Dafiro Hct 10mg/320mg/25mg
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
PŘÍLOHA I
Dafíro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas), valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta)
Bílé oválné bikonvexní tablety se zkosenými hranami, s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „VCL“ na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze jako substituční terapie u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak je uspokojivě kontrolován kombinací amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu (HCT) podávanou pomocí jednosložkových přípravků, nebo pomocí dvousložkového a jednosložkového přípravku.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Dafiro HCT je jedna tableta denně, užívaná nejlépe ráno.
Před převedením na Dafiro HCT by měli být pacienti kompenzováni na stálých dávkách monokomponentních přípravků užívaných ve stejný čas. Dávka přípravku Dafiro HCT by měla být stanovena na základě dávek jednotlivých složek kombinace v době převádění.
Maximální doporučená dávka přípravku Dafiro HCT je 10 mg/320 mg/25 mg.
Zvláštní skupiny _pacientů Porucha funkce ledvin
S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Dafiro HCT kontraindikován u pacientů s anurií (viz bod 4.3) a u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (hodnota glomerulární filtrace (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava počáteční dávky (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
S ohledem na obsah valsartanu je přípravek Dafiro HCT kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka valsartanu 80 mg, a proto není přípravek Dafiro HCT pro tuto skupinu pacientů vhodný (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s mírnou až středně závažnou jaterní nedostatečností nebyla stanovena doporučená dávka amlodipinu. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) s poruchou funkce jater na přípravek Dafiro HCT musí být podán kombinovaný přípravek s nejnižší dostupnou dávkou amlodipinu.
Srdeční selhání a ischemická choroba srdeční
Existuje omezená zkušenost s užíváním přípravku Dafiro HCT, zvláště v maximální dávce, u pacientů se srdečním selháním nebo ischemickou chorobou srdeční. U pacientů se srdečním selháním a ischemickou chorobou srdeční se doporučuje opatrnost, především při použítí maximální dávky přípravku Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.
Starší pacienti (65 roků nebo více)
U starších pacientů je doporučena opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, především při použití maximální dávky přípravku Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, protože dostupná data v této skupině pacientů j sou omezená. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) na přípravek Dafiro HCT musí být podán kombinovaný přípravek s nejnižší dostupnou dávkou amlodipinu.
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití Dafiro HCT u pediatrické populace (pacienti mladší 18 let) v indikaci esenciální hypertenze.
Způsob podání Perorální podání.
Dafiro HCT je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.
Tablety se polykají celé, zapíjejí se trochou vody, a to ve stejný čas každý den, nejlépe ráno.
4.3 Kontraindikace
- Hypersensitivita na léčivé látky, jiné sulfonamidy, dihydropyridinové deriváty, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.
- Závažná porucha funkce ledvin (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anurie a dialyzovaní pacienti.
- Současné přípravku Dafiro HCT s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73m2) (viz body 4.5 a 5.1).
- Refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatická hyperurikemie.
- Závažná hypotenze.
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Obstrukce levokomorového odtoku (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a aortální
stenóza vysokého stupně).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.
Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin
Nadměrná hypotenze, včetně ortostatické hypotenze, byla v kontrolované studii na pacientech se středně závažnou až závažnou nekomplikovanou hypertenzí pozorována u 1,7 % pacientů léčených maximální dávkou přípravku Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) ve srovnání s 1,8 % pacientů léčených kombinací valsartan/hydrochlorothiazid (320 mg/25 mg), 0,4 % léčených kombinací amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) a 0,2 % léčených kombinací hydrochlorothiazid/amlodipin (25 mg/10 mg).
U pacientů s deplecí sodíku a/nebo u pacientů s hypovolemií, jako například pacienti dostávající vysoké dávky diuretik, se může vyskytnout symptomatická hypotenze po zahájení léčby přípravkem Dafiro HCT. Dafiro HCT by měl být užíván pouze po úpravě hladiny sodíku a/nebo hypovolemie.
Jestliže se u pacienta užívajícího Dafiro HCT objeví nadměrná hypotenze, měl by být uložen do polohy vleže, a pokud je to nutné, měl by dostat intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Jakmile je krevní tlak stabilizován, je možné pokračovat v léčbě.
Změny sérových elektrolytů
Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
V kontrolované studii přípravku Dafiro HCT se u mnoha pacientů opačné účinky 320 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu na sérovou hladinu draslíku přibližně vyrovnaly. U jiných pacientů mohl být dominantní jeden či druhý účinek. Pravidelné stanovení sérových elektrolytů by mělo být prováděno ve vhodných intervalech k detekci elektrolytové nerovnováhy.
Pravidelné stanovení elektrolytů a především draslíku v séru by mělo být prováděno ve vhodných intervalech tak, aby byla detekována možná elektrolytová nerovnováha, a to zvláště u pacientů s jinými rizikovými faktory, jako jsou zhoršená fuknce ledvin, léčba jinými léčivými přípravky nebo anamnéza elektrolytové nerovnováhy v minulosti.
Valsartan
Souběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli obsahujícími draslík nebo jinými léčivými přípravky, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin, atd.), není doporučeno. Monitorování hladin draslíku by mělo být prováděno podle potřeby.
Hydrochlorothiazid
Léčba přípravkem Dafiro HCT by měla být zahájena pouze po úpravě hypokalemie a hypomagnesemie. Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hypokalemie nebo zhoršit již existující hypokalemii. U pacientů se zvýšenou ztrátou draslíku, například s nefropatiemi se ztrátami solí a prerenální (kardiogenní) poruchou funkce ledvin, by měla být podávána thiazidová diuretika s opatrností. Pokud se během léčby hydrochlorothiazidem vyvine hypokalemie, má být podávání přípravku Dafiro HCT přerušeno až do dosažení stabilní korekce hladiny draslíku.
Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hyponatremie a hypochloremické alkalózy nebo zhoršit již existující hyponatremii. Byla pozorována hyponatremie doprovázená neurologickými příznaky (nauzea, progresivní dezorientace, apatie). Léčba hydrochlorothiazidem by měla být zahájena pouze po úpravě již existující hyponatremie. V případě závažné nebo rychlé hyponatremie, vyvíjející se během léčby přípravkem Dafiro HCT, by měla být léčba přerušena, dokud nedojde k normalizaci natremie.
U všech pacientů léčených thiazidovými diuretiky má být pravidelně monitorována hladina elektrolytů, zejména draslíku, sodíku a hořčíku.
Porucha funkce ledvin
Thiazidová diuretika mohou u pacientů s chronickým onemocněním ledvin vyvolat azotemii. Při léčbě přípravkem Dafiro HCT je u pacientů s poruchou funkce ledvin doporučeno pravidelné monitorování sérových elektrolytů (včetně draslíku), kreatininu a kyseliny močové. Přípravek Dafiro HCT je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, anurií nebo u pacientů podstupujících dialýzu (viz bod 4.3).
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (GFR>30 ml/min/1,73 m2) není nutná úprava dávky přípravku Dafiro HCT.
Stenóza renální arterie
Přípravek Dafiro HCT by měl být používán s opatrností při léčbě hypertenze u pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitérní ledviny, vzhledem k tomu, že u těchto pacientů může dojít k nárůstu hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru.
Transplantace ledvin
Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním přípravku Dafiro HCT pacientům po nedávné transplantaci ledvin.
Porucha funkce jater
Valsartan je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí. Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší, doporučená dávka u těchto pacientů nebyla stanovena. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka 80 mg valsartanu, z tohoto důvodu není Dafiro HCT vhodný pro tuto skupinu pacientů (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Angioedém
U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivek, který způsobuje obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka. Někteří z těchto pacientů již prodělali angioedém s jinými léčivými přípravky, včetně ACE. Pokud se objeví angioedém, léčba přípravkem Dafiro HCT by měla být okamžitě přerušena a přípravek by neměl být znovu podáván.
Srdeční selhání a ischemická choroba srdeční/stav po infarktu myokardu U citlivých jedinců je možné předpokládat změny funkce ledvin jako důsledek inhibice renin-angiotensin-aldosteronového systému. Léčba ACE inhibitory a antagonisty angiotensinových receptorů byla u pacientů se závažným srdečním selháním, jejichž funkce ledvin závisí na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému, doprovázena oligurií a/nebo progresivní azotémií a (vzácně) akutním selháním ledvin a/nebo úmrtím. Podobné výsledky byly hlášeny s valsartanem. Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat posouzení funkce ledvin.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním neischemické etiologie třídy III a IV dle NYHA (New York Heart Association Classification) byl amlodipin spojen se zvýšeným hlášením plicního edému navzdory nesignifikantnímu rozdílu v incidenci zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.
Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům se srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.
Opatrnost se doporučuje u pacientů se srdečním selháním a ischemickou chorobou srdeční, především při použití maximální dávky přípravku Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, protože pro tuto skupinu pacientů jsou dostupná jen omezená data.
Stenóza aortální a mitrální chlopně
Jako u všech ostatních vasodilatačních přípravků je u pacientů s mitrální stenózou nebo signitifikantní aortální stenózou, která není vysokého stupně, zapotřebí zvláštní opatrnosti.
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni valsartanem, antagonistou angiotensinu II, protože jejich renin-angiotensinový systém není aktivován. Proto není užívání Dafiro HCT u této skupiny pacientů doporučeno.
Systémový lupus erythematodes
U thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace či aktivace systémového lupus erythematodes.
Jiné metabolické poruchy
Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukózovou toleranci a zvýšit sérové hladiny cholesterolu, triacylglycerolů a kyseliny močové. U diabetických pacientů může být zapotřebí úprava dávek inzulínu či perorálních antidiabetik.
S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Dafiro HCT kontraindikován u symptomatické hyperurikemie. Hydrochlorothiazid může zvýšit sérové hladiny kyseliny močové v důsledku snížené clearance kyseliny močové a může způsobit nebo zhoršit hyperurikemii stejně jako vyvolat dnu u vnímavých pacientů.
Thiazidy snižují exkreci vápníku močí a mohou způsobovat intermitentní a mírnou elevaci sérových hladin vápníku bez přítomnosti známých poruch metabolismu vápníku. Přípravek Dafiro HCT je kontraindikován u pacientů s hyperkalcemií a má být užíván pouze po úpravě již existující hyperkalcemie. Podávání přípravku Dafiro HCT má být přerušeno, pokud se během léčby vyvine hyperkalcemie. Sérové hladiny vápníku by měly být během léčby thiazidy pravidelně monitorovány. Výrazná hyperkalcemie může být průkazem skryté hyperparatyreózy. Podávání thiazidů má být před vyšetřením funkce příštítných tělísek přerušeno.
Fotosenzitivita
Při léčbě thiazidovými diuretiky byly popsány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se během léčby přípravkem Dafiro HCT objeví fotosenzitivita, doporučuje se léčbu přerušit. Pokud je opětovné podání diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem a umělým UVA zářením.
Akutní glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid, sulfonamid, je spojován s charakteristickou reakcí vedoucí k akutní přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Mezi příznaky patří akutní nástup snížené ostrosti zraku nebo bolest očí nastupující obvykle během několika hodin až týdne po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku.
Primární léčbou je co nejrychlejší zastavení léčby hydrochlorothiazidem. Pokud nitrooční tlak zůstává nekontrolovatelný, je třeba zvážit rychlou lékařskou nebo chirurgickou léčbu. Rizikovými faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou být dřívější alergie na sulfonamidy nebo penicilin.
Obecné
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu k jiným antagonistům receptoru pro angiotensin II. Reakce přecitlivělosti vůči hydrochlorothiazidu je pravděpodobnější u pacientů s alergiemi a astmatem.
Starší pacienti (65 let a starší)
U starších pacientů je doporučena opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, a to především při použití maximální dávky přípravku Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, protože dostupná data v této skupině pacientů j sou omezená.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Pro přípravek Dafiro HCT nebyly provedeny žádné formální studie interakcí s jinými léčivými přípravky. V tomto bodu jsou proto uvedeny pouze informace o interakcích s jinými léčivými přípravky, které jsou známé pro jednotlivé léčivé látky přípravku.
Je nicméně důležité vzít v potaz, že přípravek Dafiro HCT může zvyšovat hypotenzivní účinek jiných antihypertenziv.
Současné podávání se nedoporučuje
|
Jednotlivá složka Dafiro HCT |
Známá interakce s následujícími látkami |
Vliv interakce s jinými léčivými přípravky |
|
Valsartan a HCT |
Lithium |
Při současném podávání lithia s ACE inhibitory, antagonisty receptorů pro angiotenzin II včetně valsartanu nebo thiazidy, bylo popsáno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho toxické účinky. Riziko toxicity s Dafiro HCT může být pravděpodobně dále zvýšeno tím, že thiazidy snižují renální clearance lithia. Při současném užívání se proto doporučuje pečlivé sledování hladiny lithia. |
|
Valsartan |
Draslík šetřící diuretika, přípravky k suplementaci draslíku, solné náhrady, které obsahují draslík, a jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku |
Jestliže je považováno za nezbytné předepisovat léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem, doporučuje se časté monitorování hladin draslíku v plazmě. |
|
Amlodipin |
Grapefruit nebo grapefruitová šťáva |
Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což vede k zvýšení účinku snižování krevního tlaku. |
|
Opatrnost vyžadována při současném užití | ||
|
Jednotlivá složka Dafiro HCT |
Známá interakce s následujícími látkami |
Vliv interakce s jinými léčivými přípravky |
|
Amlodipin |
Inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) |
Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit. |
|
Induktory CYP3A4 (antiepileptika, [např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon], rifampicin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) |
Nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto je třeba amlodipin spolu s induktory CYP3A4 podávat s opatrností. | |
|
Simvastatin |
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77 % zvýšení expozice simvastatinu oproti podávání samotného simvastatinu. U pacientů léčených amlodipinem se doporučuje omezit dávky simvastatinu na 20 mg denně. | |
|
Dantrolen (infuze) |
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin. | |
|
Valsartan a |
Nesteroidní |
NSAID mohou oslabit antihypertenzní účinek antagonistů |
|
HCT |
protizánětlivé přípravky (NSAID), včetně selektivních |
angiotensinu II a hydrochlorothiazidu, jestliže jsou podávány současně. Navíc současné podání přípravku Dafiro HCT a NSAID může vést ke zhoršení renálních |
|
inhibitorů |
funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Z tohoto | |
|
cyklooxygenázy 2 (COX-2 inhibitorů), acetylsalicylová kyselina (>3 g/den), neselektivní NSAID |
důvodu se na začátku léčby doporučuje monitorování renálních funkcí, stejně jako adekvátní hydratace pacienta. | |
|
Valsartan |
Inhibitory membránového přenašeče (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) |
Výsledky z in vitro studie na lidské jaterní tkáni naznačují, že valsartan je substrátem jaterního přenašeče OATP1B1 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Současné podávání inhibitorů přenašeče (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) může zvýšit systémovou expozici k valsartanu. |
|
HCT |
Alkohol,barbituráty nebo narkotika |
Současné podání thiazidových diuretik s látkami, které mají vliv na snížení krevního tlaku (např. snížením činnosti sympatické centrální nervové soustavy nebo přímou vasodilatací) může potencovat ortostatickou hypotenzi. |
|
Amantadin |
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. | |
|
Anticholinergní látky a jiné léčivé přípravky ovlivňující motilitu žaludku |
Biologická dostupnost thiazidových diuretik může být zvýšena anticholinergními látkami (např. atropin, biperiden), zřejmě v důsledku snížené gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Naopak se přepokládá, že prokinetika, jako je cisaprid, mohou snížit biologickou dostupnost thiazidových diuretik. | |
|
Antidiabetika (např. inzulín a perorální antidiabetika) - Metformin |
Thiazidy mohou změnit glukózovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být nezbytná. Metformin by měl být používán pouze s opatrností kvůli riziku laktátové acidózy vyvolané možným funkčním renálním selháním spojeným s hydrochlorothiazidem. | |
|
Betablokátory a diazoxid |
Současné použití thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, s betablokátory může zvýšit riziko hyperglykemie. Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvyšovat hyperglykemizující účinek diazoxidu. | |
|
Cyklosporin |
Současná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikemie a komplikací typu dny. | |
|
Cytotoxické látky |
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou snižovat renální exkreci cytotoxických látek (např. cyklofosfamid, methotrexát) a potencovat tak jejich myelosupresivní účinek. |
|
Digitalisové glykosidy |
Thiazidy indukovaná hypokalemie či hypomagnezemie se mohou objevit jako nežádoucí účinky zvyšující výskyt srdečních arytmií způsobených digitalisem. |
|
Jodové kontrastní látky |
V případě diuretiky indukované dehydratace existuje zvýšené riziko akutního renálního selhání, především u vysokých dávek jodových přípravků. Pacienti by měli být před podáním rehydratováni. |
|
Iontoměniče |
Absorpce thiazidových diuretik, zahrnujících hydrochlorothiazid, je snížena cholestyraminem nebo kolestipolem. To by mohlo vést k subterapeutickým účinkům thiazidových diuretik. Nicméně střídání dávek hydrochlorothiazidu a pryskyřice tak, že hydrochlorothiazid je podán minimálně 4 hodiny před a 4-6 hodin po podání pryskyřic, by mělo teoreticky minimalizovat interakci. |
|
Léčivé přípravky ovlivňující sérovou hladinu draslíku |
Hypokalemizující účinky hydrochlorothiazidu mohou být zesíleny současným podáním kalium-deplečními diuretik, kortikosteroidů, laxativ, adrenokortikotropního hormonu (ACTH), amfotericinu, karbenoxolonu, penicilinu G a derivátů kyseliny salicylové nebo antiarytmik. Pokud jsou tyto léčivé přípravky předepisovány spolu s kombinací amlodipin /valsartan /hydrochlorothiazid, doporučuje se monitorování sérových hladin draslíku. |
|
Léčivé přípravky ovlivňující sérovou hladinu sodíku |
Hyponatremické účinky diuretik mohou být zesíleny současným podáním léčivých přípravků jako jsou antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika, atd. Opatrnost se doporučuje při dlouhodobém podávání těchto léčivých přípravků. |
|
Léčivé přípravky, které mohou vyvolat torsades de pointes |
Vzhledem k riziku hypokalemie by měl být hydrochlorothiazid podáván s opatrností se současným podáváním léčivých přípravků, které mohou vyvolat torsades de pointes, zejména antiarytmik třídy Ia a III a některých antipsychotik. |
|
Léčivé přípravky používané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol) |
Může být zapotřebí úprava dávky urikosurik, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat sérové hladiny kyseliny močové. Zvýšení dávky probenecidu a sulfinpyrazonu může být též zapotřebí. Současné podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, může zvýšit incidenci hypersenzitivity k allopurinolu. |
|
Metyldopa |
Existují izolovaná hlášení výskytu hemolytické anemie vyskytující se při současném podávání hydrochlorothiazidu a metyldopy. |
|
Nedepolarizující periferní myorelaxancia (např. tubokurarin) |
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, potencují účinek derivátů kurare. |
|
Další antihypertensiva |
Thiazidy zvyšují antihypertenzní účinky dalších antihypertenziv (např. guanetidinu, methyldopy, betablokátorů, vasodilatancií, blokátorů kalciových kanálů, ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin (ARB) a přímých reninových inhibitorů (DRI). |
|
Vasopresorické aminy (např. noradrenalin, adrenalin) |
Hydrochlorothiazid může snížit účinky vazopresorických aminů jako je norandrenalin. Klinický význam tohoto účinku je nejasný a není dostatečný k vyloučení jejich užití. |
Vitamín D a soli Podávání thiazidových diuretik, včetně
vápníku hydrochlorothiazidu, spolu s vitamínem D nebo solemi
vápníku může potencovat vzestup sérových hladin vápníku. Souběžné podávání thiazidových diuretik může vést k hyperkalcemii u pacientů se sklonem k hyperkalcemii (např. u hyperparatyreózy, malignity nebo vitamínem D zprostředkových stavů) zvýšením tubulární _reabsorpce vápníku._
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) _pomocí ARB, inhibitorů ACE nebo aliskirenu
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Amlodipin
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.
Valsartan_
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Hvdrochlorothiazid
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu během těhotenství, především v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.
Hydrochlorothiazid přechází přes placentu. Na základě farmakologického mechanismu působení hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit feto-placentární perfuzi a vést k fetálním či neonatálním účinkům, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Amlodipin/valsartan/hvdrochlorothiazid
Zkušenosti s podáním přípravku Dafiro HCT těhotným ženám nejsou k dispozici. Na základě dostupných dat vztahujících se k jednotlivým složkám se nedoporučuje použití přípravku Dafiro HCT během prvního trimestru těhotenství a přípravek je kontraindikovaný během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).
Kojení
Nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu a/nebo amlodipinu během kojení. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy podávané ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou inhibovat tvorbu mateřského mléka. Používání přípravku Dafiro HCT během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Dafiro HCT používán během kojení, dávky by měly být co možná nejnižší. Je vhodnější zvolit jinou léčbu s lépe prověřeným bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Fertilita
Klinické studie zabývající se fertilitou nebyly provedeny u přípravku Dafiro HCT.
Valsartan
Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až 200 mg/kg/den. Tato dávka je 6násobkem maximální doporučené dávky pro člověka počítáno v mg/m2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg).
Amlodipin
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti užívající přípravek Dafiro HCT by měli při řízení nebo obsluze strojů myslet na to, že se příležitostně mohou vyskytnout závratě nebo slabost.
Amlodipin má mírný až středně výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti léčení přípravkem Dafiro HCT trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, může být schopnost reakce snížena.
Bezpečnostní profil přípravku Dafiro HCT uvedený níže je založen na klinických studiích prováděných s přípravkem Dafiro HCT a na známém bezpečnostním profilu jednotlivých složek, amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost přípravku Dafiro HCT byla hodnocena v jeho maximální dávce 10 mg/320 mg/25 mg v jedné kontrolované krátkodobé (8 týdnů) studii zahrnující 2 271 pacientů, z nichž 582 užívalo valsartan v kombinaci s amlodipinem a hydrochlorothiazidem. Nežádoucí účinky byly obecně mírné a přechodné a jen zřídka vyžadovaly přerušení léčby. V této studii s aktivní kontrolou byly nejčastějšími důvody přerušení léčby přípravkem Dafiro HCT točení hlavy a hypotenze (0,7 %).
V této 8týdenní kontrolované studii nebyly pozorovány při léčbě trojkombinací žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky ve srovnání se známými účinky monoterapie či duální terapie jednotlivými složkami.
V této 8týdenní kontrolované studii byly laboratorní změny pozorované při léčbě kombinací Dafiro HCT mírné a v souladu s farmakologickým účinkem jednotlivých složek. Přítomnost valsartanu
v trojité kombinaci snižovala hypokalemický účinek hydrochlorothiazidu.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky, uvedené dle tříd orgánových systémů a četnosti MedDRA, se týkají přípravku Dafiro HCT (amlodipin/valsartan/HCT) a amlodipinu, valsartanu a HCT samostatně.
Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA |
Nežádoucí účinky |
Četnost | |||
|
Dafiro HCT |
Amlodipin |
Valsartan |
HCT | ||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Agranulocytóza, selhání kostní dřeně |
-- |
-- |
-- |
Velmi vzácné |
|
Pokles hodnot hemoglobinu a hematokritu |
Není známo | ||||
|
Hemolytická anemie |
-- |
-- |
-- |
Velmi vzácné | |
|
Leukopenie |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
Velmi vzácné | |
|
Neutropenie |
-- |
-- |
Není známo |
-- | |
|
Trombocytopenie, občas s purpurou |
-- |
Velmi vzácné |
Není známo |
Vzácné | |
|
Aplastická anemie |
-- |
-- |
-- |
Není známo | |
|
Poruchy imunitního systému |
Hypersenzitivita |
Velmi vzácné |
Není známo |
Velmi vzácné | |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Méně časté |
— |
-- |
-- | |
|
Hyperkalcemie |
Méně časté |
-- |
-- |
Vzácné | |
|
Hyperglykemie |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
Vzácné | |
|
Hyperlipidemie |
Méně časté |
-- |
-- |
-- | |
|
Hyperurikemie |
Méně časté |
-- |
-- |
Časté | |
|
Hypochloremická alkalóza |
-- |
-- |
-- |
Velmi vzácné |
|
Hypokalemie |
Časté |
-- |
-- |
Velmi časté | |
|
Hypomagnesemie |
-- |
-- |
-- |
Časté | |
|
Hyponatremie |
Méně časté |
-- |
-- |
Časté | |
|
Zhoršení metabolického stavu diabetiků |
-- |
-- |
-- |
Vzácné | |
|
Psychiatrické poruchy |
-- |
Méně časté |
-- |
Vzácné | |
|
Nespavost/poruchy spánku |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
Vzácné | |
|
Změny nálady |
-- |
Méně časté |
-- | ||
|
-- |
Vzácné |
-- |
-- | ||
|
Poruchy nervového systému |
Abnormální koordinace |
Méně časté |
-- |
-- |
-- |
|
Závratě |
Časté |
Časté |
-- |
Vzácné | |
|
Posturální závratě, závratě při námaze |
Méně časté |
-- |
-- |
-- | |
|
Dysgeusie |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Extrapyramidový syndrom |
-- |
Není známo |
-- |
-- | |
|
Časté |
Časté |
-- |
Vzácné | ||
|
Hypertonie |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
-- | |
|
Letargie |
Méně časté |
-- |
-- |
-- | |
|
Parestezie |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
Vzácné | |
|
Periferní neuropatie, neuropatie |
Méně časté |
Velmi vzácné |
-- |
-- | |
|
Ospalost |
Méně časté |
Časté |
-- |
-- | |
|
Synkopa |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
-- |
Méně časté |
-- |
-- | ||
|
Hypestezie |
-- |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Poruchy oka |
Akutní glaukom s uzavřeným úhlem |
-- |
-- |
-- |
Není známo |
|
Poruchy vidění |
-- |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Poruchy zraku |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
Vzácné | |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Tinitus |
-- |
Méně časté |
-- |
-- |
|
Méně časté |
-- |
Méně časté |
-- | ||
|
Srdeční poruchy |
Palpitace |
-- |
Časté |
-- |
-- |
|
Méně časté |
-- |
-- |
-- | ||
|
Arytmie (včetně bradykardie, komorové tachykardie a fibrilace síní) |
Velmi vzácné |
Vzácné | |||
|
Infarkt myokardu |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
-- | |
|
Cévní poruchy |
Zarudnutí |
-- |
Časté |
-- |
-- |
|
Časté |
Méně časté |
-- |
-- | ||
|
Ortostatická hypotenze |
Méně časté |
-- |
-- |
Časté | |
|
Flebitida, tromboflebitida |
Méně časté |
-- |
-- |
-- | |
|
Vaskulitida |
-- |
Velmi vzácné |
Není známo |
-- | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Méně časté |
Velmi vzácné |
Méně časté |
-- | |
|
Méně časté |
Méně časté |
-- |
-- | ||
|
Respirační nedostatečnost, plicní edém, pneumonitis |
-- |
-- |
-- |
Velmi vzácné | |
|
-- |
Méně časté |
-- |
-- | ||
|
Podráždění hrdla |
Méně časté |
-- |
-- |
-- |
|
Gastrointestinální poruchy |
Abdominální dyskomfort či bolest v horní části břicha |
Méně časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
|
Zápach dechu |
Méně časté |
-- |
-- |
-- | |
|
Změna vyprazdňování |
-- |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Zácpa |
-- |
-- |
-- |
Vzácné | |
|
Snížená chuť k jídlu |
-- |
-- |
-- |
Časté | |
|
Méně časté |
Méně časté |
-- |
Vzácné | ||
|
Sucho v ústech |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Časté |
Méně časté |
-- |
-- | ||
|
Gastritis |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
-- | |
|
Hyperplazie dásní |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
-- | |
|
Méně časté |
Časté |
-- |
Časté | ||
|
Pankreatitida |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
Velmi vzácné | |
|
Méně časté |
Méně časté |
-- |
Časté | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Abnormální jaterní funkční testy, včetně nárůstu bilirubinu v krvi |
Velmi vzácné** |
Není známo | ||
|
Hepatitida |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
-- | |
|
Intrahepatální cholestáza, žloutenka |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
Vzácné | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Alopecie |
-- |
Méně časté |
-- | |
|
Angioedém |
-- |
Velmi vzácné |
Není známo |
-- | |
|
Bulózní dermatitida |
-- |
-- |
Není známo |
-- | |
|
Kožní reakce podobné lupusu erythematodes, reaktivace kožního lupus erythematodes |
Velmi vzácné | ||||
|
Erythema multiforme |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
Není známo | |
|
Exantém |
-- |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Hyperhidróza |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Fotosenzitivní reakce* |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
Vzácné | |
|
Pruritus |
Méně časté |
Méně časté |
Není známo |
-- | |
|
Purpura |
-- |
Méně časté |
-- |
Vzácné | |
|
-- |
Méně časté |
Není známo |
Časté | ||
|
Zbarvení kůže |
-- |
Méně časté |
-- |
-- |
|
Kopřivka a další formy vyrážky |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
Časté | |
|
Nekrotizující vaskulitida a toxická epidermální nekrolýza |
Velmi vzácné | ||||
|
Exfoliativní dermatitida |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
-- | |
|
Stevens-Johnsonův syndrom |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
-- | |
|
Quinckeho edém |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
-- | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Artralgie |
-- |
Méně časté |
-- |
-- |
|
Méně časté |
Méně časté |
-- |
-- | ||
|
Otoky kloubů |
Méně časté |
-- |
-- |
-- | |
|
Svalové křeče |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
Není známo | |
|
Svalová slabost |
Méně časté |
-- |
-- |
-- | |
|
Myalgie |
Méně časté |
Méně časté |
Není známo |
-- | |
|
Bolest končetin |
Méně časté |
-- |
-- |
-- | |
|
Otok kotníků |
-- |
Časté |
-- |
-- | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Zvýšení hladiny kreatininu v krvi |
Méně časté |
-- |
Není známo |
-- |
|
Poruchy močení |
Méně časté | ||||
|
Nykturie |
-- |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Polakisurie |
Časté |
Méně časté | |||
|
Dysfunkce ledvin |
-- |
-- |
-- |
Není známo | |
|
Akutní renální selhání |
Méně časté |
-- |
-- |
Není známo | |
|
Renální selhání a porucha funkce ledvin |
-- |
-- |
Není známo |
Vzácné | |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Impotence |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
Časté |
|
Gynekomastie |
Méně časté |
-- |
-- | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Abázie, poruchy chůze |
Méně časté |
-- |
-- |
-- |
|
Astenie |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
Není známo | |
|
Nepříjemné pocity, malátnost |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Únava |
Časté |
Časté |
Méně časté |
-- | |
|
Nekardiální bolesti na hrudi |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Otoky |
Časté |
Časté |
-- |
-- | |
|
Bolest |
-- |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
-- |
-- |
-- |
Není známo | ||
|
Vyšetření |
Zvýšení hladiny lipidů |
-- |
Velmi časté | ||
|
Zvýšení hladiny urey |
Méně časté |
-- |
-- |
-- | |
|
Zvýšení hladiny kyseliny močové |
Méně časté |
-- |
-- | ||
|
Glykosurie |
Vzácné | ||||
|
Snížení draslíku v krvi |
Méně časté |
-- |
-- |
-- | |
|
Zvýšení draslíku v krvi |
-- |
-- |
Není známo |
-- | |
|
Nárůst tělesné hmotnosti |
Méně časté |
Méně časté |
-- |
-- | |
|
Pokles tělesné hmotnosti |
-- |
Méně časté |
-- |
-- |
Viz bod 4.4 Fotosenzitivita Nejčastěji odpovídající cholestáze
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Příznaky
Dosud nejsou zkušenosti s předávkováním přípravkem Dafiro HCT. Hlavním projevem předávkování valsartanem je možná výrazná hypotenze se závratěmi. Předávkování amlodipinem může mít za následek excesivní periferní vasodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. U amlodipinu byla hlášena výrazná dlouhodobá systémová hypotenze, včetně šoku, s fatálním koncem.
Léčba
Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
Klinicky významná hypotenze po předávkování přípravkem Dafiro HCT vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu, zahrnující časté monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin, sledování cirkulačního objemu a objemu moči. Pomocí pro obnovení vaskulárníhu tonu a krevního tlaku může být podání vasokonstrikčních přípravků, pokud nejsou tyto přípravky kontraindikovány. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být přínosné pro zvrácení účinků blokátorů kalciových kanálů.
Amlodipin
Pokud je doba od požití léku krátká, lze zvážit indukci zvracení nebo výplach žaludku. Podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům bezprostředně nebo nejdéle za dvě hodiny po požití amlodipinu signifikantně snížilo absorpci amlodipinu.
Je nepravděpodobné, že by byl amlodipin odstraněn hemodialýzou.
Valsartan
Je nepravděpodobné, že by byl valsartan odstraněn hemodialýzou.
Hydrochlorothiazid
Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie) a hypovolemií v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější známky a příznaky předávkování jsou nauzea a ospalost. Hypokalemie může vést ke křečím svalů a/nebo zvýraznit arytmie spojené se současným podáváním digitalisových glykosidů a některých antiarytmik.
Míra odstranění hydrochlorothiazidu hemodialýzou nebyla stanovena.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na systém renin-angiotenzin-aldosteron, antagonisté angiotenzinu II a jiné kombinace, ATC kód: C09DX01.
Mechanismus účinků
Přípravek Dafiro HCT kombinuje tři antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny antagonistů kalcia, a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II, a hydrochlorothiazid patřící do třídy thiazidových diuretik. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek.
Amlodipin/Valsartan/Hvdrochlorothiazid
Klinická účinnost a bezpečnost
Přípravek Dafiro HCT byl studován ve dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou sledující pacienty s hypertenzí. Celkem 2 271 paceintů se středně závažnou až závažnou hypertenzí (průměrná výchozí hodnota systolického/diastolického krevního tlaku byla 170/107 mmHg) bylo léčeno kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid v dávce 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/hydrochorothiazid v dávce 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan v dávce 10 mg/320 mg nebo
hydrochlorothiazid/amlodipin v dávce 25 mg/10 mg. Při zahájení studie byla pacientům podávána nižší dávka jejich kombinace a do 2. týdne byla titrována do plné léčebné dávky.
V 8. týdnu bylo průměrné snížení systolického/diastolického krevního tlaku 39,7/24,7 mmHg při léčbě přípravkem Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid, 33,5/21,5 mmHg při léčbě kombinací amlodipin/valsartan a 31,5/19,5 mmHg při léčbě kombinací amlodipin/hydrochlorothiazid. Léčba trojkombinací byla statisticky nadřazena každé z dvojkombinací ve snižování jak systolického, tak diastolického krevního tlaku. Snížení systolického/diastolického tlaku při léčbě přípravkem Dafiro HCT bylo o 7,6/5,0 mmHg vyšší než u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, o 6,2/3,3 mmHg vyšší než u kombinace amlodipin/valsartan a
0 8,2/5,3 mmHg vyšší než u kombinace amlodipin/hydrochlorothiazid. Plného antihypertenzního účinku bylo dosaženo po dvou týdnech užívání maximální dávky přípravku Dafiro HCT. Statisticky významně větší podíl pacientů dosáhl kompenzace krevního tlaku (<140/90 mmHg) při léčbě přípravkem Dafiro HCT (71 %) ve srovnání s duálními kombinačními terapiemi (45-54 %)
(p<0,0001).
V podskupině 283 pacientů zaměřené na ambulantní monitorování krevního tlaku bylo pozorováno klinicky a statisticky lepší snížení 24hodinových systolických a diastolických krevních tlaků při léčbě trojkombinací ve srovnání s kombinacemi valsartan/hydrochlorothiazid, valsartan/amlodipin a hydrochlorothiazid/amlodipin.
Amlodipin
Mechanismus účinku
Amlodipinová složka přípravku Dafiro HCT inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do srdečního a cévního hladkého svalstva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý relaxační účinek na hladké svalstvo, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím
1 krevního tlaku.
Farmakodynamické účinky
Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév j sou závislé na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.
Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.
Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.
U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působily terapeutické dávky amlodipinu snížení renální vaskulární rezistence a zvýšení glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.
Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem současně podáván s betablokátory.
Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulámího přenosu u zdravých zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s betablokátory pacientům s hypertenzí nebo angínou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky na elektrokardiografické parametry.
Amlodipin byl studován u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, vasospastickou anginou a angiograficky prokázanou chorobou koronárních cév.
Klinická účinnost a bezpečnost Podávání u pacientů s hypertenzí
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání dvou novějších možností léčby mírné nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5-10 mg/den (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/den (ACE-inhibitor) jako terapií první linie namísto podávání thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5-25 mg/denně.
Bylo randomizováno celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor koronárního srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda (>6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu <35 mg/dl nebo <0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření (21,9 %).
Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo nefatální infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR) 0,98 95 % CI (0,90-1,07) p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání (součást složeného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25-1,52] p<0,001). V mortalitě z důvodu všech kauzalit však nebyl zjišťen významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02]
p=0,20.
Valsartan
Mechanismus účinku
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí selektivně na receptor podtypu ATi, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II.
Klinická účinnost a bezpečnost
Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.
U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů.
Hvdrochlorothiazid
Mechanismus účinku
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že v renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportéru pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž ovlivňuje reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a nepřímo svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Dafiro HCT u všech podskupin pediatrické populace v případě esenciální hypertenze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Další: duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronu (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně (viz bod 4.4).
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Linearita
Amlodipin, valsartan a hydrochlorothiazid mají lineární farmakokinetiku.
Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
Po perorálním podání přípravku Dafiro HCT běžným zdravým dospělým je maximálních plazmatických hladin amlodipinu dosaženo během 6-8 hodin, valsartanu během 3 hodin a hydrochlorothiazidu během 2 hodin. Míra a rozsah vstřebávání amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu z přípravku Dafiro HCT jsou stejné jako při samostatném podávání.
Amlodipin
Absorpce
Po perorální aplikaci terapeutických dávek samotného amlodipinu bylo dosaženo vrcholové koncentrace amlodipinu v plazmě za 6 až 12 hodin. Vypočítaná absolutní biologická dostupnost byla mezi 64 % a 80 %. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.
Distribuce
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie s amlodipinem ukázaly, že u pacientů je přibližně 97,5 % cirkulujícího léku vázáno na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Amlodipin je z velké míry (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neaktivní metabolity.
Eliminace
Amlodipin je z plazmy vylučován dvoufázově s terminálním eliminačním poločasem přibližně 30 až 50 hodin. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo po kontinuálním podávání po dobu 7-8 dnů. Močí je vylučováno 10 % nezměněného amlodipinu a 60 % metabolitů amlodipinu.
Valsartan
Absorpce
Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosaženo za 2-4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potrava snižuje expozici valsartanu (stanoveno pomocí AUC) přibližně o 40 % a maximální koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, ačkoliv přibližně za 8 hodin po podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu u najedené skupiny a u skupiny nalačno podobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným snížením terapeutického účinku, a proto může být valsartan užíván s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Distribuční objem valsartanu je v rovnovážném stavu po intravenózním podání přibližně 17 litrů, což naznačuje, že valsartan není extenzivně distribuován do tkání. Valsartan je silně vázán na proteiny séra (94-97 %), převážně na albumin.
Biotransformace
Valsartan není významně metabolizován, protože pouze asi 20 % z podané dávky bylo detekováno ve formě metabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUC valsartanu) nalezen jeho hydroxy metabolit. Tento metabolit je farmakologicky inaktivní.
Eliminace
Valsartan vykazuje multiexponenciální eliminaci (t/a <1 hod. a t/^ cca 9 hod.). Valsartan je vylučován především stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně v nezměněné formě. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/hod a jeho renální clearance je 0,62 l/hod (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.
Hydrochlorothiazid
Absorpce
Absorpce hydrochlorothiazidu po perorálním podání je rychlá (tmax okolo 2 hod.). Zvýšení průměrné AUC je lineární a v terapeutickém rozmezí závislé na dávce.
Vliv jídla na absorpci hydrochlorothiazidu, pokud existuje, má minimální klinický význam. Absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je 70 % po perorálním podání.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem je 4-8 l/kg. Cirkulující hydrochlorothiazid je vázaný na sérové proteiny (40-70 %), především sérový albumin. Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech v koncentraci přibližně 3* vyšší, než je koncentrace v plazmě.
Biotransformace
Hydrochlorothiazid je eliminován převážně v nezměněné podobě.
Eliminace
Hydrochlorothiazid je eliminován z plazmy s poločasem průměrně 6-15 hodin v konečné eleminační fázi. Při opakovaném podávání nedochází k žádné změně v kinetice hydrochlorothiazidu a pokud je podáván jednou denně, je akumulace minimální. Více než 95 % absorbované dávky je vyloučeno jako nezměněná látka močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu.
Zvláštní skupiny pacientů
Dětští _pacienti (věk do 18 roků)
U této skupiny pacientů nejsou farmakokinetické údaje dostupné.
Starší _pacienti (věk 65 roků a více)
Doba dosažení maximální koncentrace amlodipinu v plazmě je podobná u mladých i starších jedinců. U starších pacientů je tendence k poklesu clearance amlodipinu, což je příčinou zvýšení plochy pod křivkou (AUC) a eliminačního poločasu. Střední systémová expozice AUC valsartanu je u starších pacientů o 70 % vyšší ve srovnání s mladými, proto je při zvyšování dávkování potřebná opatrnost.
Systémová expozice valsartanu je mírně zvýšena u starších pacientů ve srovnání s mladými, ale nebylo prokázáno, že by to mělo klinický význam.
Omezená data naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak u hypertenzních starších pacientů ve srovnání s mladými dobrovolníky.
Protože všechny tři složky jsou tolerovány stejně u mladších i starších pacientů, doporučují se normální dávkovací režimy (viz bod 4.2).
Porucha _ funkce ledvin
Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin. Jak je možné očekávat pro látky, jejichž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla pozorována souvztažnost mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k valsartanu.
Pacienti s mírnou až středně závažnou renální insuficiencí mohou tedy užívat obvyklé úvodní dávky (viz body 4.2 a 4.4).
Při poruše funkce ledvin je zvýšená průměrná maximální plazmatická hladina a hodnoty AUC hydrochlorothiazidu a exkrece močí je snížena. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 3násobné zvýšení hodnoty AUC hydrochlorothiazidu. Přípravek Dafiro HCT je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, anurií nebo u pacientů podstupující dialýzu (viz bod 4.3).
Porucha _ funkce _ jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje.
U pacientů s poruchou funkce jater je snížena clearance amlodipinu, což má za následek zvýšení AUC přibližně o 40-60 %. U pacientů s mírnou až středně závažnou chronickou poruchou funkce jater byla v průměru expozice k valsartanu (měřeno hodnotami AUC) dvojnásobná, než byla u zdravých dobrovolníků (upraveno na věk, pohlaví a tělesnou hmotnost). S ohledem na obsah valsartanu je přípravek Dafiro HCT kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.3).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Amlodipin/Valsartan/Hvdrochlorothiazid
V řadě studií hodnotících preklinickou bezpečnost amlodipinu, valsartanu, hydrochlorothiazidu, kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, amlodipin/valsartan a
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid (Dafiro HCT) na několika zvířecích druzích nebyly prokázány žádné známky systémové nebo cílené orgánové toxicity, které by negativně ovlivnily vývoj přípravku Dafiro HCT pro použití u lidí.
Preklinické studie bezpečnosti trvající až 13 týdnů byly provedeny s kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid na potkanech. Kombinace vedla k očekávanému snížení objemu červené krevní řady (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit a retikulocyty), zvýšení sérové urey, zvýšení sérového kreatininu, zvýšení sérového draslíku, juxtaglomerulární (JG) hyperplazii v ledvinách a fokálním erozím v glandulárním žaludku potkanů. Všechny tyto změny byly reverzibilní po 4týdenní zotavovací fázi a byly považovány za zvýrazněné farmakologické účinky.
Kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid nebyla zkoumána s ohledem na genotoxicitu a kancerogenitu, protože neexistují důkazy pro jakoukoli interakci mezi těmito látkami, které jsou na trhu již dlouhou dobu. Nicméně amlodipin, valsartan i hydrochlorothiazid byly zkoumány samostatně s ohledem na genotoxicitu a kancerogenitu s negativními výsledky.
Amlodipin
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.
Zhoršení _ fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipin -besylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.
Kancerogeneze/mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.
*Při hmotnosti pacienta 50 kg Valsartan
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční toxicity a vývoje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina dusíku močoviny v krvi a hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšením hladiny dusíku močoviny v krvi a kreatininu.
Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi, především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Potah
Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 4000 Mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC blistry. Jeden blistr obsahuje 7, 10 nebo 14 potahovaných tablet. Velikosti balení: 14, 28, 30, 56, 90, 98 nebo 280 potahovaných tablet. Vícečetné balení 280 tablet je složeno z 20 balení po 14 tabletách.
PVC/PVDC perforované blistry jednodávkové pro použití v nemocnici:
Velikost balení: 56, 98 nebo 280 potahovaných tablet
Vícečetné balení 280 tablet je složeno ze 4 balení po 70 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/09/574/001-012
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 4. listopadu 2009
Datum posledního prodloužení registrace: 6. listopadu 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
NÁZEV PŘÍPRAVKU
1.
Dafíro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas), valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta)
Světle žluté oválné bikonvexní tablety se zkosenými hranami, s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „VDL“ na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze jako substituční terapie u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak je uspokojivě kontrolován kombinací amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu (HCT) podávanou pomocí jednosložkových přípravků, nebo pomocí dvousložkového a jednosložkového přípravku.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Dafiro HCT je jedna tableta denně, užívaná nejlépe ráno.
Před převedením na Dafiro HCT by měli být pacienti kompenzováni na stálých dávkách monokomponentních přípravků užívaných ve stejný čas. Dávka přípravku Dafiro HCT by měla být stanovena na základě dávek jednotlivých složek kombinace v době převádění.
Maximální doporučená dávka přípravku Dafiro HCT je 10 mg/320 mg/25 mg.
Zvláštní skupiny _pacientů Porucha funkce ledvin
S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Dafiro HCT kontraindikován u pacientů s anurií (viz bod 4.3) a u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (hodnota glomerulární filtrace (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava počáteční dávky (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
S ohledem na obsah valsartanu je přípravek Dafiro HCT kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka valsartanu 80 mg, a proto není přípravek Dafiro HCT pro tuto skupinu pacientů vhodný (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s mírnou až středně závažnou jaterní nedostatečností nebyla stanovena doporučená dávka amlodipinu. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) s poruchou funkce jater na přípravek Dafiro HCT musí být podán kombinovaný přípravek s nejnižší dostupnou dávkou amlodipinu.
Srdeční selhání a ischemická choroba srdeční
Existuje omezená zkušenost s užíváním přípravku Dafiro HCT, zvláště v maximální dávce, u pacientů se srdečním selháním nebo ischemickou chorobou srdeční. U pacientů se srdečním selháním a ischemickou chorobou srdeční se doporučuje opatrnost, především při použítí maximální dávky přípravku Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.
Starší pacienti (65 roků nebo více)
U starších pacientů je doporučena opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, především při použití maximální dávky přípravku Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, protože dostupná data v této skupině pacientů j sou omezená. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) na přípravek Dafiro HCT musí být podán kombinovaný přípravek s nejnižší dostupnou dávkou amlodipinu.
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití Dafiro HCT u pediatrické populace (pacienti mladší 18 let) v indikaci esenciální hypertenze.
Způsob podání Perorální podání.
Dafiro HCT je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.
Tablety se polykají celé, zapíjejí se trochou vody, a to ve stejný čas každý den, nejlépe ráno.
4.3 Kontraindikace
- Hypersensitivita na léčivé látky, jiné sulfonamidy, dihydropyridinové deriváty, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.
- Závažná porucha funkce ledvin (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anurie a dialyzovaní pacienti.
- Současné užívání přípravku Dafiro HCT s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73m2) (viz body 4.5 a 5.1).
- Refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatická hyperurikemie.
- Závažná hypotenze.
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Obstrukce levokomorového odtoku (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a aortální
stenóza vysokého stupně).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.
Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin
Nadměrná hypotenze, včetně ortostatické hypotenze, byla v kontrolované studii na pacientech se středně závažnou až závažnou nekomplikovanou hypertenzí pozorována u 1,7 % pacientů léčených maximální dávkou přípravku Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) ve srovnání s 1,8 % pacientů léčených kombinací valsartan/hydrochlorothiazid (320 mg/25 mg), 0,4 % léčených kombinací amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) a 0,2 % léčených kombinací hydrochlorothiazid/amlodipin (25 mg/10 mg).
U pacientů s deplecí sodíku a/nebo u pacientů s hypovolemií, jako například pacienti dostávající vysoké dávky diuretik, se může vyskytnout symptomatická hypotenze po zahájení léčby přípravkem Dafiro HCT. Dafiro HCT by měl být užíván pouze po úpravě hladiny sodíku a/nebo hypovolemie.
Jestliže se u pacienta užívajícího Dafiro HCT objeví nadměrná hypotenze, měl by být uložen do polohy vleže, a pokud je to nutné, měl by dostat intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Jakmile je krevní tlak stabilizován, je možné pokračovat v léčbě.
Změny sérových elektrolytů
Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
V kontrolované studii přípravku Dafiro HCT se u mnoha pacientů opačné účinky 320 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu na sérovou hladinu draslíku přibližně vyrovnaly. U jiných pacientů mohl být dominantní jeden či druhý účinek. Pravidelné stanovení sérových elektrolytů by mělo být prováděno ve vhodných intervalech k detekci elektrolytové nerovnováhy.
Pravidelné stanovení elektrolytů a především draslíku v séru by mělo být prováděno ve vhodných intervalech tak, aby byla detekována možná elektrolytová nerovnováha, a to zvláště u pacientů s jinými rizikovými faktory, jako jsou zhoršená fuknce ledvin, léčba jinými léčivými přípravky nebo anamnéza elektrolytové nerovnováhy v minulosti.
Valsartan
Souběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli obsahujícími draslík nebo jinými léčivými přípravky, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin, atd.), není doporučeno. Monitorování hladin draslíku by mělo být prováděno podle potřeby.
Hydrochlorothiazid
Léčba přípravkem Dafiro HCT by měla být zahájena pouze po úpravě hypokalemie a hypomagnesemie. Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hypokalemie nebo zhoršit již existující hypokalemii. U pacientů se zvýšenou ztrátou draslíku, například s nefropatiemi se ztrátami solí a prerenální (kardiogenní) poruchou funkce ledvin, by měla být podávána thiazidová diuretika s opatrností. Pokud se během léčby hydrochlorothiazidem vyvine hypokalemie, má být podávání přípravku Dafiro HCT přerušeno až do dosažení stabilní korekce hladiny draslíku.
Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hyponatremie a hypochloremické alkalózy nebo zhoršit již existující hyponatremii. Byla pozorována hyponatremie doprovázená neurologickými příznaky (nauzea, progresivní dezorientace, apatie). Léčba hydrochlorothiazidem by měla být zahájena pouze po úpravě již existující hyponatremie. V případě závažné nebo rychlé hyponatremie, vyvíjející se během léčby přípravkem Dafiro HCT, by měla být léčba přerušena, dokud nedojde k normalizaci natremie.
U všech pacientů léčených thiazidovými diuretiky má být pravidelně monitorována hladina elektrolytů, zejména draslíku, sodíku a hořčíku.
Porucha funkce ledvin
Thiazidová diuretika mohou u pacientů s chronickým onemocněním ledvin vyvolat azotemii. Při léčbě přípravkem Dafiro HCT je u pacientů s poruchou funkce ledvin doporučeno pravidelné monitorování sérových elektrolytů (včetně draslíku), kreatininu a kyseliny močové. Přípravek Dafiro HCT je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, anurií nebo u pacientů podstupujících dialýzu (viz bod 4.3).
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (GFR>30 ml/min/1,73 m2) není nutná úprava dávky přípravku Dafiro HCT.
Stenóza renální arterie
Přípravek Dafiro HCT by měl být používán s opatrností při léčbě hypertenze u pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitérní ledviny, vzhledem k tomu, že u těchto pacientů může dojít k nárůstu hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru.
Transplantace ledvin
Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním přípravku Dafiro HCT pacientům po nedávné transplantaci ledvin.
Porucha funkce jater
Valsartan je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí. Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší, doporučená dávka u těchto pacientů nebyla stanovena. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka 80 mg valsartanu, z tohoto důvodu není Dafiro HCT vhodný pro tuto skupinu pacientů (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Angioedém
U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivek, který způsobuje obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka. Někteří z těchto pacientů již prodělali angioedém s jinými léčivými přípravky, včetně ACE. Pokud se objeví angioedém, léčba přípravkem Dafiro HCT by měla být okamžitě přerušena a přípravek by neměl být znovu podáván.
Srdeční selhání a ischemická choroba srdeční/stav po infarktu myokardu U citlivých jedinců je možné předpokládat změny funkce ledvin jako důsledek inhibice renin-angiotensin-aldosteronového systému. Léčba ACE inhibitory a antagonisty angiotensinových receptorů byla u pacientů se závažným srdečním selháním, jejichž funkce ledvin závisí na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému, doprovázena oligurií a/nebo progresivní azotémií a (vzácně) akutním selháním ledvin a/nebo úmrtím. Podobné výsledky byly hlášeny s valsartanem. Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat posouzení funkce ledvin.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním neischemické etiologie třídy III a IV dle NYHA (New York Heart Association Classification) byl amlodipin spojen se zvýšeným hlášením plicního edému navzdory nesignifikantnímu rozdílu v incidenci zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.
Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům se srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.
Opatrnost se doporučuje u pacientů se srdečním selháním a ischemickou chorobou srdeční, především při použití maximální dávky přípravku Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, protože pro tuto skupinu pacientů jsou dostupná jen omezená data.
Stenóza aortální a mitrální chlopně
Jako u všech ostatních vasodilatačních přípravků je u pacientů s mitrální stenózou nebo signitifikantní aortální stenózou, která není vysokého stupně, zapotřebí zvláštní opatrnosti.
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni valsartanem, antagonistou angiotensinu II, protože jejich renin-angiotensinový systém není aktivován. Proto není užívání Dafiro HCT u této skupiny pacientů doporučeno.
Systémový lupus erythematodes
U thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace či aktivace systémového lupus erythematodes.
Jiné metabolické poruchy
Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukózovou toleranci a zvýšit sérové hladiny cholesterolu, triacylglycerolů a kyseliny močové. U diabetických pacientů může být zapotřebí úprava dávek inzulínu či perorálních antidiabetik.
S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Dafiro HCT kontraindikován u symptomatické hyperurikemie. Hydrochlorothiazid může zvýšit sérové hladiny kyseliny močové v důsledku snížené clearance kyseliny močové a může způsobit nebo zhoršit hyperurikemii stejně jako vyvolat dnu u vnímavých pacientů.
Thiazidy snižují exkreci vápníku močí a mohou způsobovat intermitentní a mírnou elevaci sérových hladin vápníku bez přítomnosti známých poruch metabolismu vápníku. Přípravek Dafiro HCT je kontraindikován u pacientů s hyperkalcemií a má být užíván pouze po úpravě již existující hyperkalcemie. Podávání přípravku Dafiro HCT má být přerušeno, pokud se během léčby vyvine hyperkalcemie. Sérové hladiny vápníku by měly být během léčby thiazidy pravidelně monitorovány. Výrazná hyperkalcemie může být průkazem skryté hyperparatyreózy. Podávání thiazidů má být před vyšetřením funkce příštítných tělísek přerušeno.
Fotosenzitivita
Při léčbě thiazidovými diuretiky byly popsány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se během léčby přípravkem Dafiro HCT objeví fotosenzitivita, doporučuje se léčbu přerušit. Pokud je opětovné podání diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem a umělým UVA zářením.
Akutní glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid, sulfonamid, je spojován s charakteristickou reakcí vedoucí k akutní přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Mezi příznaky patří akutní nástup snížené ostrosti zraku nebo bolest očí nastupující obvykle během několika hodin až týdne po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku.
Primární léčbou je co nejrychlejší zastavení léčby hydrochlorothiazidem. Pokud nitrooční tlak zůstává nekontrolovatelný, je třeba zvážit rychlou lékařskou nebo chirurgickou léčbu. Rizikovými faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou být dřívější alergie na sulfonamidy nebo penicilin.
Obecné
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu k jiným antagonistům receptoru pro angiotensin II. Reakce přecitlivělosti vůči hydrochlorothiazidu je pravděpodobnější u pacientů s alergiemi a astmatem.
Starší pacienti (65 let a starší)
U starších pacientů je doporučena opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, a to především při použití maximální dávky přípravku Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, protože dostupná data v této skupině pacientů jsou omezená.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Pro přípravek Dafiro HCT nebyly provedeny žádné formální studie interakcí s jinými léčivými přípravky. V tomto bodu jsou proto uvedeny pouze informace o interakcích s jinými léčivými přípravky, které jsou známé pro jednotlivé léčivé látky přípravku.
Je nicméně důležité vzít v potaz, že přípravek Dafiro HCT může zvyšovat hypotenzivní účinek jiných antihypertenziv.
Současné podávání se nedoporučuje
|
Jednotlivá složka Dafiro HCT |
Známá interakce s následujícími látkami |
Vliv interakce s jinými léčivými přípravky |
|
Valsartan a HCT |
Lithium |
Při současném podávání lithia s ACE inhibitory, antagonisty receptorů pro angiotenzin II včetně valsartanu nebo thiazidy, bylo popsáno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho toxické účinky. Riziko toxicity s Dafiro HCT může být pravděpodobně dále zvýšeno tím, že thiazidy snižují renální clearance lithia. Při současném užívání se proto doporučuje pečlivé sledování hladiny lithia. |
|
Valsartan |
Draslík šetřící diuretika, přípravky k suplementaci draslíku, solné náhrady, které obsahují draslík, a jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku |
Jestliže je považováno za nezbytné předepisovat léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem, doporučuje se časté monitorování hladin draslíku v plazmě. |
|
Amlodipin |
Grapefruit nebo grapefruitová šťáva |
Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což vede k zvýšení účinku snižování krevního tlaku. |
|
Opatrnost vyžadována při současném užití | ||
|
Jednotlivá složka Dafiro HCT |
Známá interakce s následujícími látkami |
Vliv interakce s jinými léčivými přípravky |
|
Amlodipin |
Inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) |
Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit. |
|
Induktory CYP3A4 (antiepileptika, [např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon], rifampicin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) |
Nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto je třeba amlodipin spolu s induktory CYP3A4 podávat s opatrností. | |
|
Simvastatin |
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77 % zvýšení expozice simvastatinu oproti podávání samotného simvastatinu. U pacientů léčených amlodipinem se doporučuje omezit dávky simvastatinu na 20 mg denně. | |
|
Dantrolen (infuze) |
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin. | |
|
Valsartan a |
Nesteroidní |
NSAID mohou oslabit antihypertenzní účinek antagonistů |
|
HCT |
protizánětlivé přípravky (NSAID), včetně selektivních |
angiotensinu II a hydrochlorothiazidu, jestliže jsou podávány současně. Navíc současné podání přípravku Dafiro HCT a NSAID může vést ke zhoršení renálních |
|
inhibitorů |
funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Z tohoto | |
|
cyklooxygenázy 2 (COX-2 inhibitorů), acetylsalicylová kyselina (>3 g/den), neselektivní NSAID |
důvodu se na začátku léčby doporučuje monitorování renálních funkcí, stejně jako adekvátní hydratace pacienta. | |
|
Valsartan |
Inhibitory membránového přenašeče (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) |
Výsledky z in vitro studie na lidské jaterní tkáni naznačují, že valsartan je substrátem jaterního přenašeče OATP1B1 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Současné podávání inhibitorů přenašeče (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) může zvýšit systémovou expozici k valsartanu. |
|
HCT |
Alkohol,barbituráty nebo narkotika |
Současné podání thiazidových diuretik s látkami, které mají vliv na snížení krevního tlaku (např. snížením činnosti sympatické centrální nervové soustavy nebo přímou vasodilatací) může potencovat ortostatickou hypotenzi. |
|
Amantadin |
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. | |
|
Anticholinergní látky a jiné léčivé přípravky ovlivňující motilitu žaludku |
Biologická dostupnost thiazidových diuretik může být zvýšena anticholinergními látkami (např. atropin, biperiden), zřejmě v důsledku snížené gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Naopak se přepokládá, že prokinetika, jako je cisaprid, mohou snížit biologickou dostupnost thiazidových diuretik. | |
|
Antidiabetika (např. inzulín a perorální antidiabetika) - Metformin |
Thiazidy mohou změnit glukózovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být nezbytná. Metformin by měl být používán pouze s opatrností kvůli riziku laktátové acidózy vyvolané možným funkčním renálním selháním spojeným s hydrochlorothiazidem. | |
|
Betablokátory a diazoxid |
Současné použití thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, s betablokátory může zvýšit riziko hyperglykemie. Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvyšovat hyperglykemizující účinek diazoxidu. | |
|
Cyklosporin |
Současná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikemie a komplikací typu dny. | |
|
Cytotoxické látky |
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou snižovat renální exkreci cytotoxických látek (např. cyklofosfamid, methotrexát) a potencovat tak jejich myelosupresivní účinek. |
|
Digitalisové glykosidy |
Thiazidy indukovaná hypokalemie či hypomagnezemie se mohou objevit jako nežádoucí účinky zvyšující výskyt srdečních arytmií způsobených digitalisem. |
|
Jodové kontrastní látky |
V případě diuretiky indukované dehydratace existuje zvýšené riziko akutního renálního selhání, především u vysokých dávek jodových přípravků. Pacienti by měli být před podáním rehydratováni. |
|
Iontoměniče |
Absorpce thiazidových diuretik, zahrnujících hydrochlorothiazid, je snížena cholestyraminem nebo kolestipolem. To by mohlo vést k subterapeutickým účinkům thiazidových diuretik. Nicméně střídání dávek hydrochlorothiazidu a pryskyřice tak, že hydrochlorothiazid je podán minimálně 4 hodiny před a 4-6 hodin po podání pryskyřic, by mělo teoreticky minimalizovat interakci. |
|
Léčivé přípravky ovlivňující sérovou hladinu draslíku |
Hypokalemizující účinky hydrochlorothiazidu mohou být zesíleny současným podáním kalium-deplečními diuretik, kortikosteroidů, laxativ, adrenokortikotropního hormonu (ACTH), amfotericinu, karbenoxolonu, penicilinu G a derivátů kyseliny salicylové nebo antiarytmik. Pokud jsou tyto léčivé přípravky předepisovány spolu s kombinací amlodipin /valsartan /hydrochlorothiazid, doporučuje se monitorování sérových hladin draslíku. |
|
Léčivé přípravky ovlivňující sérovou hladinu sodíku |
Hyponatremické účinky diuretik mohou být zesíleny současným podáním léčivých přípravků jako jsou antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika, atd. Opatrnost se doporučuje při dlouhodobém podávání těchto léčivých přípravků. |
|
Léčivé přípravky, které mohou vyvolat torsades de pointes |
Vzhledem k riziku hypokalemie by měl být hydrochlorothiazid podáván s opatrností se současným podáváním léčivých přípravků, které mohou vyvolat torsades de pointes, zejména antiarytmik třídy Ia a III a některých antipsychotik. |
|
Léčivé přípravky používané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol) |
Může být zapotřebí úprava dávky urikosurik, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat sérové hladiny kyseliny močové. Zvýšení dávky probenecidu a sulfinpyrazonu může být též zapotřebí. Současné podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, může zvýšit incidenci hypersenzitivity k allopurinolu. |
|
Metyldopa |
Existují izolovaná hlášení výskytu hemolytické anemie vyskytující se při současném podávání hydrochlorothiazidu a metyldopy. |
|
Nedepolarizující periferní myorelaxancia (např. tubokurarin) |
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, potencují účinek derivátů kurare. |
|
Další antihypertensiva |
Thiazidy zvyšují antihypertenzní účinky dalších antihypertenziv (např. guanetidinu, methyldopy, betablokátorů, vasodilatancií, blokátorů kalciových kanálů, ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin (ARB) a přímých reninových inhibitorů (DRI). |
|
Vasopresorické aminy (např. noradrenalin, adrenalin) |
Hydrochlorothiazid může snížit účinky vazopresorických aminů jako je norandrenalin. Klinický význam tohoto účinku je nejasný a není dostatečný k vyloučení jejich užití. |
Vitamín D a soli Podávání thiazidových diuretik, včetně
vápníku hydrochlorothiazidu, spolu s vitamínem D nebo solemi
vápníku může potencovat vzestup sérových hladin vápníku. Souběžné podávání thiazidových diuretik může vést k hyperkalcemii u pacientů se sklonem k hyperkalcemii (např. u hyperparatyreózy, malignity nebo vitamínem D zprostředkových stavů) zvýšením tubulární _reabsorpce vápníku._
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) _pomocí ARB, inhibitorů ACE nebo aliskirenu
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Amlodipin
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.
Valsartan_
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Hvdrochlorothiazid
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu během těhotenství, především v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.
Hydrochlorothiazid přechází přes placentu. Na základě farmakologického mechanismu působení hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit feto-placentám! perfuzi a vést k fetálním či neonatálním účinkům, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Amlodipin/valsartan/hvdrochlorothiazid
Zkušenosti s podáním přípravku Dafiro HCT těhotným ženám nejsou k dispozici. Na základě dostupných dat vztahujících se k jednotlivým složkám se nedoporučuje použití přípravku Dafiro HCT během prvního trimestru těhotenství a přípravek je kontraindikovaný během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).
Kojení
Nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu a/nebo amlodipinu během kojení. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy podávané ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou inhibovat tvorbu mateřského mléka. Používání přípravku Dafiro HCT během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Dafiro HCT používán během kojení, dávky by měly být co možná nejnižší. Je vhodnější zvolit jinou léčbu s lépe prověřeným bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Fertilita
Klinické studie zabývající se fertilitou nebyly provedeny u přípravku Dafiro HCT.
Valsartan
Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až 200 mg/kg/den. Tato dávka je 6násobkem maximální doporučené dávky pro člověka počítáno v mg/m2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg).
Amlodipin
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti užívající přípravek Dafiro HCT by měli při řízení nebo obsluze strojů myslet na to, že se příležitostně mohou vyskytnout závratě nebo slabost.
Amlodipin má mírný až středně výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti léčení přípravkem Dafiro HCT trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, může být schopnost reakce snížena.
Bezpečnostní profil přípravku Dafiro HCT uvedený níže je založen na klinických studiích prováděných s přípravkem Dafiro HCT a na známém bezpečnostním profilu jednotlivých složek, amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost přípravku Dafiro HCT byla hodnocena v jeho maximální dávce 10 mg/320 mg/25 mg v jedné kontrolované krátkodobé (8 týdnů) studii zahrnující 2 271 pacientů, z nichž 582 užívalo valsartan v kombinaci s amlodipinem a hydrochlorothiazidem. Nežádoucí účinky byly obecně mírné a přechodné a jen zřídka vyžadovaly přerušení léčby. V této studii s aktivní kontrolou byly nejčastějšími důvody přerušení léčby přípravkem Dafiro HCT točení hlavy a hypotenze (0,7 %).
V této 8týdenní kontrolované studii nebyly pozorovány při léčbě trojkombinací žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky ve srovnání se známými účinky monoterapie či duální terapie jednotlivými složkami.
V této 8týdenní kontrolované studii byly laboratorní změny pozorované při léčbě kombinací Dafiro HCT mírné a v souladu s farmakologickým účinkem jednotlivých složek. Přítomnost valsartanu
v trojité kombinaci snižovala hypokalemický účinek hydrochlorothiazidu.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky, uvedené dle tříd orgánových systémů a četnosti MedDRA, se týkají přípravku Dafiro HCT (amlodipin/valsartan/HCT) a amlodipinu, valsartanu a HCT samostatně.
Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA |
Nežádoucí účinky |
Četnost | |||
|
Dafiro HCT |
Amlodipin |
Valsartan |
HCT | ||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Agranulocytóza, selhání kostní dřeně |
-- |
-- |
-- |
Velmi vzácné |
|
Pokles hodnot hemoglobinu a hematokritu |
Není známo | ||||
|
Hemolytická anemie |
-- |
-- |
-- |
Velmi vzácné | |
|
Leukopenie |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
Velmi vzácné | |
|
Neutropenie |
-- |
-- |
Není známo |
-- | |
|
Trombocytopenie, občas s purpurou |
-- |
Velmi vzácné |
Není známo |
Vzácné | |
|
Aplastická anemie |
-- |
-- |
-- |
Není známo | |
|
Poruchy imunitního systému |
Hypersenzitivita |
Velmi vzácné |
Není známo |
Velmi vzácné | |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Méně časté |
— |
-- |
-- | |
|
Hyperkalcemie |
Méně časté |
-- |
-- |
Vzácné | |
|
Hyperglykemie |
-- |
Velmi vzácné |
-- |
Vzácné | |
|
Hyperlipidemie |
Méně časté |
-- |
-- |
-- | |
|
Hyperurikemie |
Méně časté |
-- |
-- |
Časté | |
|
Hypochloremická alkalóza |
-- |
-- |
-- |
Velmi vzácné |
|
Hypokalemie |
Časté |
-- |
-- |
Velmi časté | |
|
Hypomagnesemie |
-- |
-- |
-- |
Časté | |
|
Hyponatremie |
Méně časté |
-- |
-- |
Časté | |
|
Zhoršení metabolického stavu diabetiků |
-- |
-- |
-- |
Vzácné | |
|
Psychiatrické poruchy |