PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CYSTAGON 50 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg mercaptaminum (jako mercaptamini bitartras) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Bílá, matná trvdá tobolka s nápisem CYSTA 50 na spodní části tobolky a s nápisem MYLAN na svrchní části tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

CYSTAGON je indikován k léčbě prokázané nefropatické cystinózy. Merkaptamin snižuje akumulaci cystinu v některých buňkách (např. v leukocytech, svalových a jaterních buňkách) u pacientů s nefropatickou cystinózou. Pokud je léčba zahájená včas, merkaptamin oddálí rozvoj selhání ledvin.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem CYSTAGON se má zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě cystinózy.

Cílem léčby je udržet hladiny cystinu v leukocytech pod 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Hladiny cystinu v leukocytech mají být proto monitorovány za účelem úpravy dávky. Hladiny cystinu v leukocytech se mají měřit po 5-6 hodinách po dávce a při zahájení léčby se mají často kontrolovat (např. měsíčně) a dále každé 3-4 měsíce při stabilní dávce přípravku.

•    Děti do 12 let, dávkování přípravku CYSTAGON se vypočte podle tělesného povrchu (g/m²/den). Doporučená dávka je 1,30 g/m²/den volné báze rozdělená do čtyř denních dávek.

•    Pacienti starší 12 let a vážící více než 50 kg, doporučená dávka přípravku CYSTAGON je 2 g/den, rozdělená do čtyř denních dávek.

Zahajovací dávky mají být 1/4 až 1/6 očekávané udržovací dávky. Tyto dávky se postupně zvyšují po 4-6 týdnech, aby se zabránilo intoleranci. Dávka se má zvýšit, pokud je přiměřená tolerance a hladina cystinu v leukocytech přetrvává >1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Maximální dávka přípravku CYSTAGON používaná v klinických studiích byla 1,95 g/m²/den.

Používání dávek vyšších než 1,95 g/m²/den se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Tolerance merkaptaminu při trávení se zlepší, pokud se podává hned po jídle nebo s jídlem.

U dětí s rizikem vdechnutí, které jsou ve věku 6 let nebo mladší, se tvrdé tobolky mají otevřít a jejich obsah se rozmíchá s jídlem. Zkušenosti ukazují, že vhodnými potravinami pro smíchání s práškem jsou mléko, brambory a další škrobové výrobky. Obecně je však vhodné se vystříhat kyselých nápojů, jako je pomerančová šťáva, jelikož prášek se nerozmíchá dobře a může precipitovat.

Dialyzovaní pacienti a pacienti po transplantaci:

Zkušenosti ukazují, že příležitostně jsou některé formy merkaptaminu u dialyzovaných pacientů méně tolerovány (tzn., že vedou k více nežádoucím účinkům). U těchto pacientů se doporučuje pečlivé monitorování hladin cystinu v leukocytech.

Pacienti s jaterní insuficiencí:

Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech se však mají monitorovat.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Používání přípravku CYSTAGON je kontraindikováno během kojení. CYSTAGON nesmí být používán v těhotenství, zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné (viz bod 4.6 a bod 5.3), protože je u zvířat teratogenní.

CYSTAGON je kontraindikován u pacientů, u kterých došlo k rozvoji přecitlivělosti na penicilamin.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba přípravkem CYSTAGON musí být zahájena ihned po potvrzení diagnózy nefropatické cystinózy, aby byl zajištěn maximální přínos této léčby.

Nefropatická cystinóza musí být diagnostikována na základě klinických příznaků i biochemických nálezů (stanovení cystinu v leukocytech).

U dětí léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptamin chlorhydrát nebo merkaptamin nebo merkaptamin bitartrát), většinou přesahujícími maximální dávku 1.95 g/m²/den, byly popsány případy Ehlers-Danlosova syndromu a vaskulárních obtíží na loktech. Tyto kožní léze se vyskytovaly spolu s vaskulární proliferací, kožními striemi a kostními lézemi. Doporučuje se proto pravidelně kontrolovat pokožku a zařadit nezbytné RTG vyšetření kostí. Doporučuje se rovněž, aby pacienti nebo jejich rodiče sami vyšetřovali pokožku léčeného pacienta. Jestliže se objeví nějaké podobné kožní nebo kostní abnormality, doporučuje se dávku přípravku CYSTAGON snížit.

Používání dávek vyšších než 1,95 g/m²den se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.8).

Doporučuje se pravidelně sledovat krevní obraz.

Nebylo prokázáno, že perorální merkaptamin zabrání ukládání krystalů cystinu v oku. Proto, pokud se za tímto účelem používá oční roztok merkaptaminu, v jeho užívání se má pokračovat.

Na rozdíl od fosfomerkaptaminu, CYSTAGON neobsahuje fosfát. Většina pacientů již dostává doplňky s fosfátem a jejich dávku může být zapotřebí upravit v případech, kdy CYSTAGON nahradí fosfomerkaptamin.

Intaktní CYSTAGON tvrdé tobolky se nemají podávat dětem mladším přibližně 6 let vzhledem k riziku vdechnutí (viz bod 4.2).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly provedeny.

Nebyly studovány interakce s jinými léky. CYSTAGON lze podávat spolu se substitucí elektrolyty a minerály, která je potřebná pro léčbu Fanconiho syndromu, i s vitaminem D a hormony štítné žlázy. U některých pacientů byl používán společně indometacin a CYSTAGON. U pacientů po transplantaci ledvin byla spolu s merkaptaminem používána i antirejekční léčba.

4.6 Těhotenství a kojení

Adekvátní údaje o podávání merkaptamin hydrogentartarátu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně teratogeneze (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Vliv těhotenství na neléčenou cystinózu rovněž není znám. CYSTAGON proto nemá být používán v těhotenství, zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné.

Pokud je zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit a pacientka musí být poučena o možných teratogenních rizicích merkaptaminu.

Vylučování přípravku CYSTAGON do mateřského mléka není známé. Vzhledem k výsledkům studií na zvířatech u laktujících matek a novorozenců (viz bod 5.3) je u žen užívajících přípravek CYSTAGON kojení kontraindikováno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

CYSTAGON má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

CYSTAGON může způsobovat únavu. Při zahájení léčby se pacienti mají vyvarovat potenciálně nebezpečných činností, dokud nebudou známy účinky léčivého přípravku..

4.8    Nežádoucí účinky

U přibližně 35 % pacientů lze očekávat nežádoucí účinky. Ty se týkají zejména gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému. Pokud k nim dojde při zahájení léčby merkaptaminem, může být pro zlepšení snášenlivosti vhodné dočasné přerušení léčby a postupné nasazování léku.

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené podle orgánových tříd a frekvence. Frekvence je definována jako velmi časté (> 1/10), časté (>1/100 až <1/10) a méně časté (>1/1,000 až <1/100)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde	Časté: patologické hodnoty funkčních jaterních testů
Poruchy krve a lymfatického systému	Méně časté: leukopenie
Poruchy nervového systému	Časté: bolesti hlavy, encefalopatie Méně časté: somnolence, křeče
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté: zvracení, nausea, průjem Časté: bolesti břicha, zápach dechu, dyspepsie, gastroenteritida Méně časté: gastrointestinální vředy
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté: nefrotický syndrom
Poruchy kůže a podkoží	Časté: abnormální pach kůže, vyrážka Méně časté: změny zbarvení vlasů, kožní strie, fragilita kůže (moluskuloidní pseudotumor na loktech)
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně	Méně časté: hyperextenze kloubů, bolesti dolních končetin, genu valgum, osteopenie, kompresivní fraktura, skolióza

Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté: anorexie
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání	Velmi časté: letargie, pyrexie Časté: Astenie
Poruchy imunitního systému	Méně časté: anafylaktická reakce
Psychiatrické poruchy	Méně časté: nervozita, halucinace

Byly hlášeny případy nefrotického syndromu v období do 6 měsíců po zahájení léčby s rychlým uzdravením po vysazení léčby. V některých případech histologické vyšetření prokázalo membranózní glomerulární nefritidu ledvinného alotransplantátu a hypersenzitivní intersticiální nefritidu.

U dětí chronicky léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptamin chlorhydrát nebo merkaptamin nebo merkaptamin bitartarát), většinou přesahujícími maximální dávku 1.95 g/m²/den, byly popsány případy Ehlers-Danlosova syndromu na loktech.

V    některých případech se tyto kožní léze vyskytovaly spolu s vaskulární proliferací, kožními striemi a kostními lézemi, které byly poprvé zjištěny při RTG vyšetření. U kostních poruch se jednalo o genu valgum, bolesti dolních končetin, hyperextenzi kloubů, osteopenii, kompresivní fraktury a skoliózu.

V    případech, kdy bylo provedeno histopatologické vyšetření kůže, naznačily výsledky angioendoteliomatózu.

Jeden pacient poté zemřel na akutní mozkovou ischemii se zřetelnou vaskulopatií.

U některých pacientů došlo po snížení dávky přípravku CYSTAGON k regresi kožních projevů. Předpokládá se, že mechanismus účinku merkaptanu spočívá v zásahu do zkřížení kolagenních vláken (viz bod 4.4).

4.9 Předávkování

Předávkování merkaptaminem může způsobit progresivní letargii.

Pokud dojde k předávkování, musí být náležitě podporován dýchací a kardiovaskulární systém. Není známo žádné specifické antidotum. Není známo, zda se merkaptamin odstraní hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, kód ATC kód: A16AA04.

Normální jedinci a heterozygoti s cystinózou mají hladiny cystinu v leukocytech < 0,2 a obvykle pod, 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Jedinci s nefropatickou cystinózou mají zvýšenou hladinu cystinu v leukocytech nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu.

Merkaptamin reaguje s cystinem za tvorby směsi disulfidu merkaptaminu a cysteinu. Smíchaný disulfid je pak vynesen z lysosomů pomocí intaktního lysinového transportního systému. Pokles hladin cystinu v leukocytech je korelován s plazmatickou koncentrací merkaptaminu během 6 hodin po podání přípravku CYSTAGON.

Hladina cystinu v leukocytech dosahuje svého minima (průměrná hodnota (± SD): 1,8 ± 0,8 hod.) o něco později než vrcholová plazmatická hladina merkaptaminu (průměrná hodnota (± SD): 1,4 ± 0,4 hod.) a vrací se na výchozí hodnotu, když plazmatická koncentrace merkaptaminu za 6 hodin po podání dávky klesne.

V    jedné klinické studii byly výchozí hladiny cystinu v leukocytech 3,73 (rozptyl 0,13 - 19,8) nmol hemicystinu/mg proteinu a při dávkách merkaptaminu v rozmezí 1,3 - 1,95 g/m²/den zůstávaly blízko 1 nmol hemicystinu/mg proteinu.

V    dřívější studii bylo 94 dětí s nefropatickou cystinózou léčeno zvyšujícími se dávkami merkaptaminu s cílem dosáhnout hladiny cystinu v leukocytech pod 2 nmol hemicystinu/mg proteinu za 5 - 6 hodin po podání dávky léku a porovnat výsledky léčby s historickou kontrolní skupinou 17 dětí léčených placebem. Hlavní parametry účinnosti byly kreatinin v séru a vypočítaná clearance kreatininu a růst (výška). Průměrná dosažená hladina cystinu v leukocytech během léčby byla 1,7 ± 0,2 nmol hemicystinu/mg proteinu. U pacientů léčených merkaptaminem přetrvávala v čase glomerulární funkce. Oproti tomu u pacientů léčených placebem došlo k postupnému vzestupu sérového kreatininu. U léčených pacientů se udržoval růst v porovnání s neléčenými. Rychlost růstu však nerostla natolik, aby umožnila pacientům dosáhnout normálních hodnot pro jejich věk. Léčba neovlivnila tubulární funkci ledvin. Ve dvou dalších studiích byly prokázány obdobné výsledky.

Ve všech studiích byla odpověď pacientů lepší, pokud byla léčba zahájena v časném věku při dobré funkci ledvin.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázové dávce merkaptamin hydrogen-tartarátu ekvivalentní 1,05 g volné báze merkaptaminu zdravým dobrovolníkům byly průměrné (±SD) hladiny doby k dosažení vrcholové hladiny 1,4 (±0,5 hod.) a vrcholové plazmatické koncentrace 4,0 (±1,0) pg/ml. U pacientů v ustáleném stavu byly tyto hodnoty 1,4 (± 0,4) hod., resp.2,6 (± 0,9) pg/ml, a to po dávkách v rozmezí 225 - 550 mg. Merkaptamin hydrogentartarát (CYSTAGON) je bioekvivalentní s merkaptamin hydrochloridem a fosfomerkaptaminem.

Vazba merkaptaminu na plazmatické bílkoviny in vitro, což je hlavně na albumin, je nezávislá na plazmatické koncentraci léku v jeho terapeutickém rozmezí a její průměrná hodnota (± SD) je 54,1 % (± 1,5). Vazba na plazmatické bílkoviny u pacientů v ustáleném stavu je obdobná: za 1,5 hodiny po podání dávky je 53,1 % (± 3,6) a za 6 hodin 51,1 % (± 4,5).

Ve farmakokinetické studii provedené u 24 zdravých dobrovolníků během 24 hodin byl průměrný odhad (± SD) terminálního poločasu eliminace 4,8 (± 1,8) hod.

U 4 pacientů bylo prokázáno, že vylučování nezměněného merkaptaminu do moči kolísá mezi 0,3 % a 1,7 % celkové denní dávky. Většina merkaptaminu se vylučuje jako sulfát..

Velmi omezené údaje ukazují, že farmakokinetické parametry merkaptaminu nemusí být významně změněny u pacientů s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí. Nejsou k dispozici informace o pacientech s těžkou renální insuficiencí.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie genotoxicity: i když byla popsána v publikovaných studiích používajících merkaptamin indukce chromozomálních aberací v kulturách eukaryotických buněčných linií, specifické studie s merkaptamin hydrogentartarátem neprokázaly žádné mutagenní účinky v Amesově testu ani klastogenní účinek v myším mikronukleárním testu.

Reprodukční studie prokázaly embryofetotoxické účinky (resorpce a postimplantační ztráty) u potkanů při dávce 100 mg/kg/den a u králíků, kterým byl podáván merkaptamin v dávce 50 mg/kg/den. Teratogenní účinky byly popsány u potkanů, kterým byl podáván merkaptamin v období organogeneze v dávce 100 mg/kg/den.

Tato dávka je ekvivalentní dávce 0,6 g/m²/den u potkana, což je méně než polovina klinické udržovací

dávky merkaptaminu, tj. 1,30 g/ m²/den. Pokles fertility byl pozorován u potkanů při dávce

375 mg/kg/den, což je dávka, při které došlo ke zpomalení váhového přírůstku. Při této dávce byl

rovněž snížen váhový přírůstek a přežívání potomků v době laktace. Vysoké dávky merkaptaminu zhoršují schopnost laktujících matek krmit svá mláďata. Jednorázové dávky léku inhibují u zvířat sekreci prolaktinu. Podávání merkaptaminu novorozeným potkanům indukovalo katarakty.

Vysoké dávky merkaptaminu, ať už podávané perorálně nebo parenterálně, vyvolaly duodenální vředy u potkanů a myší, avšak nikoliv u opic. Experimentální podávání léku vede k depleci somatostatinu u některých zvířecích druhů. Důsledek tohoto jevu při klinickém používání léku není znám.

S přípravkem CYSTAGON nebyly prováděny žádné kancerogenní studie.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý škrob,

magnesium-stearát/natrium-lauryl-sulfát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy Obal tobolky: želatina, oxid titaničitý,

černý inkoust na tvrdé tobolky obsahující E172

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí

6.5    Druh obalu a velikost balení

Lahvičky z HDPE se 100 a 500 tvrdými tobolkami. V lahvičce je vysoušecí jednotka obsahující granule aktivního uhlí a silikagel.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Neuplatňuje se

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/97/039/001 (100 tvrdých tobolek v lahvičce), EU/1/97/039/002 (500 tvrdých tobolek v lahvičce).

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. června 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 23. června 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CYSTAGON 150 mg tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg mercaptaminum (jako mercaptamini bitartras) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Bílá, matná trvdá tobolka s nápisem CYSTAGON 150 na spodní části tobolky a s nápisem MYLAN na svrchní části tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

CYSTAGON je indikován k léčbě prokázané nefropatické cystinózy. Merkaptamin snižuje akumulaci cystinu v některých buňkách (např. v leukocytech, svalových a jaterních buňkách) u pacientů s nefropatickou cystinózou. Pokud je léčba zahájená včas, merkaptamin oddálí rozvoj selhání ledvin.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem CYSTAGON se má zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě cystinózy.

Cílem léčby je udržet hladiny cystinu v leukocytech pod 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Hladiny cystinu v leukocytech mají být proto monitorovány za účelem úpravy dávky. Hladiny cystinu v leukocytech se mají měřit po 5-6 hodinách po dávce a při zahájení léčby se mají často kontrolovat (např. měsíčně) a dále každé 3-4 měsíce při stabilní dávce přípravku.

•    Děti do 12 let, , dávkování přípravku CYSTAGON se vypočte podle tělesného povrvhu (g/m2/den). Doporučená dávka je 1,30 g/m²/den volné báze rozdělená do čtyř denních dávek.

•    Pacienti starší 12 let a vážící více než 50 kg, doporučená dávka přípravku CYSTAGON je 2 g/den, rozdělená do čtyř denních dávek.

Zahajovací dávky mají být 1/4 až 1/6 očekávané udržovací dávky. Tyto dávky se postupně zvyšují po 4-6 týdnech, aby se zabránilo intoleranci. Dávka se má zvýšit, pokud je přiměřená tolerance a hladina cystinu v leukocytech přetrvává >1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Maximální dávka přípravku CYSTAGON používaná v klinických studiích byla 1,95 g/m²/den.

Používání dávek vyšších než 1,95 g/m²/den se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Tolerance merkaptaminu při trávení se zlepší, pokud se podává hned po jídle nebo s jídlem.

U dětí s rizikem vdechnutí, které jsou ve věku 6 let nebo mladší, se tvrdé tobolky mají otevřít a jejich obsah se rozmíchá s jídlem při teplotě vhodné k jídlu. Zkušenosti ukazují, že vhodnými potravinami pro smíchání s práškem jsou mléko, brambory a další škrobové výrobky. Obecně je však vhodné se vystříhat kyselých nápojů, jako je pomerančová šťáva, jelikož prášek se nerozmíchá dobře a může precipitovat.

Dialyzovaní pacienti a pacienti po transplantaci:

Zkušenosti ukazují, že příležitostně jsou některé formy merkaptaminu u dialyzovaných pacientů méně tolerovány (tzn., že vedou k více nežádoucím účinkům). U těchto pacientů se doporučuje pečlivé monitorování hladin cystinu v leukocytech.

Pacienti s jaterní insuficiencr.

Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech se však mají monitorovat.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku Používání přípravku CYSTAGON je kontraindikováno během kojení. CYSTAGON nesmí být používán v těhotenství, zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné (viz bod 4.6 a bod 5.3), protože je u zvířat teratogenní.

CYSTAGON je kontraindikován u pacientů, u kterých došlo k rozvoji přecitlivělosti na penicilamin.

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Léčba přípravkem CYSTAGON musí být zahájena ihned po potvrzení diagnózy nefropatické cystinózy, aby byl zajištěn maximální přínos této léčby.

Nefropatická cystinóza musí být diagnostikována na základě klinických příznaků i biochemických nálezů (stanovení cystinu v leukocytech).

U dětí léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptamin chlorhydrát nebo merkaptamin nebo merkaptamin bitartrát), většinou přesahujícími maximální dávku 1.95 g/m²/den, byly popsány případy Ehlers-Danlosova syndromu a vaskulárních obtíží na loktech. Tyto kožní léze se vyskytovaly spolu s vaskulární proliferací, kožními striemi a kostními lézemi. Doporučuje se proto pravidelně kontrolovat pokožku a zařadit nezbytné RTG vyšetření kostí. Doporučuje se rovněž, aby pacienti nebo jejich rodiče sami vyšetřovali pokožku léčeného pacienta. Jestliže se objeví nějaké podobné kožní nebo kostní abnormality, doporučuje se dávku přípravku CYSTAGON snížit.

Používání dávek vyšších než 1,95 g/m²den se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.8).

Doporučuje se pravidelně sledovat krevní obraz.

Nebylo prokázáno, že perorální merkaptamin zabrání ukládání krystalů cystinu v oku. Proto, pokud se za tímto účelem používá oční roztok merkaptaminu, v jeho užívání se má pokračovat.

Na rozdíl od fosfomerkaptaminu, CYSTAGON neobsahuje fosfát. Většina pacientů již dostává doplňky s fosfátem a jejich dávku může být zapotřebí upravit v případech, kdy CYSTAGON nahradí fosfomerkaptamin.

Intaktní CYSTAGON tvrdé tobolky se nemají podávat dětem mladším přibližně 6 let vzhledem k riziku vdechnutí (viz bod 4.2 Dávkování a působ podání).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly provedeny.

Nebyly studovány interakce s jinými léky. CYSTAGON lze podávat spolu se substitucí elektrolyty a minerály, která je potřebná pro léčbu Fanconiho syndromu, i s vitaminem D a hormony štítné žlázy. U některých pacientů byl používán společně indometacin a CYSTAGON. U pacientů po transplantaci ledvin byla spolu s merkaptaminem používána i antirejekční léčba.

4.6 Těhotenství a kojení

Adekvátní údaje o podávání merkaptamin hydrogentartarátu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně teratogeneze (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Vliv těhotenství na neléčenou cystinózu rovněž není znám. CYSTAGON proto nemá být používán v těhotenství, zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné.

Pokud je zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit a pacientka musí být poučena o možných teratogenních rizicích merkaptaminu.

Vylučování přípravku CYSTAGON do mateřského mléka není známé. Vzhledem k výsledkům studií na zvířatech u laktujících matek a novorozenců (viz bod 5.3) je u žen užívajících přípravek CYSTAGON kojení kontraindikováno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

CYSTAGON má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

CYSTAGON může způsobovat únavu. Při zahájení léčby se pacienti mají vyvarovat potenciálně nebezpečných činností, dokud nebudou známy účinky léčivého přípravku.

4.8    Nežádoucí účinky

U přibližně 35 % pacientů lze očekávat nežádoucí účinky. Ty se týkají zejména gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému. Pokud k nim dojde při zahájení léčby merkaptaminem, může být pro zlepšení snášenlivosti vhodné dočasné přerušení léčby a postupné nasazování léku.

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené podle orgánových tříd a frekvence. Frekvence je definována jako velmi časté (> 1/10), časté (>1/100 až <1/10) a méně časté (>1/1,000 až <1/100)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde	Časté: patologické hodnoty funkčních jaterních testů
Poruchy krve a lymfatického systému	Méně časté: leukopenie
Poruchy nervového systému	Časté: bolesti hlavy, encefalopatie Méně časté: somnolence, křeče
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté: zvracení, nausea, průjem Časté: bolesti břicha, zápach dechu, dyspepsie, gastroenteritida Méně časté: gastrointestinální vředy
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté: nefrotický syndrom
Poruchy kůže a podkoží	Časté: abnormální pach kůže, vyrážka Méně časté: změny zbarvení vlasů, kožní strie, fragilita kůže (moluskuloidní pseudotumor na loktech)
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně	Méně časté: hyperextenze kloubů, bolesti dolních končetin, genu valgum, osteopenie, kompresivní fraktura, skolióza

Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté: anorexie
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání	Velmi časté: letargie, pyrexie Časté: Astenie
Poruchy imunitního systému	Méně časté: anafylaktická reakce
Psychiatrické poruchy	Méně časté: nervozita, halucinace

Byly hlášeny případy nefrotického syndromu v období do 6 měsíců po zahájení léčby s rychlým uzdravením po vysazení léčby. V některých případech histologické vyšetření prokázalo membranózní glomerulární nefritidu ledvinného alotransplantátu a hypersenzitivní intersticiální nefritidu.

U dětí chronicky léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptamin chlorhydrát nebo merkaptamin nebo merkaptamin bitartrát), většinou přesahujícími maximální dávku 1.95 g/m²/den, bylo popsáno několik případů Ehlers-Danlosova syndromu a vaskulárních obtíží na loktech.

V    některých případech se tyto kožní léze vyskytovaly spolu s vaskulární proliferací, kožními striemi a kostními lézemi, které byly poprvé zjištěny při RTG vyšetření. U kostních poruch se jednalo o genu valgum, bolesti dolních končetin, hyperextenzi kloubů, osteopenii, kompresivní fraktury a skoliózu.

V    případech, kdy bylo provedeno histopatologické vyšetření kůže, naznačily výsledky angioendoteliomatózu.

Jeden pacient poté zemřel na akutní mozkovou ischemii se zřetelnou vaskulopatií.

U některých pacientů došlo po snížení dávky přípravku CYSTAGON k regresi kožních projevů. Předpokládá se, že mechanismus účinku merkaptanu spočívá v zásahu do zkřížení kolagenních vláken (viz bod 4.4).

4.9 Předávkování

Předávkování merkaptaminem může způsobit progresivní letargii.

Pokud dojde k předávkování, musí být náležitě podporován dýchací a kardiovaskulární systém. Není známo žádné specifické antidotum. Není známo, zda se merkaptamin odstraní hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, kód ATC kód: A16AA04.

Normální jedinci a heterozygoti s cystinózou mají hladiny cystinu v leukocytech < 0,2 a obvykle pod, 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Jedinci s nefropatickou cystinózou mají zvýšenou hladinu cystinu v leukocytech nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu.

Merkaptamin reaguje s cystinem za tvorby směsi disulfidu merkaptaminu a cysteinu. Smíchaný disulfid je pak vynesen z lysosomů pomocí intaktního lysinového transportního systému. Pokles hladin cystinu v leukocytech je korelován s plazmatickou koncentrací merkaptaminu během 6 hodin po podání přípravku CYSTAGON.

Hladina cystinu v leukocytech dosahuje svého minima (průměrná hodnota (± SD): 1,8 ± 0,8 hod.) o něco později než vrcholová plazmatická hladina merkaptaminu (průměrná hodnota (± SD): 1,4 ± 0,4 hod.) a vrací se na výchozí hodnotu, když plazmatická koncentrace merkaptaminu za 6 hodin po podání dávky klesne.

V    jedné klinické studii byly výchozí hladiny cystinu v leukocytech 3,73 (rozptyl 0,13 - 19,8) nmol hemicystinu/mg proteinu a při dávkách merkaptaminu v rozmezí 1,3 - 1,95 g/m²/den zůstávaly blízko 1 nmol hemicystinu/mg proteinu.

V    dřívější studii bylo 94 dětí s nefropatickou cystinózou léčeno zvyšujícími se dávkami merkaptaminu s cílem dosáhnout hladiny cystinu v leukocytech pod 2 nmol hemicystinu/mg proteinu za 5 - 6 hodin po podání dávky léku a porovnat výsledky léčby s historickou kontrolní skupinou 17 dětí léčených placebem. Hlavní parametry účinnosti byly kreatinin v séru a vypočítaná clearance kreatininu a růst (výška). Průměrná dosažená hladina cystinu v leukocytech během léčby byla 1,7 ± 0,2 nmol hemicystinu/mg proteinu. U pacientů léčených merkaptaminem přetrvávala v čase glomerulární funkce. Oproti tomu u pacientů léčených placebem došlo k postupnému vzestupu sérového kreatininu. U léčených pacientů se udržoval růst v porovnání s neléčenými. Rychlost růstu však nerostla natolik, aby umožnila pacientům dosáhnout normálních hodnot pro jejich věk. Léčba neovlivnila tubulární funkci ledvin. Ve dvou dalších studiích byly prokázány obdobné výsledky.

Ve všech studiích byla odpověď pacientů lepší, pokud byla léčba zahájena v časném věku při dobré funkci ledvin.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázové dávce merkaptamin hydrogen-tartarátu ekvivalentní 1,05 g volné báze merkaptaminu zdravým dobrovolníkům byly průměrné (±SD) hladiny doby k dosažení vrcholové hladiny 1,4 (±0,5 hod.) a vrcholové plazmatické koncentrace 4,0 (±1,0) pg/ml. U pacientů v ustáleném stavu byly tyto hodnoty 1,4 (± 0,4) hod., resp.2,6 (± 0,9) pg/ml, a to po dávkách v rozmezí 225 - 550 mg. Merkaptamin hydrogentartarát (CYSTAGON) je bioekvivalentní s merkaptamin hydrochloridem a fosfomerkaptaminem.

Vazba merkaptaminu na plazmatické bílkoviny in vitro, což je hlavně na albumin, je nezávislá na plazmatické koncentraci léku v jeho terapeutickém rozmezí a její průměrná hodnota (± SD) je 54,1 % (± 1,5). Vazba na plazmatické bílkoviny u pacientů v ustáleném stavu je obdobná: za 1,5 hodiny po podání dávky je 53,1 % (± 3,6) a za 6 hodin 51,1 % (± 4,5).

Ve farmakokinetické studii provedené u 24 zdravých dobrovolníků během 24 hodin byl průměrný odhad (± SD) terminálního poločasu eliminace 4,8 (± 1,8) hod.

U 4 pacientů bylo prokázáno, že vylučování nezměněného merkaptaminu do moči kolísá mezi 0,3 % a 1,7 % celkové denní dávky. Většina merkaptaminu se vylučuje jako sulfát..

Velmi omezené údaje ukazují, že farmakokinetické parametry merkaptaminu nemusí být významně změněny u pacientů s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí. Nejsou k dispozici informace o pacientech s těžkou renální insuficiencí.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie genotoxicity: i když byla popsána v publikovaných studiích používajících merkaptamin indukce chromozomálních aberací v kulturách eukaryotických buněčných linií, specifické studie s merkaptamin hydrogentartarátem neprokázaly žádné mutagenní účinky v Amesově testu ani klastogenní účinek v myším mikronukleárním testu.

Reprodukční studie prokázaly embryofetotoxické účinky (resorpce a postimplantační ztráty) u potkanů při dávce 100 mg/kg/den a u králíků, kterým byl podáván merkaptamin v dávce 50 mg/kg/den. Teratogenní účinky byly popsány u potkanů, kterým byl podáván merkaptamin v období organogeneze v dávce 100 mg/kg/den.

Tato dávka je ekvivalentní dávce 0,6 g/m²/den u potkana, což je méně než polovina klinické udržovací

dávky merkaptaminu, tj. 1,30 g/ m²/den. Pokles fertility byl pozorován u potkanů při dávce

375 mg/kg/den, což je dávka, při které došlo ke zpomalení váhového přírůstku. Při této dávce byl

rovněž snížen váhový přírůstek a přežívání potomků v době laktace. Vysoké dávky merkaptaminu zhoršují schopnost laktujících matek krmit svá mláďata. Jednorázové dávky léku inhibují u zvířat sekreci prolaktinu. Podávání merkaptaminu novorozeným potkanům indukovalo katarakty.

Vysoké dávky merkaptaminu, ať už podávané perorálně nebo parenterálně, vyvolaly duodenální vředy u potkanů a myší, avšak nikoliv u opic. Experimentální podávání léku vede k depleci somatostatinu u některých zvířecích druhů. Důsledek tohoto jevu při klinickém používání léku není znám.

S přípravkem CYSTAGON nebyly prováděny žádné kancerogenní studie.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý škrob,

magnesium-stearát/natrium-lauryl-sulfát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy Obal tobolky: želatina, oxid titaničitý,

černý inkoust na tvrdé tobolky obsahující E172.

6.2    Inkompatibility Neuplatnůje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí

6.5    Druh obalu a velikost balení

Lahvičky z HDPE se 100 a 500 i tvrdými tobolkami. V lahvičce je vysoušecí jednotka obsahující granule aktivního uhlí a silikagel.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Neuplatňuje se

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/039/003 (100 tvrdých tobolek v lahvičce), EU/1/97/039/004 (500 tvrdých tobolek v lahvičce).

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. června 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 23. června 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY REGISTRACE

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Francie

nebo

Orphan Europe SARL

Parc d’Activités des Peupliers

39, rue des Peupliers, Batiment K

F-92000 Nanterre

Francie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY REGISTRACE

• PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2)

• PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

<Neuplatňuje se.>

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Francie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/039/001 - 100 tvrdých tobolek EU/1/97/039/002 - 500 tvrdých tobolek 13. ČÍSLO ŠARŽE

Šarže {číslo}

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Cystagon 50 mg

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Francie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/039/003 - 100 tvrdých tobolek EU/1/97/039/004 - 500 tvrdých tobolek 13. ČÍSLO ŠARŽE

Šarže {číslo}

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Cystagon 150 mg

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Francie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/039/001 - 100 tvrdých tobolek EU/1/97/039/002 - 500 tvrdých tobolek 13. ČÍSLO ŠARŽE

Šarže {číslo}

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Francie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/039/003 - 100 tvrdých tobolek EU/1/97/039/004 - 500 tvrdých tobolek 13. ČÍSLO ŠARŽE

Šarže {číslo}

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE CYSTAGON 50 mg tvrdé tobolky CYSTAGON 150 mg tvrdé tobolky Mercaptamini bitartras

V příbalové informaci naleznete:

1.    Co je CYSTAGON a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CYSTAGON užívat

3.    Jak se CYSTAGON užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak CYST AGON uchovávat

6.    Další informace

1. CO JE CYSTAGON A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Cystinóza je metabolická choroba zvaná “nefropatická cystinóza“, charakterizovaná abnormální akumulací aminokyseliny cystinu v různých orgánech, jako jsou ledviny, oči, svaly, slinivka a mozek. Hromadění cystinu způsobuje poškození ledvin a vylučování nadměrného množství glukózy, bílkovin a elektrolytů. V různém věku bývají postiženy různé orgány.

CYSTAGON je předepisován k léčbě této vzácné dědičné poruchy. CYSTAGON je lék, který raguje s cystinem a snižuje jeho hladinu v buňkách.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE CYSTAGON UŽÍVAT

Neužívejte CYSTAGON :

-    jestliže jste (nebo pokud je Vaše dítě) alergický/á (přecitlivělý/á) na merkaptamin bitartarát nebo na penicilamin nebo na jakoukoliv jinou složku Cystagonu.

-    jestiže jste těhotná, toto je obzvláště důležité během prvního trimestru

-    jestliže kojíte

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku CYSTAGON je zapotřebí:

-    Pokud byla u Vás nebo u Vašeho dítěte potvrzena porucha měřením hladiny leukocytového cystinu, musí léčba přípravkem CYSTAGON začít co nejdříve.

-    U dětí léčených vysokými dávkami různých merkaptanových přípravků bylo popsáno několik případů kožních projevů na loktech, které vypadají jako malé tvrdé bulky. Tyto projevy se vyskytovaly společně s kožními pajizévkami a kostními projevy, jako jsou zlomeniny a deformace kostí a dále s uvolněním kloubů.

Váš lékař může požadovat pravidelné fyzikální a rentgenové.vyšetření pokožky a kostí ke zjištění účinku tohoto léčivého přípravku. Doporučujeme, abyste si sami prohlíželi Vaší pokožku nebo pokožku Vašeho dítěte. Jestliže se objeví jakékoliv abnormality na pokožce nebo kostech, informujte prosím ihned Vašeho lékaře.

-    Váš lékař může vyžadovat pravidelnou konrolu počtu krvinek.

-    Nebylo prokázáno, že přípravek CYSTAGON brání hromadění krystalů cystinu v oku.

V případech, kdy se za tímto účelem používá oční roztok merkaptaminu, v jeho užívání musíte pokračovat.

-    Na rozdíl od fosfomerkaptaminu, jiné léčivé látky podobné merkaptamin bitartartarátu, CYSTAGON neobsahuje fosfát. Možná, že již dostáváte doplňky s fosfátem a jejich dávku může být zapotřebí změnit v případech, kdy CYSTAGON nahradí fosfomerkaptamin.

-    K eliminaci rizika vdechnutí do plic by tobolky neměly být podávány dětem do věku zhruba 6 let

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku CYSTAGON s jídlem a pitím

U dětí přibližně ve věku do 6 let, se tvrdé tobolky mohou otevřít a jejich obsah se rozmíchá s jídlem (např. s mlékem, brambory nebo dalšími škrobovitými výrobky) nebo se smíchá s dětskou výživou. Nepřidávejte prášek do kyselých nápojů, jako je pomerančová šťáva. Pro kompletní pokyny se obraťte na lékaře.

Těhotenství

Pokud jste těhotná, nesmíte užívat přípravek CYSTAGON. Pokud plánujete těhotenství, poraďte se se svým lékařem.

Kojení

CYSTAGON se nesmí používat v období kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

CYSTAGON může způsobovat určitou únavnost. Při zahájení léčby byste (případně Vaše dítě) neměli vykonávat žádné potenciálně nebezpečné aktivity, dokud Vám není dobře znám účinek léku.

3. JAK SE CYSTAGON UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek CYSTAGON přesně podle pokynů svého lékaře nebo podle lékaře Vašeho dítěte. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Dávka přípravku CYSTAGON předepsaná pro Vás nebo pro Vaše dítě záleží na Vašem věku nebo na věku Vašeho dítěte a na Vaší tělesné hmotnosti nebo tělesné hmotnosti Vašeho dítěte.

U dětí ve věku do 12 let se dávka určí podle jejich tělesného povrchu, obvyklá dávka činí 1,30 g/m² tělesného povrchu za den.

U pacientů starších 12 let a vážících více než 50 kg je obvyklá dávka 2 g denně.

V žádném případě nesmí obvyklá dávka překročit 1,95 g/m²/den.

CYSTAGON se podává pouze ústy a přesně podle pokynů Vašeho lékaře. Pro to, aby CYSTAGON účinkoval správně, musíte udělat následující:

-    Dodržujte přesně pokyny Vašeho lékaře. Nezvyšujte ani nesnižujte dávku léku bez souhlasu Vašeho lékaře.

-    Tvrdé tobolky se nemají podávat dětem do věku přibližně 6 let, protože nemusí umět je spolknout a mohly by se dusit. U dětí přibližně do věku 6 let se tvrdé tobolky mohou otevřít a jejich obsah se rozmíchá s jídlem (např. s mlékem, brambory nebo dalšími škrobovitými výrobky) nebo se smíchá s dětskou výživou. Nepřidávejte prášek do kyselých nápojů, jako je pomerančová šťáva. Pro kompletní pokyny se obraťte na lékaře.

-    K lékům, které kromě přípravku CYSTAGON užíváte, případně užívá Vaše dítě, může patřit jeden nebo více doplňků používaných za účelem náhrady významných minerálů, které se ztrácí ledvinami. Je důležité užívat tyto doplňky přesně podle pokynů. Pokud se vynechá několik dávek těchto doplňků, případně pokud se objeví slabost nebo únava, poraďte se s lékařem.

-    Pravidelná vyšetření krve, pomocí kterých se stanoví množství cystinu v bílých krvinkách, jsou nezbytná jako pomoc pro stanovení správné dávky přípravku CYSTAGON. Váš lékař nebo lékař Vašeho dítěte zajistí provedení těchto vyšetření. Pravidelná vyšetření krve a moče ke stanovení hladin důležitých minerálů v těle jsou rovněž nezbytná k tomu, aby pomohly Vašemu lékaři nebo lékaři Vašeho dítěte přesně upravit dávky těchto doplňků.

CYSTAGON se užívá 4x denně, každých 6 hodin, přednostně hned po jídle nebo s jídlem. Je důležité užívat dávky každých 6 hodin, a to co možná nejpravidelněji.

V léčbě přípravkem CYSTAGON se má pokračovat po neurčitou dobu, podle pokynů Vašeho lékaře. Jestliže jste užil(a) více přípravku CYSTAGON, než jste měl(a):

Pokud jste si vzal(a) nebo Vaše dítě si vzalo větší množství léku než bylo předepsáno, případně pokud se objeví ospalost, obraťte se ihned na Vašeho lékaře nebo na lékaře Vašeho dítěte, případně na pohotovostní službu v nemocnici.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek CYSTAGON:

Pokud se vynechá dávka léku, má se vzít co nejdříve. Pokud to však je v období dvou hodin do příští dávky, chybějící dávku si již neberte a vraťte se k pravidelnému dávkovacímu režimu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek CYSTAGON nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

CYSTAGON může u některých lidí způsobovat ospalost nebo menší bdělost než normálně. Ujistěte se, že víte, jak reagujete, příp. jak reaguje Vaše dítě na tento lék předtím než budete vykonávat jakoukoliv činnost, která by mohla být nebezpečná, pokud nejste pozorní.

Hlášeny byly níže uvedené nežádoucí účinky: Velmi časté (vyskytující se alespoň u jednoho z 10 pacientů), časté (vyskytující se alespoň u jednoho ze 100 pacientů), méně časté (vyskytující se alespoň u jednoho z 1 000 pacientů), vzácné (vyskytující se alespoň u jednoho z 10 000 pacientů), velmi vzácné (vyskytující se alespoň u jednoho z 100 000pacientů)

-    Velmi časté zvracení, nevolnost, průjem, ztráta chuti k jídlu, horečka a ospalost.

-    Časté bolesti břicha nebo nepříjemné pocity v břiše, nepříjemný zápach dechu nebo těla, kožní vyrážka, zánět žaludku a střev, únava, bolesti hlavy, encefalopatie (poruchy funkce mozku) a poruchy funkčních jaterních testů při laboratorním vyšetření.

-    Méně časté kožní pajizévky, kožní projevy (malé tvrdé bulky na loktech), uvolnění kloubů, bolesti dolních končetin, zlomeniny kostí, skolióza ( vybočení páteře ), deformace kostí a zvýšená křehkost kostí, poruchy zbarvení vlasů, závažné reakce z přecitlivělosti (alergie), spavost, záchvaty, nervozita, halucinace, pokles počtu bílých krvinek, vředy v zažívacím systému, které se projevily krvácením do zažívacího traktu a účinek léku na ledviny, který se projevil otoky končetin a váhovým přírůstkem.

Protože některé z těchto nežádoucích účinků jsou závažné, požádejte Vašeho lékaře nebo lékaře Vašeho dítěte, aby Vám vysvětlil jejich varovné příznaky.

Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK CYSTAGON UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek CYSTAGON nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C a uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6. DALŠÍ INFORMACE Co přípravek CYSTAGON obsahuje

-    Léčivou látkou je mercaptamini bitartras. Jedna tvrdá tobolka přípravku CYSTAGON 50 obsahuje 50 mg mercaptaminum (jako mercaptamini bitartras). Jedna tvrdá tobolka přípravku CYSTAGON 150 obsahuje 150 mg mercaptaminum (jako mercaptamini bitartras).

-    Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý škrob, magnesium-stearát/natrium-lauryl-sulfát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy, obal tobolky: želatina, oxid titaničitý, černý inkoust na tvrdé tobolky (E172).

Jak přípravek CYSTAGON vypadá a co obsahuje toto balení

Tvrdá tobolka

Cystagon 50 mg: bílá, matná trvdá tobolka s nápisem CYSTA 50 na spodní části tobolky a s nápisem MYLAN na svrchní části tobolky. Balení v lahvičkách po 100 nebo 500 tvrdých tobolkách. Všechna balení nemusí být na trhu.

Cystagon 150 mg: bílá, matná trvdá tobolka s nápisem CYSTAGON 150 na spodní části tobolky a s nápisem MYLAN na svrchní části tobolky. Balení v lahvičkách po 100 nebo 500 tvrdých tobolkách. Všechna balení nemusí být na trhu.

Držitel rozhodnutí o registraci

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Francie

Výrobce

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Francie

nebo

Orphan Europe SARL

Parc d’Activités des Peupliers

39, rue des Peupliers, Batiment K

F-92000 Nanterre

Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

Belgique/Belgie/Belgien Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) Tél/Tel: +32 2 46101 36	Lietuva Orphan Europe AB Isafjordsgatan 30C, plan 3 S-164 40 Kista Švedija Tel: + 46 8 545 80 230
Bt^rapnn Orphan Europe (Germany) GmbH Eberhard-Finckh-StraBe 55 D-89075 Ulm r epMaHna Tel: +49 731 140 554 0	Luxembourg/Luxemburg Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel(Brussels) Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 46101 36
Česká republika Orphan Europe (Germany) GmbH Eberhard-Finckh-StraBe 55 D-89075 Ulm Německo Tel: +49 731 140 554 0	Magyarország Orphan Europe (Germany) GmbH Eberhard-Finckh-StraBe 55 D-89075 Ulm Németország Tel: +49 731 140 554 0
Danmark Orphan Europe AB Isafjordsgatan 30C, plan 3 S-164 40 Kista Sverige Tlf : +46 8 545 80 230	Malta Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson” 70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Franza Tel: +33 1 47 73 64 58
Deutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Eberhard-Finckh-StraBe 55 D-89075 Ulm Tel: +49 731 140 554 0	Nederland Orphan Europe Benelux Koning Albert I Iaan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel (Brussels) Belgie Tel: +32 2 46101 36
Eesti Orphan Europe AB Isafjordsgatan 30C, plan 3 S-164 40 Kista Rootsi Tel: + 46 8 545 80 230	Norge Orphan Europe AB Isafjordsgatan 30C, plan 3 S-164 40 Kista Sverige Tlf : +46 8 545 80 230
EXlába Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson” 70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux raAAía TnU +33 1 47 73 64 58	Osterreich Orphan Europe (Germany) GmbH Eberhard-Finckh-StraBe 55 D-89075 Ulm Deutschland Tel: +49 731 140 554 0

Espana Orphan Europe, S.L. C / Isla de la Palma, 37, 2a planta E-28700 San Sebastián de los Reyes, Madrid Tel: + 34 91 659 28 90	Polska Orphan Europe (Germany) GmbH Eberhard-Finckh-StraBe 55 D-89075 Ulm Niemcy Tel: +49 731 140 554 0
France Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson” 70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Tél: +33 (0)1 47 73 64 58	Portugal Orphan Europe, S.L. C/ Isla de la Palma, 37, 2a planta E-28700 San Sebastián de los Reyes, Madrid Espanha Tel: +34 91 659 28 90
Hrvatska Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson” 70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Francuska Tél: +33 (0)1 47 73 64 58	Románia Orphan Europe (Germany) GmbH Eberhard-Finckh-StraBe 55 D-89075 Ulm Germania Tel: +49 731 140 554 0
Ireland Orphan Europe (UK) Ltd. Isis House, 43 Station road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT - UK United Kingdom Tel: +44 1491 414333	Slovenija Orphan Europe (Germany) GmbH Eberhard-Finckh-StraBe 55 D-89075 Ulm Nemčija Tel: +49 731 140 554 0
Island Orphan Europe AB Isafjordsgatan 30C, plan 3 S-164 40 Kista Sví^jóó Simi:+46 8 545 80 230	Slovenská republika Orphan Europe (Germany) GmbH Eberhard-Finckh-StraBe 55 D-89075 Ulm Nemecko Tel: +49 731 140 554 0
Italia Orphan Europe (Italy) Srl Via Marostica, 1 I-20146 Milano Tel: +39 02 487 87 173	Suomi/Finland Orphan Europe AB Isafjordsgatan 30C, plan 3 S-164 40 Kista Sverige Puh/Tel : +46 8 545 80 230
Kórcpog Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson” 70 avenue du Général de Gaulle F - 92800 Puteaux TaTAía Tr(k : +33 1 47 73 64 58	Sverige Orphan Europe AB Isafjordsgatan 30C, plan 3 S-164 40 Kista Tel : +46 8 545 80 230

Latvija Orphan Europe AB Isafjordsgatan 30C, plan 3 S-164 40 Kista Zviedrija Tel: + 46 8 545 80 230

United Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd. Isis House, 43 Station road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT - UK Tel: +44 (0)1491 414333

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

Dodatek IV

Vědecké závěry a podklady doporučující změnu podmínek marketingového povolení

Vědecké závěry

Vezmeme-li v úvahu hodnotící zprávu PRAC o PSUR pro Cystagon, jsou vědecké závěry PRAC následující:

“Nefrotický syndrom je zahrnut v části 4.8 SmPC jako ADR s frekvencí “neobvyklý”. Nicméně část

4.8 SmPC by měla být aktualizována tak, aby nebyla uvedena žádná poznámka o přesném počtu ohlášených případů, pokud jsou čísla zastaralá, mohou snadno zastarat a nejsou pro předepisující osobu poučná.

V dokumentu od Besouw et al (2011) autoři uvádějí popis 6 pediatrických pacientů mužského pohlaví (při nasazení ve věku 3-15 let) s cystinózou, kteří při příjmu cysteaminu zaznamenali nežádoucí účinky. Z nich všichni uváděli cévní poranění na loktech, ale i neurologické příznaky (1 případ), bolest kostí a svalů (2 případy), a strie na pokožce (2 případy). U 3 pacientů denní dávka cysteaminu přesahovala doporučené maximum 1,95 g/m(2)/den. Snížení dávky vedlo ke zlepšení známek a příznaků u všech těchto pacientů (pozitivní ukončení podávání), což svědčí o příčinném vztahu s podáváním cysteaminu.

Část 4.4 SmPC zahrnuje varování/upozornění o použití u dětí léčených velkými dávkami Cystagonu založené na již uvedených případech EDS na loktech, doporučující pravidelné sledování pokožky a zvážení rentgenového vyšetření kostí a snížení dávky Cystagonu v případě výskytu jakékoli podobné či kostní abnormality. PRAC se domnívá, že další opatření k minimalizaci rizik nejsou nutná, ale nová data ospravedlňují aktualizaci varování tak, aby bylo rozšířeno na jakákoli jiná cévní poranění loktů vyskytnuvší se u dětí, aby bylo možno lépe posuzovat a charakterizovat poranění pokožky v SmPC.

S ohledem na dostupná data týkající se nežádoucích reakcí nefrotického syndromu a poranění pokožky hlášených u dětí se proto PRAC domníval, že změny v informacích o výrobku byly ospravedlněné.”

CHMP souhlasí s vědeckými závěry provedenými PRAC.

Podklady doporučující změnu podmínek marketingového(vých) povolení

Na základě vědeckých závěrů o Cystagonu zastává CHMP názor, že bilance přínosů-rizik léčiv obsahujících aktivní látku Mercaptamine bitartrate je příznivým námětem pro navrhované změny informace o výrobku.

CHMP doporučuje změnu podmínek marketingového povolení.

1