Sp.zn.sukls216534/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cyclaid 100 mg, měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje ciclosporinum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Ethanol: 100 mg/tobolka.

Glyceromakrogol-hydroxystearát: 380 mg/tobolka. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka.

Šedá želatinová tobolka.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Transplantace

Ttransplantace parenchymatózních orgánů

Prevence odmítnutí transplantátů parenchymatózních orgánů.

Léčba buněčné rejekce transplantátu u nemocných dříve léčených jinými imunosupresivy.

Transplantace kostní dřeně

Prevence odmítnutí transplantátu po alogenní transplantaci kostní dřeně a transplantaci kmenových buněk. Prevence nebo léčba choroby z reakce mezi transplantátem a příjemcem (GVHD).

Jiné indikace než transplantace

Endogenní uveitida

Léčba ohrožení zraku způsobeného střední nebo zadní uveitidou neinfekční etiologie, když konvenční léčba nestačí nebo má nepřijatelné nežádoucí účinky.

Léčba Beh?etovy uveitidy s opakovanými zánětlivými atakami postihujícími sítnici u pacientů bez neurologických manifestací.

Nefrotický syndrom

Steroid-dependentní a steroid-rezistentní nefrotický syndrom vzniklý v důsledku primárního glomerulárního onemocnění, jako je nefropatie s minimálními změnami, ložisková a segmentální glomeruloskleróza nebo membranózní glomerulonefritida.

Steroid-dependentní a steroid-rezistentní nefrotický syndrom vzniklý v důsledku primárního onemocnění glomerulů, jako je nefropatie s minimálními změnami, ložisková a segmentální glomeruloskleróza nebo membranózní glomerulonefritida.

Přípravek Cyclaid lze použít k navození a udržení remise choroby. Lze jej použít také k udržení remise dosažené steroidy, což dovoluje i jejich vysazení.

Revmatoidní artritida

Léčba těžké aktivní revmatoidní artritidy.

Psoriáza

Léčba těžké psoriázy u pacientů, u nichž je konvenční léčba nevhodná nebo neúčinná.

Atopická dermatitida

Přípravek Cyclaid je indikován k léčbě pacientů s těžkou atopickou dermatitidou, kteří vyžadují systémovou terapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dané dávkovací rozmezí pro perorální podání slouží pouze jako doporučení.

Denní dávka přípravku Cyclaid měla být rozdělena do dvou dávek rovnoměrně podaných během dne. Doporučuje se, aby byl Cyclaid podáván v pevném režimu s ohledem na denní dobu a vztah k jídlu.

Přípravek Cyclaid by měl být předepsán pouze lékařem se zkušeností s imunosupresivní terapií a/nebo transplantací orgánů nebo v úzké spolupráci s ním.

Transplantace

Transplantace parenchymatózních orgánů Léčba přípravkem Cyclaid musí být zahájena během 12 hodin před operací dávkou 10-15 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek. Tato dávka se podává denně po dobu 12 týdnů po operaci a dále se dávka, podle hladin cyklosporinu v krvi, postupně snižuje v souladu s místním imunosupresivním protokolem až na udržovací dávku asi 2-6 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.

Pokud je přípravek Cyclaid podáván s jinými imunosupresivy (např. kortikosteroidy nebo jako součást troj-nebo čtyřkombinace přípravků), mohou být použity pro zahájení terapie nižší dávky (např.3-6 mg/kg podávané ve 2 dílčích dávkách).

Transplantace kostní dřeně

Počáteční dávka se podává den před transplantací. Ve většině případů se dává přednost intravenózní infuzi cyklosporinu.

Doporučená intravenózní dávka cyklosporinu je 3-5 mg/kg/den. V této dávce se pokračuje formou infuzí během bezprostředního období po transplantaci po dobu až dvou týdnů, než se přejde na perorální udržovací léčbu přípravkem Cyclaid v denní dávce asi 12,5 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.

V udržovací léčbě se pokračuje po dobu alespoň 3 měsíců (raději 6 měsíců), než se dávka postupně sníží během jednoho roku po transplantaci na nulu.

Pokud se přípravek Cyclaid užívá k úvodní terapii, doporučená denní dávka je 12,5 až 15 mg/kg ve dvou dílčích dávkách a léčba se zahajuje den před transplantací.

Při gastrointestinálních obtížích, které mohou snížit vstřebávání, může být nutné podávat vyšší dávky cyklosporinu nebo použít intravenózní léčbu cyklosporinem.

U některých pacientů po přerušení léčby cyklosporinem dojde k GVHD, ale odpověď na opětovné zavedení léčby je obvykle příznivá. V takových případech je zahajovací perorální dávka 10-12,5 mg/kg s následným denním podáváním udržovací perorální dávky, která prokázala při předchozím podání dostatečnou účinnost. K léčbě mírné, chronické GVHD, lze použít nízké dávky přípravku Cyclaid.

Dávkování u jiných indikací než transplantací

Pokud se přípravek Cyclaid používá u jiných indikací než transplantací, je nutné dodržovat následující obecná pravidla:

Před zahájením léčby je nutné stanovit výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou měření. Pro odhad glomerulární filtrace (eGFR) u dospělých pacientů se může použít rovnice MDRD, u pediatrických pacientů by měl být k odhadu eGFR použit vzorec vhodný pro děti. Vzhledem k tomu, že Cyclaid může zhoršit renální funkce, je třeba tyto funkce často kontrolovat. Pokud eGFR klesne o více než 25 % pod výchozí hodnotu při více než jednom měření, musí se dávka přípravku Cyclaid snížit o 25-50 %. Pokud eGFR klesne pod výchozí hodnotu o více než 50 %, je nutné zvážit další redukci dávky přípravku Cyclaid. Tato doporučení platí i tehdy, jsou-li hodnoty kreatininu ještě v normálním laboratorním rozmezí. Pokud snížení dávky není dostačující a eGFR se nezlepší během jednoho měsíce, měla by být léčba přípravkem Cyclaid přerušena (viz bod 4.4).

Je nutné pravidelné sledování krevního tlaku.

Před zahájením terapie je nutné stanovit sérový bilirubin a parametry, které určují funkci jater, a během léčby je nutné tyto hodnoty pečlivě sledovat. Před zahájením léčby a pravidelně během léčby se rovněž doporučuje stanovit a sledovat sérové lipidy, draslík, hořčík a kyselinu močovou.

U jiných indikací než transplantací je vhodné občas sledovat hladinu cyklosporinu v krvi, např. pokud je Cyclaid podáván současně s látkami, které mohou ovlivnit farmakokinetiku cyklosporinu nebo v případě neobvyklé klinické odpovědi (např. nízká účinnost nebo vyšší intolerance při renální dysfunkci).

Obvyklý způsob podání je ústy. Pokud je používán koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, je třeba věnovat velkou pozornost podání adekvátní intravenózní dávky odpovídající perorální dávce. Doporučuje se konzultovat lékaře zkušeného v podávání cyklosporinu.

Celková denní dávka nesmí nikdy přesáhnout 5 mg/kg, s výjimkou pacientů se zrak ohrožující endogenní uveitidou a dětí s nefrotickým syndromem.

Pro udržovací léčbu musí být individuálně stanovena nejnižší účinná a dobře tolerovaná dávka.

U pacientů, u kterých není během stanovené doby (bližší informace viz níže) dosaženo uspokojivého zlepšení nebo účinná dávka není v souladu se stanovenými bezpečnostními doporučeními, by měla být léčba přípravkem Cyclaid přerušena.

Endogenní uveitida

K navození remise se doporučuje podávat perorálně dávku 5 mg/kg/den rozdělenou do dvou dávek, a to až do dosažení remise aktivního uveálního zánětu a zlepšení ostrosti zraku. U refrakterních případů může být dávka po omezenou dobu zvýšena až na 7 mg/kg/den.

Jestliže se onemocnění nepodařilo zvládnout dostatečně samotným přípravkem Cyclaid, lze k dosažení remise nebo k překonání zánětlivých očních příhod přidat systémovou léčbu kortikosteroidy v denních dávkách 0,2-0,6 mg/kg prednisonu nebo jeho ekvivalentu. Po třech měsících může být dávka kortikosteroidů snížena na nejnižší účinnou dávku.

Při udržovací léčbě musí být dávky postupně sníženy na nejnižší účinné množství, které v období remise nesmí přesáhnout 5 mg/kg/den.

Před použitím imunosupresiv musí být vyloučena infekční příčina uveitidy.

Nefrotický syndrom

K navození remise se doporučuje denní dávku rozdělit do dvou dílčích dávek perorálně.

Jsou-li (s výjimkou proteinurie) renální funkce v normě, doporučená denní dávka je:

-    dospělí: 5 mg/kg,

-    děti: 6 mg/kg.

U pacientů se zhoršenou renální funkcí nesmí počáteční dávka přesáhnout 2,5 mg/kg/den.

Není-li účinek samotného přípravku Cyclaid dostatečný, zejména u steroid-rezistentních pacientů, doporučuje se kombinace přípravku Cyclaid s nízkými perorálními dávkami kortikosteroidů.

Doba do zlepšení se pohybuje od 3 do 6 měsíců v závislosti na typu glomerulopatie. Není-li po této době dosaženo uspokojivého terapeutického účinku, musí být léčba přípravkem Cyclaid ukončena.

Dávkování je nutné individuálně upravit dle účinnosti (proteinurie) a bezpečnosti. Dávky by však neměly u dospělých překročit 5 mg/kg/den, u dětí 6 mg/kg/den.

Pro udržovací léčbu musí být dávka pozvolna snižována až na nejnižší účinnou úroveň.

Revmatoidní artritida

Po dobu prvních 6 týdnů léčby se doporučuje dávka 3 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek. Pokud není během této doby účinek léčby dostatečný, je možné denní dávku postupně zvyšovat podle individuální tolerance nemocného, nesmí však přesáhnout 5 mg/kg. K dosažení plné účinnosti může léčba přípravkem Cyclaid vyžadovat až 12 týdnů.

Pro udržovací léčbu musí být dávka individuálně titrována podle snášenlivosti na nejnižší účinnou úroveň.

Přípravek Cyclaid lze podávat v kombinaci s nízkými dávkami kortikosteroidů a/nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) (viz bod 4.4.).

Cyclaid je možné také podávat v kombinaci s nízkou týdenní dávkou methotrexátu pacientům, jejichž terapeutická odpověď na samotný methotrexát není dostatečná. V takových případech se podává počáteční dávka přípravku Cyclaid 2,5 mg/kg rozdělená do dvou dávek. Toto množství lze podle snášenlivosti zvýšit.

Psoriáza

Léčba přípravkem Cyclaid smí být zahájena pouze lékařem se zkušeností v diagnostice a léčbě psoriázy. Léčba musí být individualizována tak, aby odpovídala variabilitě onemocnění.

K navození remise se doporučuje počáteční dávka 2,5 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek podávaných perorálně. Nedojde-li po 1 měsíci léčby ke zlepšení, je možné denní dávku postupně zvyšovat, ale neměla by překročit 5 mg/kg.

U nemocných, u nichž nebylo v průběhu 6 týdnů při dávce 5 mg/kg/den dosaženo uspokojivého zlepšení psoriatických lézí nebo u pacientů, u kterých není účinná dávka v souladu s bezpečnostními doporučeními, měla by být léčba přerušena (viz bod 4.4).

Počáteční dávka 5 mg/kg/den je oprávněná u nemocných, jejichž stav vyžaduje rychlé zlepšení. Jakmile je dosaženo uspokojivé odpovědi, je možné léčbu Cyclaidem přerušit a v případě následného relapsu je možné léčbu znovu zahájit předchozí účinnou dávkou. U některých pacientů může být nezbytná kontinuální udržovací terapie.

Pro udržovací léčbu je nutné dávky individuálně titrovat na nejnižší účinnou úroveň. Dávky nesmějí přesáhnout 5 mg/kg/den.

Atopická dermatitida

Léčba přípravkem Cyclaid smí být zahájena pouze lékařem se zkušeností v diagnostice a léčbě atopické dermatitidy. Léčba musí být přísně individuální, odpovídající variabilitě onemocnění.

Doporučovaná dávka se pohybuje v rozmezí 2,5-5 mg/kg/den podávaná rozděleně do dvou dílčích dávek perorálně. Pokud není počáteční dávkou 2,5 mg/kg/den dosaženo během dvou týdnů uspokojivé odpovědi,

4

denní dávka může být rychle zvýšena na maximálně 5 mg/kg. U zvlášť závažných případů je možné dosáhnout rychlého terapeutického účinku, pokud je terapie zahájena hned dávkou 5 mg/kg/den. Po dosažení odpovídajícího terapeutického účinku by měla být dávka postupně snižována, a pokud to stav onemocnění dovoluje, měl by být Cyclaid vysazen. Případný relaps je možné zvládnout další léčebnou kúrou přípravkem Cyclaid.

Pro dosažení uspokojivého terapeutického účinku stačí někdy léčba po dobu 8 týdnů, ale pro dosažení léčebného výsledku byla dobře tolerována i léčba trvající jeden rok (za předpokladu dodržení doporučení pro monitorování hladin cyklosporinu).

Přechod mezi perorálními formami cyklosporinu

Přechod z jedné perorální formy cyklosporinu na druhou by měl být proveden za dohledu lékaře, včetně monitorování hladiny cyklosporinu v krvi u transplantovaných pacientů.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin Všechny indikace

Cyklosporin podléhá minimální renální eliminaci a jeho farmakokinetika není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Avšak vzhledem k jeho nefrotoxickému potenciálu (viz bod 4.8), se doporučuje pečlivé monitorování renálních funkcí (viz bod 4.4).

Jiné indikace než transplantace

Pacienti s poruchou funkce ledvin (vyjma nefrotického syndromu) by neměli dostávat cyklosporin (viz odstavec Upozornění pro jiné indikace než transplantace, bod 4.4). U pacientů s nefrotickým syndromem a poruchou funkce ledvin by počáteční dávka neměla překročit 2,5 mg/kg/den.

Pacienti s poruchou funkce jater

Cyklosporin je extenzivně metabolizován v játrech. U pacientů s poruchou funkce jater může být pozorováno přibližně 2-3násobné zvýšení expozice cyklosporinu. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky k udržení hladin cyklosporinu v krvi v doporučeném cílovém rozmezí (viz body 4.4 a 5.2) a doporučuje se hladiny cyklosporinu v krvi sledovat až do dosažení stabilních hodnot.

Pediatrická populace

Klinických studií se účastnily děti starší 1 roku. V několika studiích vyžadovala léčba dětí vyšší dávky na kg tělesné hmotnosti, než se používají u dospělých. Toto množství bylo přesto dobře tolerováno.

Použití přípravku Cyclaid u dětí pro netransplantační indikace jiné, než je nefrotický syndrom se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Starší pacienti (65 let a více)

U starších pacientů jsou s léčbou cyklosporinem omezené zkušenosti.

V klinických studiích u revmatoidní artritidy s cyklosporinem byla u pacientů ve věku 65 let a starších větší pravděpodobnost, že se během léčby objeví systolická hypertenze, a po 3 až 4 měsících léčby bylo častěji pozorováno zvýšení sérového kreatininu o >50 % proti výchozí hodnotě.

Dávka pro starší pacienty by měla být stanovena opatrně, obvyklá počáteční dávka by měla být na spodní hranici dávkového rozmezí, vzhledem k vyššímu výskytu snížení jaterních, renálních nebo srdečních funkcí, souběžných onemocnění nebo podávání jiných léků a zvýšené náchylnosti k infekcím.

Způsob podání Perorální podání

Cyclaid tobolky musí být užívány vcelku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s přípravky obsahujícími Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) (viz bod 4.5).

Kombinace s látkami, jež jsou substráty efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků nebo transportních proteinů organických aniontů (OATP) a u kterých zvýšené plazmatické koncentrace mohou způsobit závažné a/nebo život ohrožující stavy, jako je bosentan, dabigatran-etexilát a aliskiren (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lékařský dohled

Cyclaid mohou předepisovat pouze lékaři se zkušeností s imunosupresivní léčbou, kteří mohou náležitě sledovat nemocného, včetně pravidelného celkového fyzikálního vyšetření, měření krevního tlaku a kontroly laboratorních bezpečnostních parametrů. Nemocní po transplantaci mají být léčeni v zařízeních s náležitým laboratorním vybavením a dalším pomocným zdravotnickým vybavením. Lékař odpovědný za udržovací léčbu musí dostat úplné informace potřebné pro sledování nemocného.

Lymfomy a jiné malignity

Stejně jako ostatní imunosupresiva, cyklosporin zvyšuje riziko vzniku lymfomů a dalších malignit, především na kůži. Zvýšené riziko se zdá být vázáno spíše na stupeň a délku trvání imunosuprese než na použití určitých látek. Proto léčebný režim obsahující více imunosupresiv (včetně cyklosporinu) by měl být užíván s opatrností, protože by to mohlo vést k lymfoproliferativním onemocněním nebo solidním nádorům, některé s hlášenými úmrtími.

S ohledem na potenciální riziko malignit kůže by pacienti léčení přípravkem Cyclaid, zejména léčení pro psoriázu nebo atopickou dermatitidu, měli být upozorněni, že se nemají vystavovat přímému slunečnímu záření a nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Infekce

Podobně jako u jiných imunosupresiv predisponuje léčba cyklosporinem pacienty k rozvoji různých bakteriálních, mykotických, parazitárních a virových infekcí, často oportunními patogeny. U pacientů užívajících cyklosporin byla zjištěna aktivace latentních polyomavirových infekcí, které mohou vést k polyomavirové nefropatii (PVAN), zejména BK virus nefropatii (BKVN) nebo JC virové progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Tyto stavy jsou často spojené s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a měly by být brány v potaz při diferenciální diagnostice imunosuprimovaných pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo neurologickými příznaky. Byly hlášené vážné a/nebo fatální následky. Proto musí být, zejména u nemocných dlouhodobě užívajících kombinovanou imunosupresivní léčbu, učiněna efektivní preventivní a léčebná opatření.

Renální toxicita

Jako častá a potenciálně závažná komplikace se může během léčby přípravkem Cyclaid vyskytnout zvýšení sérového kreatininu a močoviny. Tyto funkční změny jsou závislé na dávce a jsou zpočátku reverzibilní, obvykle reagují na snížení dávky. Během dlouhodobé léčby mohou u některých nemocných nastat strukturální změny ledvin (např. intersticiální fibróza), které musí být u nemocných po transplantaci ledvin odlišeny od změn vzniklých v důsledku chronických rejekcí. Je proto nutné v této souvislosti pravidelně kontrolovat renální funkce v souladu s místními předpisy (viz body 4.2 a 4.8).

Hepatotoxicita

Cyclaid může také v závislosti na dávce způsobit reverzibilní zvýšení sérového bilirubinu a jaterních enzymů (viz bod 4.8). U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k vyžádaným a spontánním hlášením hepatotoxicity a poškození jater, které zahrnovaly cholestázu, žloutenku, hepatitidu a selhání jater. Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními onemocněními a dalšími ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s hepatotoxickým potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných pacientů, byly hlášeny fatální následky (viz bod 4.8). Je třeba pečlivě sledovat hodnoty vyšetření funkčních hepatálních testů. Při abnormálních hodnotách může být nutné snížit dávkování (viz body 4.2 a 5.2).

Starší pacienti (65 let a více)

U starších pacientů by měla být sledována funkce ledvin obzvláště pečlivě.

Monitorování hladin cyklosporinu (viz bod 4.2)

U pacientů po transplantaci, kteří užívají Cyclaid, je rutinní monitorování hladin cyklosporinu důležitým bezpečnostním opatřením.

K monitorování hladiny cyklosporinu v plné krvi se dává přednost použití specifických monoklonálních protilátek (měření hladin původního léku); ke stejnému účelu (měření hladiny původního léku)lze použít rovněž metodu vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Pokud se používá plasma nebo sérum, je třeba dodržovat standardní protokol separace (čas a teplota). Pro počáteční sledování pacientů po transplantaci jater, by měly být použity buď specifické monoklonální protilátky, nebo by mělo být provedeno paralelní měření s použitím obou specifických monoklonálních protilátek i nespecifických monoklonálních protilátek, aby byla zajištěna dávka, která zabezpečuje dostatečnou imunosupresi.

U jiných indikací než transplantací se doporučuje občasné sledování hladin cyklosporinu v krvi, např. pokud je Cyclaid podáván současně s látkami, které mohou ovlivnit farmakokinetiku cyklosporinu nebo v případě neobvyklé klinické odpovědi (např. nízká účinnost nebo vyšší intolerance při renální dysfunkci).

Koncentrace cyklosporinu v krvi, plazmě a séru je pouze jedním z mnoha faktorů určujících klinický stav nemocného, a proto jsou tyto výsledky v souvislosti s jinými klinickými a laboratorními parametry pouze vodítkem při úpravě dávkování.

Hypertenze

Při léčbě přípravkem Cyclaid je nutné pravidelné sledování krevního tlaku, pokud se vyvine hypertenze, musí být zahájena vhodná antihypertenzní léčba. Přednost by měla mít antihypertenziva, která nenarušují farmakokinetiku cyklosporinu, např. isradipin (viz bod 4.5).

Zvýšené krevní lipidy

Vzhledem k tomu, že v ojedinělých případech bylo popsáno, že Cyclaid působí nepatrné reverzibilní zvýšení krevních lipidů, doporučuje se před léčbou a po prvním měsíci léčby stanovit hladinu lipidů v krvi. Dojde-li k jejich zvýšení, je třeba zvážit možnost zahájení diety s omezením tuků, případně by měla být zvážena redukce dávky cyklosporinu.

Hyperkalémie

Cyklosporin zvyšuje riziko hyperkalémie, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin. Rovněž se doporučuje opatrnost, pokud je cyklosporin podáván společně s draslík šetřícími léky (např. draslík šetřící diuretika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory), antagonisté receptoru pro angiotensin II) a léky obsahujícími draslík, stejně jako u pacientů se stravou bohatou na draslík. V těchto situacích je vhodná kontrola hladiny draslíku.

Hypomagnezémie

Cyklosporin zvyšuje vylučování hořčíku. To může vést k symptomatické hypomagnesémii, zejména v peritransplantačním období. Proto se doporučuje v peritransplantačním období kontrola hladiny sérového hořčíku, zejména v přítomnosti neurologických symptomů/příznaků. V případě nutnosti by měl být hořčík doplněn.

Hyperurikémie

Zvýšená opatrnost je vyžadována při léčbě nemocných s hyperurikémií.

Živé atenuované vakcíny

Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná; je nutné se vyvarovat očkování živou atenuovanou vakcínou (viz bod 4.5).

Interakce

Pozornost je třeba věnovat současnému podávání cyklosporinu s léky, které podstatně zvyšují nebo snižují hladiny cyklosporinu v plazmě inhibicí nebo indukcí CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu (viz bod 4.5).

Při zahájení souběžného užívání cyklosporinu s aktivními látkami, které zvyšují hladiny cyklosporinu nebo s látkami se synergickým nefrotoxickým účinkem, je nutno monitorovat renální toxicitu (viz bod 4.5).

Cyklosporin a takrolimus nemají být užívány současně (viz bod 4.5).

Cyklosporin je inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků a transportních proteinů organických aniontů (OATP) a může zvýšit plazmatické hladiny současně podávaných látek, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru. Při současném podávání cyklosporinu s takovými léky je třeba opatrnosti nebo by současné užívání mělo být vyloučeno (viz bod 4.5). Cyklosporin zvyšuje expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statiny). Pokud jsou statiny souběžně podávány s cyklosporinem, měla by být jejich dávka snížena nebo by se současnému užití s určitými statiny mělo zabránit podle doporučení uvedených v jejich informacích o přípravku. U pacientů s příznaky nebo projevy myopatie, nebo u těch se zvýšenými rizikovými faktory s predispozicí k závažnému poškození ledvin, včetně renálního selhání způsobeného rhabdomyolýzou, je nutné léčbu statiny dočasně vysadit nebo přerušit (viz bod 4.5).

Při současném užívání cyklosporinu a lerkandipinu došlo k trojnásobnému zvýšení AUC lerkandipinu a AUC cyklosporinu se zvýšila o 21 %. Proto by se cyklosporin neměl užívat ve stejnou dobu s lerkandipinem. Podání cyklosporinu 3 hodiny po lerkandipinu nezpůsobilo změnu AUC lerkandipinu, ale AUC cyklosporinu vzrostla o 27 %. Tuto kombinaci je proto třeba podávat opatrně a s intervalem mezi podáním lerkandipinu a cyklosporinu minimálně 3 hodiny.

Zvláštní pomocné látky: glyceromakrogol-hydroxystearát

Cyclaid obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát, který může způsobovat podráždění žaludku a průjem. Zvláštní pomocné látky: ethanol

Cyclaid obsahuje asi 12,7 objemových % ethanolu, tj.až do 525 mg na dávku, což odpovídá téměř 13 ml piva nebo 6 ml vína na dávku.

To může být škodlivé u alkoholiků, je třeba to vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, u pacientů s jaterním onemocněním nebo epilepsií anebo u dětí.

Upozornění pro jiné indikace než transplantace

Pacienti s poruchou funkce ledvin (vyjma nefrotického syndromu s přijatelným stupněm poškození ledvin), nekontrolovanou hypertenzí, nekontrolovanými infekcemi nebo zhoubnými nádory nesmějí dostávat cyklosporin.

Před zahájením léčby je nutné stanovit výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou měření eGFR. Renální funkce musí být kontrolovány opakovaně během léčby, aby bylo možné upravovat dávku (viz bod 4.2).

Upozornění při léčbě endogenní uveitidy

Cyclaid by měl být podáván s opatrností u pacientů s neurologickou manifestací Beh?etova syndromu. Neurologický stav těchto pacientů musí být pečlivě sledován.

S použitím přípravku Cyclaid u dětí s endogenní uveitidou jsou pouze omezené zkušenosti.

Upozornění při léčbě nefrotického syndromu

U pacientů s abnormálními hodnotami renálních funkcí již před zahájením léčby by měla být léčba zahájena dávkou 2,5 mg/kg/den. Tito pacienti musejí být velmi pečlivě monitorováni.

U některých pacientů může být obtížné odlišit renální dysfunkci vyvolanou přípravkem Cyclaid od změn souvisejících se samotným nefrotickým syndromem. To vysvětluje, proč byly ve vzácných případech

8

popsány při léčbě přípravkem Cyclaid strukturální změny v ledvinách, při nichž nedošlo ke zvýšení sérového kreatininu. U pacientů se steroid-dependentní nefropatií s minimálními změnami, kteří užívají Cyclaid déle než jeden rok, je nutné zvážit biopsii ledvin.

U pacientů s nefrotickým syndromem léčených imunosupresivy (včetně cyklosporinu) byl ojediněle popsán výskyt malignit (včetně Hodgkinova lymfomu).

Upozornění při léčbě revmatoidní artritidy

Po 6 měsících léčby je třeba kontrolovat renální funkce v intervalu 4-8 týdnů, v závislosti na stabilitě onemocnění, dalších souběžných onemocněních a souběžně užívaných lécích. Častější kontroly jsou nezbytné, pokud se zvýší dávka přípravku Cyclaid nebo při zahájení souběžného podávání nesteroidních antiflogistik či zvýšení jejich dávky. Přerušení léčby je nezbytné i tehdy, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Cyclaid upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Stejně jako při dlouhodobé léčbě jinými imunosupresivy je nutno mít na paměti zvýšené riziko výskytu lymfoproliferativních onemocnění. Zvýšenou opatrnost je třeba dodržovat při kombinované léčbě přípravkem Cyclaid a methotrexátem, a to z důvodu synergického nefrotoxického účinku.

Upozornění při léčbě psoriázy

Přerušení léčby je nezbytné, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Cyclaid upravit vhodnou léčbou.

Starší pacienti by měli být léčeni pouze při invalidizující psoriáze a renální funkce by u nich měly být kontrolovány zvlášť pečlivě.

S použitím cyklosporinu u dětí s psoriázou jsou pouze omezené zkušenosti.

Při léčbě cyklosporinem, stejně jako při konvenční léčbě imunosupresivy, byl u nemocných s psoriázou popsán výskyt malignit (zejména kožních). Při kožních lézích netypických pro lupenku nebo při podezření na malignitu nebo premalignitu je nezbytné před zahájením léčby přípravkem Cyclaid provést jejich bioptické vyšetření. Nemocní s maligními nebo premaligními změnami kůže se smějí léčit přípravkem Cyclaid pouze po odpovídající léčbě těchto lézí a pokud pro úspěšnou léčbu psoriázy neexistuje jiná možnost.

U několika nemocných s psoriázou léčených přípravkem Cyclaid se vyskytly lymfoproliferativní poruchy. Reagovaly však příznivě na okamžité přerušení léčby.

Pacienti užívající Cyclaid nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií. Upozornění při léčbě atopické dermatitidy

Přerušení léčby je nezbytné, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Cyclaid upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Zkušenosti s použitím cyklosporinu u dětí s atopickou dermatitidou jsou omezené.

Starší pacienti by měli být léčeni pouze při invalidizující atopické dermatitidě a renální funkce by u nich měly být kontrolovány zvlášť pečlivě.

Exacerbace atopické dermatitidy jsou doprovázeny benigními lymfadenopatiemi, které vždy vymizí spontánně nebo při celkovém zlepšení onemocnění.

Lymfadenopatie zjištěná při léčbě cyklosporinem by měla být pravidelně kontrolována.

Lymfadenopatie perzistující i při ústupu aktivity onemocnění by měla být preventivně biopticky vyšetřena, aby bylo možné vyloučit lymfom.

Aktivní infekci Herpes simplex je vhodné nechat před zahájením léčby přípravkem Cyclaid odeznít. Objevili se během podávání přípravku Cyclaid a pokud nejde o infekci se závažným průběhem, není to nezbytný důvod k přerušení léčby.

Kožní infekce kmenem Staphylococcus aureus není absolutní kontraindikací pro léčbu přípravkem Cyclaid, ale měla by být upravena vhodným antibiotikem. Perorální podávání erytromycinu není vhodné, protože může vyvolat zvýšení koncentrace cyklosporinu v krvi (viz bod 4.5). Pokud není jiná alternativa léčby, doporučuje se pečlivě monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi, renální funkce a nežádoucí účinky cyklosporinu.

Pacienti užívající Cyclaid by neměli být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Pediatrické užití při jiných indikacích než transplantačních

S výjimkou léčby nefrotického syndromu, nejsou k dispozici dostatečné zkušenosti s Cyclaidem; jeho použití u dětí do 16 let věku v jiné netransplantační indikaci než při nefrotickém syndromu, nelze doporučit.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce

Z množství léků se zaznamenanou interakcí s cyklosporinem, jsou v následujícím výčtu uvedeny ty léky, u nichž je interakce řádně doložena a má klinický význam.

U mnoha přípravků je známo, že zvyšují nebo snižují hladinu cyklosporinu v plazmě nebo krvi, obvykle inhibicí nebo indukcí enzymů zapojených do metabolismu cyklosporinu, zejména CYP3A4.

Cyklosporin je také inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků a transportních proteinů organických aniontů (OATP) a může zvýšit plazmatické hladiny současně podávaných látek, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportérů.

Léky, o nichž je známo, že snižují nebo zvyšují biologickou dostupnost cyklosporinu: u transplantovaných pacientů se vyžaduje časté stanovování hladin cyklosporinu a v nezbytných případech úprava dávky cyklosporinu, zejména při zahájení nebo vysazení současně podávaného léku. U netransplantovaných pacientů není vztah mezi hladinou cyklosporinu v krvi a klinickým účinkem jasně stanoven. U léků, které zvyšují hladinu cyklosporinu a jsou podávány současně, je vhodnější pečlivě sledovat funkce ledvin a možné nežádoucí účinky cyklosporinu, než monitorovat hladiny cyklosporinu v krvi.

Léky snižující hladinu cyklosporinu

Předpokládá se, že všechny induktory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu snižují hladiny cyklosporinu. Příkladem léků, které snižují hladinu cyklosporinu, jsou:

Barbituráty, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, nafcilin; sulfadimidin i.v.; probukol; orlistat; Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná); tiklopidin, sulfinpyrazon; terbinafin; bosentan.

Přípravky obsahující Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) nesmějí být užívány současně s přípravkem Cyclaid kvůli zvýšenému riziku snížení sérových hladin cyklosporinu a tím sníženému účinku cyklosporinu (viz bod 4.3).

Rifampicin indukuje metabolismus cyklosporinu ve střevě a v játrech. Při současném podávání může být nutné zvýšit dávky cyklosporinu 3-5krát.

Oktreotid snižuje absorpci cyklosporinu po perorálním podání a proto může být nutné 50% zvýšení dávky cyklosporinu nebo přechod na intravenózní podávání cyklosporinu.

Léky zvyšující hladinu cyklosporinu v krvi

Všechny inhibitory CYP3A4 a/nebo P- glykoproteinu mohou vést ke zvýšení hladin cyklosporinu.

10

Příkladem j sou:

Nikardipin, metoklopramid, perorální kontraceptiva, metylprednisolon (ve vysokých dávkách), alopurinol, kyselina cholová a její deriváty, inhibitory proteázy, imatinib; kolchicin, nefazodon.

Makrolidová antibiotika: erytromycin může zvýšit expozici cyklosporinu 4-7krát, což někdy vede k nefrotoxicitě. Bylo zaznamenáno, že klaritromycin zdvojnásobuje expozici cyklosporinu. Azitromycin zvyšuje hladiny cyklosporinu o přibližně 20 %.

Azolová antibiotika: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol mohou více než zdvojnásobit expozici cyklosporinu.

Verapamil zvyšuje koncentraci cyklosporinu v krvi 2-3krát.

Současné podávání s telaprevirem vede k přibližně 4,64násobnému zvýšení normalizované expozice cyklosporinu (AUC).

Amiodaron významně zvyšuje koncentraci cyklosporinu v plazmě souběžně se zvýšením sérového kreatininu. Tato interakce se může objevit dlouhou dobu po vysazení amiodaronu, což je způsobeno jeho velmi dlouhým poločasem (asi 50 dní).

Bylo zaznamenáno, že danazol zvyšuje koncentraci cyklosporinu v krvi o přibližně 50 %.

Diltiazem (v dávce 90 mg/den) může zvýšit koncentraci cyklosporinu v plazmě až o 50 %.

Imatinib může zvýšit expozici cyklosporinu a cmax o přibližně 20 %.

Potravinové interakce

Při současném užívání grapefruitové šťávy bylo zaznamenáno zvýšení biologické dostupnosti cyklosporinu.

Kombinace se zvýšeným rizikem nefrotoxicity

Při užívání cyklosporinu s jinými léky je třeba věnovat zvýšenou pozornost lékům, které mají synergický nefrotoxický účinek, jako jsou aminoglykosidy (vč. gentamycinu, tobramycinu), amfotericin B, ciprofloxacin, vankomycin, trimetoprim (+ sulfametoxazol); fibráty (např. bezafibrát, fenofibrát); NSAIDs (vč. diklofenaku, naproxenu, sulindaku); melfalan, antagonisté H2 receptorů (např. cimetidin, ranitidin); methotrexát (viz bod 4.4).

Během současného podávání léků s možným synergickým nefrotoxickým účinkem musí být prováděno pečlivé monitorování renálních funkcí. Při významném zhoršení renálních funkcí je nutné snížit dávku současně podávaného léku anebo zvážit alternativní způsob léčby.

Vzhledem ke zvýšenému riziku nefrotoxicity a farmakokinetické interakci via CYP3A4 a/nebo P-gp nemají být cyklosporin a takrolimus užívány současně (viz bod 4.4).

Účinek cyklosporinu na jiné léky

Cyklosporin je inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků (P-gp) a transportních proteinů organických aniontů (OATP). Současné podávání léků, které jsou substráty CYP3A4, P-gp a OATP s cyklosporinem může vést ke zvýšení plazmatických hladin současně podávaných léků, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru.

Některé příklady jsou uvedeny níže:

Cyklosporin může snižovat clearance digoxinu, kolchicinu, statinů (inhibitorů HMG-CoA reduktázy) a etoposidu. Pokud je některý z těchto léků podáván současně s cyklosporinem, vyžaduje se pečlivé sledování klinického stavu, aby se včas odhalily toxické projevy léku, vyžadující snížení jeho dávky nebo jeho vysazení. Pokud jsou statiny souběžně podávány s cyklosporinem, měla by být jejich dávka snížena a současnému užití s určitými statiny by se mělo zabránit podle doporučení uvedených v jejich informacích o přípravku (Tabulka 1). U pacientů s příznaky nebo projevy myopatie, zvýšených rizikových faktorů s

11

predispozicí k závažnému poškození ledvin, včetně renálního selhání způsobeného rhabdomyolýzou, je nutné léčbu statiny dočasně vysadit nebo přerušit.

Tabulka 1 Souhrn změn v expozici běžně užívaných statinů při současném užívání s cyklosporinem

Statin	Dávkovači rozmezí	Násobek změny v expozici při současném užívání s cyklosporinem
Atorvastatin	10-80 mg	8-10
Simvastatin	10-80 mg	6-8
Fluvastatin	20-80 mg	2-4
Lovastatin	20-40 mg	5-8
Pravastatin	20-80 mg	5-10
Rosuvastatin	5-40 mg	5-10
Pitavastatin	1-4 mg	4-6

Při současném podávání cyklosporinu a lerkandipinu se doporučuje zvláštní opatrnost (viz bod 4.4).

Při současném podávání cyklosporinu a P-gp substrátu aliskirenu se cmax aliskirenu zvýšila přibližně 2,5krát a AUC přibližně 5krát. Farmakokinetický profil cylosporinu však nebyl významně změněn. Současné podání cyklosporinu a aliskirenu se nedoporučuje (viz bod 4.3).

Současné podávání s dabigatran-etexilátem se nedoporučuje vzhledem k inhibičnímu účinku cyklosporinu na P-gp (viz bod 4.3).

Současné podávání nifedipinu s cyklosporinem může vést ke zvýšenému výskytu hyperplazie dásní v porovnání s jejím výskytem pozorovaným při podávání samotného cyklosporinu.

Při současném podávání diklofenaku a cyklosporinu dochází ke zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku, což může vést ke vzniku reverzibilní poruchy renálních funkcí. Zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku je nejspíše způsobeno snížením jeho vysoké biotransformace při prvém průchodu játry („first-pass“ efektem). Při současném podávání cyklosporinu s NSAIDs s nízkou biotransformací při prvém průchodu játry („first-pass“ efektem), např. kyselina acetylsalicylová, lze očekávat, že jejich biologická dostupnost nebude zvýšena.

Zvýšené hladiny kreatininu v séru byly pozorovány ve studiích, kdy byl užíván everolimus nebo sirolimus v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi. Při snížení dávky cyklosporinu je tento účinek často reverzibilní. Everolimus a sirolimus mají pouze minimální vliv na farmakokinetiku cyklosporinu. Souběžná aplikace cyklosporinu signifikantně zvyšuje hladiny everolimu a sirolimu v krvi.

Opatrnost je nutná při současném podávání přípravků šetřících draslík (např. draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II) nebo přípravků obsahujících draslík, protože po jejich podání může dojít k významnému vzestupu hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).

Cyklosporin může zvyšovat plazmatické koncentrace repaglinidu a tím zvyšovat riziko hypoglykémie.

Při současném podávání bosentanu a cyklosporinu zdravým dobrovolníkům došlo k několikanásobnému zvýšení expozice bosentanu a expozice cyklosporinu se snížila o 35 %. Současné podávání cyklosporinu a bosentanu se nedoporučuje (viz část Léky snižující hladinu cyklosporinu a bod 4.3).

Opakované dávky ambrisentanu a cyklosporinu u zdravých dobrovolníků mělo za následek přibližně 2násobné zvýšení působení ambrisentanu, zatímco působení cyklosporinu bylo zvýšeno nepatrně (přibližně o 10 %).

Při souběžném podávání antracyklinových antibiotik i.v. a velmi vysokých dávek cyklosporinu u onkologických pacientů bylo pozorováno výrazné zvýšení expozice antracyklinových antibiotik (např. doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin).

Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná a je nutné se vyvarovat očkování živou atenuovanou vakcínou.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu u potkanů a králíků.

S použitím cyklosporinu u těhotných žen jsou pouze omezené zkušenosti.

U těhotných transplantovaných pacientek léčených imunosupresivy po transplantaci, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, existuje zvýšené riziko předčasného porodu (<37 týdnů).

O dětech vystavených cyklosporinu in utero a až do věku cca 7 let, je omezený počet údajů. Renální funkce a krevní tlak u těchto dětí byly normální. Nicméně neexistují adekvátní kontrolované klinické studie u těhotných žen, proto se cyklosporin nesmí užívat v těhotenství, pokud potenciální přínos pro matku neodůvodní potenciální riziko pro plod. Také obsah ethanolu v přípravku Cyclaid musí být u těhotných vzat v potaz (viz bod 4.4).

Kojení

Cyklosporin přechází do mateřského mléka.

U žen, které kojí, je taktéž třeba vzít v úvahu obsah ethanolu v přípravku Cyclaid (viz sekce 4.4). Matky užívající Cyclaid by neměly kojit, protože Cyclaid může způsobit závažné nežádoucí účinky u kojeného novorozence/kojence. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání léčivého přípravku.

Fertilita

Existují pouze omezená data o vlivu cyklosporinu na lidskou plodnost (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neexistují údaje o tom, že by cyklosporin ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Hlavní nežádoucí účinky související s podáváním cyklosporinu v klinických studiích zahrnují renální dysfunkci, třes, hirsutismus, hypertenzi, průjem, nechutenství, nevolnost a zvracení.

Mnoho nežádoucí účinků spojených s podáváním cyklosporinu je závislých na dávce a reagují příznivě na její snížení. V různých indikacích je celkové spektrum nežádoucích účinků v podstatě stejné. Jsou zde však rozdíly v jejich incidenci a závažnosti. Důsledkem vyšších počátečních dávek a delší udržovací léčby u pacientů po transplantaci jsou nežádoucí účinky častější a obvykle závažnější než u pacientů léčených pro jiné indikace.

Po i.v. podání byly pozorovány anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4).

Infekce a infestace

Pacienti užívající imunosupresivní léčbu, včetně cyklosporinu a cyklosporin obsahujících režimů, jsou vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, mykotických, parazitárních) (viz bod 4.4). Mohou se vyskytnout generalizované i lokalizované infekce. Pre-existující infekce mohou být zhoršeny a reaktivace polyomavirové infekce může vést k polyomavirem asociované nefropatii (PVAN) nebo k JC virem asociované progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Byla zaznamenána závažná a/nebo fatální hlášení.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Pacienti užívající imunosupresivní léčbu, včetně cyklosporinu a cyklosporin obsahujících režimů, jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku lymfomů nebo lymfoproliferativních onemocnění a dalších malignit, především kůže. Frekvence malignit se zvyšuje s intenzitou a dobou trvání léčby (viz bod 4.4). Některé malignity mohou být fatální.

Přehledný souhrn nežádoucích účinků v klinických hodnoceních

Nežádoucí účinky v klinických studiích (Tabulka 1) jsou řazeny podle MedDRA. Nežádoucí účinky v každém orgánovém systému jsou řazeny podle četnosti, s nejčastějšími účinky jako prvními. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle klesající závažnosti. Pro frekvenci výskytu nežádoucích účinků bylo použito následující hodnocení (CIOMS III):

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 to <1/10)

Méně časté (>1/1 000 to <1/100)

Vzácné (>1/10 000 to <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 1: Nežádoucí účinky z klinických studií

Poruchy krve    a lymfatického systému:

Časté:    Leukopenie

Méně časté:    Anémie, trombocytopenie.

Vzácné:    Mikroangiopatická hemolytická anémie, hemolyticko-uremický syndrom.

Není známo*: Trombotická mikroangiopatie, trombotická trombocytopenická purpura

Poruchy metabolismu a výživy:

Velmi časté: Hyperlipidémie.

Časté:    Hyperglykémie, anorexie, hyperurikémie, hyperkalémie, hypomagnezémie.

Cévní poruchy:

Velmi časté: Hypertenze. Časté:    Návaly horka

Gastrointestinální poruchy:

Časté:    Nausea, zvracení, břišní dyskomfort,bolesti břicha, průjem, hypertrofie

dásní, žaludeční vřed.

Vzácné:    Pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest:

Časté:    Abnormální funkce j ater (viz bod 4.4).

Není známo*: Hepatotoxicita a poškození jater včetně cholestázy, žloutenky, hepatitidy a jaterního selhání s fatálním koncem (viz bod 4.4)

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Velmi časté: Hirsutismus.

Časté:    Akné, hypertrichóza.

Méně časté:    Alergické vyrážky.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté:    Svalové křeče, myalgie.

V zácné:    Svalová slabost, myopatie.

Poruchy ledvin a močových cest:

Velmi časté: Renální dysfunkce (viz bod 4.4).

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů:

Vzácné:    Menstruační poruchy, gynekomastie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté:    Horečka, únava.

Méně časté:    Edém, zvýšení tělesné hmotnosti.

* Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh, kde frekvence nežádoucích účinků není známa z důvodů nedostatku skutečného jmenovatele.

Ostatní nežádoucí účinky z postmarketingových zkušeností

U pacientů léčených cyklosporinem existují vyžádaná a spontánní hlášení hepatotoxicity a poškození jater včetně cholestázy, žloutenky, hepatitidy a jaterního selhání. Většina hlášení zahrnuje pacienty se signifikantními komorbiditami, základním onemocněním a dalšími faktory zahrnujícími infekční komplikace a současné léčby s hepatotoxickým potenciálem. Některé případy, zejména u transplantovaných pacientů, byly fatální (viz bod 4.4).

Akutní a. chronická nefrotoxicita

Pacienti užívající inhibitory kalcineurinu (CNI), včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, jsou vystaveni zvýšenému riziku akutní nebo chronické nefrotoxicity. Z klinických studií a po uvedení na trh se vyskytla hlášení související s užíváním cyklosporinu. Případy hlášení akutní nefrotoxicity zahrnovaly poruchy iontové homeostázy, jako je hyperkalémie a hypomagnezémie a hyperurikémie. Případy hlášení chronických morfologických změn zahrnovaly arteriolární hyalinózu, tubulární atrofii a intersticiální fibrózu (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Klinické studie zahrnovaly děti od 1 roku věku s použitím standardního dávkování cyklosporinu se srovnatelným bezpečnostním profilem jako u dospělých osob.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Perorální LD₅₀ cyklosporinu je 2 329 mg/kg u myší, 1 480 mg/kg u potkanů a > 1 000 mg/kg u králíků. I.v. LD₅₀ je 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanů a and 46 mg/kg u králíků.

Příznaky

S akutním předávkováním cyklosporinem je jen málo zkušeností. Po perorálním podávání byly dávky až do 10 g (přibližně 150 mg/kg) poměrně dobře snášeny, s relativně minimálními klinickými projevy, jako je zvracení, ospalost, bolesti hlavy, tachykardie a u několika pacientů se objevila středně závažná, reverzibilní porucha ledvinných funkcí. Avšak závažné případy intoxikace byly popsány u nezralých novorozenců po náhodném parenterálním předávkování cyklosporinem.

Léčba

U všech případů předávkování by měla být aplikována celková podpůrná a symptomatická léčba. Do několika hodin po perorálním požití může být účinný výplach žaludku a vyvolání zvracení. Cyklosporin není významnou měrou dialyzovatelný ani odstranitelný z těla hemoperfuzí s použitím aktivního uhlí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu ATC kód: L04 AA01

Cyklosporin (známý také jako cyklosporin A) je cyklický polypeptid složený z 11 aminokyselin. Je to silné imunosupresivum, které u zvířat prodlužuj e přežívání alogenních transplantátů kůže, srdce, ledvin, pankreatu, kostní dřeně, tenkého střeva a plic. Studie naznačují, že cyklosporin tlumí reakce zprostředkované buňkami, včetně imunity vůči alotransplantátu, dále opožděnou kožní přecitlivělost, experimentální alergickou encefalomyelitidu, Freundovu adjuvantní artritidu, reakce štěpu vůči hostiteli (GVHD) a také tvorbu protilátek T-lymfocyty. Na buněčné úrovni tlumí tvorbu a uvolňování lymfokinů včetně interleukinu-2 (růstového faktoru T-lymfocytů - TCGF). Zdá se, že cyklosporin blokuje klidové lymfocyty ve fázi G₀ nebo G₁ buněčného cyklu a tlumí antigenem vyvolané uvolňování lymfokinů z aktivovaných T-lymfocytů.

Všechny dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin působí na lymfocyty specificky a reverzibilně. Na rozdíl od cytostatik nesnižuje cyklosporin hemopoézu a neovlivňuje funkci fagocytů. U člověka byly provedeny úspěšné transplantace parenchymatózních orgánů a kostní dřeně s použitím cyklosporinu k prevenci a k léčbě odmítnutí štěpu a GVHD.

Cyklosporin byl úspěšně použit u hepatitidy C (HCV) pozitivních a HCV negativních příjemců transplantátů jater.

Příznivé účinky cyklosporinu byly prokázány také u řady různých stavů, o nichž se ví nebo předpokládá, že jsou autoimunního původu.

Pediatrická populace: byla prokázána účinnost cyklosporinu u steroid-dependentního nefrotického syndromu.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po perorálním podání cyklosporinu je vrcholových koncentrací dosaženo během 1-6 hodin. Absolutní biologická dostupnost cyklosporinu po perorálním podání cyklosporinu je 20-50 %. Vstřebávání cyklosporinu je variabilní a může být ovlivněno současným příjmem jídla. Jestliže byl Cyclaid podán spolu s tučným jídlem, byl pozorován vzestup AUC a cmax asi o 37 %. V terapeutickém rozmezí jsou vrcholové plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou koncentrace v plazmě/čas proporcionální k dávce; nicméně, pro plnou krev je vztah nelineární. Cyclaid perorální roztok a měkké tobolky jsou bioekvivalentní. Inter- a intraindividuální variabilita je mezi 18-74 %.

Distribuce

Cyklosporin je distribuován převážně mimo krevní objem, s průměrným zdánlivým distribučním objemem 3,5 l/kg. V krvi se 33-47 % nachází v plazmě, 4-9 % v lymfocytech, 5-12 % v granulocytech a 41-58 % v erytrocytech. V plazmě se přibližně 90 % cyklosporinu váže na proteiny, většinou lipoproteiny.

Biotransformace

Cyklosporin je extenzivně metabolizován na přibližně 15 metabolitů. Metabolismus probíhá převážně v játrech prostřednictvím cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a hlavní cestou metabolismu je mono- a dihydroxylace a N-demetylace na různých místech molekuly. Doposud všechny známé metabolity obsahují intaktní peptidovou strukturu mateřské látky. Některé mají slabou imunosupresivní aktivitu (až 1/10 aktivity nezměněné mateřské látky).

Eliminace z organismu

Údaje o konečném poločase cyklosporinu se velmi liší, záleží na použité metodě stanovení a vzorku populace. Terminální poločas se pohybuje v rozmezí mezi 6,3 hodin u zdravých pacientů až 20,4 hodin u pacientů se závažným poškozením jater. Cyklosporin je vylučován především žlučí, pouze 6 % je vylučováno močí a méně než 1 % je vylučováno močí v nezměněné formě (viz body 4.2 a 4.4). Eliminační poločas u pacientů po transplantaci ledvin byl přibližně 11 hodin s rozmezím mezi 4-25 hodinami.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Ve studii u pacientů s terminálním renálním selháním byla systémová clearance přibližně dvě třetiny průměrné systémové clearance u pacientů s normální funkcí ledvin. Méně než 1 % dávky je odstraněno dialýzou.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater může být pozorováno 2-3násobné zvýšení expozice cyklosporinu. Ve studii prováděné u pacientů s těžkým onemocněním jater s biopticky prokázanou jaterní cirhózou byl terminální poločas 20,4 hodin (rozmezí mezi 10,8-48,0 hodinami) ve srovnání s 7,4-11,0 hodinami u zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje od pediatrických pacientů, kterým byl podáván cyklosporin, jsou velmi omezené. U 15 pacientů po transplantaci ledvin ve věku 3-16 let byla po intravenózní aplikaci cyklosporinu clearance cyklosporinu z plné krve 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (metoda: Cyclo-trac specific RIA). Ve studii se 7 pacienty po transplantaci ledvin ve věku 2-16 let byla clearance cyklosporinu v rozmezí 9,8-15,5 ml/min/kg. U 9 pacientů po transplantaci jater ve věku 0,6-5,6 let byla clearance cyklosporinu 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (metoda: HPLC). V porovnání s dospělými pacienty po transplantaci, jsou u dětí rozdíly v biologické dostupnosti cyklosporinu srovnatelné s rozdíly pozorovanými u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenní nebo teratogenní účinky cyklosporinu nebyly potvrzeny v žádném ze standardních testovacích systémů při perorálním podání (potkani do 17 mg/kg/den a králíci do 30 mg/kg/den perorálně). Při toxických perorálních dávkách (potkani 30 mg/kg a králíci 100 mg/kg/den perorálně) byl cyklosporin embryo- a fetotoxický, pro což svědčí zvýšená prenatální a postnatální mortalita, jakož i snížená hmotnost plodu spolu s opožděným vývojem kostry.

Ve dvou publikovaných výzkumných studiích se u králíků vystavených cyklosporinu in utero (10 mg/kg/den subkutánně) vyskytoval snížený počet nefronů, renální hypertrofie, systémová hypertenze a progresivní renální insuficience až do 35 týdnů věku. Březí samice potkanů, které dostávaly 12 mg/kg/den cyklosporinu intravenózně (dvojnásobek doporučené lidské intravenózní dávky), měly plody se zvýšenou incidencí defektů komorové přepážky. Tyto nálezy se neprojevily u jiných druhů a jejich význam pro člověka není znám. Ve studiích u samců ani samic potkanů nebyly zjištěny poruchy fertility.

Cyklosporin byl testován v mnoha in vitro a in vivo testech na genotoxicitu a klinicky relevantní mutagenní potenciál nebyl prokázán.

Studie kancerogenity byly prováděny u samců i samic potkanů i myší. V 78týdenní studii na myších byl při dávkách 1, 4 a 16 mg/kg/den zaznamenán statisticky významný trend k lymfocytárním lymfomům u samic a incidence hepatocelulárního karcinomu při středních dávkách byla, v porovnání s kontrolami, významně zvýšená u samců. V 24měsíční studii na potkanech byl, v porovnání s kontrolami, při dávkách 0,5, 2 a 8 mg/kg/den zaznamenán významně zvýšený výskyt pankreatického adenomu při nízkých dávkách. Incidence hepatocelulárního karcinomu a pankreatického adenomu nebyla závislá na dávkách cyklosporinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah měkké tobolky: bezvodý etanol

tokoferol-acetát alfa (E307) diethylenglykol -monoethylether glyceromakrogol-oleát glyceromakrogol-hydroxystearát

Tobolka:    želatina

glycerol

propylenglygokol oxid titaničitý (E171) černý oxid železitý (E172) čištěná voda

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Po otevření blistru je patrný charakteristický zápach, který je normální a neznamená snížení kvality přípravku.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Balení v Al/Al blistrech.

Velikost balení: 10, 20, 30, 50 a 60 měkkých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medis International a.s.

Karlovo náměstí 319/3 120 00 Praha 2 Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Cyclaid 100 mg - 59/529/09-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8.7.2009

Datum posledního prodloužení registrace: 8.2.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

12.3.2015

19