Cymevene

sp. zn. sukls145193/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cymevene 500 mg

prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje ganciclovirum 500 mg (jako ganciclovirum natricum).

Po rekonstituci v 10 ml vody na injekci obsahuje 1 ml roztoku ganciclovirum 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 43 mg (2 mekv) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Popis přípravku: bílý nebo téměř bílý koláč.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cymevene je indikován u dospělých a dospívajících starších 12 let:

- k léčbě cytomegalovirové infekce (CMV) u imunodeficientních pacientů

- k prevenci CMV infekce u pacientů s lékovou imunosupresí (např. po transplantaci orgánu nebo chemoterapii nádorového onemocnění).

Je třeba zvážit oficiální doporučení týkající se správného používání antivirotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba CMV infekce u dospělých a dospívajících od 12 let s normální funkcí ledvin

- Indukční léčba: 5 mg/kg podaných každých 12 hodin v intravenózní jednohodinové infuzi, po dobu 14 až 21 dnů.

- Udržovací léčba: U imunokompromitovaných pacientů s rizikem relapsu CMV infekce, lze použít v rámci udržovací léčby následující dávkování: 5 mg/kg v jednohodinové intravenózní infuzi jednou denně 7 dní v týdnu nebo 6 mg/kg jednou denně, 5 dní v týdnu. Délku udržovací léčby je nutno stanovit individuálně s ohledem na místní doporučení pro léčbu.

- Léčba progrese onemocnění: U jakéhokoliv pacienta s progresí CMV infekce během udržovací léčby nebo po vysazení léčby ganciklovirem lze použít přeléčení v režimu indukční terapie.

PREVENCE CMV INFEKCE U DOSPĚLÝCH A DOSPÍVAJÍCÍCH OD 12 LET S NORMÁLNÍ FUNKCÍ LEDVIN V REŽIMU PROFYLAXE NEBO PREEMPTIVNÍ TERAPIE

- PROFYLAXE:

5 mg/kg podaných v intravenózní jednohodinové infuzi jednou denně, 7 dní v týdnu nebo 6 mg/kg jednou denně, 5 dní v týdnu. Délka profylaxe závisí na riziku CMV infekce a musí být stanovena s ohledem na místní doporučení pro léčbu.

- Preemptivní terapie:

Indukční terapie: 5 mg/kg podaných každých 12 hodin v intravenózní jednohodinové infuzi, po dobu 7 až 14 dnů.

Udržovací terapie: 5 mg/kg v jednohodinové intravenózní infuzi jednou denně, 7 dní v týdnu nebo

6 mg/kg jednou denně, 5 dní v týdnu. Délku udržovací léčby je nutno stanovit zvlášť pro jednotlivé pacienty s ohledem na místní doporučení pro léčbu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba dávku gancikloviru upravit na základě clearance kreatininu dle následující tabulky (viz body 4.4 a 5.2).

Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin:

CrCl	Počáteční dávka	Udržovací dávka
>70 ml/min	5,0 mg/kg po 12 h	5 mg/kg/den
50-69 ml/min	2,5 mg/kg po 12 h	2,5 mg/kg/den
25-49 ml/min	2,5 mg/kg/den	1,25 mg/kg/den
10-24 ml/min	1,25 mg/kg/den	0,625 mg/kg/den
<10 ml/min	1,25 mg/kg 3 x týdně po hemodialýze	0,625 mg/kg 3 x týdně po hemodialýze

Odhadovanou hodnotu clearance kreatininu lze vypočítat z hodnot sérového kreatininu podle následujícího vzorce:

U mužů = (140 - věk Irokvl) x (tělesná hmotnost lkg|)

(72) x (0,011 x kreatinin v séru [^mol/l])

U žen = 0,85 x hodnota pro muže

Protože u pacientů s poruchou funkce ledvin je doporučeno modifikovat dávkování, je nutno pečlivě sledovat hodnoty kreatininu v séru a clearance kreatininu.

Závažná leukopenie, neutropenie, anémie, trombocytopenie a pancytopenie

Před zahájením léčby si přečtěte bod 4.4.

V případě významného snížení krevního obrazu během léčby ganciklovirem je třeba zvážit léčbu hematopoetickými růstovými faktory a/nebo vysazení léčby (viz body 4.4 a 4.8).

Starší pacienti

Nebyly provedeny žádné studie účinnosti nebo bezpečnosti gancikloviru u starších lidí. Protože starší pacienti mají často sníženou funkci ledvin, ganciklovir má být podáván starším pacientům se zvláštním ohledem na aktuální stav funkce ledvin (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Informace o bezpečnosti a účinnosti gancikloviru u dětí do 12 let včetně novorozenců jsou omezené (viz body 4.4, 4.8 a 5.1). Dostupná pediatrická data jsou popsána v bodech 5.1 a 5.2, nelze ale poskytnout žádné doporučení týkající se dávkování. Je třeba zohlednit doporučení pro léčbu.

Způsob podání

Upozornění:

Ganciklovir musí být podáván jednohodinovou intravenózní infuzí v koncentraci nepřekračující 10 mg/ml. Nepodávejte v rychlé nebo bolusové intravenózní injekci, protože toxicita gancikloviru se může zvýšit jako následek nadměrných plazmatických hladin.

Nepodávejte v intramuskulární nebo subkutánní injekci, které mohou vést k těžké iritaci tkání v důsledku vysokého pH (~ 11) roztoku gancikloviru (viz bod 4.8).

Nepřekračujte doporučené dávkování, frekvenci a rychlost infuze.

Přípravek Cymevene je prášek pro infuzní roztok. Po rekonstituci je přípravek Cymevene bezbarvý až slabě nažloutlý roztok prakticky bez viditelných částic.

Infuzi je třeba podávat do žíly s odpovídajícím krevním průsvitem, nejlépe plastovou kanylou.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním:

Ganciklovir je považován za potenciální teratogen a karcinogen pro člověka, a proto je s ním nutno zacházet opatrně (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo valganciklovir nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zkřížená hypersenzitivita

Vzhledem k podobné chemické struktuře gancikloviru a acikloviru a pencikloviru může docházet ke zkřížené hypersenzitivní reakci mezi těmito léky. Při předepisování přípravku Cymevene pacientům se známou hypersenzitivitou na aciklovir nebo penciklovir (nebo na jejich proléčiva valaciklovir, resp. famciklovir) je proto nutná opatrnost.

Mutagenita, teratogenita, karcinogenita, fertilita a antikoncepce

Před zahájením léčby ganciklovirem je třeba informovat pacienty o potenciálním riziku pro plod. Ve studiích gancikloviru na zvířatech byla prokázána mutagenita, teratogenita, aspermatogenita a karcinogenita a zhoršená fertilita. Ganciklovir pravděpodobně vyvolává přechodné nebo trvalé blokování spermatogeneze (viz body 4.6, 4.8 a 5.3).

Ganciklovir je proto třeba považovat za potenciální teratogen a karcinogen pro člověka s potenciálem vyvolat vrozené vady a maligní nádorová onemocnění. Ženy ve fertilním věku proto musí být vyzvány k používání účinné antikoncepce během léčby a nejméně 30 dnů po léčbě. Muži musí být vyzváni k používání bariérové antikoncepce během léčby a nejméně 90 dnů po léčbě, není-li jisté, že partnerce nehrozí otěhotnění (viz body 4.6, 4.8 a 5.3).

Ganciklovir musí být používán s vysokou opatrností, a to zejména u pediatrické populace, protože má potenciál k dlouhodobé karcinogenitě a reprodukční toxicitě. V každém jednotlivém případě je třeba pečlivě zvážit přínosy léčby, které musí jednoznačně převažovat rizika (viz bod 4.2). Viz doporučení pro léčbu.

Myelosuprese

Přípravek Cymevene je třeba používat opatrně u pacientů s již existující hematologickou cytopenií nebo lékovou hematologickou cytopenií v anamnéze a u pacientů na radioterapii.

U pacientů léčených ganciklovirem byla pozorována závažná leukopenie, neutropenie, anémie, trombocytopenie, pancytopenie a myelosuprese. Léčba nemá být zahajována, pokud je absolutní počet neutrofilů nižší než 500 neutrofilů/pl, nebo pokud je počet trombocytů nižší než 25 000 trombocytů/pl nebo pokud hladina hemoglobinu klesne pod 8 g/dl (viz body 4.2 a 4.8).

Během léčby se doporučuje sledovat úplný krevní obraz včetně počtu trombocytů. U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučují častější hematologická vyšetření. Během prvních 14 dnů podávání se doporučuje provádět vyšetření počtu leukocytů (nejlépe jako diferenciální krevní obraz) každý druhý den; u pacientů s nízkým výchozím počtem neutrofilů (< 1 000 neutrofilů/pl), u pacientů, u kterých došlo ke vzniku leukopenie během předchozí léčby jinými myelotoxickými látkami, a u pacientů s poruchou funkce ledvin se má vyšetření provádět každý den.

U pacientů se závažnou leukopenií, neutropenií, anémií a/nebo trombocytopenií se doporučuje zvážit léčbu hematopoetickými růstovými faktory a/nebo přerušení léčby ganciklovirem (viz body 4.2 a 4.8).

Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin mají zvýšené riziko toxicity (zejména hematologické toxicity). Vyžaduje se snížení dávek (viz body 4.2 a 5.2).

Používání s jinými léky

U pacientů dostávajících imipenem/cilastatin a ganciklovir byly hlášeny křeče. Ganciklovir nemá být používán souběžně s imipenem/cilastatinem, jestliže potenciální přínosy nepřevýší potenciální rizika (viz bod 4.5).

U pacientů léčených ganciklovirem a didanosinem, léky se známým myelosupresivním účinkem nebo účinkem na funkci ledvin, je třeba pečlivě sledovat známky zvýšené toxicity (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 2 mmol (43 mg) sodíku v 500 mg dávce. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce

Probenecid

Probenecid podávaný s perorálně podaným ganciklovirem vedl ke statistickému snížení renální clearance gancikloviru a vedl ke klinicky významně zvýšené expozici. Tento účinek je předpokládán i při souběžném podání intravenózně podaného gancikloviru a probenecidu. Proto je nutné u pacientů používajících probenecid a přípravek Cymevene pečlivě monitorovat toxické účinky gancikloviru.

Byly zjištěny konzistentně zvýšené plasmatické koncentrace didanosinu při podání s ganciklovirem. Při intravenózních dávkách 5 a 10 mg/kg/den bylo zjištěno zvýšení AUC didanosinu v rozmezí od 38 do 67 %. Nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek na koncentrace gancikloviru. U pacientů je třeba pečlivě sledovat toxické účinky didanosidu (viz bod 4.4).

Mofetil-mykofenolát, stavudin, trimethoprim a zidovudin

Nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce při podání gancikloviru v kombinaci s mofetil-mykofenolátem, stavudinem, trimethoprimem nebo zidovudinem.

Ostatní antiretrovirové léky

Izoenzymy cytochromu P450 nehrají žádnou úlohu ve farmakokinetice gancikloviru. Následkem toho se neočekávají žádné farmakokinetické interakce s inhibitory proteázy a inhibitory nenukleosidové reverzní transkriptázy.

Farmakodynamické interakce

Imipenem/cilastatin

U pacientů dostávajících souběžně imipenem/cilastatin a ganciklovir byly hlášeny epileptické křeče. Tyto léky nemají být užívány souběžně, jestliže potenciální přínosy nepřevýší potenciální rizika (viz bod 4.4).

Ostatní potenciální lékové interakce

Při souběžném podání gancikloviru s jinými léky, které mají myelosupresivní účinek nebo jsou spojeny s poruchou funkce ledvin, (jako je dapson, pentamidin, flucytosin, vinkristin, vinblastin, doxorubicin, amfotericin B, mofetil-mykofenolát, trimethoprim/sulfamethoxazol a hydroxyurea) a nukleosidovými analogy (včetně zidovudinu) může dojít ke zvýšení toxicity. O souběžném užívání těchto léků s ganciklovirem lze proto uvažovat pouze tehdy, jestliže potenciální přínosy převáží potenciální rizika (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly dosud provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Fertilita

Ve studiích na zvířatech ganciklovir snižoval fertilitu samců i samic myší. Na základě výskytu aspermatogeneze při expozicích gancikloviru pod terapeutickými hladinami ve studiích na zvířatech se má za to, že ganciklovir může pravděpodobně vyvolávat přechodné nebo trvalé blokování spermatogeneze u člověka (viz bod 4.4).

Těhotenství

Bezpečnost gancikloviru pro těhotné ženy nebyla prokázána. Ganciklovir ale bez problému prostupuje placentou u žen. Ve studiích na zvířatech byl ganciklovir spojen s reprodukční toxicitou a teratogenitou (viz body 4.4 a 5.3). Ganciklovir proto nesmí být podáván těhotným ženám, pokud klinická potřeba léčby pacientky nepřeváží potenciální teratogenní riziko pro plod.

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem k potenciálu k reprodukční toxicitě a teratogenitě musí být ženy ve fertilním věku vyzvány k používání účinné antikoncepce během léčby a nejméně 30 dnů po léčbě. Muži musí být vyzváni k používání bariérové antikoncepce během léčby a nejméně 90 dnů po léčbě ganciklovirem, není-li jisté, že partnerce nehrozí otěhotnění (viz body 4.4 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda je ganciklovir u člověka vylučován do mateřského mléka, ale možnost vylučování gancikloviru do mateřského mléka s možností vyvolání nežádoucích účinků na kojené dítě nelze vyloučit. Během léčby ganciklovirem je proto nutné kojení přerušit (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ganciklovir může mít významný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

K nejzávažnějším a nejčastějším nežádoucím účinkům gancikloviru patří hematologické účinky včetně neutropenie, anémie a trombocytopenie. Ostatní nežádoucí účinky jsou uvedeny v následující tabulce.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Infekce a infestace: Časté (> 1/100, < 1/10):	Sepse Celulitida Infekce močových cest Kvasinkové infekce včetně kandidózy ústní dutiny
Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté (> 1/10):	Neutropenie Anémie
Časté (> 1/100 až < 1/10):	T rombocytopenie Leukopenie Pancytopenie
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100):	Útlum kostní dřeně
Vzácné (> 1/10000 až < 1/1000):	Agranulocytóza* Aplastická anémie* Granulocytopenie*
Poruchy imunitního systému:
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100):	Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy:
Časté (> 1/100 až < 1/10):	Nechutenství Anorexie Pokles tělesné hmotnosti
Psychiatrické poruchy:
Časté (> 1/100 až < 1/10):	Deprese Úzkost Zmatenost Poruchy myšlení
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100):	Agitovanost Psychotické příznaky
Vzácné (> 1/10000, < 1/1000):	Halucinace*

Poruchy nervového systému: Časté (> 1/100 až < 1/10):	Bolest hlavy Insomnie Dysgeuzie Hypestezie Parestezie Periferní neuropatie Epileptické křeče Závratě
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100):	Třes
Poruchy oka: Časté (> 1/100 až < 1/10):	Edém papily Odchlípení sítnice Zákal sklivce Bolesti očí
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100):	Poruchy zraku Konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu: Časté (> 1/100 až < 1/10): Méně časté (> 1/1000 až < 1/100):	Bolesti uší Hluchota
Srdeční poruchy: Méně časté (> 1/1000 až < 1/100):	Srdeční arytmie
Cévní poruchy: Méně časté (> 1/1000 až < 1/100):	Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Velmi časté (> 1/10): Časté (> 1/100 až < 1/10):	Dyspnoe Kašel
Gastrointestinální poruchy: Velmi časté (> 1/10): Časté (> 1/100 až < 1/10):	Průjem Nauzea Zvracení Bolesti břicha
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100):	Bolesti horní poloviny břicha Zácpa Nadýmání Dysfagie Dyspepsie Abdominální distenze Ulcerace ústní sliznice Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest: Časté (> 1/100 až < 1/10):	Porucha jaterní funkce Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100):	Zvýšená hladina alaninaminotransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně: Časté (> 1/100 až < 1/10):	Dermatitida Noční pocení Svědění
Méně časté (> 1/1000 až < 1/100):	Alopecie Kopřivka Suchá kůže
Vzácné (> 1/10000 až < 1/1000):	Vyrážka*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté (> 1/100 až < 1/10): Bolest zad

Myalgie Artralgie Svalové křeče

Poruchy ledvin a močových cest: Časté (> 1/100 až < 1/10): Méně časté (> 1/1000 až < 1/100):	Pokles clearance kreatininu Porucha funkce ledvin Zvýšená hladina kreatininu v krvi Hematurie Selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu: Méně časté (> 1/1000 až < 1/100):	Mužská infertilita
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté (> 1/100 až < 1/10):	Únava
	Horečka Zimnice Bolesti Bolesti na hrudi Malátnost Astenie Reakce v místě vpichu

Pozn.: Valganciklovir je proléčivo gancikloviru a u gancikloviru lze proto očekávat výskyt nežádoucích účinků spojených s valganciklovirem. Perorální ganciklovir není již dostupný, ale u pacientů, kterým je ganciklovir podáván intravenózně, lze také očekávat nežádoucí účinky spojené s perorálním ganciklovirem. Nežádoucí účinky zjištěné pro intravenózní nebo perorální ganciklovir nebo pro valganciklovir jsou proto uvedeny v tabulce s nežádoucími účinky.

* Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků je vyvozena zporegistrační zkušenosti; všechny ostatní kategorie četnosti vycházejí z četnosti zjištěné v klinických hodnoceních.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie

Riziko neutropenie nelze vyvodit z počtu neutrofilů před léčbou. Neutropenie se obvykle vyskytne během prvního nebo druhého týdne indukční léčby a po podání kumulativní dávky < 200 mg/kg. Počet buněk se obvykle normalizuje během 2 až 5 dnů po vysazení léku nebo snížení dávky (viz bod 4.4).

Trombocytopenie

Pacienti s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 100 000 trombocytů/ml) mají zvýšené riziko vzniku trombocytopenie. Pacienti s iatrogenní imunosupresí vyvolanou léčbou imunosupresivními léky mají vyšší riziko vzniku trombocytopenie než pacienti s AIDS (viz bod 4.4). Závažná trombocytopenie může být spojena s potenciálně život ohrožujícím krvácením.

Epileptické křeče

U pacientů dostávajících imipenem/cilastatin a ganciklovir byly hlášeny epileptické křeče (viz body 4.4 a 4.5).

Odchlípení sítnice

Tento nežádoucí účinek byl hlášen pouze ve studiích s pacienty s AIDS léčenými přípravkem Cymevene kvůli CMV retinitidě.

U pacientů léčených ganciklovirem dochází často k reakcím v místě vpichu. Přípravek Cymevene je třeba podávat způsobem doporučeným v bodu 4.2, aby se snížilo riziko lokálního podráždění.

Pediatrická populace

U dětí do 12 let nebyly prováděny formální studie bezpečnosti, ale na základě zkušenosti s valganciklovirem, proléčivem gancikloviru, je celkový bezpečnostní profil léčivé látky podobný u pediatrických i dospělých pacientů. Některé nežádoucí účinky, jako je horečka a bolest břicha, které mohou být charakteristické pro pediatrickou populaci, se ale vyskytují častěji u pediatrických pacientů než u dospělých pacientů. U pediatrických pacientů se vyskytuje častěji i neutropenie, ale u pediatrické populace neexistuje žádná korelace mezi neutropenií a infekčními nežádoucími účinky.

Pro novorozence, kojence nebo děti s HIV/AIDS nebo symptomatickou kongenitální CMV infekcí léčenou valganciklovirem nebo ganciklovirem jsou dostupná pouze omezená data, zdá se však, že bezpečnostní profil je konzistentní se známým bezpečnostním profilem valgancikloviru/gancikloviru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

V rámci klinických hodnocení a poregistračních studií byly hlášeny případy předávkování intravenózně podaným ganciklovirem, z nichž některé končily fatálně. Většina hlášení buď nebyla spojena se žádnými nežádoucími účinky, nebo zahrnovala jeden nebo více z nežádoucích účinků uvedených níže:

- Hematologická toxicita: myelosuprese včetně pancytopenie, medulární aplazie, leukopenie, neutropenie, granulocytopenie

- Hepatotoxicita: hepatitida, poruchy jaterní funkce

- Renální toxicita: zhoršení hematurie u pacienta s již existující poruchou funkce ledvin, akutní selhání ledvin, zvýšená hladina kreatininu

- Gastrointestinální toxicita: bolest břicha, průjem, zvracení

- Neurotoxicita: generalizovaný tremor, epileptické křeče

Léčba

Ganciklovir je odstraňován hemodialýzou, a proto může hemodialýza přispět ke snížení expozice léku u pacientů, u kterých došlo k předávkování ganciklovirem (viz bod 5.2).

Dodatečné informace o zvláštních populacích

Porucha renálních funkcí: Předpokládá se, že předávkování ganciklovirem by mohlo vést ke zvýšené renální toxicitě u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici žádné konkrétní informace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, nukleosidy a nukleotidy kromě inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AB06.

Mechanismus účinku

Ganciklovir je syntetický analog 2’-deoxyguaninosinu, který inhibuje replikaci herpetických virů in vitro i in vivo. Z lidských herpetických virů jsou citlivé na ganciklovir: lidský cytomegalovirus (HCMV), virus herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), lidský virus herpes typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), virus Epsteina-Barrové (EBV), virus herpes zoster (VZV) a virus hepatitidy B. Klinické studie jsou prozatím limitovány na určení terapeutické účinnosti gancikloviru u pacientů s infekcí CMV.

V buňkách infikovaných virem (CMV) je ganciklovir nejprve fosforylován na ganciklovirmonofosfát působením virové proteinové kinázy, UL97. Následnou fosforylací, která je zprostředkována některými buněčnými kinázami, vzniká ganciklovirtrifosfát. Ten je následně pomalu intracelulárně metabolizován. To bylo doloženo v buňkách infikovaných HSV s poločasem 18 hodin a HCMV s poločasem 6 až 24 hodin po odstranění extracelulárního gancikloviru. Vzhledem k vysoké závislosti fosforylace na virové kináze probíhá fosforylace především v buňkách infikovaných virem.

Protivirový účinek gancikloviru je výsledkem inhibice syntézy virové deoxyribonukleové kyseliny (DNA) mechanismem: (1) kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosintrifosfátu do virové DNA enzymem DNA polymerázou a (2) inhibice inkorporace ganciklovirtrifosfátu do virové DNA s následnou blokádou její elongace.

Antivirový účinek

Antivirový účinek in vitro měřený jako IC50 gancikloviru k CMV, je v rozmezí od 0,08 p,M (0,02 pg/ml) do 14 pM (3,57 pg/ml).

Klinická účinnost a bezpečnost

Virová rezistence

U pacientů, kteří slabě reagují na terapii, anebo je u nich v průběhu léčby stále detekován živý virus, je třeba zvážit možnost případné rezistence viru na léčivou látku.

Virová rezistence na ganciklovir může být následkem selekce mutací v genu pro virovou kinázu (UL97) odpovědné za monofosforylaci gancikloviru a/nebo genu pro virovou polymerázu (UL54). Viry obsahující mutace genu UL97 jsou rezistentní na samotný ganciklovir, zatímco viry s mutacemi genu UL54 jsou rezistentní na ganciklovir, ale mohou vykazovat i zkříženou rezistenci na jiná antivirotika zacílená na virovou polymerázu.

Pediatrická populace

V prospektivní studii se 36 závažně imunokompromitovaných pediatrických pacientů (ve věku od 6 měsíců do 16 let) s infekcí HIV a CMV byl pacientům podáván intravenózně podávaný ganciklovir v dávce 5 mg/kg/den po dobu 2 dnů a následně perorálně podávaný ganciklovir po dobu s mediánem 32 týdnů. Byla doložena účinnost gancikloviru s podobným profilem toxicity jako u dospělých. Ganciklovir byl spojen se snížením hladiny detekce CMV kultivací nebo řetězovou reakcí způsobenou polymerázou. Jediným závažným nežádoucím účinkem během studie byla neutropenie, a i když žádné dítě nevyžadovalo vysazení léčby, 4 děti vyžadovaly léčbu faktorem stimulujícím růst kolonií granulocytů (G-CSF) pro udržení absolutního počtu neutrofilů > 400/mm³.

V retrospektivní studii se 122 pediatrickými pacienty po transplantaci jater (ve věku od 16 dnů do 18 let, medián věku 2,5 roku) byl pacientům podáván intravenózně podávaný ganciklovir 5 mg/kg dvakrát denně po dobu nejméně 14 dnů s následným preemptivním monitorováním CMV PCR. Čtyřicet tři pacientů mělo vysoké riziko CMV a 79 pacientů mělo rutinní riziko. Asymptomatická infekce CMV byla zjištěna pomocí PCR u 34,4 % pacientů a byla pravděpodobnější u pacientů s vysokým rizikem než u pacientů s rutinním rizikem (58,1 % vs. 21,8 %, p = 0,0001). U dvanácti pacientů (9,8 %) došlo k rozvoji infekce CMV (8 ze skupiny s vysokým rizikem vs. 4 ze skupiny s rutinním rizikem, p = 0,03). U tří pacientů došlo k akutnímu odmítnutí do 6 měsíců od zjištění CMV, ale u 13 pacientů došlo k rozvoji CMV až po odmítnutí. Nedošlo k žádnému úmrtí následkem CMV. Celkem 38,5 % pacientů bylo ušetřeno podání antivirotik nad rámec úvodní pooperační profylaxe.

V retrospektivní analýze byla porovnávána bezpečnost a účinnost gancikloviru s valganciklovirem u 92 pediatrických pacientů (ve věku od 7 měsíců do 18 let, medián věku 9 let) s transplantací ledviny a/nebo jater. Všechny děti dostávaly intravenózně podávaný ganciklovir 5 mg/kg dvakrát denně po dobu 2 týdnů po transplantaci. Děti léčené před rokem 2004 pak dostávaly perorálně podávaný ganciklovir v dávce od 30 mg/kg do 1 g třikrát denně (n = 41), zatímco děti léčené po roce 2004 dostávaly valganciklovir až 900 mg jednou denně (n = 51). Celková incidence infekce CMV byla 16 % (15/92 pacientů). Doba do nástupu CMV infekce byla u obou skupin srovnatelná.

V randomizované, kontrolované studii dostávalo 100 novorozenců (ve věku < 1 měsíc) se symptomatickou kongenitální CMV infekcí s postižením CNS intravenózní ganciklovir 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu 6 týdnů nebo žádnou léčbu. Ze 100 zařazených pacientů jich 42 splňovalo všechna studijní kritéria a absolvovala výchozí audiometrická vyšetření i audiometrická vyšetření po šestiměsíčním následném sledování. Z těchto pacientů jich 25 dostávalo ganciklovir a 17 bylo bez léčby. U 21 pacientů z 25 pacientů, kteří dostávali ganciklovir, došlo po 6 měsících ke zlepšení sluchu nebo k udržení normálního sluchu oproti výchozí hodnotě ve srovnání s 10 ze 17 kontrolních pacientů (84 % vs. 59 %, p = 0,06). U žádného pacienta, který dostával ganciklovir, nedošlo po 6 měsících ke zhoršení sluchu oproti výchozí hodnotě ve srovnání se 7 kontrolními pacienty (p < 0,01). Jeden rok po výchozím hodnocení došlo ke zhoršení sluchu u 5 z 24 pacientů, kteří dostávali ganciklovir, a u 13 z 19 kontrolních pacientů (p < 0,01). Během studie došlo k výskytu neutropenie u 29 ze 46 pacientů léčených ganciklovirem ve srovnání s 9 ze 43 kontrolních pacientů (p < 0,1). Během studie 9 pacientů zemřelo, z toho 3 pacienti ve skupině s ganciklovirem a 6 pacientů v kontrolní skupině. Žádné úmrtí nebylo spojeno s hodnoceným léčivým přípravkem.

V randomizované, kontrolované studii fáze III dostávalo 100 novorozenců (ve věku od 3 do 33 dnů, medián věku 12 dnů) se závažnou symptomatickou kongenitální CMV infekcí s postižením CNS intravenózní ganciklovir 6 mg/kg dvakrát denně po dobu 6 týdnů (n = 48) nebo nulovou antivirovou léčbu (n = 52). U dětí léčených ganciklovirem došlo ke zlepšení nervového vývoje po 6 a 12 měsících ve srovnání s dětmi bez antivirové léčby. I když pacienti léčeni ganciklovirem měli menší počet opoždění a normálnější neurologické výsledky, vývoj u většiny z nich byl i nadále opožděný ve srovnání s normálním vývojem ve věku 6 týdnů, 6 měsíců nebo 12 měsíců. Studie nehodnotila bezpečnost.

Retrospektivní studie hodnotila účinek antivirové léčby na pozdní ztrátu sluchu u dětí (ve věku 4 až 34 měsíců, průměrný věk 10,3 ± 7,8 měsíce, medián věku 8 měsíců) s vrozenou CMV infekcí. Studie se účastnilo 21 dětí s normálním sluchem při narození, u kterých došlo k pozdní ztrátě sluchu. Antivirová léčba se skládala buď:

- z intravenózně podávaného gancikloviru 5 mg/kg jednou denně po dobu 6 týdnů, po kterém následoval perorální valganciklovir 17 mg/kg dvakrát denně po dobu 6 týdnů, a pak jednou denně do věku 1 roku, nebo

- z perorálně podávaného valgancikloviru 17 mg/kg dvakrát denně po dobu 12 týdnů, a pak jednou denně po dobu 9 měsíců.

Žádné dítě nevyžadovalo kochleámí implantát a sluch se zlepšil u 83 % uší postižených ztrátou sluchu při výchozím hodnocení. Jediným hlášeným nežádoucím účinkem byla neutropenie, která si nevyžádala vysazení léčby u žádného pacienta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti gancikloviru byly hodnoceny u HIV a CMV séropozitivních pacientů, pacientů s AIDS a s CMV retinitidou a u pacientů po transplantaci solidního orgánu.

Distribuce

Distribuční objem gancikloviru po intravenózním podání koreluje s tělesnou hmotností. Rovnovážný distribuční objem byl v rozmezí od 0,54 do 0,87 l/kg. Vazba gancikloviru na plazmatické bílkoviny byla od 1 do 2 % při koncentracích gancikloviru od 0,5 do 51 ^g/ml. Ganciklovir proniká do mozkomíšního moku, kde byly zjištěny koncentrace od 24 do 67 % plazmatické koncentrace.

Biotransformace

Ganciklovir není metabolizován ve významné míře. Eliminace

Ganciklovir je vylučován především renálně cestou glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece nezměněného gancikloviru. U pacientů s normální funkcí ledvin bylo do 24 hodin po intravenózním podání dávky nalezeno v moči více než 90 % nezměněného gancikloviru. Průměrná systémová clearance byla v rozmezí od 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n = 15) do 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n = 6) a renální clearance byla v rozmezí od 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n = 15) do 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n = 20), což představovalo 90 až 101 % podaného gancikloviru. Eliminační poločasy u pacientů bez poruchy funkce ledvin byly v rozmezí od 2,73 ± 1,29 (n = 6) do 3,98 ± 1,78 hodin (n = 8).

Linearita/nelinearita

Intravenózně podávaný ganciklovir vykazuje lineární farmakokinetiku v rozmezí od 1,6 do 5,0 mg/kg. Pacienti s poruchou funkce ledvin

Celková plazmatická clearance gancikloviru lineárně koreluje s clearance kreatininu. U pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byly zjištěny průměrné hodnoty systémové clearance 2,1, resp. 1, resp. 0,3 ml/min/kg. Pacienti s poruchou funkce ledvin mají zvýšený eliminační poločas, který se v závislosti na funkci ledvin pohybuje v rozmezí od 6 do 17 hodin (viz bod 4.2 s údaji o úpravě dávkování v případě pacientů s poruchou funkce ledvin).

Kreatinin v séru [^.mol/l]	Clearance kreatininu (ml/min)	Průměrná systémová plazmatická clearance gancikloviru (ml/min)	Průměrná plazmatický poločas gancikloviru (hodin)
< 125	> 70	208	3,0
125 - 175	50 - 69	102	4,8
176 - 350	25 - 49	87	5,5
> 350	10 - 24	34	11,5

Pacienti s poruchou funkce ledvin na hemodialýze

Hemodialýza snižuje plazmatické koncentrace gancikloviru přibližně o 50 % po intravenózním podání během čtyřhodinové hemodialýzy.

Během přerušované hemodialýzy se odhadovaná hodnota clearance gancikloviru pohybovala od 42 do 92 ml/min s intradialytickými poločasy od 3,3 do 4,5 hodin. Frakce gancikloviru eliminovaného během jediné hemodialýzy se pohybovala od 50 do 63 %. Odhadovaná hodnota clearance gancikloviru při kontinuální dialýze byla nižší (4,0 až 29,6 ml/min), ale vedla k větší eliminaci gancikloviru během dávkovacího intervalu.

Pediatrická populace

Farmakokinetika intravenózně podávaného gancikloviru byla hodnocena u novorozenců ve věku od 2 do 49 dnů po dávce 4 mg/kg (n = 14) a 6 mg/kg (n = 13). Průměrná C_max byla 5,5 ± 6 pg/ml při dávce 4 mg/kg a 7,0 ± 1,6 pg/ml při dávce 6 mg/kg. Průměrné hodnoty rovnovážného distribučního objemu (0,7 l/kg) a systémové clearance (3,15 ± 0,47 ml/min/kg při dávce 4 mg/kg a 3,55 ± 0,35 ml/min/kg při dávce 6 mg/kg) byly srovnatelné s hodnotami u dospělých s normální funkcí ledvin.

Farmakokinetika intravenózně podávaného gancikloviru byla dále hodnocena u kojenců a dětí s normální funkcí ledvin ve věku od 9 měsíců do 12 let. Farmakokinetické charakteristiky gancikloviru byly stejné po jediné i po vícenásobné (každých 12 hodin) intravenózní dávce 5 mg/kg. Expozice měřené jako průměrná AUC_0-<X) byly v den 1 19,4 ± 7,1 a v den 14 24,1 ± 14,6 pg.h/ml a odpovídající hodnoty C_max byly 7,59 ± 3,21 pg/ml (den 1) a 8,31 ± 4,9 pg/ml (den 14). Rozmezí expozic bylo srovnatelné s rozmezím expozic u dospělých. Odpovídající hodnoty průměrné systémové clearance byly 4,66 ± 1,72 ml/min/kg, průměrné renální clearance 3,49 ± 2,40 ml/min/kg a průměrného eliminačního poločasu 2,49 ± 0,57 hod. Farmakokinetika intravenózního gancikloviru u kojenců a dětí byla konzistentní s farmakokinetikou u novorozenců a dospělých.

Starší pacienti

Nebyla provedena žádná studie, která by studovala farmakokinetiku gancikloviru u pacientů starších 65 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ganciklovir byl mutagenní v buňkách lymfomu u myší a klastogenní v savčích buňkách. Výsledky jsou konzistentní s pozitivní studií karcinogenity gancikloviru na myších. Ganciklovir je potenciální karcinogen.

Ganciklovir vyvolává zhoršení fertility a teratogenity u zvířat. Na základě studií na zvířatech, kde systémové expozice gancikloviru pod terapeutickými úrovněmi vyvolaly aspermatogenezi, je pravděpodobné, že ganciklovir vyvolává inhibici spermatogeneze u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Nepoužívejte bakteriostatickou vodu na injekci obsahující parabeny (para-hydroxybenzoáty), protože tyto látky nejsou kompatibilní s přípravkem Cymevene a mohou způsobit jeho precipitaci.

6.3 Doba použitelnosti

Po rekonstituci:

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po rekonstituci byla prokázána na dobu 12 hodin při teplotě 25 °C po naředění vodou na injekci. Chraňte před chladem nebo mrazem.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Po naředění:

Chemická a fyzikální stabilita přípravku připraveného k použití byla stanovena na 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C (chraňte před mrazem).

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok přípravku Cymevene použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud rekonstituce/ředění (atd.) neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jednodávkové 10ml lahvičky s pryžovou zátkou potaženou filmem z fluoro-pryskyřice a hliníkovým uzávěrem s odtrhávacím (flip-off) víčkem.

K dispozici v baleních po 1 lahvičce nebo 5 lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při zacházení s přípravkem Cymevene je třeba postupovat s opatrností.

Přípravek Cymevene je považován za potenciální teratogen a karcinogen pro člověka, a proto je s ním nutno zacházet opatrně. Zabraňte inhalaci nebo přímému kontaktu s práškem obsaženým v injekčních lahvičkách přípravku nebo přímému kontaktu roztoku s pokožkou a sliznicemi. Roztok přípravku Cymevene je zásaditý (pH přibližně 11). Zasaženou pokožku nebo sliznice omyjte důkladně mýdlem a vodou. Zasažené oči důkladně vypláchněte čistou vodou.

Příprava koncentrovaného roztoku

Během celé rekonstituce lyofilizátu Cymevene je třeba postupovat asepticky.

1. Strhněte odtrhávací (flip-off) víčko, abyste se dostal(a) ke středu pryžové zátky. Natáhněte 10 ml vody na injekci do injekční stříkačky, a pak ji zvolna vstříkněte středem pryžové zátky do injekční lahvičky; jehlu přitom směřujte proti stěně lahvičky. K rekonstituci přípravku nepoužívejte bakteriostatickou vodu na injekci obsahující parabeny (para-hydroxybenzoáty), protože tyto látky nejsou kompatibilní s přípravkem Cymevene.

2. Jemně zakružte lahvičkou, aby byla zajištěna kompletní rekonstituce přípravku.

3. Dále několik minut jemně kružte lahvičkou, abyste získal(a) čirý rekonstituovaný roztok.

4. Před ředěním kompatibilním rozpouštědlem rekonstituovaný roztok pečlivě zkontrolujte, abyste zajistil(a), že došlo ke kompletní rekonstituci prášku v roztoku a že je roztok prakticky bez viditelných částic. Rekonstituované roztoky přípravku Cymevene jsou bezbarvé až světle žluté.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného koncentrátu, viz bod 6.3.

Příprava konečného naředěného infuzního roztoku

Podle tělesné hmotnosti pacienta naberte injekční stříkačkou z lahvičky odpovídající objem a dále jej nařeďte na odpovídající infuzní roztok. K rekonstituovanému roztoku přidejte 100 ml rozpouštědla. Infuzní koncentrace vyšší než 10 mg/ml se nedoporučují.

Chlorid sodný, 5% glukosa, Ringerův roztok nebo Ringerův roztok s laktátem jsou chemicky nebo fyzikálně kompatibilní s přípravkem Cymevene.

Cymevene se nesmí mísit s jinými intravenózními přípravky.

Naředěný roztok je třeba podat jednohodinovou intravenózní infuzí podle pokynů v bodě 4.2. Nepodávejte v intramuskulární nebo subkutánní injekci, které mohou vést k těžké iritaci tkání v důsledku vysokého pH (~ 11) roztoku gancikloviru.

Podmínky uchovávání naředěného infuzního roztoku viz bod 6.3.

Likvidace

Pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche s. r. o.

Dukelských hrdinů 52 170 00 Praha 7 Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

42/138/91-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20.3.1991

Datum posledního prodloužení registrace: 19.9.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 4. 2016