Cubicin 500 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Cubicin 350 mg prášek pro injekční nebo infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje daptomycinum 350 mg.

Po rekonstituci s použitím 7 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) je v jednom ml obsaženo 50 mg daptomycinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční nebo infuzní roztok

Bledě žlutý až světle hnědý lyofilizovaný koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Cubicin je indikován k léčbě následujících infekcí (viz body 4.4 a 5.1).

- Komplikované kožní infekce a infekce měkkých tkání (cSSTI) u dospělých a pediatrických pacientů (od 1 do 17 let).

- Pravostranná infekční endokarditida (RIE) vyvolaná Staphylococcus aureus u dospělých pacientů. Je doporučeno, aby rozhodnutí o použití daptomycinu bylo učiněno na základě antibakteriální citlivosti organismu a na základě porady s expertem. Viz body 4.4 a 5.1.

- Bakteriemie způsobená Staphylococcus aureus (SAB) u dospělých pacientů, pokud je doprovázena RIE nebo cSSTI.

Daptomycin je účinný pouze proti grampozitivním bakteriím (viz bod 5.1). V případě smíšených infekcí, kde je podezření na gramnegativní bakterie a/nebo určité typy anaerobních bakterií, by měl být Cubicin podáván společně s vhodným(i) antibakteriálním(i) agens.

Je nutné vzít v úvahu platné směrnice o správném užívání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Byly provedeny klinické studie u pacientů, kteří dostávali 30minutovou infuzi daptomycinu. Klinická data u pacientů s podáváním daptomycinu formou 2minutové injekce nejsou k dispozici. Tento způsob podání byl studován pouze u zdravých dobrovolníků. Přesto, pokud porovnáme podání jednorázovou injekcí se stejnými dávkami podanými formou 30minutové intravenózní infuze, nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice ani bezpečnostním profilu daptomycinu (viz také body 4.8 a 5.2).

Dávkování

Dospělí

- cSSTI bez současné bakteriemie Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg/kg se podává jednou za 24 hodin po dobu 7-14 dní nebo do vyléčení infekce (viz bod 5.1).

- cSSTI s bakteriemií Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg/kg se podává jednou za 24 hodin. Úprava dávkování u pacientů s renálním poškozením viz níže. Potřebná délka terapie může překročit 14 dní v souladu s předpokládaným rizikem komplikací u jednotlivého pacienta.

- Známá nebo suspektní pravostranná infekční endokarditida vyvolaná Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg/kg se podává jednou za 24 hodin. Úprava dávkování u pacientů s renálním poškozením viz níže. Délka léčby má být v souladu s dostupnými oficiálními doporučeními.

Cubicin se podává intravenózně v 0,9% roztoku chloridu sodného (viz bod 6.6). Cubicin se nesmí podávat častěji než jednou denně.

Porucha funkce ledvin

Daptomycin je eliminován primárně ledvinami.

Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem (viz tabulka a poznámky níže) má být Cubicin používán u pacientů s jakýmkoli stupněm renálního poškození (clearance kreatininu < 80 ml/min) pouze pokud se předpokládá, že očekávaný klinický přínos převáží potenciální riziko. U všech pacientů s jakýmkoli stupněm renálního poškození musí být pečlivě sledována odpověď na léčbu, funkce ledvin a hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) (viz také body 4.4 a 5.2).

Úprava dávky u pacientů s renálním poškozením podle indikace a clearance kreatininu

Indikace	Clearance kreatininu	Doporučené dávkování	Poznámky
cSSTI bez bakteriemie S. aureus	> 30 ml/min	4 mg/kg jednou denně	Viz bod 5.1
	<30 ml/min	4 mg/kg každých 48 hodin	(1, 2)
RIE nebo cSSTI s bakteriemií S. aureus	> 30 ml/min	6 mg/kg jednou denně	Viz bod 5.1
	<30 ml/min	4 mg/kg každých 48 hodin	(1, 2)

(1) Bezpečnost a účinnost dávkování s upraveným intervalem podání nebyly hodnoceny

v kontrolovaných klinických studiích a doporučení vychází z údajů získaných z farmakokinetických studií a modelových výsledků (viz body 4.4 a 5.2).

(2) Stejné úpravy dávky, které jsou založeny na farmakokinetických údajích od dobrovolníků včetně PK modelových výsledků, jsou doporučeny u hemodialyzovaných pacientů nebo u pacientů podstupujících kontinuální ambulantní peritoneální dialýzu (CAPD). Vždy, když je to možné, by měl být Cubicin ve dnech dialýzy podáván až po jejím dokončení (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Při podávání Cubicinu pacientům s mírným nebo středně těžkým jaterním poškozením (Child-Pughova třída B) není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů s těžkým jaterním poškozením (Child-Pughova třída C) nejsou k dispozici žádné údaje. Proto by se při podávání Cubicinu takovýmto pacientům mělo postupovat obezřetně.

Starší pacienti

U starších pacientů se používá doporučené dávkování, s výjimkou pacientů s těžkým renálním poškozením (viz výše a bod 4.4).

Pediatričtí pacienti (1 až 17 let) s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání Doporučený dávkovači režim v závislosti na věku pediatrických pacientů s cSSTI je uveden níže.

Věková skupina	Dávka	Trvání léčby
12 až 17 let	5 mg/kg každých 24 hodin	Až 14 dní
7 až 11 let	7 mg/kg každých 24 hodin
2 až 6 let	9 mg/kg každých 24 hodin
1 až <2 roky	10 mg/kg každých 24 hodin

Cubicin se podává intravenózně v 0,9 % roztoku chloridu sodného (viz bod 6.6). Cubicin nesmí být podán častěji než jednou denně.

Hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) musí být měřeny před zahájením léčby a v pravidelných intervalech (nejméně jednou týdně) během léčby (viz bod 4.4).

Cubicin nesmí být podáván pediatrickým pacientům do jednoho roku vzhledem k riziku možných účinků na muskulární, neuromuskulární a/nebo nervový systém (buď periferní a/nebo centrální), které byly pozorovány u novorozených štěňat (viz bod 5.3).

Bezpečnost a účinnost Cubicinu u dětí a dospívajících do věku 18 let s pravostrannou infekční endokarditidou (RIE) vyvolanou Staphylococcus aureus nebo s bakteriemií způsobenou Staphylococcus aureus (SAB), pokud je spojena s RIE nebo cSSTI, nebyla stanovena.V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

U dospělých se Cubicin podává intravenózní infuzí (viz bod 6.6) a aplikuje se v průběhu 30 minut, nebo intravenózní injekcí (viz bod 6.6) a aplikuje se v průběhu 2 minut.

U pediatrických pacientů ve věku od 7 do 17 let se Cubicin podává intravenózní infuzí v průběhu 30 minut (viz bod 6.6). U pediatrických pacientů ve věku od 1 do 6 let se Cubicin podává intravenózní infuzí v průběhu 60 minut (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné

Pokud je po zahájení léčby Cubicinem identifikováno jiné ložisko infekce než cSSTI nebo RIE, mělo by být zváženo zahájení alternativní antibakteriální terapie s prokázanou účinností v léčbě tohoto specifického typu infekce(í).

Anafylaktické/hypersenzitivní reakce

Při podávání přípravku Cubicin byly hlášené anafylaktické/hypersenzitivní reakce. Pokud se vyskytne alergická reakce na Cubicin, přerušte užívání a začněte s adekvátní léčbou.

Pneumonie

V klinických studiích bylo prokázáno, že Cubicin není účinný při léčbě pneumonie. Cubicin proto není určen pro léčbu pneumonie.

RTE způsobené Staphylococcus aureus

Klinické údaje o použití Cubicinu v léčbě RTE způsobené Staphylococcus aureus jsou limitované počtem 19 pacientů (viz „Informace z klinických studií“ bod 5.1).

Účinnost Cubicinu u pacientů s náhradou chlopně nebo s levostrannou infekční endokarditidou způsobenou Staphylococcus aureus nebyla prokázána.

Hluboké infekce

U pacientů s hlubokými infekcemi je nutno bez odkladu provést požadovaný chirurgický zákrok (např. debridement, odstranění protetických pomůcek, chirurgický výkon k náhradě chlopně).

Enterokokové infekce

Není dostatek důkazů, aby bylo možné učinit jakékoli závěry ohledně možné klinické účinnosti Cubicinu proti enterokokovým infekcím, včetně Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium. Navíc dávkovací režimy daptomycinu, které by mohly být vhodné pro léčbu enterokokových infekcí, s bakteriemií nebo bez bakteriemie, nebyly určeny. Byly hlášeny případy selhání daptomycinu v léčbě enterokokových infekcí, které byly většinou doprovázeny bakteriemií. V některých případech bylo selhání léčby spojeno se sníženou citlivostí nebo klinicky zjištěnou rezistencí organismů na daptomycin (viz bod 5.1).

Necitlivé mikroorganismy

Užívání antibakteriálních látek může podporovat přerůstání necitlivých mikroorganismů. Pokud se v průběhu léčby objeví superinfekce, je třeba přijmout vhodná opatření.

Průjem vyvolaný Clostridium difficile

Při užití přípravku Cubicin byl hlášen průjem vyvolaný Clotridium difficile (CDAD) (viz bod 4.8). Pokud je CDAD suspektní nebo potvrzený, může být nutné přerušení léčby přípravkem Cubicin a zavedení příslušné klinicky indikované léčby.

Laboratorní testování lékových interakcí

Pokud byly k analýze použity určité rekombinantní tromboplastinové reagens, bylo pozorováno falešné prodloužení protrombinového času (PT) a zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (TNR) (viz také bod 4.5).

Kreatinfosfokináza a myopatie

V průběhu léčby Cubicinem byly zaznamenány případy zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CPK; izoenzym MM) v plazmě ve spojení s bolestmi a/nebo slabostí svalů a případy myositidy, myoglobinémie a rhabdomyolýzy (viz také body 4.5, 4.8 a5.3). V klinických studiích se výrazný nárůst CPK v plazmě na > 5x horní hranice normálu (Upper Limit of Normal, ULN) bez svalových symptomů vyskytl častěji u pacientů léčených Cubicinem (1,9 %) než u pacientů, kterým byly podávány komparátory (0,5 %). Proto se doporučuje:

• CPK v plazmě se v průběhu léčby má měřit u všech pacientů na začátku léčby a pak v pravidelných intervalech (nejméně jednou týdně).

• CPK se má měřit častěji (např. každé 2-3 dny minimálně během prvních dvou týdnů léčby) u pacientů s vyšším rizikem rozvoje myopatie. Například pacienti s jakýmkoli stupněm renálního poškození (clearance kreatininu < 80 ml/min, viz také bod 4.2), včetně hemodialyzovaných pacientů nebo pacientů na CAPD a pacientů, kteří užívali další léčivé přípravky, o nichž je známo, že souvisejí s myopatií (např. inhibitory reduktázy hydroxymetylglutaryl-koenzymu A, fibráty a cyklosporin).

• Nelze vyloučit, že u pacientů s hodnotou CPK na začátku léčby vyšší než 5násobek horní hranice normálu může hrozit zvýšené riziko dalšího nárůstu v průběhu léčby daptomycinem. To má být vzato v úvahu při zahájení léčby daptomycinem a v případě, že je daptomycin podáván, mají být tito pacienti sledováni častěji než jednou týdně.

• Cubicin nemá být podáván pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky související s myopatií, ledaže by se předpokládalo, že přínos pro pacienta převáží riziko.

• Pacienti mají být v průběhu léčby pravidelně vyšetřováni, nemají-li známky či příznaky, které by mohly ukazovat na myopatii.

• U pacientů, u nichž se objeví svalová bolest, citlivost, slabost nebo křeče nejasného původu, se mají hodnoty CPK sledovat každé 2 dny. Při výskytu svalových symptomů nejasného původu má být léčba Cubicinem přerušena v případě, že hodnota CPK je vyšší než 5xULN.

Periferní neuropatie

Pacienti, u nichž se v průběhu léčby Cubicinem vyskytnou známky nebo příznaky, které by mohly ukazovat na periferní neuropatii, by měli být vyšetřeni a mělo by být zváženo přerušení léčby daptomycinem (viz body 4.8 a 5.3).

Pediatrická populace

Vzhledem k riziku možných účinků na muskulární, neuromuskulární a/nebo nervový systém (buď periferní a/nebo centrální), které byly pozorovány u novorozených psů (viz bod 5.3), nemá být Cubicin podáván pediatrickým pacientům mladším než 1 rok.

Eozinofilní pneumonie

U pacientů, kterým byl podáván Cubicin, byla hlášena eozinofilní pneumonie (viz bod 4.8).

V nejčastěji hlášených případech spojených s Cubicinem se u pacientů objevila horečka, dušnost

s hypoxickou respirační insuficiencí a difuzními plicními infiltráty. Většina případů se objevila po více než 2 týdnech léčby Cubicinem a stav se zlepšil při přerušení léčby Cubicinem a zahájení léčby steroidy. Byly hlášeny rekurence eozinofilní pneumonie po reexpozici. Pacienti, u nichž se tyto známky a symptomy při užívání Cubicinu projevily, mají podstoupit okamžité lékařské vyšetření včetně (pokud je zapotřebí) bronchoalveolární laváže, za účelem vyloučení jiných příčin (např. bakteriálních infekcí, plísňových infekcí, parazitů, jiných léčivých přípravků). Léčba Cubicinem má být okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, má být zahájena léčba systémovými steroidy.

Renální poškození

V průběhu léčby Cubicinem bylo zaznamenáno renální poškození. Těžké renální poškození může být samo o sobě příčinou zvyšování hladin daptomycinu, což může zvyšovat riziko vzniku myopatie (viz výše).

Úprava dávkovacího intervalu Cubicinu je nutná u pacientů, kteří mají clearance kreatininu < 30 ml/min (viz body 4.2 a 5.2). Bezpečnost a účinnost dávkování s upraveným intervalem podání nebyly hodnoceny v kontrolovaných klinických studiích a doporučení vychází především z farmakokinetických modelových dat. Cubicin má být u takových pacientů podáván pouze v případech, kdy se předpokládá, že očekávaný klinický přínos převáží potenciální riziko.

Doporučuje se obezřetnost při podávání Cubicinu pacientům, kteří již trpí určitým stupněm renálního poškození (clearance kreatininu < 80 ml/min) před zahájením léčby Cubicinem. Doporučuje se pravidelné sledování funkce ledvin (viz také bod 5.2).

Navíc se pravidelné sledování funkce ledvin doporučuje v průběhu doprovodného podávání potenciálně nefrotoxických agens, bez ohledu na pacientovu předchozí renální funkci (viz také bod 4.5).

Obezita

U obézních osob s indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 40 kg/m², ale s hodnotou clearance kreatininu > 70 ml/min, byla hodnota AUC₀.^ daptomycinu významně zvýšená (průměrně o 42 % vyšší) ve srovnání s odpovídajícími neobézními kontrolními osobami. K dispozici jsou jen omezené informace o bezpečnosti a účinnosti daptomycinu u velmi obézních osob, a doporučuje se tudíž obezřetnost. Nicméně v současné době neexistují důkazy o tom, že by byla nutná redukce dávkování (viz bod 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Daptomycin podléhá nepatrně až vůbec metabolismu zprostředkovanému cytochromem P450 (CYP450). Je nepravděpodobné, že by daptomycin mohl inhibovat nebo indukovat metabolismus léčivých přípravků metabolizovaných systémem P450.

Interakční studie pro Cubicin byly provedeny s aztreonamem, tobramycinem, warfarinem a probenecidem. Daptomycin neměl žádný účinek na farmakokinetiku warfarinu ani probenecidu a tyto léčivé přípravky nezměnily farmakokinetiku daptomycinu. Farmakokinetika daptomycinu nebyla významně pozměněna aztreonamem.

Ačkoli byly zjištěny malé změny ve farmakokinetice daptomycinu a tobramycinu při společném podávání intravenózní infuze po dobu 30-ti minut při použití Cubicinu 2 mg/kg, nebyly tyto změny statisticky významné. Interakce mezi daptomycinem a tobramycinem se schválenou dávkou Cubicinu nejsou známé. Při současném podávání Cubicinu s tobramycinem je nutné dbát zvýšené opatrnosti.

Zkušenosti se současným podáváním Cubicinu a warfarinu jsou omezené. Studie s Cubicinem a jiným antikoagulanciem kromě warfarinu nebyly provedeny. U pacientů, kterým byl podáván Cubicin a warfarin, má být antikoagulační aktivita sledována několik dní po zahájení léčby Cubicinem.

K dispozici jsou jen omezené zkušenosti, pokud jde o současné podání daptomycinu s jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat myopatii (např. inhibitory HMG-CoA reduktázy). Nicméně byly zaznamenány případy výrazného vzrůstu hodnot CPK a případy rhabdomyolýzy u pacientů užívajících některý z těchto léčivých přípravků současně s Cubicinem. Doporučuje se, aby ostatní medikace související s myopatií byly v průběhu léčby léčivým přípravkem Cubicin pokud možno dočasně přerušeny, s výjimkou případů kdy se předpokládá, že přínos současného podávání převáží riziko. Není-li možné vyhnout se současnému podávání, je třeba měřit hodnoty CPK častěji než jednou týdně a pacienti mají být pozorně sledováni, nemají-li známky či příznaky, které by mohly ukazovat na myopatii. Viz body 4.4, 4.8 a 5.3.

Daptomycin je primárně vylučován renální filtrací, a tak mohou být plazmatické hladiny zvýšené při současném podávání s léčivými přípravky, které snižují renální filtraci (např. NSAID a inhibitory COX-2). Navíc existuje možnost výskytu farmakodynamických interakcí v průběhu současného podávání v důsledku aditivních renálních účinků. Proto se doporučuje obezřetnost, jestliže je daptomycin podáván současně s jakýmkoli dalším léčivým přípravkem, o němž je známo, že snižuje renální filtraci.

V průběhu sledování přípravku po jeho uvedení na trh byly zaznamenány případy interference mezi daptomycinem a určitým reagens, které se používá při některých testech protrombinového času / mezinárodně normalizovaného poměru (PT/INR). Tato interference měla za následek falešné prodloužení PT a zvýšení INR. Jestliže jsou u pacientů, kterým je podáván daptomycin, pozorovány nevysvětlené odchylky hodnot PT/INR, má být vzata v potaz možná in vitro interakce při laboratorních testech. Možnost chybných výsledků lze minimalizovat odběrem vzorků pro stanovení PT nebo INR přibližně v době, kdy jsou koncentrace daptomycinu v plazmě minimální (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání daptomycinu během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Cubicin lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to nezbytně nutné, tj. pouze tehdy, jestliže očekávaný přínos převáží možné riziko.

Kojení

V jednopřípadové studii u lidí byl Cubicin v dávce 500 mg/den intravenózně podáván kojící matce denně po dobu 28 dnů a vzorky mateřského mléka pacientky byly odebírány během 24 hodin ve 27. dni. Nejvyšší naměřená koncentrace daptomycinu v mateřském mléce byla 0,045 mcg/ml, což je nízká koncentrace. Proto má být kojení přerušeno u kojících žen, kterým je podáván Cubicinu, dokud nebude získáno více zkušeností.

Fertilita

U daptomycinu nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se vlivu na fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Na základě zaznamenaných nežádoucích účinků léku se předpokládá, že Cubicin pravděpodobně nemá účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích byl Cubicin podán 2 011 osobám. Během těchto studií dostávalo 1 221 osob denní dávku 4 mg/kg, z toho bylo 1 108 pacientů a 113 zdravých dobrovolníků; 460 osob dostávalo denní dávku 6 mg/kg, z toho bylo 304 pacientů a 156 zdravých dobrovolníků. Nežádoucí účinky (tj. ty, které podle řešitele studie možná, pravděpodobně nebo určitě souvisejí s podávaným léčivým přípravkem) byly se stejnou četností zaznamenány jak u Cubicinu, tak u srovnávacích režimů.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (četnost výskytu časté (> 1/100 až < 1/10)) jsou:

Mykotické infekce, infekce močových cest, kandidózy, anemie, úzkost, nespavost, závratě, bolesti hlavy, hypertenze, hypotenze, gastrointestinální a abdominální bolesti, nauzea, zvracení, zácpa, průjem, plynatost, nadýmání a distenze, abnormální výsledky jaterních testů (zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) nebo alkalické fosfatázy (ALP)), vyrážka, svědění, bolest končetin, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CK) v séru, reakce v místě infúze, pyrexie, slabost.

Mezi méně často hlášené, ale vážnější nežádoucí účinky patří alergické reakce, eozinofilní pneumonie, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS), angioedém a rhabdomyolýza.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly v průběhu léčby a dalšího sledování zaznamenány s četností odpovídající kategoriím velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit):

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky z klinických studií a po uvedení na trh

Třídy orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Časté:	Mykotické inkce, infekce močových cest, kandidiózy
	Méně časté:	Fungemie
	Není známo*:	Průjem související s Clostridium difficile**

Třídy orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického	Časté:	Anemie
systému	Méně časté: Vzácné:	Trombocytemie, eozinofilie, zvýšení INR Prodloužení protrombinového času (PT)
Poruchy imunitního systému	Není známo: Není známo: Není známo*:	Hypersenzitivita¹ projevující se izolovanými spontánními hlášeními včetně (ale ne pouze) angioedém, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými syptomy (DRESS), plicní eozinofilie, vesikulobulózní vyrážky s postižením sliznic a pocitem orofaryngeálního otoku Anafylaxe¹ Infuzní reakce včetně následujících příznaků: tachykardie, dušnost, pyrexie, ztuhlost, celkové zrudnutí, vertigo, synkopa a kovová chuť
Poruchy metabolismu a výživy	Méně časté:	Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, porucha elektrolytové rovnováhy
Psychiatrické poruchy	Časté:	Úzkost, nespavost
Poruchy nervového systému	Časté: Méně časté: Není známo*:	Závratě, bolest hlavy Parestezie, poruchy vnímání chuti, tremor Periferální neuropatie¹
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté:	Vertigo
Srdeční poruchy	Méně časté:	Supraventrikulární tachykardie, extrasystola
Cévní poruchy	Časté: Méně časté:	Hypertenze, hypotenze Zrudnutí
Respirační, hrudní a	Není známo:	Eozinofilní pneumonie¹¹, kašel
mediastinální poruchy
Gastrointestinální poruchy	Časté: Méně časté:	Gastrointestinální a abdominální bolest, nauzea, zvracení, zácpa, průjem, plynatost, nadýmání a distenze Dyspepsie, zánět jazyka
Poruchy jater a žlučových cest	Časté: Vzácné:	Abnormální výsledky jaterních testů² (zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) nebo alkalické fosfatázy (ALP)) Žloutenka
Poruchy kůže a podkožní	Časté:	Vyrážka, svědění
tkáně	Méně časté: Není známo*:	Kopřivka Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté: Méně časté: Není známo*:	Bolest končetin, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CPK)² v séru Myozitida, zvýšený myoglobin, svalová slabost, bolest svalů, artralgie, zvýšení hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) v séru Rhabdomyolýza³ ¹
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté:	Renální poškození včetně renálního selhání a renální insuficience, zvýšení hladiny kreatininu v séru
Poruchy reprodukčního	Méně časté:	Zánět pochvy
systému a prsu
Celkové poruchy a reakce	Časté:	Reakce v místě aplikace infuze, pyrexie, slabost
v místě aplikace	Méně časté:	Únava, bolest

Založeno na hlášení po uvedení na trh. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace o neznámé velikosti, není možné spolehlivě stanovit jejich četnost, a proto jsou kategorizovány jako není známo.

Ačkoli je přesný výskyt eozinofilní pneumonie v souvislosti s užíváním daptomycinu neznámý, dosud hlášený podíl na spontánním hlášení je velmi nízký (< 1/10 000).

Při některých případech myopatie se zvýšeným CPK a svalovými příznaky byly u pacientů zjištěny také zvýšené hladiny transamináz. Tato zvýšení transamináz byla pravděpodobně spojená s účinky na kosterní svalovinu. Většina zvýšení transamináz byla stupně 1-3 a upravila se po ukončení léčby.

V případech, kdy byly dostupné klinické informace o pacientech umožňující posouzení, přibližně 50 % případů se vyskytlo u pacientů s již dříve existujícím renálním poškozením, nebo u pacientů, kteří užívali konkomitantní léčivé přípravky, které mohou způsobit rhabdomyolýzu.

Údaje o bezpečnosti týkající se podání daptomycinu 2minutovou intravenózní injekcí vyplývají ze dvou farmakokinetických studií u zdravých dobrovolníků. Obě metody podání daptomycinu, 2minutová intravenózní injekce a 30minutová intravenózní infuze, měly na základě výsledků těchto studií podobnou bezpečnost a profil snášenlivosti. Mezi metodami nebyl významný rozdíl v místní snášenlivosti nebo v povaze a četnosti nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčebná péče. Daptomycin je z těla pomalu vylučován hemodialýzou (přibližně 15 % podané dávky je odstraněno za 4 hodiny) nebo peritoneální dialýzou (přibližně 11 % podané dávky je odstraněno za 48 hodin).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XX09

Mechanismus účinku

Daptomycin je přírodní cyklický lipopeptid, který je účinný pouze proti grampozitivním bakteriím.

Mechanismus účinku zahrnuje vazbu (za přítomnosti iontů kalcia) na membrány bakteriálních buněk jak v růstové, tak i stacionární fázi, což způsobuje depolarizaci a vede k rapidní inhibici syntézy proteinů, DNA a RNA. To má za následek odumření bakteriální buňky s nepatrnou lýzou buněk.

Farmakokineticko-farmakodynamické vztahy (PK/PD)

Daptomycin vykazuje in vitro rapidní, na koncentraci závislou baktericidní aktivitu proti grampozitivním organismům a v in vivo zvířecích modelech. V modelech na zvířatech AUC/MIC a C_max/MIC koreluje s účinností a predikovaným usmrcením bakterií in vivo při jednorázových dávkách ekvivalentních lidským dávkám 4 mg/kg a 6 mg/kg jednou denně.

Mechanismy rezistence

Byly hlášeny kmeny se sníženou citlivostí na daptomycin zejména při podávání pacientům s obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při dlouhodobém podávání. Především byly hlášeny případy selhání léčby u pacientů s infekcí Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis nebo Enterococcus faecium včetně pacientů s bakteriemií, které byly spojeny se sníženou citlivostí nebo klinicky zjištěnou rezistencí organismů na daptomycin během léčby.

Mechanismus(y) rezistence vůči daptomycinu není (nejsou) dosud plně objasněn(y).

Mezní hodnoty

Mezní hodnoty MIC (minimální inhibiční koncentrace), kterou stanovil Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) pro stafylokoky a streptokoky (s výjimkou S. pneumoniae) jsou Citlivé < 1 mg/l a Rezistentní > 1 mg/l.

Citlivost

Prevalence rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, a proto je žádoucí získat místní informace o rezistenci, zejména pokud se léčí závažné infekce. Podle potřeby by měla být vyhledána odborná pomoc, jestliže je místní prevalence rezistence taková, že prospěšnost přípravku je přinejmenším u některých typů infekcí sporná.

Obvykle citlivé druhy_

Staphylococcus aureus *_

Staphylococcus haemolyticus_

Koaguláza-negativní stafylokoky_

Streptococcus agalactiae*_

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*_

Streptococcus pyogenes*_

Streptokoky skupiny G_

Clostridium perfringens_

Peptostreptococcus spp_

Inherentně rezistentní organismy_

Gramnegativní organismy_

* označuje druhy, u nichž se má za to, že účinnost proti nim byla uspokojivě prokázána v klinických studiích.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve dvou klinických studiích týkajících se komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání splňovalo 36 % pacientů léčených Cubicinem kritéria syndromu systémové zánětlivé odpovědi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS). Nejčastějším typem léčené infekce byla infekce rány (38 % pacientů), zatímco 21 % mělo velké abscesy. Tato omezení skupin léčených pacientů mají být brána v úvahu při rozhodování o použití přípravku Cubicinem.

V randomizované kontrolované otevřené studii u 235 pacientů s bakteriemií Staphylococcus aureus (tj. nejméně jedna pozitivní hemokultura Staphylococcus aureus předcházející první dávce) splnilo 19 ze 120 pacientů léčených Cubicinem kritéria pro RIE. 11 z 19 pacientů mělo infekci způsobenou Staphylococcus aureus s citlivostí na methicillin a 8 infekci methicillin - rezistentním Staphylococcus aureus. Poměr úspěšnosti u pacientů s RIE je uveden v následující tabulce.

Populace	Daptomycin	Komparátor	Poměr rozdílů úspěšnosti
	n/N (%)	n/N (%)	(95% CI)
ITT (intention to treat) populace
RIE	8/19 (42,1 %)	7/16 (43,8 %)	-1,6 % (-34,6; 31,3)
PP (per protocol) populace

Populace	Daptomycin	Komparátor	Poměr rozdílů úspěšnosti
	n/N (%)	n/N (%)	(95% CI)
RIE	6/12 (50,0 %)	4/8 (50,0 %)	0,0 % (-44,7; 44,7)

Selhání léčby z důvodu perzistující nebo relabující infekce Staphylococcus aureus bylo pozorováno u 19/120 (15,8 %) pacientů léčených Cubicinem, u 9/53 (16,7 %) léčených vancomycinem a u 2/62 (3,2 %) léčených protistafylokokovým semisyntetickým penicilinem. Tyto případy zahrnují selhání léčby u šesti pacientů léčených Cubicinem a jednoho pacienta léčeného vancomycinem, infikovaných Staphylococcus aureus, u kterých došlo k nárůstu MIC pro daptomycin během léčby nebo po jejím ukončení (viz výše uvedené „Mechanismy rezistence“). Většina pacientů, u kterých byla léčba neúspěšná z důvodu perzistující nebo relabující infekce Staphylococcus aureus, měla hlubokou infekci a nepodstoupila nezbytný chirurgický zákrok.

Bezpečnost a účinnost daptomycinu byla hodnocena u pediatrických pacientů ve věku od 1 do 17 let (Studie DAP-PEDS-07-03) s cSSTI vyvolanými grampozitivními patogeny. Pacienti byli zařazováni postupně do věkem definovaných skupin a byla jim podávána jednou denně na věku závislá dávka pod dobu až 14 dní, následovně:

• Věková skupina 1 (n=113): 12 až 17 let léčená daptomycinem v dávce 5 mg/kg nebo standardní léčbou (SOC);

• Věková skupina 2 (n=113): 7 až 11 let léčená daptomycinem v dávce 7 mg/kg nebo SOC;

• Věková skupina 3 (n=125): 2 až 6 let léčená daptomycinem v dávce 9 mg/kg nebo SOC;

• Věková skupina 4 (n=45): 1 až < 2 roky léčená daptomycinem v dávce 10 mg/kg nebo SOC.

Primárním cílem studie DAP-PEDS-07-03 bylo zhodnotit bezpečnost léčby. Sekundární cíle zahrnovaly hodnocení účinnosti na věku závislé dávky intravenózního daptomycinu v porovnání se standardní léčbou. Klíčovým cílem pro účinnost byl zadavatelem definovaný klinický výsledek terapeutického testu (test-of-cure, TOC), který byl definován a zaslepen lékařským ředitelem.

Ve studii bylo léčeno celkem 389 subjektů, z nichž byl daptomycin podáván 256 subjektům a standardní léčba 133 subjektům. Ve všech populacích byla míra klinické úspěšnosti srovnatelná mezi rameny s daptomycinem a SOC, což podporuje analýzu primární účinnosti v ITT populaci.

Souhrn zadavatelem definovaného klinického výsledku terapeutického testu

	Klinický úspěch
	DAP	SOC
	n/N (%)	n/N (%)	% rozdíl
Intent-to-treat	227/257 (88,3%)	114/132 (86,4%)	2,0
Modifikovaný intent-to-treat	186/210 (88,6%)	92/105 (8,.6%)	0,9
Klinicky hodnotitelný	204/207 (98,6%)	99/99 (100%)	-1,5
Mikrobiologicky hodnotitelný
(ME)	164/167 (98,2%)	78/78 (100%)	-1,8

Celková terapeutická odpověď byla podobná v ramenech s daptomycinem a SOC u infekcí vyvolaných MRSA, MSSA a Streptococcuspyogenes (viz tabulka níže; ME populace); podíl odpovědi napříč těmito běžnými patogeny činil > 94% pro obě léčebná ramena.

Souhrn celkové terapeutické odpovědi podle typu patogenu při zahájení léčby (ME populace):

Patogen	Míra ú n/N	spěšnosti (%)
Patogen	Cubicin	Komparátor
Staphylococcus aureus citlivý na methicilin (MSSA)	68/69 (99%)	28/29 (97%)
Staphylococcus aureus rezistentní vůči methicilinu (MRSA)	63/66 (96%)	34/34 (100%)
Streptococcus pyogenes	17/18 (94%)	5/5 (100%)

^a Subjekty dosahující klinického úspěchu (klinická odpověď “vyléčení” nebo “zlepšení”) a mikrobiologického úspěchu (úroveň odpovědi patogenu “eradikace” nebo “předpokládaná eradikace”) jsou klasifkovány jako celkový úspěch léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika daptomycinu je obecně lineární a nezávislá na čase při dávkách 4 až 12 mg/kg podávaných jako jednorázové denní dávky 30minutovou intravenózní infuzí po dobu až 14 dní zdravým dobrovolníkům. Koncentrací odpovídajících rovnovážnému stavu se dosahuje při třetí denní dávce.

Daptomycin podávaný 2minutovou intravenózní injekcí také vykazoval farmakokinetiku závislou na dávce ve schváleném terapeutickém dávkovém rozmezí od 4 do 6 mg/kg. U zdravých jedinců byla po podání 30minutové intravenózní infuze či 2minutové intravenózní injekce zjistěna srovnatelná expozice (AUC a C_max).

Studie na zvířatech ukázaly, že po perorálním podání není daptomycin v žádném významnějším rozsahu absorbován.

Distribuce

Distribuční objem daptomycinu v rovnovážném stavu u zdravých dospělých subjektů byl přibližně 0,1 l/kg a byl nezávislý na dávce. Studie prováděné na potkanech týkající se distribuce ve tkáních ukázaly, že daptomycin je po jednorázovém podání i opakovaném podávání pouze v menší míře prostupuje hematoencefalickou bariéru a placentární bariéru.

Daptomycin je reverzibilně vázán na proteiny v lidské plazmě způsobem nezávislým na koncentraci.

U zdravých dobrovolníků a pacientů léčených daptomycinem činila vazba na proteiny v průměru asi 90 % včetně osob s renálním poškozením.

Biotransformace

V in vitro studiích nebyl daptomycin metabolizován lidskými jaterními mikrozomy. In vitro studie s lidskými hepatocyty prokazují, že daptomycin neinhibuje ani neindukuje aktivity následujících izoforem lidského cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Je nepravděpodobné, že daptomycin inhibuje nebo indukuje metabolismus léčivých přípravků metabolizovaných systémem P450.

Po infuzi ¹⁴C-daptomycinu byla u zdravých dospělých plazmatická radioaktivita podobná koncentraci stanovené mikrobiologickým vyšetřením. V moči byly zjištěny neaktivní metabolity, prokázané jako rozdíl mezi celkovou koncentrací radioaktivity a mikrobiologicky aktivní koncentrací. V samostatné studii nebyly v plazmě zjištěny žádné metabolity a v moči bylo zjištěno malé množství tří oxidačních metabolitů a jedna neidentifikovaná složka. Místo metabolismu nebylo zjištěno.

Eliminace

Daptomycin je vylučován primárně ledvinami. Současné podávání probenecidu a daptomycinu nemá žádný vliv na farmakokinetiku daptomycinu u lidí, což svědčí o minimální až žádné aktivní tubulární sekreci daptomycinu.

Po nitrožilním podání je plazmatická clearance daptomycinu přibližně 7 až 9 ml/h/kg a renální clearance daptomycinu je 4 až 7 ml/h/kg.

Ve studii hmotové bilance prováděné s využitím radioaktivně značeného materiálu bylo 78 % podané dávky izolováno z moči na základě celkové radioaktivity, zatímco nález nezměněného daptomycinu v moči byl přibližně 50 % dávky. Přibližně 5 % podaného radioaktivně značeného materiálu bylo vyloučeno stolicí.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Po intravenóním podání jedné dávky Cubicinu 4 mg/kg po dobu 30-ti minut byl u starších pacientů (> 75 let věku) průměr celkové clearance daptomycinu přibližně o 35 % nižší a průměrná AUC₀_<» byla přibližně o 58 % vyšší v porovnání se zdravými mladými jedinci (18 až 30 let věku). Nebyly zjištěny žádné rozdíly v C_max. Tyto uvedené rozdíly jsou nejspíše způsobeny běžným poklesem renálních funkcí pozorovaným u geriatrické populace.

Na základě samotného věku není nutná žádná úprava dávkování. Nicméně je třeba posoudit renální funkci a v případě, že existuje důkaz těžkého renálního poškozenímá být dávkování redukováno.

Děti a dospívající (< 18 let věku)

Farmakokinetika daptomycinu po podání jedné dávky Cubicinu 4 mg/kg byla hodnocena ve třech skupinách pediatrických pacientů s prokázanou nebo suspektní grampozitivní infekcí (2-6 let,

7-11 let a 12-17 let). Farmakokinetika daptomycinu po podání jedné 4 mg/kg dávky u adolescentů ve věku 12 - 17 let je obecně podobná té, která byla pozorována u zdravých dospělých osob s normální funkcí ledvin, s tendencí ke snížené AUC a Cmax u adolescentů. U mladších věkových skupin (2 - 6 let a 7-11 let) byla celková clearance vyšší ve srovnání s adolescenty, což vedlo k nižší expozici (AUC a C_max) a kratšímu poločasu eliminace. Účinnost nebyla v této studii hodnocena.

Byla provedena samostatná studie za účelem stanovení farmakokinetiky daptomycinu po jedné dávce Cubicinu o síle 8 mg/kg nebo 10 mg/kg podané jako 1- nebo 2hodinová infuze u pediatrických pacientů ve věku 2 až 6 let s prokázanou nebo suspektní grampozitivní infekcí, kteří užívali standardní antibakteriální léčbu.

Průměrná expozice (AUC₀.^) byla přibližně 429 ^g*hr/ml po podání jedné dávky 8 mg/kg, respektive 550 ^g*h/ml po podání jedné dávky 10 mg/kg a byla podobná expozici zjištěné u dospělých osob při dávce 4 mg/kg v rovnovážném stavu (495 ^g*h/ml). Farmakokinetika daptomycinu byla ve zkoumaném dávkovém rozmezí lineární. Poločas, clearance a objem distribuce byly u obou dávkových hladin podobné.

Studie fáze 4 hodnotila bezpečnost, účinnost a famakokinetiku daptomycinu u pediatrických pacientů (ve věku od 1 do 17 let včetně) s cSSTI vyvolanou grampozitivními patogeny. Pacienti byly zařazeni do 4 skupin (viz bod 5.1). Intravenózní daptomycin byl podáván v dávkách od 5 do 10 mg/kg a daptomycin byl podán 256 dětem, přičemž farmakokinetické vzorkování bylo provedeno u 45 dětí napříč věkovými skupinami. Po podání opakovaných dávek bylo AUC_0-tau daptomycinu 387, 438, 439 a 466 ^gxh/ml u 12-17 let, respektive 7-11 let, 2-6 let a 1-<2 let, což naznačuje, že expozice daptomycinu byla po úpravě dávky s ohledem na tělesnou hmotnost a věk podobná napříč rozdílnými věkovými skupinami.

Průměrné C_max bylo v rozmezí od 62,4 ^g/ml do 81,9 ^g/ml. The terminální ti_/2 bylo v rozmezí od 3,8 do 5,3 hodiny napříč rozdílnými věkovými skupinami, zatímco průměrná clearance v ustáleném stavu byla v rozmezí od 13,3 do 21,5 ml/h/kg. Odpovídající clearance u pacientů v nižší věkové skupině byla též vyšší, což je v souladu s předchozím pozorováním. Expozice při těchto dávkách byly v souladu s expozicemi pozorovanými u dospělých v cSSTI studii.

Obezita

Ve srovnání s neobézními osobami byla systémová expozice daptomycinu měřená pomocí AUC přibližně o 28 % vyšší u osob s mírnou obezitou (BMI 25 - 40 kg/m²) a o 42 % vyšší u osob s těžkou obezitou (BMI > 40 kg/m²). Nicméně se má za to, že pouze na základě samotné obezity není nutná žádná úprava dávkování.

Pohlaví

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice daptomycinu ve vztahu k pohlaví.

Renální poškození

Po podání jednorázové dávky daptomycinu 4 mg/kg nebo 6 mg/kg intravenózně po dobu 30 minut osobám s různým stupněm renálního poškození celková clearance (CL) daptomycinu klesla a systémová expozice (AUC) vzrostla, protože renální funkce (clearance kreatininu) klesla.

Na základě farmakokinetických dat a modelací byla AUC daptomycinu během prvního dne po podání dávky 6 mg/kg pacientům s HD nebo CAPD 2krát vyšší než AUC zjištěná u pacientů s normální renální funkcí, kteří užívali stejnou dávku. Druhý den po podání dávky 6 mg/kg pacientům s HD a CAPD byla AUC daptomycinu přibližně 1,3krát vyšší než AUC zjištěná po druhé dávce 6 mg/kg u pacientů s normální renální funkcí. Na tomto základě je doporučeno, aby byl pacientům s HD nebo CAPD podáván daptomycin jednou za každých 48 hodin v dávce doporučené pro typ léčeného onemocnění (viz bod 4.2).

Jaterní poškození

Farmakokinetika daptomycinu se u osob s mírným jaterním poškozením (klasifikace Child-Pugh B jaterního poškození) po podání jednorázové dávky 4 mg/kg nemění ve srovnání se zdravými dobrovolníky odpovídajícího pohlaví, věku a tělesné hmotnosti. Při podávání daptomycinu pacientům s mírným jaterním poškozením není nutná žádná úprava dávkování. Farmakokinetika daptomycinu u osob s těžkým jaterním poškozením (klasifikace Child-Pugh C) nebyla hodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích o klinicky relevantní době trvání (14-28 dní) bylo podávání daptomycinu u potkanů a psů spojeno s minimálními až mírnými degenerativními/regenerativními změnami kosterních svalů. Mikroskopické změny v kosterním svalstvu byly minimální (zasaženo bylo přibližně 0,05 % svalových vláken) a u vyšších dávek byly provázeny zvýšením CPK. Nebyla pozorována žádná fibróza ani rhabdomyolýza. V závislosti na délce trvání studie se v průběhu 1 - 3 měsíců po ukončení léčby všechny svalové účinky, včetně mikroskopických změn, plně vrátily k normálu. Nebyly pozorovány žádné funkční nebo patologické změny v hladkém nebo srdečním svalstvu.

Nejnižší hladina, při které byl u potkanů a psů pozorován účinek na svaly (LOEL), se rovnala expozičním hladinám, které odpovídaly 0,8 až 2,3 násobku humánních terapeutických hladin při dávce 6 mg/kg (30minutová intravenózní infuze) u pacientů s normální funkcí ledvin. Protože je farmakokinetika (viz bod 5.2) srovnatelná, je míra bezpečnosti obou způsobů podání velmi podobná.

Studie u psů prokázala, že výskyt myopatie kosterního svalstva byl snížený při podání jednou denně ve srovnání s frakcionovaným podáváním stejné celkové denní dávky, což naznačuje, že myopatický účinek u zvířat souvisel zejména s intervalem mezi dávkami.

Účinky na periferní nervy byly u dospělých potkanů a psů pozorovány při vyšších dávkách, než byly dávky spojené s účinky na kosterní svalstvo, a vztahovaly se primárně k C_max v plazmě. Změny periferních nervů byly charakterizovány minimální až mírnou axonální degenerací a byly často doprovázeny funkčními změnami. Ústup mikroskopických i funkčních změn byl dokončen do 6 měsíců po podávání. Bezpečnostní interval pro účinky na periferní nervy u potkanů a psů jsou 8násobné, resp. 6násobné při porovnání hodnot C_max hladiny, při které nebyl pozorován žádný účinek (NOEL - No Observed Effect Level), s C_max dosaženými u pacientů s normální funkcí ledvin při dávce 6 mg/kg 30minutovou intravenózní infuzí jednou denně.

Závěry in vitro studií a některých in vivo studií navržených k objasnění mechanismu myotoxicity daptomycinu naznačují, že cílem toxicity je plazmatická membrána diferencovaných spontánně se kontrahujících kosterních svalů. Specifická část buněčného povrchu, která je přímo vystavená působení daptomycinu, nebyla identifikována. Byla také pozorována ztráta/poškození mitochondrií, nicméně úloha a význam tohoto zjištění v celkové patologii nejsou známy. Toto zjištění nebylo spojeno s účinkem na svalové kontrakce.

Na rozdíl od dospělých psů se nedospělí psi jevili jako více citliví k poškozením periferních nervů ve srovnání s myopatií kosterního svalstva. U nedospělých psů vznikla poškození periferních a míšních nervů při dávkování nižším, než bylo dávkování spojené s toxicitou kosterního svalstva.

Daptomycin v dávkách >50 mg/kg/den způsobil u novorozených psů klinicky významné záškuby, svalovou rigiditu končetin a zhoršené používání končetin, což mělo za následek úbytek tělesné hmotnosti a celkové tělesné kondice a vedlo k předčasnému ukončení léčby v této dávkovací skupině. Při nižších dávkách (25 mg/kg/den) byly pozorovány mírné a reverzibilní klinické příznaky záškubů a jeden případ svalové rigidity bez vlivu na tělesnou hmotnost. V tkáni periferního a centrálního nervového systému nebo kosterního svalstva nebyla při žádné dávce objevena histopatologická korelace, proto mechanismus a klinická významnost těchto nežádoucích účinků nejsou známy.

Při testování reprodukční toxicity se neprokázaly žádné účinky na plodnost, embryofetální nebo postnatální vývoj. Daptomycin nicméně může procházet placentou u březích samic potkanů (viz bod 5.2). Vylučování daptomycinu do mateřského mléka u zvířat nebylo zkoumáno.

Dlouhodobé studie kancerogenity u hlodavců nebyly prováděny. V baterii testů genotoxicity provedených in vivo i in vitro nebyl daptomycin mutagenní ani klastogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Cubicin není fyzikálně ani chemicky kompatibilní s roztoky obsahujícími glukózu. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Po rekonstituci: Chemická a fyzikální stabilita pro použití rekonstituovaného roztoku v injekční lahvičce byla prokázána po dobu 12 hodin při teplotě 25 °C a až 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C. Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku v infuzních vacích je stanovena na 12 hodin při teplotě 25 °C nebo 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C.

Součet doby uchovávání pro 30minutovou intravenózní infuzi (rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce a naředěný roztok v infuzním vaku; viz bod 6.6) při teplotě 25 °C nesmí překročit 12 hodin (nebo 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C).

Doba uchovávání rekonstituovaného roztoku v injekční lahvičce (viz bod 6.6) pro 2minutovou intravenózní injekci při teplotě 25 °C nesmí překročit 12 hodin (nebo 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C).

Nicméně, z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. V tomto přípravku není použit žádný konzervační prostředek nebo bakteriostatické činidlo. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C, pokud se rekonstituce/naředění neprováděly v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci nebo po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvičky k jednorázovému použití z čirého skla třídy I o objemu 10 ml, s pryžovými zátkami typu I a hliníkovými uzávěry se žlutými plastovými odtrhovacími (flip-off) víčky.

Dostupné v balení obsahujícím 1 injekční lahvičku nebo 5 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Daptomycin může být podáván intravenózně buď jako 30minutová nebo 60minutová infuze nebo jako 2minutová injekce (viz body 4.2 a 5.2). Příprava roztoku pro infuzi vyžaduje další krok ředění, jak je podrobně popsáno níže.

Cubicin podávaný 30minutovou nebo 60minutovou intravenózní infuzí.

Koncentrace 50 mg/ml Cubicinu pro infuzi se získá rekonstitucí lyofilizovaného přípravku se 7 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Rozpuštění lyofilizovaného přípravku trvá přibližně 15 minut. Zcela rekonstituovaný přípravek je čirý a může obsahovat malé množství bublinek nebo pěny u hrdla lahvičky.

Při přípravě Cubicinu k intravenózní infuzi dodržujte následující postup:

Při rekonstituci lyofilizovaného Cubicinu používejte po celou dobu aseptický postup.

1. Odstraňte polypropylenové víčko, čímž se odkryje střední část pryžové zátky. Otřete pryžovou zátku tamponem namočeným v ethanolu nebo jiném antiseptickém roztoku a nechte jej oschnout. Po očištění se pryžové zátky nedotýkejte a zabraňte jejímu dotyku s jiným povrchem. Natáhněte 7 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) do stříkačky nebo do bezjehlového zařízení za použití sterilní transferní jehly o průměru 21 G nebo menším, poté roztok pomalu vstříkněte středem pryžové zátky do lahvičky, přičemž jehla směřuje ke stěně injekční lahvičky.

2. Injekční lahvičkou je třeba pomalu otáčet, aby bylo zajištěno dokonalé smáčení přípravku, a pak se nechá 10 minut stát.

3. Nakonec se injekční lahvičkou několik minut zlehka otáčí/krouží, což je nutné k získání čirého rekonstituovaného roztoku. Je třeba se vyvarovat prudkého protřepávání, aby se zamezilo zpěnění přípravku.

4. Rekonstituovaný roztok je třeba pečlivě zkontrolovat a ujistit se tak, že přípravek je v roztoku, a před použitím je třeba vizuálně zkontrolovat nepřítomnost nerozpuštěných částic v roztoku. Barva rekonstituovaného roztoku Cubicinu bývá bledě žlutá až světle hnědá.

5. Za použití sterilní jehly o průměru 21 G nebo menším pomalu natáhněte rekonstituovaný roztok (50 mg daptomycinu/ml) z injekční lahvičky.

6. Rekonstituovaný roztok je pak třeba naředit s použitím chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (obvyklý objem 50 ml).

7. Injekční lahvička se otočí, aby roztok dotekl k zátce. S použitím nové stříkačky se jehla vpraví do obrácené injekční lahvičky. V roztoku v obrácené injekční lahvičce je třeba hrot jehly během nasávání roztoku do stříkačky umístit velmi nízko. Před odstraněním jehly z injekční lahvičky se píst zatáhne až na konec stříkačky tak, aby byl veškerý roztok z otočené injekční lahvičky přenesen do injekční stříkačky.

8. Jehla se nahradí novou jehlou pro intravenózní infuzi.

9. Požadovaná dávka se získá odstraněním vzduchu, velkých bublin a přebytečného roztoku ze stříkačky.

10. Rekonstituovaný a naředěný roztok se poté podává pomalou minimálně 30minutovou nebo 60minutovou intravenózní infuzí podle pokynů v bodě 4.2.

Následující látky se prokázaly jako kompatibilní v případě jejich přidávání do infuzních roztoků obsahujících Cubicin: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin a lidokain.

Cubicin podávaný 2minutovou intravenózní injekcí

Pro rekonstituci Cubicinu pro intravenózní injekci nesmí být použita voda. Cubicin smí být rekonstituován pouze s chloridem sodným 9 mg/ml (0,9%).

Koncentrace 50 mg/ml Cubicinu pro injekci se získá rekonstitucí lyofilizovaného přípravku se 7 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Rozpuštění lyofilizovaného přípravku trvá přibližně 15 minut. Zcela rekonstituovaný přípravek je čirý a může obsahovat malé množství bublinek nebo pěny u hrdla lahvičky.

Při přípravě Cubicinu k intravenózní injekci dodržujte následující postup:

Při rekonstituci lyofilizovaného Cubicinu používejte po celou dobu aseptický postup.

2. Injekční lahvičkou je třeba pomalu otáčet, aby bylo zajištěno dokonalé smáčení přípravku, a pak se nechá 10 minut stát.

5. Za použití sterilní jehly o průměru 21 G nebo menším pomalu natáhněte rekonstituovaný roztok (50 mg daptomycinu/ml) z injekční lahvičky.

6. Injekční lahvička se otočí, aby roztok dotekl k zátce. S použitím nové stříkačky se jehla vpraví do obrácené injekční lahvičky. V roztoku v obrácené injekční lahvičce je třeba hrot jehly během nasávání roztoku do stříkačky umístit velmi nízko. Před odstraněním jehly z injekční lahvičky se píst zatáhne až na konec stříkačky tak, aby byl veškerý roztok z otočené injekční lahvičky přenesen do injekční stříkačky.

7. Jehla se nahradí novou jehlou pro intravenózní injekci.

8. Požadovaná dávka se získá odstraněním vzduchu, velkých bublin a přebytečného roztoku ze stříkačky.

9. Rekonstituovaný roztok se poté podává pomalou minimálně 2minutovou intravenózní injekcí podle pokynů v bodě 4.2.

Injekční lahvičky Cubicin jsou pouze na jedno použití.

Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit bezprostředně po rekonstituci (viz bod 6.3).

Věškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/05/328/001

EU/1/05/328/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. ledna 2006

Datum posledního prodloužení registrace: 19. ledna 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cubicin 500 mg prášek pro injekční nebo infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje daptomycinum 500 mg.

Po rekonstituci s použitím 10 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) je v jednom ml obsaženo 50 mg daptomycinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční nebo infuzní roztok

Bledě žlutý až světle hnědý lyofilizovaný koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Cubicin je indikován k léčbě následujících infekcí (viz body 4.4 a 5.1).

- Komplikované kožní infekce a infekce měkkých tkání (cSSTI) u dospělých a pediatrických pacientů (od 1 do 17 let).

- Bakteriemie způsobená Staphylococcus aureus (SAB) u dospělých pacientů, pokud je doprovázena RIE nebo cSSTI.

Je nutné vzít v úvahu platné směrnice o správném užívání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

- cSSTI bez současné bakteriemie Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg/kg se podává jednou za 24 hodin po dobu 7-14 dní nebo do vyléčení infekce (viz bod 5.1).

Cubicin se podává intravenózně v 0,9% roztoku chloridu sodného (viz bod 6.6). Cubicin se nesmí podávat častěji než jednou denně.

Porucha funkce ledvin

Daptomycin je eliminován primárně ledvinami.

Úprava dávky u pacientů s renálním poškozením podle indikace a clearance kreatininu

Indikace	Clearance kreatininu	Doporučené dávkování	Poznámky
cSSTI bez bakteriemie S. aureus	> 30 ml/min	4 mg/kg jednou denně	Viz bod 5.1
	<30 ml/min	4 mg/kg každých 48 hodin	(1, 2)
RIE nebo cSSTI s bakteriemií S. aureus	> 30 ml/min	6 mg/kg jednou denně	Viz bod 5.1
	<30 ml/min	4 mg/kg každých 48 hodin	(1, 2)

(1) Bezpečnost a účinnost dávkování s upraveným intervalem podání nebyly hodnoceny

v kontrolovaných klinických studiích a doporučení vychází z údajů získaných z farmakokinetických studií a modelových výsledků (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Starší pacienti

U starších pacientů se používá doporučené dávkování, s výjimkou pacientů s těžkým renálním poškozením (viz výše a bod 4.4).

Pediatričtí pacienti (1 až 17 let) s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání Doporučený dávkovači režim v závislosti na věku pediatrických pacientů s cSSTI je uveden níže.

Věková skupina	Dávka	Trvání léčby
12 až 17 let	5 mg/kg každých 24 hodin	Až 14 dní
7 až 11 let	7 mg/kg každých 24 hodin
2 až 6 let	9 mg/kg každých 24 hodin
1 až <2 roky	10 mg/kg každých 24 hodin

Cubicin se podává intravenózně v 0,9 % roztoku chloridu sodného (viz bod 6.6). Cubicin nesmí být podán častěji než jednou denně.

Hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) musí být měřeny před zahájením léčby a v pravidelných intervalech (nejméně jednou týdně) během léčby (viz bod 4.4).

Bezpečnost a účinnost Cubicinu u dětí a dospívajících do věku 18 let s pravostrannou infekční endokarditidou (RIE) vyvolanou Staphylococcus aureus nebo s bakteriemií způsobenou Staphylococcus aureus (SAB), pokud je spojena s RIE nebo cSSTI, nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

U dospělých se Cubicin podává intravenózní infuzí (viz bod 6.6) a aplikuje se v průběhu 30 minut, nebo intravenózní injekcí (viz bod 6.6) a aplikuje se v průběhu 2 minut.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné

Anafylaktické/hypersenzitivní reakce

Při podávání přípravku Cubicin byly hlášené anafylaktické/hypersenzitivní reakce. Pokud se vyskytne alergická reakce na Cubicin, přerušte užívání a začněte s adekvátní léčbou.

Pneumonie

V klinických studiích bylo prokázáno, že Cubicin není účinný při léčbě pneumonie. Cubicin proto není určen pro léčbu pneumonie.

RTE způsobené Staphylococcus aureus

Klinické údaje o použití Cubicinu v léčbě RTE způsobené Staphylococcus aureus jsou limitované počtem 19 pacientů (viz „Informace z klinických studií“ bod 5.1).

Účinnost Cubicinu u pacientů s náhradou chlopně nebo s levostrannou infekční endokarditidou způsobenou Staphylococcus aureus nebyla prokázána.

Hluboké infekce

U pacientů s hlubokými infekcemi je nutno bez odkladu provést požadovaný chirurgický zákrok (např. debridement, odstranění protetických pomůcek, chirurgický výkon k náhradě chlopně).

Enterokokové infekce

Necitlivé mikroorganismy

Užívání antibakteriálních látek může podporovat přerůstání necitlivých mikroorganismů. Pokud se v průběhu léčby objeví superinfekce, je třeba přijmout vhodná opatření.

Průjem vyvolaný Clostridium difficile

Laboratorní testování lékových interakcí

Kreatinfosfokináza a myopatie

• CPK v plazmě se v průběhu léčby má měřit u všech pacientů na začátku léčby a pak v pravidelných intervalech (nejméně jednou týdně).

• Cubicin nemá být podáván pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky související s myopatií, ledaže by se předpokládalo, že přínos pro pacienta převáží riziko.

• Pacienti mají být v průběhu léčby pravidelně vyšetřováni, nemají-li známky či příznaky, které by mohly ukazovat na myopatii.

Periferní neuropatie

Pediatrická populace

Eozinofilní pneumonie

U pacientů, kterým byl podáván Cubicin, byla hlášena eozinofilní pneumonie (viz bod 4.8).

V nejčastěji hlášených případech spojených s Cubicinem se u pacientů objevila horečka, dušnost

Renální poškození

Úprava dávkovacího intervalu Cubicinu je nutná u pacientů, kteří mají clearance kreatininu <30 ml/min (viz body 4.2 a 5.2). Bezpečnost a účinnost dávkování s upraveným intervalem podání nebyly hodnoceny v kontrolovaných klinických studiích a doporučení vychází především z farmakokinetických modelových dat. Cubicin má být u takových pacientů podáván pouze v případech, kdy se předpokládá, že očekávaný klinický přínos převáží potenciální riziko.

Obezita

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Cubicin lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to nezbytně nutné, tj. pouze tehdy, jestliže očekávaný přínos převáží možné riziko.

Kojení

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Na základě zaznamenaných nežádoucích účinků léku se předpokládá, že Cubicin pravděpodobně nemá účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (četnost výskytu časté (> 1/100 až < 1/10)) jsou:

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky z klinických studií a po uvedení na trh

Třídy orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Časté:	Mykotické inkce, infekce močových cest, kandidiózy
	Méně časté:	Fungemie
	Není známo*:	Průjem související s Clostridium difficile**

Třídy orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického	Časté:	Anemie
systému	Méně časté: Vzácné:	Trombocytemie, eozinofilie, zvýšení INR Prodloužení protrombinového času (PT)
Poruchy imunitního systému	Není známo: Není známo: Není známo*:	Hypersenzitivita² projevující se izolovanými spontánními hlášeními včetně (ale ne pouze) angioedém, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými syptomy (DRESS), plicní eozinofilie, vesikulobulózní vyrážky s postižením sliznic a pocitem orofaryngeálního otoku Anafylaxe² Infuzní reakce včetně následujících příznaků: tachykardie, dušnost, pyrexie, ztuhlost, celkové zrudnutí, vertigo, synkopa a kovová chuť
Poruchy metabolismu a výživy	Méně časté:	Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, porucha elektrolytové rovnováhy
Psychiatrické poruchy	Časté:	Úzkost, nespavost
Poruchy nervového systému	Časté: Méně časté: Není známo*:	Závratě, bolest hlavy Parestezie, poruchy vnímání chuti, tremor Periferální neuropatie²
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté:	Vertigo
Srdeční poruchy	Méně časté:	Supraventrikulární tachykardie, extrasystola
Cévní poruchy	Časté: Méně časté:	Hypertenze, hypotenze Zrudnutí
Respirační, hrudní a	Není známo:	Eozinofilní pneumonie¹², kašel
mediastinální poruchy
Gastrointestinální poruchy	Časté: Méně časté:	Gastrointestinální a abdominální bolest, nauzea, zvracení, zácpa, průjem, plynatost, nadýmání a distenze Dyspepsie, zánět jazyka
Poruchy jater a žlučových cest	Časté: Vzácné:	Abnormální výsledky jaterních testů² (zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) nebo alkalické fosfatázy (ALP)) Žloutenka
Poruchy kůže a podkožní	Časté:	Vyrážka, svědění
tkáně	Méně časté: Není známo*:	Kopřivka Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté: Méně časté: Není známo*:	Bolest končetin, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CPK)² v séru Myozitida, zvýšený myoglobin, svalová slabost, bolest svalů, artralgie, zvýšení hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) v séru Rhabdomyolýza³ ²
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté:	Renální poškození včetně renálního selhání a renální insuficience, zvýšení hladiny kreatininu v séru
Poruchy reprodukčního	Méně časté:	Zánět pochvy
systému a prsu
Celkové poruchy a reakce	Časté:	Reakce v místě aplikace infuze, pyrexie, slabost
v místě aplikace	Méně časté:	Únava, bolest

Ačkoli je přesný výskyt eozinofilní pneumonie v souvislosti s užíváním daptomycinu neznámý, dosud hlášený podíl na spontánním hlášení je velmi nízký (< 1/10 000).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XX09

Mechanismus účinku

Daptomycin je přírodní cyklický lipopeptid, který je účinný pouze proti grampozitivním bakteriím.

Farmakokineticko-farmakodynamické vztahy (PK/PD)

Mechanismy rezistence

Mechanismus(y) rezistence vůči daptomycinu není (nejsou) dosud plně objasněn(y).

Mezní hodnoty

Citlivost

Obvykle citlivé druhy_

Staphylococcus aureus *_

Staphylococcus haemolyticus_

Koaguláza-negativní stafylokoky_

Streptococcus agalactiae*_

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*_

Streptococcus pyogenes*_

Streptokoky skupiny G_

Clostridium perfringens_

Peptostreptococcus spp_

Inherentně rezistentní organismy_

Gramnegativní organismy_

* označuje druhy, u nichž se má za to, že účinnost proti nim byla uspokojivě prokázána v klinických studiích.

Klinická účinnost a bezpečnost

Populace	Daptomycin	Komparátor	Poměr rozdílů úspěšnosti
	n/N (%)	n/N (%)	(95% CI)
ITT (intention to treat) populace
RIE	8/19 (42,1 %)	7/16 (43,8 %)	-1,6% (-34,6; 31,3)
PP (per protocol) populace
RIE	6/12 (50,0 %)	4/8 (50,0 %)	0,0 % (-44,7; 44,7)

Staphylococcus aureus, u kterých došlo k nárůstu MIC pro daptomycin během léčby nebo po jejím ukončení (viz výše uvedené „Mechanismy rezistence“). Většina pacientů, u kterých byla léčba neúspěšná z důvodu perzistující nebo relabující infekce Staphylococcus aureus, měla hlubokou infekci a nepodstoupila nezbytný chirurgický zákrok.

• Věková skupina 1 (n=113): 12 až 17 let léčená daptomycinem v dávce 5 mg/kg nebo standardní léčbou (SOC);

• Věková skupina 2 (n=113): 7 až 11 let léčená daptomycinem v dávce 7 mg/kg nebo SOC;

• Věková skupina 3 (n=125): 2 až 6 let léčená daptomycinem v dávce 9 mg/kg nebo SOC;

• Věková skupina 4 (n=45): 1 až <2 roky léčená daptomycinem v dávce 10 mg/kg nebo SOC.

Souhrn zadavatelem definovaného klinického výsledku terapeutického testu

	Klinický úspěch
	DAP	SOC
	n/N (%)	n/N (%)	% rozdíl
Intent-to-treat	227/257 (88,3%)	114/132 (86,4%)	2,0
Modifikovaný intent-to-treat	186/210 (88,6%)	92/105 (8,.6%)	0,9
Klinicky hodnotitelný	204/207 (98,6%)	99/99 (100%)	-1,5
Mikrobiologicky hodnotitelný
(ME)	164/167 (98,2%)	78/78 (100%)	-1,8

Souhrn celkové terapeutické odpovědi podle typu patogenu při zahájení léčby (ME populace):

Patogen	Míra ú n/N	spěšnosti (%)
Patogen	Cubicin	Komparátor
Staphylococcus aureus citlivý na methicilin (MSSA)	68/69 (99%)	28/29 (97%)
Staphylococcus aureus rezistentní vůči methicilinu (MRSA)	63/66 (96%)	34/34 (100%)
Streptococcus pyogenes	17/18 (94%)	5/5 (100%)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Studie na zvířatech ukázaly, že po perorálním podání není daptomycin v žádném významnějším rozsahu absorbován.

Distribuce

Daptomycin je reverzibilně vázán na proteiny v lidské plazmě způsobem nezávislým na koncentraci.

U zdravých dobrovolníků a pacientů léčených daptomycinem činila vazba na proteiny v průměru asi 90 % včetně osob s renálním poškozením.

Biotransformace

Eliminace

Po nitrožilním podání je plazmatická clearance daptomycinu přibližně 7 až 9 ml/h/kg a renální clearance daptomycinu je 4 až 7 ml/h/kg.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Děti a dospívající (< 18 let věku)

Farmakokinetika daptomycinu po podání jedné dávky Cubicinu 4 mg/kg byla hodnocena ve třech skupinách pediatrických pacientů s prokázanou nebo suspektní grampozitivní infekcí (2-6 let,

7-11 let a 12-17 let). Farmakokinetika daptomycinu po podání jedné 4 mg/kg dávky u adolescentů ve věku 12 - 17 let je obecně podobná té, která byla pozorována u zdravých dospělých osob s normální funkcí ledvin, s tendencí ke snížené AUC a C_max u adolescentů. U mladších věkových skupin (2 - 6 let a 7 - 11 let) byla celková clearance vyšší ve srovnání s adolescenty, což vedlo k nižší expozici (AUC a C_max) a kratšímu poločasu eliminace. Účinnost nebyla v této studii hodnocena.

Obezita

Pohlaví

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice daptomycinu ve vztahu k pohlaví.

Renální poškození

Jaterní poškození

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dlouhodobé studie kancerogenity u hlodavců nebyly prováděny. V baterii testů genotoxicity provedených in vivo i in vitro nebyl daptomycin mutagenní ani klastogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci nebo po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvičky k jednorázovému použití z čirého sklatřídy I o objemu 10 ml, s pryžovými zátkami typu I a hliníkovými uzávěry s modrými plastovými odtrhovacími (flip-off) víčky.

Dostupné v balení obsahujícím 1 injekční lahvičku nebo 5 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Cubicin podávaný 30minutovou nebo 60minutovou intravenózní infuzí.

Koncentrace 50 mg/ml Cubicinu pro infuzi se získá rekonstitucí lyofilizovaného přípravku s 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Rozpuštění lyofilizovaného přípravku trvá přibližně 15 minut. Zcela rekonstituovaný přípravek je čirý a může obsahovat malé množství bublinek nebo pěny u hrdla lahvičky.

Při přípravě Cubicinu k intravenózní infuzi dodržujte následující postup:

Při rekonstituci lyofilizovaného Cubicinu používejte po celou dobu aseptický postup.

1. Odstraňte polypropylenové víčko, čímž se odkryje střední část pryžové zátky. Otřete pryžovou zátku tamponem namočeným v ethanolu nebo jiném antiseptickém roztoku a nechte jej oschnout. Po očištění se pryžové zátky nedotýkejte a zabraňte jejímu dotyku s jiným povrchem. Natáhněte 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) do stříkačky nebo do bezjehlového zařízení za použití sterilní transferní jehly o průměru 21 G nebo menším, poté roztok pomalu vstříkněte středem pryžové zátky do lahvičky, přičemž jehla směřuje ke stěně injekční lahvičky.

2. Injekční lahvičkou je třeba pomalu otáčet, aby bylo zajištěno dokonalé smáčení přípravku, a pak se nechá 10 minut stát.

5. Za použití sterilní jehly o průměru 21 G nebo menším pomalu natáhněte rekonstituovaný roztok (50 mg daptomycinu/ml) z injekční lahvičky.

6. Rekonstituovaný roztok je pak třeba naředit s použitím chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (obvyklý objem 50 ml).

8. Jehla se nahradí novou jehlou pro intravenózní infuzi.

Požadovaná dávka se získá odstraněním vzduchu, velkých bublin a přebytečného roztoku ze stříkačky.

10. Rekonstituovaný a naředěný roztok se poté podává pomalou minimálně 30minutovou nebo 60minutovou intravenózní infuzí podle pokynů v bodě 4.2.

Cubicin podávaný 2minutovou intravenózní injekcí

Pro rekonstituci Cubicinu pro intravenózní injekci nesmí být použita voda. Cubicin smí být rekonstituován pouze s chloridem sodným 9 mg/ml (0,9%).

Koncentrace 50 mg/ml Cubicinu pro injekci se získá rekonstitucí lyofilizovaného přípravku s 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Rozpuštění lyofilizovaného přípravku trvá přibližně 15 minut. Zcela rekonstituovaný přípravek je čirý a může obsahovat malé množství bublinek nebo pěny u hrdla lahvičky.

Při přípravě Cubicinu k intravenózní injekci dodržujte následující postup:

Při rekonstituci lyofilizovaného Cubicinu používejte po celou dobu aseptický postup.

1. Odstraňte polypropylenové víčko, čímž se odkryje střední část pryžové zátky. Otřete pryžovou zátku tamponem namočeným v ethanolu nebo jiném antiseptickém roztoku a nechte jej oschnout. Po očištění se pryžové zátky nedotýkejte a zabraňte jejímu dotyku s jiným povrchem. Natáhněte 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) do stříkačky nebo do bezjehlového zařízení za použití sterilní transferní jehly o průměru 21 G nebo menším, poté roztok pomalu vstříkněte středem pryžové zátky do lahvičky, přičemž jehla směřuje ke stěně injekční lahvičky.

2. Injekční lahvičkou je třeba pomalu otáčet, aby bylo zajištěno dokonalé smáčení přípravku, a pak se nechá 10 minut stát.

5. Za použití sterilní jehly o průměru 21 G nebo menším pomalu natáhněte rekonstituovaný roztok (50 mg daptomycinu/ml) z injekční lahvičky.

7. Jehla se nahradí novou jehlou pro intravenózní injekci.

8. Požadovaná dávka se získá odstraněním vzduchu, velkých bublin a přebytečného roztoku ze stříkačky.

9. Rekonstituovaný roztok se poté podává pomalou minimálně 2minutovou intravenózní injekcí podle pokynů v bodě 4.2.

Injekční lahvičky Cubicin jsou pouze na jedno použití.

Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit bezprostředně po rekonstituci (viz bod 6.3).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/05/328/002

EU/1/05/328/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. ledna 2006

Datum posledního prodloužení registrace: 19. ledna 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberk Německo

Cubist Pharmaceuticals Italia s.r.l.

Contrada Fontana del Ceraso I-03012 - Anagni (FR)

Itálie

Laboratories Merck Sharp & Dohme Chibret

Route de Marsat

Riom

63963, Clermont Ferrand Cedex 9 Francie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

Držitel rozhodnutí o registraci se musí ujistit, že všichni lékaři, kteří mohou předpisovat/používat

Cubi cin, jsou vybaveni:

- Souhrnem údajů o přípravku

- Kartou s dávkováním

Karta s dávkováním má obsahovat následující sdělení:

- Existuje riziko vážné toxicity kosterní svaloviny, a proto je důležité vyšetření CPK při zahájení léčby a v pravidelných intervalech. Pacientům s vyšším rizikem vzniku myopatie má být prováděna vyšetření CPK častěji.

- Cubicin může ovlivňovat koagulační testy (PT/INR), což může vést ke vzniku falešných výsledků. Za účelem minimalizace tohoto rizika mají být lékaři informováni, že pro testování koagulačních hladin jsou doporučeny vzorky krve odebrané v době minimálních plazmatických koncentrací Cubicinu.

- Karta s dávkováním má obsahovat příslušné algoritmy pro výpočet dávky Cubicinu pro rekonstituci za účelem minimalizace rizika chyb v medikaci (vysoká osmolarita, předávkování).

Držitel rozhodnutí o registraci se musí ujistit, že všechny laboratoře, které mohou provádět testy

citlivosti na Cubicin jsou vybaveny:

- Souhrnem údajů o přípravku

- Informacemi o laboratorním testování

Informace o laboratorním testování citlivosti mají obsahovat následující sdělení:

- Testování citlivosti minimalizuje riziko selhání léčby identifikací kmenů s možnou rezistencí k daptomycinu.

- Testování citlivosti na daptomycin vyžaduje v testovacím mediu vápník a doporučují se metody testování s medii, která udržují konzistentní koncentrace vápníku.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

KRABIČKA PRO 1 INJEKČNÍ LAHVIČKU KRABIČKA PRO 5 INJEKČNÍCH LAHVIČEK

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cubicin 350 mg prášek pro injekční nebo infuzní roztok daptomycinum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje daptomycinum 350 mg.

Po naředění v 7 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) obsahuje jeden ml daptomycinum 50 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Hydroxid sodný

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

1 injekční lahvička 5 injekčních lahviček

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci, kde je uveden návod k rekonstituci. Pro injekční podání použijte k rekonstituci pouze 0,9% roztok chloridu sodného.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

Přečtěte si příbalovou informaci, kde je uvedeno uchovávání rekonstituovaného přípravku

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Likvidujte v souladu s místními požadavky

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/05/328/001 1 injekční lahvička

EU/1/05/328/003 5 injekčních lahviček

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.s.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Cubicin 350 mg prášek pro injekční nebo infuzní roztok

daptomycinum

Intravenózní podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Pro injekční podání použijte k rekonstituci pouze 0,9% roztok chloridu sodného. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

350 mg

6. JINÉ

KRABIČKA PRO 1 INJEKČNÍ LAHVIČKU KRABIČKA PRO 5 INJEKČNÍCH LAHVIČEK

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cubicin 500 mg prášek pro injekční nebo infuzní roztok daptomycinum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje daptomycinum 500 mg.

Po naředění v 10 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) obsahuje jeden ml daptomycinum 50 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Hydroxid sodný

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

1 injekční lahvička 5 injekčních lahviček

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci, kde je uveden návod k rekonstituci. Pro injekční podání použijte k rekonstituci pouze 0,9% roztok chloridu sodného.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ