfocytů (CD38+B_reg).

Po zesíťování (cross-linking) zprostředkovaném Fc indukoval daratumumab in vitro apoptózu. Daratumumab navíc moduloval enzymatickou aktivitu CD38, kdy inhiboval cyklázovou enzymatickou aktivitu a stimuloval hydrolázovou aktivitu. Význam těchto in vitro účinků v klinickém nastavení a důsledky pro růst nádoru nejsou dobře objasněny.

Farmakodvnamické účinky

Počty NK buněk (Natural killer, přirození zabíječi) a T buněk

Je známo, že NK buňky exprimují velké množství CD38 a jsou tak náchylné k buněčné lýze zprostředkované daratumumabem. Při léčbě daratumumabem bylo pozorováno snížení absolutního počtu a procenta celkových NK buněk (CD16+CD56+) a aktivovaných (CD16+CD56^dim) NK buněk v periferní krvi a kostní dřeni. Výchozí počet NK buněk ani kinetika poklesu NK buněk však souvislost s klinickou odpovědí nevykázaly.

Je známo, že v závislosti na stupni vývoje a úrovni aktivace exprimují CD38 i T buňky (CD3+, CD4+ a CD8+). Při léčbě daratumumabem byl v periferní krvi a v kostní dřeni pozorován významný vzestup absolutního počtu T buněk CD4+ a CD8+ a vzestup procentuálního zastoupení lymfocytů. Sekvenování DNA kódující receptor T buněk navíc potvrdilo, že při léčbě daratumumabem byla zvýšena klonalita T buněk, což ukazuje na jeho imunitně modulační účinky, které mohou přispívat ke klinické odpovědi.

Imunogenicita

Pacienti (n=199) byli v mnoha časových bodech během léčby a až 8 týdnů po skončení léčby hodnoceni z hlediska tvorby antiterapeutických protilátek (anti-therapeutic antibody - ATA) proti daratumumabu. Po zahájení léčby daratumumabem nebyl žádný pacient na protilátky proti daratumumabu testován s pozitivním výsledkem.

Nicméně použitý test má limitace v detekci protilátek proti daratumumabu v přítomnosti vysokých koncentrací daratumumabu. Z tohoto důvodu nemusí být výskyt protilátek tímto testem spolehlivě stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku DARZALEX při léčbě pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem byla prokázána ve dvou otevřených studiích.

Ve studii MMY2002 dostávalo do progrese nemoci 106 pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem 16 mg/kg přípravku DARZALEX. Medián věku pacientů byl 63,5 roku (rozmezí 31 až 84 let), 11% pacientů bylo ve věku >75 let, 49 % byli muži a 79 % byli běloši. Medián předchozích linií léčby, které pacienti dostali, byl 5. Osmdesát procent pacientů předtím podstoupilo autologní transplantaci kmenových buněk (autologous stem cell transplantation - ASCT). Předchozí terapie zahrnovaly bortezomib (99 %), lenalidomid (99 %), pomalidomid (63 %) a karfilzomib (50 %). Při zařazení do studie bylo 97 % pacientů refrakterních na poslední linii léčby, 95 % bylo refrakterních jak na léčbu inhibitorem proteazomu (PI), tak na terapii imunomodulačním lékem (IMiD), 77 % bylo refrakterních na alkylační činidla, 63 % bylo refrakterních na pomalidomid a 48 % pacientů bylo refrakterních na léčbu karfilzomibem.

V tabulce 4 níže jsou uvedeny výsledky účinnosti předem plánované předběžné analýzy založené na vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí.

Tabulka 4: výsledky účinnosti vyhodnocené nezávislou posudkovou komisí ve studii

MMY2002

Kritérium účinnosti	DARZALEX 16 mg/kg N = 106
Celková míra odpovědi1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)]	31 (29,2)
95% CI (%)	(20,8; 38,9)
Striktní kompletní odpověď (sCR) [n (%)]	3 (2,8)
kompletní odpověď (CR) [n]	0
Velmi dobrá částečná odpověď (VGPR) [n (%)]	10 (9,4)
Částečná odpověď (PR) [n (%)]	18 (17,0)
Míra klinického přínosu (ORR+MR) [n(%)]	36 (34,0)
Medián trvání léčebné odpovědi [měsíce (95% CI)]	7.4 (5,5; NE)
Medián doby do odpovědi [měsíce (rozmezí)]	1 (0,9; 5,6)

Primární kritérium účinnosti (kritéria International Myeloma Working Group)

CI = interval spolehlivosti; NE = nebylo stanoveno; MR = minimální odpověď

Celková míra odpovědi (ORR) ve studii MMY2002 byla podobná bez ohledu na typ předchozí léčby myelomu.

Při aktualizaci výsledků přežití s mediánem trvání doby následného sledování 14,7 měsíce byl medián celkového přežití (OS) 17,5 měsíce (95% interval spolehlivosti: 13,7; nelze určit).

Ve studii GEN501 dostávalo do progrese nemoci 42 pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem přípravek DARZALEX v dávce 16 mg/kg. Medián věku pacientů byl 64 let (rozmezí 44 až 76 let), 64 % byli muži a 76 % byli běloši. Medián předchozích linií léčby, které pacienti dostali, byl 4. Sedmdesát čtyři procenta pacientů předtím podstoupilo ASCT. Předchozí terapie zahrnovaly bortezomib (100 %), lenalidomid (95 %), pomalidomid (36 %) a karfilzomib (19 %). Při zařazení do studie bylo 76 % pacientů refrakterních na poslední linii léčby, 64 % bylo refrakterních jak na léčbu inhibitorem proteazomu (PI), tak na terapii imunomodulačním lékem (IMiD), 60 % bylo refrakterních na alkylační činidla, 36 % bylo refrakterních na pomalidomid a 17 % pacientů bylo refrakterních na léčbu karfilzomibem.

Předem plánovaná předběžná analýza ukázala, že léčba daratumumabem v dávce 16 mg/kg vedla k 36% celkové míře odpovědi (ORR) s 5 % úplných odpovědí (CR) a 5 % velmi dobrých částečných odpovědí (VGPR). Medián doby do odpovědi byl 1 měsíc (rozmezí: 0,5 až 3,2). Medián trvání léčebné odpovědi nebyl dosažen (95% interval spolehlivosti: 5,6 měsíce; nelze určit).

Při aktualizaci výsledků přežití s mediánem trvání doby následného sledování 15,2 měsíce nebylo mediánu celkového přežití dosaženo (95% interval spolehlivosti: 19,9 měsíce; nelze určit), přičemž 74 % subjektů bylo stále naživu.

ElektrofVziologie srdce

U daratumumabu jako velké bílkoviny je jen nízká pravděpodobnost přímé interakce s iontovými kanály. Účinek daratumumabu na QTc interval byl hodnocen v otevřené studii u 83 pacientů (studie GEN501) s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem po podání infuze daratumumabu (4 až 24 mg/kg). Lineární smíšené PK-DK analýzy neukázaly žádné velké zvýšení průměrné hodnoty QTcF intervalu (tj. vyšší než 20ms) při C_max daratumumabu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem DARZALEX u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika daratumumabu po intravenózním podání byla u pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem hodnocena při dávkách od 0,1 mg/kg do 24 mg/kg. Byl vyvinut model populační farmakokinetiky daratumumabu s cílem popsat farmakokinetické charakteristiky daratumumabu a vyhodnotit vliv kovariant na dispozici daratumumabu u pacientů s mnohočetným myelomem. Analýza populační farmakokinetiky zahrnovala 233 pacientů léčených přípravkem DARZALEX ve dvou klinických hodnoceních (150 subjektů dostávalo 16 mg/kg).

V kohortách dostávajících dávky 1 až 24 mg/kg se maximální koncentrace v séru (C_max) po první dávce zvýšily přibližně na dávce závislým způsobem a distribuční objem byl v souladu s počáteční distribucí do plasmatického kompartmentu. Po poslední týdenní infuzi vzrostla Cmax více než na

dávce závislým způsobem, což je v souladu s target mediated dispozicí léku. Zvýšení AUC bylo vyšší, než by odpovídalo dávce a clearance (CL) se se zvyšující se dávkou snižovala. Tato pozorování naznačují, že CD38 může být při vyšších dávkách saturován, načež je vliv cílové vazebné clearance minimalizován a clearance daratumumabu se blíží lineární clearance endogenního IgG1. Clearance se rovněž snižuje při opakovaných dávkách, což může souviset s poklesem nádorové zátěže.

Terminální poločas se se zvyšující se dávkou a při opakovaných dávkách prodlužuje. Střední hodnota (standardní odchylka [SD]) odhadovaného terminálního poločasu daratumumabu po první dávce 16 mg/kg byla 9 (4,3) dní. Odhadovaný terminální poločas daratumumabu po předcházející dávce 16 mg/kg se zvýšil, ale nejsou dostatečné údaje pro spolehlivý odhad. Na základě analýzy populační farmakokinetiky byla střední hodnota (SD) poločasu spojeného s nespecifickou lineární eliminací přibližně 18 (9) dní; toto je terminální poločas, který lze očekávat při úplné saturaci cílové zprostředkované clearance při opakovaném podávání daratumumabu.

Na konci týdenního podávání dle doporučeného schématu a dávce 16 mg/kg byla střední hodnota (SD) sérové hodnoty C_max 915 (410,3) mikrogramů/ml, přibližně 2,9násobně vyšší, než po první infuzi. Střední hodnota (SD) sérových koncentrací před dávkou (minimum) na konci týdenního podávání byla 573 (331,5) mikrogramů/ml.

Na základě analýzy populační farmakokinetiky se rovnovážného stavu daratumumabu dosáhne přibližně 5 měsíců po zahájení dávkování každé 4 týdny (při 21. infuzi), přičemž střední hodnota (SD) poměru mezi C_max v rovnovážném stavu k C_max po první dávce byla 1,6 (0,5). Střední hodnota (SD) centrálního distribučního objemu je 56,98 (18,07) ml/kg.

Na základě analýzy populační farmakokinetiky bylo zjištěno, že tělesná hmotnost je statisticky významnou kovariantou clearance daratumumabu. Proto je u pacientů s mnohočetným myelomem dávkování založené na tělesné hmotnosti správnou dávkovací strategií.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví

Na základě analýzy populační farmakokinetiky neměl věk (rozmezí: 31-84 let) na farmakokinetiku daratumumabu žádný klinicky důležitý vliv, přičemž expozice daratumumabu byla mezi mladšími (věk < 65 let, n = 127) a staršími (věk > 65 let, n = 96; věk > 75 let, n = 18; věk > 85 let, n = 0) pacienty podobná.

Pohlaví [ženy (n = 91), muži (n = 132)] nemělo na expozici daratumumabu klinicky významný vliv. Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly žádné formální studie s daratumumabem povedeny. Byla provedena populační farmakokinetická analýza, která byla založena na stávajících údajích o renálních funkcích u pacientů léčených daratumumabem, která zahrnovala 71 pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu [CRcl] > 90 ml/min), 78 s lehkou poruchou funkce ledvin (CRcl < 90 a > 60 ml/min), 68 se středně závažnou poruchou funkce ledvin (CR_CL <60 a >30 ml/min) a 6 se závažnou poruchou funkce ledvin či terminálním onemocněním ledvin (CR_CL< 30 ml/min). Mezi pacienty s poruchou funkce ledvin a pacienty s normální funkcí ledvin nebyly žádné klinicky důležité rozdíly v expozici daratumumabu pozorovány.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly žádné formální studie s daratumumabem povedeny. Vzhledem k tomu, že molekuly IgG jako je daratumumab nejsou metabolizovány v játrech, je nepravděpodobné, že by změny jaterních funkcí nějakým způsobem měly vliv na eliminaci daratumumabu.

Byla provedena populační farmakokinetická analýza s cílem vyhodnotit vliv poruchy funkce jater, jak je definováno pomocí kritérií National Cancer Institute (NCI) pro jaterní dysfunkce, na clearance daratumumabu, která byla založena na stávajících údajích o jaterních funkcích u 223 pacientů. Mezi pacienty s lehkou poruchou funkce jater (TB 1,0násobek až 1,5násobek ULN nebo AST > ULN;

n = 34) a pacienty s normální funkcí jater (TB a AST < ULN; n = 189) nebyly žádné klinicky důležité rozdíly v expozici daratumumabu pozorovány. U pacientů se středně závažnou (TB > 1,5násobek až 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST) nebo se závažnou (TB > 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST) poruchou funkce jater nebyl daratumumab hodnocen.

Rasa

Na základě údajů z analýzy populační farmakokinetiky byla expozice daratumumuabu byla přibližně stejná u bělochů (n = 197) a jiných ras (n = 26).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické údaje byly odvozeny ze studií daratumumabu na šimpanzích a se zástupnou protilátkou proti CD38 na opicích Cynomolgus. Testy chronické toxicity nebyly provedeny.

Karcinogenita a genotoxicita

Studie na zvířatech hodnotící karcinogenní potenciál daratumumabu nebyly provedeny.

Reprodukční toxicita

Studie na zvířatech hodnotící potenciální účinky daratumumabu na reprodukci nebo vývoj nebyly provedeny.

Fertilita

Studie na zvířatech stanovující potenciální účinky na fertilitu mužů nebo žen nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

kyselina octová 99% mannitol (E421) polysorbát 20 trihydrát octanu sodného chlorid sodný voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky 18 měsíců

Po naředění

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/ředění nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, přípravek má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele, přičemž doba při uchovávání v chladničce (2° C až 8 °C) a bez přístupu světla nesmí přesáhnout 24 hodin a následná doba při pokojové teplotě (15 °C až 25 °C) a pokojovém světle (včetně doby infuze) nesmí přesáhnout 15 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

5 ml koncentrátu v injekční lahvičce ze skla třídy I s elastomerovou zátkou a s hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem obsahující 100 mg daratumumabu. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.

20 ml koncentrátu v injekční lahvičce ze skla třídy I s elastomerovou zátkou a s hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem obsahující 400 mg daratumumabu. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.

Infuzní roztok připravte za dodržování aseptických podmínek následovně:

•    Na základě hmotnosti pacienta vypočítejte dávku (mg), celkový objem (ml) roztoku přípravku DARZALEX a potřebný počet injekčních lahviček přípravku DARZALEX.

•    Zkontrolujte, že roztok přípravku DARZALEX je bezbarvý až žlutý. Nepoužívejte ho, pokud obsahuje neprůsvitné částice, má změněnou barvu nebo v něm jsou jiné cizí částice.

•    Při dodržení aseptických postupů odeberte z infuzního vaku/nádoby takový objem 0,9% roztoku chloridu sodného, který odpovídá požadovanému objemu roztoku přípravku DARZALEX.

•    Odeberte nezbytné množství roztoku přípravku DARZALEX a nařeďte jej na příslušný objem přidáním do infuzního vaku/nádoby obsahujícího/obsahující 0,9% roztok chloridu sodného (viz bod 4.2). Infuzní vaky/nádoby musí být vyrobeny z polyvinylchloridu (PVC), polypropylenu (PP), polyethylenu (PE) nebo směsi polyolefinů (PP+PE). Nařeďte za příslušných aseptických podmínek. Veškerý nepoužitý přípravek zbývající v injekční lahvičce zlikvidujte.

•    Vak/nádobu jemně obracejte, čímž se roztok promíchá. Netřepejte.

•    Parenterální léčivé přípravky před podáním vizuálně zkontrolujte na výskyt pevných částic a změny barvy. V naředěných roztocích mohou vzniknout velmi malé, průsvitné až bílé proteinové částice, protože daratumumab je protein. Pokud zjistíte zjevně neprůsvitné částice, změnu barvy nebo cizí částice, roztok nepoužívejte.

•    Vzhledem k tomu, že přípravek DARZALEX neobsahuje žádné konzervační látky, naředěný roztok má být podán během 15 hodin (včetně doby trvání infuze) při pokojové teplotě (15 °C až 25 °C) a při pokojovém osvětlení.

•    Pokud nebude roztok použit okamžitě, lze ho uchovávat až po dobu 24 hod v chladničce (při teplotě 2 °C až 8 °C) chráněný před světlem. Chraňte před mrazem.

•    Naředěný roztok podávejte intravenózní infuzí pomocí infuzní soupravy vybavené regulátorem průtoku a in-line, sterilním, nepyrogenním, proteiny málo vázajícím polyethersulfonovým (PES) filtrem (velikost pórů 0,22 nebo 0,2 mikrometru). Použity musí být podávací soupravy z polyurethanu (PU), polybutadienu (PBD), PVC, PP nebo PE.

•    Přípravek DARZALEX nepodávejte stejnou infuzí současně s jinými léčivy.

•    Neuschovávejte žádný nespotřebovaný infuzní roztok k dalšímu použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1101/001

EU/1/16/1101/002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

E.    ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

Biogen Inc.

5000 Davis Drive Research Triangle Park North Carolina 27709 USA

Janssen Biologics Ireland Barnahely

Ringaskiddy, Co. Cork Irsko

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101 NL-2333 CB Leiden Nizozemsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

•    Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) musí před uvedením přípravku DARZALEX (daratumumabum) na trh v každém členském státě (MS) schválit obsah a formát edukačních materiálů zaměřených na zvýšení povědomí o závažném identifikovaném riziku „Interference s nepřímým antiglobulinovým testem (pozitivní nepřímý Coombsův test)“ a poskytnout návod, jak jej zvládat.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, kde bude DARZALEX (daratumumabum) uveden na trh, všem pacientům, kterým bude přípravek předepisován a všem zdravotnickým pracovníkům, kteří budou mít k přípravku přístup, byla podána následující informace.

Edukační materiály pro zdravotnické pracovníky a krevní banky musí obsahovat následující klíčové údaje:

o Návod pro zdravotnické pracovníky a krevní banky, jak postupovat v případě interference s krevními testy a jak minimalizovat rizika z této interference vyplývající. o Kartu pacienta.

Návod pro zdravotnické pracovníky a krevní banky musí obsahovat následující klíčové údaje:

o Před začátkem léčby daratumumabem má být u všech pacientů určena krevní skupina, v úvahu připadá také fenotypizace.

o Pozitivní nepřímý Coombsův test (interference s křížovou zkouškou krve) způsobený přítomností daratumumabu může přetrvávat po dobu až 6 měsíců po poslední infuzi daratumumabu, a proto je třeba pacientovi doporučit, aby u sebe nosil „Kartu pacienta“ ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

o Daratumumab se váže na červené krvinky (RBC) a může tak maskovat detekci protilátek proti minoritním antigenům v séru pacienta. o Stanovení pacientovy krevní skupiny AB0 a Rh není ovlivněno. o Mezi metody mitigující tuto interferenci patří inkubace červených krvinek

s dithiotreitolem (DTT), který přerušuje vazbu daratumumabu na červené krvinky nebo jiné lokálně ověřené metody. Vzhledem ktomu, že systém krevních skupin Kell je také citlivý na účinek DTT, mají být po vyloučení nebo identifikaci aloprotilátek pomocí DTT ošetřených červených krvinek podány Kell-negativní jednotky. Alternativně může být zvážena genotypizace.

o V případě nutnosti neodkladné transfuze může být, v souladu se zvyklostmi krevní banky, podána nezkřížená AB0/Rh kompatibilní erytrocytární masa. o V případě plánované transfuze má být příslušné transfuzní středisko informováno o této interferenci s nepřímým antiglobulinovým testem. o Doporučení k nahlédnutí do souhrnu údajů o přípravku (SmPC). o Odkaz na nutnost předání „Karty pacienta“ pacientům a doporučit jim, aby nahlédli do příbalové informace (PIL)

Karta pacienta musí obsahovat následující klíčové údaje:

o Varovné upozornění pro všechny zdravotnické pracovníky pečující o daného pacienta, včetně případů emergenčních ošetření a zákroků, o tom, že pacient je léčen přípravkem DARZALEX (daratumumabem) a že tato léčba je spojována se závažným identifikovaným rizikem interference s krevním testováním (minoritních antigenů) (pozitivní nepřímý Coombsův test), který může přetrvávat po dobu až 6 měsíců po poslední infuzi daratumumabu a jasné doporučení, aby pacient u sebe nosil tuto kartu ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

o Kontaktní údaje na lékaře, který DARZALEX (daratumumab) předepsal.

Odkaz na nutnost přečtení příbalové informace pro pacienta (PIL).

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmíněného schválení, a proto podle článku 14(7) nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

Popis	Termín splnění
Za účelem doplnění nejasností souvisejících s koncepcí pivotní -jednoramenné studie, jejíž výsledky podpořily schválení přípravku DARZALEX, předloží držitel rozhodnutí o registraci výsledky randomizované studie fáze 3, MMY3003, zkoumající daratumumab s lenalidomidem a dexamethasonem oproti samotnému lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s již dříve léčeným mnohočetným myelomem.	30. září 2017
Za účelem doplnění nejasností souvisejících s koncepcí pivotní -jednoramenné studie, jejíž výsledky podpořily schválení přípravku DARZALEX předloží držitel rozhodnutí o registraci výsledky randomizované studie fáze 3, MMY3004, zkoumající daratumumab s bortezomibem a dexamethasonem oproti samotnému bortezomibu s dexamethasonem u pacientů s již dříve léčeným mnohočetným myelomem.	31. prosince 2016

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

DARZALEX 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

daratumumabum

'V Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek DARZALEX a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek DARZALEX podán

3.    Jak se přípravek DARZALEX podává

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek DARZALEX uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek DARZALEX a k čemu se používá Co je přípravek DARZALEX

Přípravek DARZALEX je určen k léčbě rakoviny a obsahuje léčivou látku daratumumab. Ta patří do skupiny léčiv nazývaných „monoklonální protilátky”. Monoklonální protilátky jsou bílkoviny, které jsou schopné rozpoznat a připojit se na konkrétní cíl v těle. Daratumumab působí tím, že se naváže na specifické nádorové buňky ve Vašem těle a imunitní systém je tak může zničit.

K čemu se přípravek DAZALEX používá

Přípravek DARZALEX se používá u dospělých ve věku 18 let a starších, kteří mají typ rakoviny nazývaný „mnohočetný myelom”. Jde o rakovinu kostní dřeně. Přípravek DARZALEX se používá, pokud se Vaše rakovina po jiných způsobech léčby nezlepšila nebo se vrátila po jiném druhu léčby.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek DARZALEX podán Přípravek DARZALEX Vám nesmí být podán:

- jestliže jste alergický(á) na daratumumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Pokud se Vás výše uvedené týká, přípravek DARZALEX nepoužívejte. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se předtím, než Vám bude přípravek DARZALEX podán, se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.

Upozornění a opatření

Před podáním přípravku DARZALEX, se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.

Reakce související s infuzí

Přípravek DARZALEX je podáván jako intravenózní infuze (kapačka) do žíly. Před každou infuzí přípravku DARZALEX a po ní Vám budou podány léky, které napomáhají snížit riziko vzniku reakcí souvisejících s infuzí (viz část „Léky podávané během léčby přípravkem DARZALEX” v bodě 3). Tyto reakce se mohou objevit během infuze nebo v průběhu 3 dnů po infuzi.

Pokud Vás postihne některá z reakcí souvisejících s infuzí uvedená na začátku bodu 4, ihned o tom informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru.

Pokud Vás postihne reakce související s infuzí, můžete potřebovat další léky nebo může být potřeba infuzi zpomalit nebo zastavit. Pokud tato reakce vymizí nebo se zlepší, lze infuzi znovu zahájit. Výskyt těchto reakcí je nejpravděpodobnější při první infuzi. Pokud jste již jednou reakci související s infuzí měl(a), je její opětovný výskyt méně pravděpodobný. Pokud Vás postihne silná reakce související s infuzí, může Váš lékař rozhodnout, že Vám přípravek DARZALEX nebude podán.

Krevní transfuze

Pokud potřebujete krevní transfuzi, bude Vám napřed proveden krevní test na určení krevní skupiny. Přípravek DARZALEX může výsledky tohoto testu ovlivnit. Osobě, která krevní test provádí, sdělte, že je Vám podáván přípravek DARZALEX.

Děti a dospívající

Přípravek DARZALEX nepodávejte dětem ani mladým lidem ve věku pod 18 let. To proto, že není známo, jaký na ně může mít přípravek vliv.

Další léčivé přípravky a přípravek DARZALEX

Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To platí i pro léky, které můžete koupit bez lékařského předpisu a rostlinné přípravky.

Těhotenství

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek DARZALEX podán.

Pokud otěhotníte v průběhu léčby tímto přípravkem, ihned o tom informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru. Se svým lékařem se rozhodnete, zda je přínos tohoto léku pro Vás větší, než riziko pro dítě.

Antikoncepce

Ženy léčené přípravkem DARZALEX musí během léčby a 3 měsíce po ní používat účinnou antikoncepci.

Kojení

Se svým lékařem se rozhodnete, zda přínos kojení pro Vaše dítě převažuje nad rizikem pro Vaše dítě. To proto, že tento lék může prostupovat do lidského mateřského mléka, přičemž není známo, jaký bude mít na dítě vliv.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Po použití přípravku DARZALEX se můžete cítit unavený(á), což může ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Přípravek DARZALEX obsahuje sodík

Jedna 5ml injekční lahvička přípravku DARZALEX obsahuje 0,4 mmol (9,3 mg) sodíku. To je nutno vzít v potaz, pokud jste na dietě s omezeným příjmem sodíku.

Jedna 20ml injekční lahvička přípravku DARZALEX obsahuje 1,6 mmol (37,3 mg) sodíku. To je nutno vzít v potaz, pokud jste na dietě s omezeným příjmem sodíku.

Jak se přípravek DARZALEX podává

Jaké množství přípravku se podává

Vaši dávku přípravku DARZALEX vypočítá Váš lékař - bude záviset na Vaší tělesné hmotnosti.

Obvyklá zahajovací dávka přípravku DARZALEX je 16 mg na kg tělesné hmotnosti:

•    prvních 8 týdnů Vám lék bude podáván jednou týdně,

•    poté po dobu 16 týdnů jednou každé 2 týdny,

•    následně jednou každé 4 týdny.

Jak se přípravek podává

Přípravek DARZLEX Vám podá lékař nebo zdravotní sestra. Podává se jako kapačka do žíly („intravenózní infuze”) v průběhu několika hodin.

Léky podávané během léčby přípravkem DARZALEX

Možná budete potřebovat léky ke snížení možnosti pásového oparu.

Před každou infuzí přípravku DARZALEX Vám budou podány léky, které pomáhají snížit riziko vzniku reakcí souvisejících s infuzí. Ty mohou zahrnovat:

•    léky na alergické reakce (antihistaminika),

•    léky proti zánětu (kortikosteroidy),

•    léky proti horečce (jako paracetamol).

Po každé infuzi přípravku DARZALEX Vám budou podány léky (jako jsou kortikosteroidy) s cílem snížit riziko výskytu reakcí souvisejících s infuzí.

Lidé s dýchacími problémy

Pokud máte dýchací problémy, jako je astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), budou vám podávány k inhalaci léky, které Vám pomohou při dýchacích problémech:

•    léky napomáhající udržet průchodnost dýchacích cest v plicích (bronchodilatátory),

•    léky snižující otok a podráždění v plicích (kortikosteroidy).

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku DARZALEX, než mělo být

Tento lék Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra. Pokud Vám bude podáno příliš velké množství (nadměrná dávka), což je nepravděpodobné, bude Vás lékař sledovat, zda Vás nepostihly nežádoucí účinky.

Pokud se zapomenete dostavit k podání přípravku DARZALEX

Je velmi důležité, abyste se dostavil(a) na všechna podání léku, aby léčba mohla skutečně fungovat. Pokud na návštěvu k podání léku zapomenete, sjednejte si další co nejdříve.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

4.    Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Reakce související s infuzí

Svého lékaře nebo zdravotní sestru ihned informujte, pokud se u Vás v průběhu infuze nebo během 3 dnů po ní objeví některý z následujících příznaků reakce související s infuzí. Můžete potřebovat další léky nebo bude nutno infuzi zpomalit nebo zastavit.

Tyto reakce jsou velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

•    zimnice;

•    bolesti v krku, kašel;

•    pocit na zvracení (nauzea);

•    svědění v nose, výtok z nosu nebo ucpaný nos;

•    pocit dušnosti nebo jiné dýchací problémy.

Pokud Vás postihne některá z výše uvedených reakcí souvisejících s infuzí, ihned o tom informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru.

Další nežádoucí účinky

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

•    horečka;

•    ztráta chuti k jídlu;

•    pocit velké únavy;

•    průjem, zácpa, zvracení;

•    bolest hlavy;

•    bolesti v zádech, v kloubech, na hrudi, v pažích nebo nohou;

•    plicní infekce (pneumonie);

•    infekce dýchacích cest - jako je nos, dutiny nebo hrdlo;

•    nízký počet červených krvinek, které v krvi přenášejí kyslík (anemie);

•    nízký počet bílých krvinek, které napomáhají bojovat s infekcemi (neutropenie, lymfopenie);

•    nízký počet typu krvinek nazývaných krevní destičky, které napomáhají srážení krve (trombocytopenie).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek DARZALEX uchovávat

Přípravek DARZALEX bude uchováván v nemocnici nebo na klinice.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2°C až 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek DARZALEX obsahuje

•    Léčivou látkou je daratumumabum. Jeden mililitr koncentrátu obsahuje daratumumabum 20 mg. Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu obsahuje daratumumabum 100 mg (20 mg/ml). Jedna injekční lahvička s 20 ml koncentrátu obsahuje daratumumabum 400 mg (20 mg/ml).

•    Pomocnými látkami jsou kyselina octová 99%, mannitol (E421), polysorbát 20, trihydrát octanu sodného, chlorid sodný a voda na injekci (viz bod 2„Přípravek DARZALEX obsahuje sodík“).

Jak přípravek DARZALEX vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek DARZALEX je koncentrát pro infuzní roztok a je to bezbarvá až žlutá kapalina. Přípravek DARZALEX se dodává v papírových krabičkách obsahujících 1 skleněnou injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

Výrobce

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 NL-2333 CB Leiden Nizozemí

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien

Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Eunrapnu

„„fl^OHCbH & fl^OHCtH Etnrapna” EOOfl

^.k. Mnagocr 4

En3Hec napK Co$na, crpaga 4

Co^na 1766

Ten.: +359 2 489 94 00

Česká republika

Janssen-Cilag s.r.o.

Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel.: +420 227 012 227

Danmark

Janssen-Cilag A/S Bregneredvej 133 DK-3460 Birkerad Tlf: +45 45 94 82 82

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955 955

Eesti

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Eesti filiaal LSStsa 2

EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410

Lietuva

UAB „Johnson & Johnson“

Geležinio Vilko g. 18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

Luxembourg/Luxemburg

Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 14 64 94 11

Magyarország

Janssen-Cilag Kft.

Nagyenyed u. 8-14 H-Budapest, 1123 Tel.: +36 1 884 2858

Malta

AM MANGION LTD.

Mangion Building, Triq Gdida fi Triq Valletta MT-Hal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000

Nederland

Janssen-Cilag B.V.

Dr. Paul Janssenweg 150 NL-5026 RH Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Norge

Janssen-Cilag AS Postboks 144 NO-1325-Lysaker Tlf: +47 24 12 65 00

EXXáSa Janssen-Cilag Oap^aKsuxix^ A.E.B.E. Asm^ópog Eip^vn? 56 GR-151 21 nsÚKn, A0^va Tn^: +30 210 80 90 000	Osterreich Janssen-Cilag Pharma GmbH VorgartenstraBe 206B A-1020 Wien Tel: +43 1 610 300
Espaňa Janssen-Cilag, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00	Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. ul. Uzecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel.: +48 22 237 60 00
France Janssen-Cilag 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03	Portugal Janssen-Cilag Farmaceutica, Lda. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835
Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškoviceva 6h 10010 Zagreb Tel: +385 1 6610 700	Románia Johnson & Johnson Románia SRL Str. Tipografilor nr. 11-15 Cladirea S-Park, Corp A2, Etaj 5 013714 Bucure§ti, ROMÁNIA Tel: +40 21 207 1800
Ireland Janssen-Cilag Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG United Kingdom Tel: +44 1 494 567 444	Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30
Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Horgatúni 2 IS-210 Garóab^r Sími: +354 535 7000	Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. CBC III, Karadžičova 12 SK-821 08 Bratislava Tel: +421 232 408 400
Italia Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1	Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavágen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300
Kúnpoq BapváPag Xax^nnavay^g AxS Asm^ópog riávvou KpaviSiróxn 226 Aaxaiá CY-2234 AsuKmoía Tn^: +357 22 207 700	Sverige Janssen-Cilag AB Box 7073 SE-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00

Latvija

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. filiale Latvija

Mukusalas iela 101

Riga, LV1004

Tel: +371 678 93561

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmíněné schválení. Znamená to, že informace o tomto přípravku budou přibývat.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.

Infuzní roztok připravte za dodržování aseptických podmínek následovně:

•    Na základě hmotnosti pacienta vypočítejte dávku (mg), celkový objem (ml) roztoku přípravku DARZALEX a potřebný počet injekčních lahviček přípravku DARZALEX.

•    Zkontrolujte, že roztok přípravku DARZALEX je bezbarvý až žlutý. Nepoužívejte ho, pokud obsahuje neprůsvitné částice, má změněnou barvu nebo v něm jsou jiné cizí částice.

•    Při dodržení aseptických postupů odeberte z infuzního vaku/nádoby takový objem 0,9% roztoku chloridu sodného, který odpovídá požadovanému objemu roztoku přípravku DARZALEX.

•    Odeberte nezbytné množství roztoku přípravku DARZALEX a nařeďte jej na příslušný objem přidáním do infuzního vaku/nádoby obsahujícího/obsahující 0,9% roztok chloridu sodného (viz bod 4.2). Infuzní vaky/nádoby musí být vyrobeny z polyvinylchloridu (PVC), polypropylenu (PP), polyethylenu (PE) nebo směsi polyolefinů (PP+PE). Nařeďte za příslušných aseptických podmínek. Veškerý nepoužitý přípravek zbývající v injekční lahvičce zlikvidujte.

•    Vak/nádobu jemně obracejte, čímž se roztok promíchá. Netřepejte.

•    Parenterální léčivé přípravky před podáním vizuálně zkontrolujte na výskyt pevných částic a změny barvy. V naředěných roztocích mohou vzniknout velmi malé, průsvitné až bílé proteinové částice, protože daratumumab je protein. Pokud zjistíte zjevně neprůsvitné částice, změnu barvy nebo cizí částice, roztok nepoužívejte.

•    Vzhledem k tomu, že přípravek DARZALEX neobsahuje žádné konzervační látky, naředěný roztok má být podán během 15 hodin (včetně doby trvání infuze) při pokojové teplotě (15 °C až 25 °C) a při pokojovém osvětlení.

•    Pokud nebude roztok použit okamžitě, lze ho uchovávat až po dobu 24 hod v chladničce (při teplotě 2 °C až 8 °C) chráněný před světlem. Chraňte před mrazem.

•    Naředěný roztok podávejte intravenózní infuzí pomocí infuzní soupravy vybavené regulátorem průtoku a in-line, sterilním, nepyrogenním, proteiny málo vázajícím polyethersulfonovým (PES) filtrem (velikost pórů 0,22 nebo 0,2 mikrometru). Použity musí být podávací soupravy z polyurethanu (PU), polybutadienu (PBD), PVC, PP nebo PE.

•    Přípravek DARZALEX nepodávejte stejnou infuzí současně s jinými léčivy.

Neuschovávejte žádný nespotřebovaný infuzní roztok k dalšímu použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

PŘÍLOHA IV

ZÁVĚRY O UDĚLENÍ PODMÍNĚNÉHO ROZHODNUTÍ O REGISTRACI UVEDENÉ EVROPSKOU AGENTUROU PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

Závěry uvedené Evropskou agenturou pro léčivé přípravky • Podmíněné rozhodnutí o registraci

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) posoudil žádost a je toho názoru, že poměr přínosu a rizika je příznivý pro doporučení k udělení podmíněného rozhodnutí o registraci, jak je dále uvedeno v Evropské veřejné hodnotící zprávě (European Public Assessment Report - EPAR).

34