Cresemba 200 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CRESEMBA 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje isavuconazolum 200 mg (ve formě isavuconazonii sulfas 372,6 mg) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Bílý až žlutý prášek

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

CRESEMBA je indikován u dospělých k léčbě

• invazivní aspergilózy

• mukormykózy u pacientů, kterým nelze podat amfotericin B (viz body 4.4 a 5.1) Zohledněte oficiální pokyny ke správnému použití antimykotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Úvodní dávka

Doporučená úvodní dávka činí jednu lahvičku po rekonstituci a zředění (což odpovídá 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodin, a to po prvních 48 hodin (6 dávek celkem).

Udržovací dávka

Doporučená udržovací dávka činí jednu lahvičku po rekonstituci a zředění (což odpovídá 200 mg isavukonazolu) jednou denně, počínaje 12-24 hodin po poslední z úvodních dávek.

Délku léčby stanovte podle klinické odpovědi pacienta (viz bod 5.1).

Při léčbě trvající déle než 6 měsíců pečlivě zvažte přínos a rizika (viz bod 5.1 a 5.3).

Přechod na perorální isavukonazol

CRESEMBA je k dispozici také jako tvrdé tobolky obsahující 100 mg isavukonazolu, což odpovídá 186 mg isavukonazonium-sulfátu.

Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (98 %; viz bod 5.2) je přechod na perorální aplikaci vhodný, pokud je indikován z klinického hlediska.

Starší pacienti

Změny dávky u starších pacientů nejsou potřebné; klinické zkušenosti s touto skupinou jsou však omezené.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky; toto platí i pro pacienty s terminálním selháním ledvin (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Při mírné až středně závažné poruše funkce jater (Child-Pughovo skóre A a B) není žádná úprava dávky nutná (viz body 4.4 a 5.2).

Přípravek nebyl ověřován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre C). Použití přípravku se u těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží rizika. Viz body 4.4, 4.8 a 5.2.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku CRESEMBA u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Intravenózní podání.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Přípravek CRESEMBA je nutno rekonstituovat a pak dále zředit na koncentraci odpovídající přibližně 0,8 mg/ml isavukonazolu. Poté se podává intravenózní infuzí minimálně po 1 hodinu, aby se snížilo riziko reakce na infuzi. Infuze je nutno podávat pomocí infuzního setu s filtrem a polyétersulfonovou (PES) mikroporézní membránou s póry 0,2-1,2 pm. Přípravek je nutno podávat pouze formou nitrožilní infuze.

Podrobný návod k rekonstituci a naředění přípravku CRESEMBA před podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání s ketokonazolem (viz bod 4.5).

Současné podávání s vysokými dávkami ritonaviru (>200 mg každých 12 hodin) (viz bod 4.5).

Současné podávání se silnými induktory CYP3A4/5 jako například rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty (např. fenobarbital), fenytoin a třezalka nebo se středně silnými induktory CYP3A4/5 jako například efavirenz, nafcilin a etravirin (viz bod 4.5).

Pacienti s familiárním syndromem krátkého QT intervalu (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Při předepsání isavukonazolu pacientům s hypersenzitivitou na ostatní azolová antimykotika je nutno postupovat se zvýšenou opatrností. Hypersenzitivita na isavukonazol může mít tyto projevy: hypotenze, respirační selhání, dušnost, poléková kožní erupce, svědění a vyrážka.

Reakce spojené s infuzí

Při nitrožilním podání isavukonazolu byly hlášeny reakce spojené s infuzí - hypotenze, dušnost, závrať, parestezie, nauzea a bolest hlavy (viz bod 4.8). Pokud se tyto potíže objeví, infuzi zastavte.

Těžké nežádoucí účinky kožního typu

Během léčby azolovými antimykotiky byly hlášeny závažné nežádoucí účinky na kůži, např. Stevens-Johnsonův syndrom. Pokud se u pacienta vyvinou závažné nežádoucí účinky na kůži, přípravek CRESEMBA je nutno vysadit.

Kardiovaskulární účinky

Zkrácení QT intervalu

CRESEMBA je kontraindikován u pacientů s familiárním syndromem krátkého QT intervalu (viz bod 4.3).

Ve studii ověřující zkrácení QT intervalu u zdravých dobrovolníků isavukonazol QTc interval zkracoval úměrně své koncentraci. Průměr zjištěný metodou nejmenších čtverců byl u 200mg dávky o 13,1 ms nižší než u placeba [2 hodiny po podání, 90% CI: 17,1, 9,1 ms]. Zvýšení dávky na 600 mg zvýšilo tento rozdíl oproti placebu na 24,6 ms [2 hodiny po podání, 90% CI: 28,7 20,4 ms].

Opatrně je třeba postupovat při předepisování přípravku CRESEMBA pacientům užívajícím jiné léčivé přípravky zkracující QT interval, například rufinamid.

Zvýšené hladiny jaterních transamináz

V klinických hodnoceních byl hlášen výskyt zvýšené hladiny jaterních transamináz (viz bod 4.8). Zvýšení této hladiny si v minulosti jen zřídka vyžádalo vysazení přípravku CRESEMBA. Dle klinické indikace zvažte monitorování jaterních enzymů.

Těžká porucha funkce jater

Přípravek CRESEMBA nebyl ověřován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre C). Použití přípravku se těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží rizika. Při podávání je u pacientů nutno pečlivě sledovat možné známky lékové toxicity. (Viz body 4.2, 4.8 a 5.2.)

Současné podávání s jinými léčivy Inhibitory CYP3A4/5

Ketokonazol je kontraindikován (viz bod 4.3). U silného inhibitoru CYP3A4 ritonavir/lopinavir byl zaznamenán dvojnásobný nárůst expozice isavukonazolu. U dalších silných inhibitorů CYP3A4/5 lze očekávat méně výrazný efekt. Žádné úpravy dávky přípravku CRESEMBA nejsou zapotřebí při společném podávání se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4/5, doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Společné podávání se slabými induktory CYP3A4/5, např. aprepitant, prednison a pioglitazon, může způsobit mírný až střední pokles plazmatické hladiny isavukonazolu. Tuto kombinaci nepoužívejte, pokud potenciální přínos nevyváží riziko (viz bod 4.5).

Substráty CYP3A4/5 včetně imunosupresiv

Isavukonazol lze považovat za středně silný inhibitor CYP3A4/5; pokud je CRESEMBA podáván s přípravky metabolizovanými cytochromem CYP3A4, může dojít ke zvýšení jejich systémové expozice. Současné podávání přípravku CRESEMBA se substráty CYP3A4, např. imunosupresivy takrolimus, sirolimus nebo cyklosporin, může zvýšit systémovou expozici těmto lékům. Při společném podávání možná bude třeba vhodné monitorování léčebného účinku a úprava dávky (viz bod 4.5).

Substráty CYP2B6

Isavukonazol je induktorem CYP2B6. Pokud je CRESEMBA podáván s přípravky metabolizovanými cytochromem CYP2B6, může dojít ke snížení jejich systémové expozice. Doporučujeme proto opatrný postup při společném podávání substrátů CYP2B6, zejména léčivých přípravků s úzkým terapeutickým indexem, např. cyklofosfamid. Současné podávání efavirenzu je kontraindikováno -tento přípravek je středně silným induktorem CYP3A4/5 (viz bod 4.3).

Substráty P-gp

Isavukonazol může zvýšit expozici lékům, které jsou substráty P-gp. Při současném podávání substrátů P-gp, zejména přípravků s úzkým terapeutickým indexem, např. digoxin, kolchicin a dabigatran etexilát, možná bude nutná úprava dávky přípravku CRESEMBA (viz bod 4.5).

Omezenost klinických údajů

Klinické údaje o léčbě mukormykózy isavukonazolem jsou omezené; jedná se o údaje z jedné perspektivní nekontrolované klinické studie u 37 pacientů trpících prokázanou nebo suspektní mukormykózou a léčených isavukonazolem buď jako primární terapií, nebo kvůli nevhodnosti jiné antimykotické léčby (převážně amfotericinu B).

Údaje o klinické účinnosti u jednotlivých druhů řádu Mucorales jsou velmi omezené - často jen od jednoho nebo dvou pacientů (viz bod 5.1). Údaje o citlivosti na přípravek byly k dispozici jen u menší části případů. Tyto údaje naznačují, že koncentrace isavukonazolu potřebné k inhibici in vitro jsou u jednotlivých druhů a rodů řádu Mucorales velmi rozdílné, obecně jsou však vyšší než u rodu Aspergillus. Je třeba poznamenat, že nebyla provedena žádná studie ke stanovení vhodné dávky k léčbě mukormykózy, a pacienti proto dostávali stejné dávky isavukonazolu jako při invazivní aspergilóze.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Schopnost jiných léčiv ovlivnit farmakokinetiku isavukonazolu

Isavukonazol je substrátem cytochromů CYP3A4 a CYP3A5 (viz bod 5.2). Společné podávání inhibitorů CYP3A4 nebo CYP3A5 může zvýšit plazmatické koncentrace isavukonazolu. Společné podávání induktorů CYP3A4 nebo CYP3A5 může snížit plazmatické koncentrace isavukonazolu.

Léčivé přípravky inhihiiiící CYP3A4/5

Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4/5 (ketokonazol) je kontraindikováno - tyto léčivé přípravky mohou významně zvýšit plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz body 4.3 a 4.5).

U silného inhibitoru CYP3A4 ritonavir/lopinavir byl zaznamenán dvojnásobný nárůst expozice isavukonazolu. U dalších silných inhibitorů CYP3A4, např. (klaritromycin, indinavir a saquinavir lze vzhledem k jejich relativní síle očekávat méně výrazný účinek. Žádné úpravy dávky přípravku CRESEMBA nejsou zapotřebí při společném podávání se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4/5, doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Žádná úprava dávky není nutná u slabých až středně silných inhibitorů CYP3A4/5.

Léčivé přípravky indukující funkci CYP3A4/5

Společné podávání přípravku CRESEMBA se silnými induktory CYP3A4/5, např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty, např. fenobarbital, fenytoin a třezalka nebo se středně silnými induktory tohoto cytochromu, např. efavirenz, nafcilin a etravirin je kontraindikováno, protože tyto léčivé přípravky mohou výrazně snížit plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz bod 4.3).

Kontraindikováno je společné podávání s vysokými dávkami ritonaviru (>200 mg dvakrát denně) -ritonavir může ve vysokých dávkách indukovat funkci CYP3A4/5 a snižovat plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz bod 4.3).

Možný vliv přípravku CRESEMBA na expozici jiným lékům Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP3C4/5

Isavukonazol je středně silný inhibitor CYP3A4/5; podávání přípravku CRESEMBA se substráty CYP3A4/5 může způsobit zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek.

Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP2C6

Isavukonazol je slabým induktorem CYP2B6, podávání přípravku CRESEMBA se substráty CYP2B6 může proto způsobit snížení jejich plazmatické koncentrace.

Léčivé přípravky, jejichž transport ve střevě zajišťuje P-glykoprotein

Isavukonazol je slabým inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp), společné podávání přípravku CRESEMBA se substráty P-gp proto může způsobit zvýšení jejich plazmatické koncentrace.

Léčivé přípravky přenášené proteinem BCRP

Isavukonazol je inhibitorem BCRP in vitro, plazmatické koncentrace substrátů BCRP se tedy mohou zvýšit. Při podávání přípravku CRESEMBA se substráty BCRP doporučujeme proto zvýšenou opatrnost.

Léčivé přípravky vylučované ledvinami pomocí transportních proteinů

Isavukonazol je slabý inhibitor transportéru organických kationtů 2 (OCT2). Podávání přípravku CRESEMBA se substráty OCT2 může způsobit zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek.

Substráty uridin-difosfát-glukuronosyltransferáz (UGT)

Isavukonazol je slabým inhibitorem UGT. Podávání přípravku CRESEMBA se substráty UGT může způsobit mírně zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek.

Tabulka interakcí

V tabulce 1 jsou uvedeny interakce mezi isavukonazolem a současně podávanými léčivými přípravky (zvýšení je označeno symbolem „t", pokles jako „4“), podle terapeutické skupiny. Pokud není uvedeno jinak, studie popsané v tabulce 1 byly provedeny s doporučenou dávkou přípravku CRESEMBA.

Tabulka 1: Interakce

Cl V V 1 r ' 1 ' v* r Současné podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru (%) u AUC, C_max(mechanismus účinku)	Doporučení k současnému podávání
Antikonvulziva
Karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (silné induktory CYP3A4/5)	Koncentrace isavukonazolu mohou klesnout (při podávání karbamazepinu, fenytoinu a dlouhodobě působících barbiturátů, např. fenobarbitalu, dochází k indukci CYP3A).	Současné podávání přípravku CRESEMBA s karbamazepinem, fenytoinem či dlouhodobě působícími barbituráty, např. fenobarbitalem je kontraindikováno.
Antibakteriální přípravky
Rifampicin (silný induktor CYP3A4/5)	Isavukonazol: AUCtau 4 90 % Cmax: 4 75 % (Indukce CYP3A4/5)	Současné podávání přípravku CRESEMBA s rifampicinem je kontraindikováno.
Rifabutin (silný induktor CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. (Indukce CYP3A4/5)	Současné podávání přípravku CRESEMBA s rifabutinem je kontraindikováno.
Nafcilin (středně silný induktor CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. (Indukce CYP3A4/5)	Současné podávání s nafcilinem je kontraindikováno.
Klaritromycin (silný inhibitor CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může stoupnout (Inhibice CYP3A4/5)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků.
Antimykotika
Ketokonazol (silný inhibitor CYP3A4/5)	Isavukonazol: AUCtau t 422 % Cmax: t 9 % (Inhibice CYP3A4/5)	Současné podávání přípravku CRESEMBA s ketokonazolem je kontraindikováno.
Rostlinné léčivé přípravky
Třezalka tečkovaná (silný induktor CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.	Současné podávání přípravku CRESEMBA s třezalkou tečkovanou je kontraindikováno.

	(Indukce CYP3A4).
Imunosupresiva
Cyklosporin, sirolimus, takrolimus (Substráty CYP3A4/5)	Cyklosporin: AUCinf: í 29 % Cmax: í 6% Sirolimus: AUCinf: í 84% Cmax: í 65 % Takrolimus: AUCinf: í 125 % Cmax: í 42 % (Inhibice CYP3A4)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Cyklosporin, sirolimus, takrolimus: monitorování plazmatických hladin a odpovídající úprava dávky v případě potřeby.
Mykofenolát mofetilu (MMF) (substrát UGT)	Kyselina mykofenolová (MPA, aktivní metabolit): AUCinf: í 35 % Cmax: 4 11 % (Inhibice UGT)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. MMF: doporučuje se monitorace možné toxicity MPA.
Prednison (substrát CYP3A4)	Prednisolon (aktivní metabolit): AUCinf: í 8 % Cmax: 4 4% (inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5)	Současné podávání proto není vhodné, pokud jeho přínos nepřeváží možné riziko.
Opiáty
Krátkodobě působící opiáty (alfentanil, fentanyl) (substrát CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace krátkodobě působících opiátů se může zvýšit. (Inhibice CYP3A4/5).	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Krátkodobě působící opiáty (alfentanil, fentanyl): pečlivé sledování známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby.
Metadon (substrát CYP3A4/5, 2B6 a 2C9)	S-metadon (neaktivní izomer opiátů) AUCinf: 4 35 % Cmax: í 1% 40% snížení poločasu eliminace R-metadon (aktivní izomer opiátů) AUCinf: 4 10 % Cmax: í 4 % (Indukce CYP2B6)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Metadon: úprava dávky není potřebná.
Cytostatika
Alkaloidy barvínku (vinkristin, vinblastin) (substráty P-gp)	Neověřeno. Koncentrace těchto alkaloidů se může zvýšit. (Inhibice P-gp)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Alkaloidy barvínku: pečlivé sledování známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby.

Cyklofosfamid (substrát CYP2B6)	Neověřeno. Koncentrace cyklofosfamidu může klesnout. (Indukce CYP2B6)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Cyklofosfamid: pečlivé sledování známek nedostatečné účinnosti a zvýšení dávky v případě potřeby.
Metotrexát (substrát BCRP, OAT1, OAT3)	Metotrexát: AUCinf: 4 3% Cmax: 4 11% 7-hydroxylovaný metabolit: AUCinf: 4 29 % Cmax: 4 15 % (Mechanismus neznámý)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Metotrexát: úprava dávky není potřebná.
Další cytostatika (daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron, topotekan) (substráty BCRP)	Neověřeno. Koncentrace daunorubicinu, doxorubicinu, imatinibu, irinotekanu, lapatinibu, mitoxantronu a topotekanu se mohou zvýšit. (Inhibice BCRP)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron a topotekan: pečlivé sledování známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby.
Antiemetika
Aprepitant (slabý induktor CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5)	Současné podávání přípravku CRESEMBA proto není vhodné, pokud jeho přínos nevyváží možné riziko.
Antidiabetika
Metformin (substrát OCT1, OCT2 a MATE1)	Metformin: AUCinf: 4 52% Cmax: 4 23% (Inhibice OCT2)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Metformin: může být zapotřebí snížit dávku.
Repaglinid (substrát CYP2C8 a OATP1B1)	Repaglinid: AUCinf: 4 8% Cmax: 4 14%	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Repaglinid: úprava dávky není potřebná.
Antikoagulancia
Dabigatran-etexilát (substrát P-gp)	Neověřeno. Koncentrace dabigatran-etexilátu se může zvýšit. (Inhibice P-gp).	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Dabigatran-etexilát má úzký terapeutický index; léčbu je nutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby.
Warfarin (substrát CYP2C9)	S-warfarin AUCinf: 4 11% Cmax: 4 12% R-warfarin AUCinf: 4 20% Cmax: 4 7%	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Warfarin: úprava dávky není potřebná.
Antiretrovirotika
Lopinavir 400 mg a ritonavir 100 mg (silné inhibitory a substráty	Lopinavir: AUC_tou: 4 27% Cmax: 4 23 %	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný

CYP3A4/5)

Cmin, ss: 4 16%^a)Ritonavir:

AUCtau 4 31%

Cmax: 4 33 %

(Mechanismus neznámý)

Isavukonazol:

AUCtau: 4 96%

Cmax: 4 74%

(Inhibice CYP3A4/5)

postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků.

Lopinavir/ritonavir: při 400 mg lopinaviru a 100 mg ritonaviru každých 12 hodin žádná úprava dávky není nezbytná, zajistěte však pečlivé sledování možných známek nedostatečného antivirového účinku.

Ritonavir (v dávkách >200 mg každých 12 hodin)

(silný induktor CYP3A4/5)

Neověřeno.

Ritonavir ve vysokých dávkách může výrazně snížit koncentrace isavukonazolu.

(Indukce CYP3A4/5)

Současné podávání přípravku CRESEMBA s vysokými dávkami ritonaviru (>200 mg každých 12 hodin) je kontraindikováno.

Efavirenz

(středně silný induktor CYP3A4/5 a substrát CYP2B6)

Neověřeno.

Koncentrace cyklofosfamidu může klesnout.

(indukce CYP2B6)

Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.

(Indukce CYP3A4/5)

Současné podávání přípravku CRESEMBA s efavirenzem je kontraindikováno.

Etravirin

(středně silný induktor CYP3A4/5)

Neověřeno.

Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.

(Indukce CYP3A4/5)

Současné podávání přípravku CRESEMBA s etravirinem je kontraindikováno.

Indinavir

(silný inhibitor a substrát CYP3A4/5)

Indinavir^b):

AUCinf: 4 36%

Cmax: 4 52%

(mechanismus neznámý)

Koncentrace isavukonazolu může stoupnout.

(Inhibice CYP3A4/5)

Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Indinavir: pečlivé sledování známek nedostatečné antivirové účinnosti a zvýšení dávky v případě potřeby.

Saquinavir

(silný inhibitor CYP3A4)

Neověřeno.

Koncentrace saquinaviru se mohou snížit (jak bylo pozorováno u lopinaviru a ritonaviru) nebo stoupnout (inhibice CYP3A4)

Koncentrace isavukonazolu může stoupnout.

(Inhibice CYP3A4/5).

Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Saquinavir: pečlivé sledování známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby.

Jiné inhibitory proteáz (např. amprenavir, nelfinavir)

(silné nebo středně silné inhibitory a substráty

Neověřeno.

Koncentrace proteázových inhibitorů se mohou snížit (jak bylo pozorováno u lopinaviru a

Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Inhibitory proteáz: pečlivé sledování známek lékové toxicity

CYP3A4/5)	ritonaviru) nebo stoupnout. (Inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5).	nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby.
Ostatní NNRTI (např. delavirdin a nevaripin) (induktory a substráty CYP3A4/5 a 2B6)	Neověřeno. Koncentrace NNRTI může klesnout (indukce CYP2B6 způsobená isavukonazolem) nebo se zvýšit. (Inhibice CYP3A4/5)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. NNRTI: pečlivé sledování známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby.
Antacida
Esomeprazol (substrát CYP2C19 a úprava pH v žaludku t)	Isavukonazol: AUCw t 8% Cmax: t 5%	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Esomeprazol: úprava dávky není potřebná.
Omeprazol (substrát CYP2C19 a úprava pH v žaludku t)	Omeprazol: AUCinf: 4 11% Cmax: 4 23 %	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Omeprazol: úprava dávky není potřebná.
Hypolipidemika
Atorvastatin a další statiny (substráty CYP3A4, např. simvastatin, lovastatin, rosuvastatin) (substráty CYP3A4/5 nebo BCRP)	Atorvastatin: AUCinf: t 37 % Cmax: t 3 % Ostatní statiny nebyly posuzovány. Koncentrace statinů může stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5 nebo BCRP)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Vzhledem k výsledkům atorvastatinu není u statinů žádná úprava dávek zapotřebí. Doporučujeme sledování nežádoucích účinků typických pro statiny.
Pioglitazon (slabý induktor CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5)	Současné podávání proto není vhodné, pokud jeho přínos nevyváží možné riziko.
Antiarytmika
Digoxin (substrát P-gp)	Digoxin: AUCinf: t 25% Cmax: t 33% (Inhibice P-gp)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Digoxin: zajistěte sledování sérových koncentrací digoxinu a podle nich proveďte titraci dávky.
Perorální antikoncepce
Ethinyl-estradiol a norenthrindon (substráty CYP3A4/5)	Ethinyl-estradiol AUCinf: t 8 % Cmax: t 14 % Norenthrindon AUCinf: t 16 % Cmax: t 6%	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Ethinyl-estradiol a norenthrindon: úprava dávky není potřebná.
Antitusika
Dextromethorfan (substráty CYP2D6)	Dextrometorfan: AUCinf: t 18% Cmax: t 17%	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Dextrometorfan: úprava dávky

	Dextrorfan (aktivní metabolit): AUC_mf: í 4% Cmax: 1 2%	není potřebná.
Benzodiazepiny
Midazolam (substrát CYP3A4/5)	Perorální forma midazolamu: AUCinf: í 103% Cmax: í 72% (Inhibice CYP3A4)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Midazolam: doporučuje se pečlivé sledování klinických potíží a snížení dávek v případě potřeby.
Přípravky proti dně
Kolchicin (substrát P-gp)	Neověřeno. Koncentrace kolchicinu může stoupnout. (Inhibice P-gp)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Kolchicin má úzký terapeutický index; léčbu je nutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby.
Přírodní produkty
Kofein (substrát CYP1A2)	Kofein: AUC_mf: í 4% Cmax: 4 1%	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Kofein: úprava dávky není potřebná.
Pomůcky pro odvykání kouření
Bupropion (substrát CYP2B6)	Buproprion: AUCinf: 4 42 % Cmax: 4 31 % (Indukce CYP2B6)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Bupropion: zvýšení dávky v případě potřeby.
NNRTI, nenukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy; P-gp, P-gly		*3 2 a o y/

^a) % pokles středních hodnot minimální koncentrace (trough)

^b) účinky indinaviru byly ověřovány jen po jediné dávce 400 mg isavukonazolu.

AUC_inf = vývoj plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v čase s extrapolací do nekonečna; AUC_tau = vývoj plochy pod křivkou plazmatické koncentrace za 24 h v ustáleném stavu; C_max= maximální plazmatická koncentrace; C_minss = minimální koncentrace v ustáleném stavu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku CRESEMBA těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Přípravek CRESEMBA nesmí být podáván v těhotenství s výjimkou těžkých nebo život ohrožujících plísňových infekcí, kde může přínos isavukonazolu převážit rizika pro plod.

Ženy ve fertilním věku

Přípravek CRESEMBA není vhodný pro ženy v plodném věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování isavukonazolu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3).

Riziko pro novorozence a kojence nelze vyloučit.

Kojení má být během léčby přípravkem CRESEMBA přerušeno.

Fertilita

Údaje o vlivu isavukonazolu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly zhoršení plodnosti u samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Isavukonazol má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti nemají řídit a obsluhovat stroje, pokud se objeví známky zmatenosti, ospalost, synkopa nebo závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnné informace o bezpečnostním profilu

Četnost nežádoucích účinků uvedená v tabulce 2 je založena na datech od 403 pacientů s invazivními mykotickými infekcemi, kteří byli přípravkem CRESEMBA léčeni ve studiích fáze III.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky způsobené léčbou patřily zvýšené hladiny jaterních testů (7,9 %), nauzea (7,4 %), zvracení (5,5 %), dušnost (3,2 %), bolesti břicha (2,7 %), průjem (2,7 %), reakce na místě injekce (2,2 %), bolesti hlavy (2,0 %), hypokalémie (1,7 %) a vyrážka (1,7%).

Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly k trvalému vysazení přípravku: zmatenost (0,7 %), akutní selhání ledvin (0,7 %), zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (0,5 %), křeče (0,5 %), dušnost (0,5 %), epilepsie (0,5 %), respirační selhání (0,5 %) a zvracení (0,5 %).

Seznam nežádoucích účinků

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky isavukonazolu při léčbě invazivních mykóz, setříděné podle tříd orgánových systémů a četnosti.

Četnost nežádoucích účinků je klasifikována takto: velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); a méně časté (>1/1000, <1/100).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 - Nežádoucí účinky dle třídy orgánových systémů dle MedDRA a podle četnosti výskytu

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinky léčiva
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté	Neutropenie; trombocytopenie^A; pancytopenie; leukopenie^A; anémie^A
Poruchy imunitního systému
Méně časté	HypersenzitivitaA
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	Hypokalémie; snížená chuť k jídlu
Méně časté	Hypomagnezémie; hypoglykémie; hypoalbuminémie; malnutriceA;
Psychiatrické poruchy
Časté	DeliriumA#;
Méně časté	Deprese; nespavostA
Poruchy nervové	io systému
Časté	Bolest hlavy; somnolence
Méně časté	KřečA; synkopa; závrať; parestezieA; encefalopatie; presynkopa; neuropatie periferní; dysgeuzie;
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté	Vertigo
Srdeční poruchy
Méně časté	Fibrilace síní; tachykardie; bradykardieA; palpitace flutter síní; QT na EKG zkrácený; supraventrikulární tachykardie; komorové extrasystoly; supraventrikulární extrasystoly
Cévní poruchy
Časté	T romboflebitidaA
Méně časté	Oběhový kolaps; hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	DyspnoeA; akutní respirační selháníA
Méně časté	Bronchospasmus; tachypnoe; hemoptýza; epistaxe
Gastrointestinální poruchy
Časté	Zvracení; průjem; nauzea; bolest břichaA;
Méně časté	Dyspepsie; zácpa; břišní distenze
Poruchy jater a žlučových cest
Časté	Zvýšená hladina jaterních enzymůA#
Méně časté	Hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté	VyrážkaA; svědění
Méně časté	Petechie; alopecie; polékové kožní erupce; dermatitidaA
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté	Bolest v zádech
Poruchy ledvin a močových cest
Časté	Renální selhání
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté	Bolest na prsouA; únava; reakce v místě injekceA
Méně časté	Edém periferní; a malátnost; tělesná slabost

^A Označuje seskupení vhodných preferovaných termínů do jediného medicínského celku. # Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ dále

Popis vybraných nežádoucích účinků Pod delirium patří i reakce typu zmatenosti.

Zvýšenou hladinou jatemích enzymů se rozumí zvýšená koncentrace alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, krevní alkalické fosfatázy, krevního bilirubinu, krevní laktátdehydrogenázy, gama-glutamyltransferázy či jaterních enzymů, abnormální jaterní funkce, hyperbilirubinémie, abnormální výsledek jaterních testů a zvýšení hladiny transamináz.

Účinky na výsledky laboratorních testů

Ve dvojitě zaslepeném a randomizovaném klinickém hodnocení s aktivní kontrolou a 516 pacienty s invazivním mykotickým onemocněním způsobeným plísněmi rodu Aspergillus nebo jinými druhy plísní se u 4,4 % pacientů léčených přípravkem CRESEMBA na konci hodnocené léčby objevilo zvýšení hladiny jaterních transamináz (alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy) o > trojnásobek horního limitu normálu (ULN). K výraznému zvýšení hladiny jaterních transamináz, tj. o (>10x ULN, došlo u 1,2 % pacientů léčených isavukonazolem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Potíže, které byly při supraterapeutických dávkách přípravku CRESEMBA (v ekvivalentu 600 mg isavukonazolu/den) ve studii vlivu na QT interval hlášené častěji než ve skupině s terapeutickými dávkami (ekvivalentní 200 mg isavukonazolu/den): bolest hlavy, závrať, parestezie, somnolence, poruchy pozornosti, dysgeuzie, sucho v ústech, průjem, hypestézie v ústech, zvracení, návaly horka, úzkost, neklid, palpitace, tachykardie, světloplachost a artralgie

Léčba předávkování

Isavukonazol nelze odstranit hemodialýzou. Žádné specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování zajistěte podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci - triazolové deriváty, ATC kód: J02AC05

Mechanismus účinku

Léčivou látkou je isavukonazol, který vzniká po perorálním nebo intravenózním podání isavukonazonium-sulfátu (viz bod 5.2).

Fungicidní účinky isavukonazolu jsou dány tím, že blokuje syntézu ergosterolu, klíčové součásti buněčné membrány plísní, a to inhibicí P-450-dependentní lanosterol-14-alfa-demethylázy, která zajišťuje konverzi lanosterolu na ergosterol. Tato blokáda má za následek hromadění metylovaných prekurzorů sterolu a vyčerpání ergosterolu v buněčné membráně, čímž dojde k oslabení její struktury a funkce.

Mikrobiologie

U zvířecích modelů diseminované a plicní aspergilózy se farmakodynamický index, důležitý pro stanovení účinnosti, vypočítá jako expozice dělená minimální inhibiční koncentrací (MIC) (AUC/MIC).

Žádný jasný vztah mezi in vitro hodnotami MIC a klinickou odezvou u různých druhů (rody Aspergillus aMucorales) nebyl zjištěn.

Koncentrace isavukonazolu potřebné k inhibici plísní rodu Aspergillus a řádu Mucorales in vitro byly velmi různorodé. Obecně je u řádu Mucorales k inhibici potřeba více isavukonazolu než u většiny druhů rodu Aspergillus.

Klinická účinnost byla prokázána u druhů Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus (viz dále).

Mechanismus rezistence

Snížená citlivost na triazolová antimykotika souvisí s mutací v genech cyp51A a cyp51B plísní, které kódují cílový protein, lanosterol-14-alfa-demethylázu, zapojený do biosyntézy ergosterolu. Zjištěny byly kmeny plísní se sníženou citlivostí in vitro na isavukonazol a nelze vyloučit zkříženou rezistenci na vorikonazol a jiná triazolová antimykotika.

Mezní hodnoty citlivosti

Prahové hodnoty EUCAST MIC z tohoto testu jsou definovány pro následující druhy (citlivé - S; rezistentní - R):

• Aspergillus fumigatus: S < 1 mg/l, R > 1 mg/l

• Aspergillus nidulans: S < 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l

• Aspergillus terreus: S < 1 mg/l, R > 1 mg/l

V současné době nejsou dostatečné údaje k nastavení prahových hodnot klinické účinnosti pro jiné druhy rodu Aspergillus.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba invazivní aspergilózy.

Bezpečnost a účinnost isavukonazolu při léčbě invazivní aspergilózy byla ověřována v dvojitě zaslepené, klinické studii s aktivní kontrolou, a to u 516 pacientů s invazivním mykotickým onemocněním způsobeným druhy rodu Aspergillus nebo jinými plísněmi. 258 pacientů z populace v původním záměru léčby (ITT) bylo léčeno isavukonazolem, 258 dalších dostávalo vorikonazol. Přípravek CRESEMBA byl podáván intravenózně (v dávce odpovídající 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodin po prvních 48 hodin, dále pak jednou denně intravenózně nebo perorálně (v dávce ekvivalentní 200 mg isavukonazolu). Maximální doba léčby dle protokolu byla 84 dní. Medián doby léčby činil 45 dní.

Celkovou odpověď na konci léčby (EOT) v populaci mylTT (pacienti s prokázanou a pravděpodobnou invazivní aspergilózou dle cytologických, histologických, kultivačních nebo galaktomannanových testů) hodnotila nezávislá a zaslepená kontrolní komise. Populace MylTT byla tvořena 123 pacienty léčenými isavukonazolem a 108 pacienty s vorikonazolem. Celková odpověď v této populaci činila n = 43 (35 %) u isavukonazolu a n = 42 (38,9 %) vorikonazolu. Korigovaný rozdíl mezi přípravky (vorikonazol-isavukonazol) byl 4,0 (95% interval spolehlivosti: -7,9; 15,9).

Mortalita bez ohledu na příčinu ve 42. den činila v této populaci 18,7 % u isavukonazolu a 22,2 % u vorikonazolu. Korigovaný rozdíl mezi přípravky (vorikonazol-isavukonazol) byl -2,7 (95% interval spolehlivosti: -12,9; 7,5).

Léčba mukormykózy

V otevřené nekontrolované studii bylo 37 pacientů s prokázanou nebo pravděpodobnou mukormykózou léčeno isavukonazolem se stejnými dávkami, jak byly použity u invazivní aspergilózy. Medián doby léčby byl 84 dnů v celkové populaci pacientů s mukormykózou a 102 dní u 21 pacientů s dosud neléčenou mukormykózou. U pacientů s pravděpodobnou nebo prokázanou mukormykózou dle nezávislé kontrolní komise (DRC) činila úmrtnost bez ohledu na příčinu v 84. den

43.2 % (16/37) v celé pacientské populaci, 42,9 % (9/21) u pacientů s mukormykózou léčených primárně isavukonazolem a 43,8 % (7/16) u pacientů léčených isavukonazolem, u nichž selhala nebo nebyla tolerována jiná antimykotika (hlavně amfotericin B). Kontrolní komise stanovila, že celková úspěšnost na konci léčby činila 11/35 (31,4 %), přičemž 5 pacientů se vyléčilo zcela a 6 pacientů částečně. Stabilní odpověď byla pozorována u dalších 10/35 pacientů (28,6 %). U 9 pacientů

s mukormykózou způsobenou rodem Rhizopus reagovali na isavukonazol pozitivně 4 pacienti. U 5 pacientů s mukormykózou způsobenou rodem Rhizomucor nebyla žádná pozitivní odpověď zjištěna. Klinické zkušenosti s jinými druhy jsou vysoce omezené (rod Lichtheimia n = 2, rod Cunninghamella n = 1, Actinomucor elegans n = 1).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem CRESEMBA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě invazivní aspergilózy a léčbě mukormykózy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Isavukonazonium-sulfát je vodorozpustné proléčivo, které lze podávat formou intravenózní infuze nebo perorálně jako tvrdé tobolky. Po podání je tato látka rychle hydrolyzována esterázami v plazmě na aktivní složku, isavukonazol; plazmatické koncentrace proléčiva jsou velmi nízké a zjistitelné pouze krátce po intravenózním podání.

Absorpce

Po perorálním podání přípravku CRESEMBA u zdravých dobrovolníků je aktivní složka, isavukonazol, absorbována a dosáhne maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 2-3 hodiny po jednorázových i opakovaných dávkách (viz tabulka 3).

Tabulka 3 Farmakokinetické parametry ustáleného stavu isavukonazolu po perorálním podání přípravku CRESEMBA __

Statistický	Isavukonazol 200 mg	Isavukonazol 600 mg
parametr	(n = 37)	(n = 32)
Cmax (ng/ml)
Střední hodnota	7499	20028
Směr. odchylka	1893,3	3584,3
CV %	25,2	17,9
^tmax ^(h)
Medián	3,0	4,0
Rozsah	2,0 - 4,0	2,0 - 4,0
AUC (h»ng/ml)
Střední hodnota	121402	352805
Směr. odchylka	35768,8	72018,5
CV %	29,5	20,4

Jak je uvedeno v následující tabulce 4, absolutní biologická dostupnost po jediné perorální dávce přípravku CRESEMBA je 98 %. Na základě těchto zjištění je zřejmé, že lze bez problémů přecházet mezi intravenózní a perorální formou přípravku.

Tabulka 4 Farmakokinetic	íé srovnání perorální a intravenózní dávky (střední hodnota)
	ISA 400 mg perorálně	ISA 400 mg i.v.
AUC (hmg/ml)	189462,8	193906,8
CV %	36,5	37,2
Poločas eliminace (h)	110	115

Vliv potravy na absorpci

Při perorálním podání přípravku CRESEMBA v dávce ekvivalentní 400 mg isavukonazolu snížilo užití po tučném jídle C_max isavukonazolu o 9 % a zvýšilo AUC o 9 %. Přípravek CRESEMBA lze užívat při jídle nebo bez něj.

Distribuce

Isavukonazol je široce distribuován v organismu; střední hodnota distribučního objemu (V_ss) činí v ustáleném stavu přibližně 450 l. Isavukonazol se silně váže na proteiny v lidské plazmě (> 99 %), přednostně na albumin.

Biotransformace

Studie in vitro a in vivo ukazují, že se na metabolismu isavukonazolu podílejí enzymy cytochromu CYP3A4 a CYP3A5 a následně i uridin-difosfosfát-glukuronosyltransferázy (UGT).

Po jednorázových dávkách [kyano-¹⁴C] isavukonazolu a [pyridinylmethyl-¹⁴C] isavukonazonium-sulfátu u lidí byla kromě léčivé složky (isavukonazolu) a neaktivního produktu štěpení zjištěna i řada menších metabolitů. Kromě léčivé složky, isavukonazolu, nebyl zjištěn žádný metabolit s hodnotou AUC > 10 % celkového izotopového materiálu.

Eliminace

Po perorálním podání radioaktivně značeného isavukonazonium-sulfátu zdravým dobrovolníkům bylo ze stolice získáno průměrně 46,1 % podané radioaktivity a 45,5 % bylo získáno z moči.

Ledvinami se nezměněného isavukonazolu vyloučí méně než 1 % podané dávky.

Inaktivní produkt štěpení je primárně eliminován metabolismem a následně jako metabolit vylučován ledvinami.

Linearita/nelinearita

Studie u zdravých dobrovolníků ukázaly, že farmakokinetika isavukonazolu je úměrná dávce až do hodnoty 600 mg/den.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Pediatrická populace

Farmakokinetika u dětí (<18 let) nebyla dosud posuzována. Nejsou dostupné žádné údaje.

Porucha funkce ledvin

Žádné klinicky významné změny oproti zdravým osobám nebyly pozorovány v celkovém C_max ani AUC isavukonazolu při mírné, střední nebo těžké poruše funkce ledvin. Ze 403 pacientů léčených přípravkem CRESEMBA ve studiích fáze III jich mělo 79 (20 %) odhadovanou glomerulární filtraci (GFR) méně než 60 ml/min/1,73 m². U pacientů s poškozením ledvin, včetně pacientů s terminálním onemocněním ledvin, není nutná žádná úprava dávky. Isavukonazol nelze snadno odstranit dialýzou (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Po podání jednorázové 100mg dávky isavukonazolu 32 pacientům s mírnou (Child-Pughovo skóre A) a 32 pacientům se středně silnou (skóre B) poruchou funkce jater (16 pacientů s intravenózním a 16 s perorálním podáním v každé skupině dle Child-Pugha) stoupla systémová expozice (průměr AUC stanovený metodou nejmenších čtverců) o 64 % ve skupině se skóre A a o 84 % ve skupině se skóre B. K porovnání sloužilo 32 zdravých dobrovolníků odpovídajícího věku a hmotnosti s normální jaterní funkcí. Střední plazmatické koncentrace (C_max) byly ve skupině se skóre A o 2 % nižší, ve skupině B pak o 30 % nižší. Farmakokinetické testy isavukonazolu v populaci zdravých dobrovolníků a pacientů s mírnou nebo střední jaterní dysfunkcí prokázaly, že při mírném postižení klesá clearance isavukonazolu o 40 % a při a středně těžkém o 48 % oproti zdravé populaci.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterní funkce není třeba dávku nijak upravovat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a králíků se při systémové expozici isavukonazolu v nižších než terapeutických koncentracích úměrně dávce zvyšoval výskyt skeletálních anomálií (rudimentární nadbytečná žebra) u potomků. U mladých potkanů byl také zjištěn vyšší výskyt srůstů jařmového oblouku (viz bod 4.6).

Při podávání isavukonazonium-sulfátu potkanům v dávce 90 mg/kg/den (2,3x lidská udržovací dávka [200 mg] - vypočteno podle hodnoty v mg/m²/den) po dobu březosti a po porodu až do odstavení mláďat se zvýšila perinatální úmrtnost mláďat. Expozice in utero aktivní látce, isavukonazolu, neměla vliv na plodnost přeživších mláďat.

Při intravenózním podání isavukonazonium-sulfátu s izotopem ¹⁴C samicím potkana v laktaci se izotop objevil v mléce.

Isavukonazol neměl vliv na plodnost samců ani samic potkana při perorálních dávkách 90 mg/kg/den (2,3x klinická udržovací dávka vypočtená dle mg/m²/den).

Isavukonazol nemá detekovatelný mutagenní ani genotoxický potenciál. Isavukonazol vykázal negativní výsledek v testu bakteriální reverzní mutace, byl slabě klastogenní v cytotoxických koncentracích při testu L5178Y tk +/-chromozomové aberace u myšího lymfomu a nevykázal žádné biologicky relevantní ani statisticky významné zvýšení výskytu mikrojader v mikrojaderném testu u potkanů in vivo.

Nebyly provedeny žádné studie karcinogenity.

Isavukonazol inhiboval draslíkové kanály kódované genem hERG s hodnotou IC₅₀ = 5,82 pM a vápníkové kanály typu L s hodnotou 6,57 pM, což odpovídá 34, resp. 38násobku C_max frakce nevázané na lidské bílkoviny při maximální doporučené dávce u člověka. Toxikologické testy in vivo s podáváním opakovaných dávek opicím po 39 týdnů neprokázaly prodloužení QTcF intervalu v dávkách až 40 mg/kg/den (2,1x doporučená klinická udržovací dávka vypočtená dle mg/m²/den).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

Kyselina sírová (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

24 měsíců

Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci a naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2-8 °C nebo 6 hodin při pokojové teplotě.

Z mikrobiologického hlediska je výrobek nutno použít ihned. Pokud nikoli, za dodržení lhůty a podmínek skladování odpovídá uživatel, přičemž tato lhůta normálně nemá být delší než 24 hodin při skladování při 2-8 °C, pokud nebylo balení rekonstituováno a naředěno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná injekční lahvička o objemu 10 ml třídy I s pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím víčkem zataveným do plastové fólie.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce

Jednu lahvičku prášku pro koncentrát pro infuzní roztok rekonstituujte přidáním 5 ml vody na injekci do lahvičky. Lahvičku protřepejte, aby se prášek zcela rozpustil. Rekonstituovaný roztok vizuálně zkontrolujte, zda v něm nejsou žádné částice a nemá změněnou barvu. Koncentrát musí být čirý a bez viditelných částic. Před podáním je nutno jej dále naředit.

Ředění a podání

Po rekonstituci celý obsah rekonstituovaného koncentrátu z lahvičky přemístěte do infuzního vaku obsahujícího nejméně 250 ml injekčního fyziologického roztoku (0,9 % NaCl) nebo 5% roztoku glukózy (50 mg/ml). Infuzní roztok obsahuje přibližně 1,5 mg/ml isavukonazonium-sulfátu (což odpovídá přibližně 0,8 mg isavukonazolu/ml). Po dalším naředění rekonstituovaného koncentrátu může zředěný roztok obsahovat bílé až průsvitné částice isavukonazolu, které nesedimentují (ale lze je odstranit připojením filtru). Zředěný roztok jemně promíchejte nebo vak srolujte, aby se vznik částic minimalizoval. Chraňte jej před zbytečnými vibracemi a intenzivním protřepáváním. Infuzní roztok musí být podán infuzním setem s filtrem (póry 0,2-1,2 pm) z polyétersulfonátu (PES).

Isavukonazol nelze aplikovat stejnou infuzí ani kanylou s jinými intravenózními přípravky.

Podmínky uchovávání po rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodu 6.3.

Nitrožilní podání isavukonazolu pokud možno proveďte do 6 hodin po rekonstituci a zředění - tehdy je naředěný přípravek skladován při pokojové teplotě. Pokud to není možné, infuzní roztok ihned po naředění uložte do chladničky a podejte do 24 hodin. Další informace k uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Již zavedenou intravenózní linku propláchněte injekčním fyziologickým roztokem (0,9% NaCl) nebo 5% glukózou (50 mg/ml).

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Částečně vypotřebované lahvičky zlikvidujte.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Basilea Medical Ltd (c/o Cox Costello & Horne Limited)

Langwood House

63-81 High Street

Rickmansworth

Hertfordshire WD3 1EQ

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1036/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CRESEMBA 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Jedna tobolka obsahuje isavuconazolum 100 mg (ve formě isavuconazonii sulfas 186,3 mg).

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Červenohnědé tělo tobolky s černou číslicí „100“ a bílé víčko s černým písmenem „C“. Délka tobolky:

24,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

CRESEMBA je indikován u dospělých k léčbě

• invazivní aspergilózy

• mukormykózy u pacientů, kterým nelze podat amfotericin B (viz body 4.4 a 5.1) Zohledněte oficiální pokyny ke správnému použití antimykotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Úvodní dávka

Doporučená úvodní dávka činí dvě tobolky (což odpovídá 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodin, a to po prvních 48 hodin (6 dávek celkem).

Udržovací dávka

Doporučená udržovací dávka činí dvě kapsle (což odpovídá 200 mg isavukonazolu) jednou denně, počínaje 12-24 hodin po poslední z úvodních dávek.

Délku léčby stanovte podle klinické odpovědi pacienta (viz bod 5.1).

Při léčbě trvající déle než 6 měsíců pečlivě zvažte přínos a rizika (viz bod 5.1 a 5.3).

Přechod na podávání infuzí

CRESEMBA je k dispozici také jako prášek pro koncentrát pro infuzní roztok obsahující 200 mg isavukonazolu, což odpovídá 372 mg isavukonazonium-sulfátu.

Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (98 %; viz bod 5.2) je přechod na perorální aplikaci vhodný, pokud je indikován z klinického hlediska.

Starší pacienti

Změny dávky u starších pacientů nejsou potřebné; klinické zkušenosti s touto skupinou jsou však omezené.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky; toto platí i pro pacienty s terminálním selháním ledvin (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Při mírné až středně závažné poruše funkce jater (Child-Pughovo skóre A a B) není žádná úprava dávky nutná (viz body 4.4 a 5.2).

Přípravek CRESEMBA nebyl ověřován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre C). Použití přípravku se u těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží rizika. Viz body 4.4, 4.8 a 5.2.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku CRESEMBA u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Tobolky lze užívat po jídle nebo nalačno.

Je třeba je polykat celé. Tobolky nekousejte, nedrťte, nerozpouštějte a neotevírejte.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s ketokonazolem (viz bod 4.5).

Podávání s vysokými dávkami ritonaviru (>200 mg každých 12 hodin) (viz bod 4.5).

Podávání se silnými induktory CYP3A4/5 jako je (rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty (např. fenobarbital), fenytoin a třezalka nebo se středně silnými induktory CYP3A4/5, např. (efavirenz, nafcilin a etravirin (viz bod 4.5).

Pacienti s familiárním syndromem krátkého QT intervalu (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Těžké nežádoucí účinky kožního typu

Kardiovaskulární účinky

Zkrácení QT intervalu

CRESEMBA je kontraindikován u pacientů s familiárním syndromem krátkého QT intervalu (viz bod 4.3).

Ve studii ověřující zkrácení QT intervalu u zdravých dobrovolníků isavukonazol QTc interval zkracoval

úměrně své koncentraci. Průměr zjištěný metodou nejmenších čtverců byl u 200mg dávky o 13,1 ms nižší než u placeba [2 hodiny po podání, 90% CI: 17,1, 9,1 ms]. Zvýšení dávky na 600 mg zvýšilo tento rozdíl oproti placebu na 24,6 ms [2 hodiny po podání, 90% CI: 28,7 20,4 ms].

Opatrně je třeba postupovat při předepisování přípravku CRESEMBA pacientům užívajícím jiné léčivé přípravky zkracující QT interval, například rufinamid.

Zvýšené hladiny jaterních transamináz

Těžká porucha funkce jater

Současné podávání s jinými léčivy Inhibitory CYP3A4/5

Substráty CYP3A4/5 včetně imunosupresiv

Substráty CYP2B6

Substráty P-gp

Omezenost klinických údajů

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Schopnost jiných léčiv ovlivnit farmakokinetiku isavukonazolu

Léčivé přípravky inhihiiiící CYP3A4/5

U silného inhibitoru CYP3A4 ritonavir/lopinavir byl zaznamenán dvojnásobný nárůst expozice isavukonazolu. U dalších silných inhibitorů CYP3A4 např. klaritromycin, indinavir a saquinavir, lze vzhledem k jejich relativní síle očekávat méně výrazný účinek. Žádné úpravy dávky nejsou zapotřebí při společném podávání přípravku CRESEMBA se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4/5, doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Žádná úprava dávky není nutná u slabých až středně silných inhibitorů CYP3A4/5.

Léčivé přípravky indukující funkci CYP3A4/5

Společné podávání přípravku CRESEMBA se silnými induktory CYP3A4/5 , např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty, např. fenobarbital, fenytoin a třezalka, nebo se středně silnými induktory tohoto cytochromu, např. efavirenz, nafcilin a etravirin, je kontraindikováno, protože tyto léčivé přípravky mohou výrazně snížit plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz bod 4.3).

Společné podávání se slabými induktory CYP3A4/5 , např. aprepitant, prednison a pioglitazon, může způsobit mírný až střední pokles plazmatické hladiny isavukonazolu. Tuto kombinaci nepoužívejte, pokud potenciální přínos nevyváží riziko (viz bod 4.4).

Možný vliv přípravku CRESEMBA na expozici jiným lékům Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP3C4/5

Isavukonazol je středně silný inhibitor CYP3A4/5; podávání přípravku CRESEMBA se substráty CYP3A4/5 může způsobit zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek.

Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP2B6

Isavukonazol je slabým induktorem CYP2B6, podávání přípravku CRESEMBA se substráty CYP2B6 může proto způsobit snížení jejich plazmatické koncentrace.

Léčivé přípravky, jejichž transport ve střevě zajišťuje P-glykoprotein

Isavukonazol je slabým inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp), společné podávání přípravku CRESEMBA se substráty P-gp proto může způsobit zvýšení jejich plazmatické koncentrace.

Léčivé přípravky přenášené proteinem BCRP

Léčivé přípravky vylučované ledvinami pomocí transportních proteinů

Substráty uridin-difosfát-glukuronosyltransferáz (UGT)

Isavukonazol je slabým inhibitorem UGT. Podávání přípravku CRESEMBA se substráty UGT může způsobit mírně zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek.

Tabulka interakcí

Tabulka 1: Interakce

Cl V V 1 r ' 1 ' v* r Současné podávaný léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Vliv na hladinu přípravku/ Změna geometrického průměru(%) u AUC, C_max(Mechanismus účinku)	Doporučení k současnému podávání
Antikonvulziva
Karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (silné induktory CYP3A4/5)	Koncentrace isavukonazolu mohou klesnout (při podávání karbamazepinu, fenytoinu a dlouhodobě působících barbiturátů, např. fenobarbital, dochází k indukci CYP3A).	Současné podávání přípravku CRESEMBA s karbamazepinem, fenytoinem či dlouhodobě působícími barbituráty, např. fenobarbitalem, je kontraindikováno.
Antibakteriální přípravky
Rifampicin (silný induktor CYP3A4/5)	Isavukonazol: AUCtau 4 90 % Cmax: 4 75 % (Indukce CYP3A4/5)	Současné podávání přípravku CRESEMBA s rifampicinem je kontraindikováno.
Rifabutin (silný induktor CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. (Indukce CYP3A4/5)	Současné podávání přípravku CRESEMBA s rifabutinem je kontraindikováno.
Nafcilin (středně silný induktor CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. (Indukce CYP3A4/5)	Současné podávání přípravku CRESEMBA s nafcilinem je kontraindikováno.
Klaritromycin (silný inhibitor CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může stoupnout (Inhibice CYP3A4/5)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků.
Antimykotika
Ketokonazol (silný inhibitor CYP3A4/5)	Isavukonazol: AUCtau t 422 % Cmax: t 9 % (Inhibice CYP3A4/5)	Současné podávání přípravku CRESEMBA s ketokonazolem je kontraindikováno.
Rostlinné léčivé přípravky
Třezalka tečkovaná (silný induktor CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.	Současné podávání přípravku CRESEMBA s třezalkou tečkovanou je kontraindikováno.

	(Indukce CYP3A4).
Imunosupresiva
Cyklosporin, sirolimus, takrolimus (Substráty CYP3A4/5)	Cyklosporin: AUCinf: í 29 % Cmax: í 6% Sirolimus: AUCinf: í 84% Cmax: í 65 % Takrolimus: AUCinf: í 125 % Cmax: í 42 % (Inhibice CYP3A4)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Cyklosporin, sirolimus, takrolimus: monitorování plazmatických hladin a odpovídající úprava dávky v případě potřeby.
Mykofenolát mofetilu (MMF) (substrát UGT)	Kyselina mykofenolová (MPA, aktivní metabolit): AUCinf: í 35 % Cmax: 4 11 % (Inhibice UGT)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. MMF: doporučuje se monitorace možné toxicity MPA.
Prednison (substrát CYP3A4)	Prednisolon (aktivní metabolit): AUCinf: í 8 % Cmax: 4 4% (Inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5)	Současné podávání přípravku CRESEMBA proto není vhodné, pokud jeho přínos nepřeváží možné riziko.
Opiáty
Krátkodobě působící opiáty (alfentanil, fentanyl) (substrát CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace krátkodobě působících opiátů se může zvýšit. (Inhibice CYP3A4/5).	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Krátkodobě působící opiáty (alfentanil, fentanyl): pečlivé sledování známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby.
Metadon (substrát CYP3A4/5, 2B6 a 2C9)	S-metadon (neaktivní izomer opiátů) AUCinf: 4 35 % Cmax: í 1% 40% snížení poločasu eliminace R-metadon (aktivní izomer opiátů) AUCinf: 4 10 % Cmax: í 4 % (Indukce CYP2B6)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Metadon: úprava dávky není potřebná.
Cytostatika
Alkaloidy barvínku (vinkristin, vinblastin) (substráty P-gp)	Neověřeno. Koncentrace těchto alkaloidů se může zvýšit. (Inhibice P-gp)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Alkaloidy barvínku: pečlivé sledování známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby.

Cyklofosfamid (substrát CYP2B6)	Neověřeno. Koncentrace cyklofosfamidu může klesnout. (Indukce CYP2B6)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Cyklofosfamid: pečlivé sledování známek nedostatečné účinnosti a zvýšení dávky v případě potřeby.
Metotrexát (substrát BCRP, OAT1, OAT3)	Metotrexát: AUCinf: 4 3% Cmax: 4 11% 7-hydroxylovaný metabolit: AUCinf: 4 29 % Cmax: 4 15 % (Mechanismus neznámý)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Metotrexát: úprava dávky není potřebná.
Další cytostatika (daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron, topotekan) (substráty BCRP)	Neověřeno. Koncentrace daunorubicinu, doxorubicinu, imatinibu, irinotekanu, lapatinibu, mitoxantronu a topotekanu se mohou zvýšit. (Inhibice BCRP)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron a topotekan: pečlivé sledování známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby.
Antiemetika
Aprepitant (slabý induktor CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5)	Současné podávání proto není vhodné, pokud jeho přínos nevyváží možné riziko.
Antidiabetika
Metformin (substrát OCT1, OCT2 a MATE1)	Metformin: AUCinf: 4 52% Cmax: 4 23% (Inhibice OCT2)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Metformin: může být zapotřebí snížit dávku.
Repaglinid (substrát CYP2C8 a OATP1B1)	Repaglinid: AUCinf: 4 8% Cmax: 4 14%	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Repaglinid: úprava dávky není potřebná.
Antikoagulancia
Dabigatran-etexilát (substrát P-gp)	Neověřeno. Koncentrace dabigatran-etexilátu se může zvýšit. (Inhibice P-gp).	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Dabigatran-etexilát má úzký terapeutický index; léčbu je nutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby.
Warfarin (substrát CYP2C9)	S-warfarin AUCinf: 4 11% Cmax: 4 12% R-warfarin AUCinf: 4 20% Cmax: 4 7%	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Warfarin: úprava dávky není potřebná.
Antiretrovirotika
Lopinavir 400 mg a ritonavir 100 mg (silné inhibitory a substráty	Lopinavir: AUC_tou: 4 27% Cmax: 4 23 %	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný

CYP3A4/5)

^Cmin ^ss 4 ¹⁶%^a)

Ritonavir:

AUCtau 4 31%

Cmax: 4 33 %

(Mechanismus neznámý)

Isavukonazol:

AUCtau: 4 96%

Cmax: 4 74%

(Inhibice CYP3A4/5)

postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků.

Lopinavir/ritonavir: při 400 mg lopinaviru a 100 mg ritonaviru každých 12 hodin žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nezbytná, zajistěte však pečlivé sledování možných známek nedostatečného antivirového účinku.

Ritonavir (v dávkách >200 mg každých 12 hodin)

(silný induktor CYP3A4/5)

Neověřeno.

Ritonavir ve vysokých dávkách může výrazně snížit koncentrace isavukonazolu.

(Indukce CYP3A4/5)

Současné podávání přípravku CRESEMBA s vysokými dávkami ritonaviru (>200 mg každých 12 hodin) je kontraindikováno.

Efavirenz

(středně silný induktor CYP3A4/5 a substrát CYP2B6)

Neověřeno.

Koncentrace efavirenzu může klesnout.

(Indukce CYP2B6)

Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.

(Indukce CYP3A4/5)

Současné podávání přípravku CRESEMBA s efavirenzem je kontraindikováno.

Etravirin

(středně silný induktor CYP3A4/5)

Neověřeno.

Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout.

(Indukce CYP3A4/5)

Současné podávání přípravku CRESEMBA s etravirinem je kontraindikováno.

Indinavir

(silný inhibitor a substrát CYP3A4/5)

Indinavir:b)

AUCinf: 4 36%

Cmax: 4 52%

(Mechanismus neznámý)

Koncentrace isavukonazolu může stoupnout.

(Inhibice CYP3A4/5)

Saquinavir

(silný inhibitor CYP3A4)

Neověřeno.

Koncentrace saquinaviru se múže snížit (jak bylo pozorováno u lopinaviru a ritonaviru) nebo stoupnout (Inhibice CYP3A4)

Koncentrace isavukonazolu může stoupnout.

(Inhibice CYP3A4/5).

Jiné inhibitory proteáz (např. amprenavir, nelfinavir)

(silné nebo středně silné inhibitory a substráty

Neověřeno.

Koncentrace inhibitorů proteáz se mohou snížit (jak bylo pozorováno u lopinaviru a ritonaviru) nebo

Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Inhibitory proteáz: pečlivé sledování známek lékové toxicity

CYP3A4/5)	stoupnout. (Inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5).	nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby.
Ostatní NNRTI (např. delavirdin a nevaripin) (induktory a substráty CYP3A4/5 a 2B6)	Neověřeno. Koncentrace NNRTI může klesnout (Indukce CYP2B6 způsobená isavukonazolem) nebo se zvýšit. (Inhibice CYP3A4/5)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. NNRTI: pečlivé sledování známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby.
Antacida
Esomeprazol (substrát CYP2C19 a úprava pH v žaludku t)	Isavukonazol: AUCw t 8% Cmax: t 5%	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Esomeprazol: úprava dávky není potřebná.
Omeprazol (substrát CYP2C19 a úprava pH v žaludku t)	Omeprazol: AUCinf: 4 11% Cmax: 4 23 %	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Omeprazol: úprava dávky není potřebná.
Hypolipidemika
Atorvastatin a další statiny (substráty CYP3A4, např. simvastatin, lovastatin, rosuvastatin) (substráty CYP3A4/5 nebo BCRP)	Atorvastatin: AUCinf: t 37 % Cmax: t 3 % Ostatní statiny nebyly posuzovány. Koncentrace statinů může stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5 nebo BCRP)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Vzhledem k výsledkům atorvastatinu není u statinů žádná úprava dávek zapotřebí. Doporučujeme sledování nežádoucích účinků typických pro statiny.
Pioglitazon (slabý induktor CYP3A4/5)	Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5)	Současné podávání proto není vhodné, pokud jeho přínos nevyváží možné riziko.
Antiarytmika
Digoxin (substrát P-gp)	Digoxin: AUCinf: t 25% Cmax: t 33% (Inhibice P-gp)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Digoxin: zajistěte sledování sérových koncentrací digoxinu a podle nich proveďte titraci dávky.
Perorální antikoncepce
Ethinyl-estradiol a norenthrindon (substráty CYP3A4/5)	Ethinyl-estradiol AUCinf: t 8 % Cmax: t 14 % Norenthrindon AUCinf: t 16 % Cmax: t 6%	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Ethinyl-estradiol a norenthrindon: úprava dávky není potřebná.
Antitusika
Dextromethorfan (substráty CYP2D6)	Dextrometorfan: AUCinf: t 18% Cmax: t 17%	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Dextrometorfan: úprava dávky

	Dextrorfan (aktivní metabolit): AUC_mf: í 4% Cmax: 1 2%	není potřebná.
Benzodiazepiny
Midazolam (substrát CYP3A4/5)	Perorální forma midazolamu: AUCinf: í 103% Cmax: í 72% (Inhibice CYP3A4)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Midazolam: doporučuje se pečlivé sledování klinických potíží a snížení dávek v případě potřeby.
Přípravky proti dně
Kolchicin (substrát P-gp)	Neověřeno. Koncentrace kolchicinu může stoupnout. (Inhibice P-gp)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Kolchicin má úzký terapeutický index; léčbu je nutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby.
Přírodní produkty
Kofein (substrát CYP1A2)	Kofein: AUC_mf: í 4% Cmax: 4 1%	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Kofein: úprava dávky není potřebná.
Pomůcky pro odvykání kouření
Bupropion (substrát CYP2B6)	Buproprion: AUC_mf: 4 42 % Cmax: 4 31 % (Indukce CYP2B6)	Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Bupropion: zvýšení dávky v případě potřeby.
NNRTI, nenukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy; P-gp, P-glyk		*3 2 a o y/

^a) % pokles středních hodnot minimální koncentrace (trough)

^b) účinky indinaviru byly ověřovány jen po jediné dávce 400 mg isavukonazolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku CRESEMBA těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Přípravek CRESEMBA nesmí být podáván v těhotenství s výjimkou těžkých nebo život ohrožujících plísňových infekcí, kde může přínos isavukonazolu převážit rizika pro plod.

Ženy ve fertilním věku

Přípravek CRESEMBA není vhodný pro ženy v plodném věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování isavukonazolu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3).

Riziko pro novorozence a kojence nelze vyloučit.

Kojení má být během léčby přípravkem CRESEMBA přerušeno.

Fertilita

Údaje o vlivu isavukonazolu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly zhoršení plodnosti u samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Isavukonazol má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti nesmí řídit a obsluhovat stroje, pokud se objeví známky zmatenosti, ospalost, synkopa nebo závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnné informace o bezpečnostním profilu

Mezi nejčastější nežádoucí účinky způsobené léčbou patřily zvýšené hladiny jaterních testů (7,9 %), nauzea (7,4 %), zvracení (5,5 %), dušnost (3,2 %), bolest břicha (2,7 %), průjem (2,7 %), reakce na místě injekce (2,2 %), bolesti hlavy (2,0 %), hypokalémie (1,7 %) a vyrážka (1,7%).

Tabulka nežádoucích účinků

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky isavukonazolu při léčbě invazivních mykóz, setříděné podle tříd orgánových systémů a četnosti.

Četnost nežádoucích účinků je klasifikována takto: velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); a méně časté (>1/1 000, <1/100).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 - Nežádoucí účinky dle třídy orgánových systémů dle MedDRA a podle četnosti výskytu

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinky léčiva
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté	Neutropenie; trombocytopenie^A; pancytopenie; leukopenie^A; anémie^A
Poruchy imunitního systému
Méně časté	Hypersenzitivita a
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	Hypokalémie; snížená chuť k jídlu
Méně časté	Hypomagnezémie; hypoglykémie; hypoalbuminémie; malnutriceA;
Psychiatrické poruchy
Časté	DeliriumA#;
Méně časté	Deprese; nespavostA
Poruchy nervové	io systému
Časté	Bolest hlavy; somnolence
Méně časté	KřečA; synkopa; závrať; parestezieA; encefalopatie; presynkopa; neuropatie periferní; dysgeuzie;
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté	Vertigo
Srdeční poruchy
Méně časté	Fibrilace síní; tachykardie; bradykardieA; palpitace flutter síní; QT na EKG zkrácený; supraventrikulární tachykardie; komorové extrasystoly; supraventrikulární extrasystoly
Cévní poruchy
Časté	T romboflebitidaA
Méně časté	Oběhový kolaps; hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	DyspnoeA; akutní respirační selháníA
Méně časté	Bronchospasmus; tachypnoe; hemoptýza; epistaxe
Gastrointestinální poruchy
Časté	Zvracení; průjem; nauzea; bolest břichaA;
Méně časté	Dyspepsie; zácpa; břišní distenze
Poruchy jater a žlučových cest
Časté	Zvýšená hladina jaterních enzymůA#
Méně časté	Hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté	VyrážkaA; svědění
Méně časté	Petechie; alopecie; polékové kožní erupce; dermatitidaA
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté	Bolest v zádech
Poruchy ledvin a močových cest
Časté	Renální selhání
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté	Bolest na prsouA; únava;
Méně časté	Malátnost; tělesná slabost

^A Označuje seskupení vhodných preferovaných termínů do jediného medicínského celku. # Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ dále

Popis vybraných nežádoucích účinků Pod delirium patří i reakce typu zmatenosti.

Účinky na výsledky laboratorních testů

Ve dvojitě zaslepeném a randomizovaném klinickém hodnocení s aktivní kontrolou a 516 pacienty s invazivním mykotickým onemocněním způsobeným plísněmi rodu Aspergillus nebo jinými druhy plísní se u 4,4 % pacientů léčených přípravkem CRESEMBA na konci hodnocené léčby objevilo zvýšení hladiny jaterních transamináz (alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy) o > trojnásobek horního limitu normálu (ULN). K výraznému zvýšení hladiny jaterních transamináz, tj. o >10x ULN, došlo u 1,2 % pacientů léčených isavukonazolem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Příznaky

Léčba předávkování

Isavukonazol nelze odstranit hemodialýzou. Žádné specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování zajistěte podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci - triazolové deriváty, ATC kód: J02AC05

Mechanismus účinku

Léčivou látkou je isavukonazol, který vzniká po perorálním nebo intravenózním podání isavukonazonium-sulfátu (viz bod 5.2).

Mikrobiologie

Žádný jasný vztah mezi in vitro hodnotami MIC a klinickou odezvou u různých druhů (rody Aspergillus aMucorales) nebyl zjištěn.

Klinická účinnost byla prokázána u druhů Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus (viz dále).

Mechanismus rezistence

Mezní hodnoty citlivosti

Prahové hodnoty EUCAST MIC z tohoto testu jsou definovány pro následující druhy (citlivé - S; rezistentní - R):

• Aspergillus fumigatus: S < 1 mg/l, R > 1 mg/l

• Aspergillus nidulans: S < 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l

• Aspergillus terreus: S < 1 mg/l, R > 1 mg/l

V současné době nejsou dostatečné údaje k nastavení prahových hodnot klinické účinnosti pro jiné druhy rodu Aspergillus.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba invazivní aspergilózy.

Celkovou odpověď na konci léčby (EOT) v populaci myITT (pacienti s prokázanou a pravděpodobnou invazivní aspergilózou dle cytologických, histologických, kultivačních nebo galaktomannanových testů) hodnotila nezávislá a zaslepená kontrolní komise. Populace MyITT byla tvořena 123 pacienty léčenými isavukonazolem a 108 pacienty s vorikonazolem. Celková odpověď v této populaci činila n = 43 (35 %) u isavukonazolu a n = 42 (38,9 %) vorikonazolu. Korigovaný rozdíl mezi přípravky (vorikonazol-isavukonazol) byl 4,0 (95% interval spolehlivosti: -7,9; 15,9).

Léčba mukormykózy

Pediatrická populace

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání přípravku CRESEMBA u zdravých dobrovolníků je aktivní složka, isavukonazol, absorbována a dosáhne maximální plazmatické koncentrace (C_max) přibližně 2-3 hodiny po jednorázových i opakovaných dávkách (viz tabulka 3).

Tabulka 3 Farmakokinetické parametry ustáleného stavu isavukonazolu po perorálním podání přípravku CRESEMBA __

Statistický	Isavukonazol 200 mg	Isavukonazol 600 mg
parametr	(n = 37)	(n = 32)
Cmax (ng/ml)
Střední hodnota	7499	20028
Směr. odchylka	1893,3	3584,3
CV %	25,2	17,9
^tmax ^(h)
Medián	3,0	4,0
Rozsah	2,0 - 4,0	2,0 - 4,0
AUC (h»ng/ml)
Střední hodnota	121402	352805
Směr. odchylka	35768,8	72018,5
CV %	29,5	20,4

Tabulka 4 Farmakokinetic	íé srovnání perorální a intravenózní dávky (střední hodnota)
	ISA 400 mg perorálně	ISA 400 mg i.v.
AUC (hmg/ml)	189462,8	193906,8
CV %	36,5	37,2
Poločas eliminace (h)	110	115

Vliv potravy na absorpci

Distribuce

Biotransformace

Studie in vitro a in vivo ukazují, že se na metabolismu isavukonazolu podílejí enzymy cytochromu CYP3A4 a CYP3A5 a následně i uridin-difosfosfát-glukuronosyltransferázy (UGT).

Eliminace

Ledvinami se nezměněného isavukonazolu vyloučí méně než 1 % podané dávky.

Inaktivní produkt štěpení je primárně eliminován metabolismem a následně jako metabolit vylučován ledvinami.

Linearita/nelinearita

Studie u zdravých dobrovolníků ukázaly, že farmakokinetika isavukonazolu je úměrná dávce až do hodnoty 600 mg/den.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Pediatrická populace

Farmakokinetika u dětí (<18 let) nebyla dosud posuzována. Nejsou dostupné žádné údaje.

Porucha funkce ledvin: Žádné klinicky významné změny oproti zdravým osobám nebyly pozorovány v celkovém Cmax ani AUC isavukonazolu při mírné, střední nebo těžké poruše funkce ledvin. Ze 403 pacientů léčených přípravkem CRESEMBA ve studiích fáze III jich mělo 79 (20 %) odhadovanou glomerulární filtraci (GFR) méně než 60 ml/min/1,73 m². U pacientů s poškozením ledvin, včetně pacientů s terminálním onemocněním ledvin, není nutná žádná úprava dávky. Isavukonazol nelze snadno odstranit dialýzou (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater: Po podání jednorázové 100mg dávky isavukonazolu 32 pacientům s mírnou (Child-Pughovo skóre A) a 32 pacientům se středně silnou (skóre B) poruchou funkce jater (16 pacientů s intravenózním a 16 s perorálním podáním v každé skupině dle Child-Pugha) stoupla systémová expozice (průměr AUC stanovený metodou nejmenších čtverců) o 64 % ve skupině se skóre A a o 84 % ve skupině se skóre B. K porovnání sloužilo 32 zdravých dobrovolníků odpovídajícího věku a hmotnosti s normální jaterní funkcí. Střední plazmatické koncentrace (C_max) byly ve skupině se skóre A o 2 % nižší, ve skupině B pak o 30 % nižší. Farmakokinetické testy isavukonazolu v populaci zdravých dobrovolníků a pacientů s mírnou nebo střední jaterní dysfunkcí prokázaly, že při mírném postižení klesá clearance isavukonazolu o 40 % a při a středně těžkém o 48 % oproti zdravé populaci.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterní funkce není třeba dávku nijak upravovat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při intravenózním podání isavukonazonium-sulfátu s izotopem ¹⁴C samicím potkana v laktaci se izotop objevil v mléce.

Isavukonazol neměl vliv na plodnost samců ani samic potkana při perorálních dávkách 90 mg/kg/den (2,3x klinická udržovací dávka vypočtená dle mg/m²/den).

Nebyly provedeny žádné studie karcinogenity.

Isavukonazol inhiboval draslíkové kanály kódované genem hERG (s hodnotou IC₅₀ = 5,82 pM a vápníkové kanály typu L (s hodnotou 6,57 pM, což odpovídá 34x resp. 38x násobku C_max frakce nevázané na lidské bílkoviny při maximální doporučené dávce u člověka. Toxikologické testy in vivo s podáváním opakovaných dávek opicím po 39 týdnů neprokázaly prodloužení QTcF intervalu v dávkách až 40 mg/kg/den (2,1x doporučená klinická udržovací dávka vypočtená dle mg/m²/den).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky magnesium-citrát (bezvodý) mikrokrystalická celulóza mastek

koloidní bezvodý oxid křemičitý kyselina stearová

Obal tobolky hypromelóza voda

červený oxid železitý (E172) (pouze tělo tobolky)

oxid titaničitý (E171)

gellanová klovatina

kalium-acetát

dihidrát natrium edetát

natrium lauryl-sulfát

Potisková barva šelak

propylenglykol hydroxid draselný černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

14 tvrdých tobolek (ve dvou hliníkových blistrech); každá kapsa tobolky je propojena s kapsou s vysoušedlem.

6.6 Zvláštní opatření na likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Basilea Medical Ltd (c/o Cox Costello & Horne Limited)

Langwood House

63-81 High Street

Rickmansworth

Hertfordshire WD3 1EQ

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1036/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Almac Pharma Services Limited

Seagoe Industrial Estate

Craigavon

Co Armagh

BT63 5UA

Velká Británie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Krabička pro lahvičku - 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CRESEMBA 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Isavuconazolum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje isavuconazolum 200 mg (ve formě isavuconazonii sulfas 372,6 mg)

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: mannitol (E421) a kyselina sírová

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok 1 injekční lahvička

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

K intravenóznímu podání po rekonstituci a naředění. Při infuzi k setu připojte filtr.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Basilea Medical Ltd.

(c/o Cox Costello & Home Limited)

Langwood House

63-81 High Street

Rickmansworth

Hertfordshire WD3 1EQ

Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1036/001

13. ČÍSLO ŠARŽE:

Č.š.

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Štítek na lahvičku - 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

CRESEMBA 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Isavuconazolum

Intravenózní podání po rekonstituci a naředění

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Viz příbalová informace

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE:

Č.š.

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

200 mg

6. JINÉ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU_

CRESEMBA 100 mg tvrdé tobolky Isavuconazolum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK_

Jedna tvrdá tobolka obsahuje isavuconazolum 100 mg (ve formě isavuconazonii sulfas 186,3 mg).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK_

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ_

14 tvrdých tobolek

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.

Blistrová karta také obsahuje vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Basilea Medical Ltd.

(c/o Cox Costello & Home Limited)

Langwood House

63-81 High Street

Rickmansworth

Hertfordshire WD3 1EQ

Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1036/002

13. ČÍSLO ŠARŽE:

Č.š.

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

CRESEMBA 100 mg tvrdé tobolky

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CRESEMBA 100 mg tvrdé tobolky Isavuconazolum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Basilea Medical Ltd.

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE:

Č.š.

5. JINÉ

Vysoušedlo nepolykejte

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro pacienta

Cresemba 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Isavuconazolum

▼ Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Cresemba a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cresemba používat

3. Jak se přípravek Cresemba používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Cresemba uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Cresemba a k čemu se používá Co je přípravek Cresemba

CRESEMBA je léčivý přípravek proti plísním, který obsahuje léčivou látku isavukonazol.

Jak přípravek Cresemba působí

Isavukonazol působí tak, že zabíjí plísně, vyvolávající infekce, nebo zastavuje jejich růst.

K čemu se přípravek Cresemba používá

Přípravek CRESEMBA se u dospělých používá k léčbě těchto plísňových infekcí:

- invazivní aspergilóza, způsobená plísní ze skupiny Aspergillus;

- mukormykóza způsobená plísněmi ze skupiny Mucorales u pacientů, jimž není vhodné podávat amfotericin B.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cresemba používat Nepoužívejte přípravek Cresemba:

- jestliže jste alergický(á) na isavukonazol nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

- jestliže máte srdeční onemocnění, tzv. familiární syndrom krátkého QT intervalu,

- jestliže užíváte jakýkoli z následujících léků:

- ketokonazol, používaný k léčbě plísní,

- vysoké dávky ritonaviru (400 mg každých 12 hodin), používané k léčbě HIV,

- rifampicin či rifabutin, používaný k léčbě tuberkulózy,

- karbamazepin, používaný k léčbě epilepsie,

- barbiturátové léky, např. fenobarbital, používané k léčbě epilepsie a poruch spánku,

- fenytoin, používaný k léčbě epilepsie,

- třezalka tečkovaná, bylinný přípravek používaný k léčbě zejména depresí,

- efavirenz, etravirin používaný k léčbě HIV,

nafcilin, používaný k léčbě bakteriálních infekcí.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Cresemba se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

- jestliže jste někdy prodělal(a) alergickou reakci na jiné azolové léky proti plísním, např. na ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol či posakonazol,

- jestliže trpíte těžkým onemocněním jater. Lékař by měl sledovat možné nežádoucí účinky.

Dávejte pozor na nežádoucí účinky

Přestaňte přípravek používat a ihned informujte lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků:

- vyrážka, otoky rtů, úst, jazyka nebo krku s dýchacími potížemi - mohou to být příznaky alergické reakce (přecitlivělosti).

Problémy při podání přípravku Cresemba infuzí do žíly

Informujte ihned lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z těchto nežádoucích účinků:

- nízký krevní tlak, problémy s dechem, pocit na zvracení, závrať, bolest hlavy, mravenčení -lékař může infuzi zastavit.

Změny v jaterní funkci

Přípravek Cresemba může někdy ovlivňovat Vaši funkci jater. Lékař může v průběhu léčby provést krevní testy.

Kožní problémy

Informujte ihned lékaře, pokud se objeví značné množství puchýřů na kůži, ústech, očích nebo genitáliích.

Děti a dospívající

Přípravek nelze podávat dětem nebo dospívajícím mladším 18 let, protože o jeho použití v této věkové skupině neexistují žádné informace.

Další léčivé přípravky a přípravek Cresemba

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Některé léky - pokud se berou ve stejnou dobu - mohou ovlivnit působení přípravku Cresemba a naopak.

Jestliže tedy užíváte některý z následujících léků, tento léčivý přípravek neužívejte a informujte lékaře nebo lékárníka:

- ketokonazol, používaný k léčbě plísní,

- vysoké dávky ritonaviru (400 mg každých 12 hodin), používané k léčbě HIV,

- rifampicin či rifabutin, používaný k léčbě tuberkulózy,

- karbamazepin, používaný k léčbě epilepsie,

- barbiturátové léky, např. fenobarbital, používané k léčbě epilepsie a poruch spánku,

- fenytoin, používaný k léčbě epilepsie,

- třezalka tečkovaná, bylinný přípravek používaný k léčbě zejména depresí,

- efavirenz, etravirin používaný k léčbě HIV,

- nafcilin, používaný k léčbě bakteriálních infekcí.

Jestliže užíváte některý z následujících léků, informujte lékaře nebo lékárníka, a pokud vám neřekne jinak, přípravek Cresemba neužívejte:

- rufinamid nebo jiné léky zkracující tzv. interval QT na záznamu EKG,

- aprepitant používaný k prevenci pocitu na zvracení a zvracení při chemoterapii,

- prednison používaný k léčbě revmatoidní artritidy,

- pioglitazon používaný k léčbě diabetu.

Informujte lékaře nebo lékárníka, jestliže užíváte jakékoli z následujících léků - možná bude nutná úprava dávky nebo sledování jejich účinku:

- cyklosporin, takrolimus a sirolimus, které se užívají po transplantaci k potlačení imunitního systému,

- cyklofosfamid, používaný k léčbě nádorových onemocnění,

- digoxin, používaný k léčbě srdečního selhání nebo nepravidelného srdečního rytmu,

- kolchicin, používaný k léčbě záchvatů dny,

- dabigatran-etexilát, používaný proti vzniku krevních sraženin po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu,

- klaritromycin, používaný k léčbě bakteriálních infekcí,

- saquinavir, amprenavir, nelfinavirem, indinavir, delavirdin, nevirapin, lopinavir/ritonavir, používané proti HIV,

- alfentanil, fentanyl, používané proti silným bolestem,

- vinkristin, vinblastin, používaný k léčbě nádorových onemocnění,

- mykofenolát mofetilu, používaný po transplantaci,

- midazolam, používaný proti silné nespavosti a stresu,

- bupropion, používaný k léčbě deprese,

- metformin, používaný k léčbě diabetu,

- daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron, topotekan, používané k léčbě různých typů nádorů.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Během těhotenství přípravek Cresemba nepoužívejte, pokud lékař jeho používání nedoporučí. To proto, že zatím není známo, zda přípravek nemůže nějak ovlivnit nebo poškodit lidský plod.

Během léčby přípravkem Cresemba nekojte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Cresemba může způsobovat zmatenost, únavu nebo ospalost. Může dojít i ke ztrátě vědomí. V takovém případě neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné stroje.

3. Jak se přípravek Cresemba používá

Přípravek CRESEMBA Vám podá lékař nebo zdravotní sestra

Počáteční dávka (na první dva dny, tj. 48 hodin)

Doporučená dávka je jedna lahvička třikrát denně (každých 8 hodin).

Obvyklá dávka po prvních dvou dnech

Na tento režim se přechází 12 až 24 hodin po poslední dávce v počátečním režimu. Doporučená dávka přípravku je j edna lahvička j ednou denně.

Dokud lékař neurčí jinak, budete pokračovat ve stejném režimu. Pokud to lékař považuje za nezbytné, léčba přípravkem Cresemba může být delší než 6 měsíců.

Obsah lahvičky podává lékař nebo zdravotní sestra formou nitrožilní infuze.

Jestliže jste použil(a) více přípravku Cresemba, než jste měl(a)

Jestliže se domníváte, že jste dostal(a) příliš velkou dávku přípravku, ihned informujte lékaře nebo sestru. Může se objevit větší množství nežádoucích účinků, například:

- bolest hlavy, pocit závrať, neklid nebo ospalost,

- mravenčení, snížená citlivost na dotyk nebo snížená citlivost v ústech,

- neschopnost se soustředit a vzpomenout si, návaly horka, úzkost, bolesti kloubů,

- změny chuti, sucho v ústech, průjem, zvracení,

- bušení srdce, zrychlený srdeční tep, zvýšená citlivost na světlo.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Cresemba

Tento lék budete dostávat pod lékařským dohledem, takže není pravděpodobné, že by došlo k vynechání dávky. Pokud se však domníváte, že byla dávka vynechána, sdělte to lékaři nebo sestře.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Cresemba

Léčba bude pokračovat, dokud lékař neurčí jinak. To proto, abychom zajistili úplnou likvidaci plísňové infekce.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Přestaňte přípravek Cresemba používat a ihned informujte lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků:

- vyrážka, otoky rtů, úst, jazyka nebo krku s dýchacími potížemi - mohou to být příznaky alergické reakce (přecitlivělosti).

Informujte ihned lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z těchto nežádoucích účinků:

- rozsáhlý vznik puchýřů na kůži, v ústech, očích nebo na genitálu.

Další nežádoucí účinky

Informujte lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás projeví některý z následujících nežádoucích účinků:

Časté: mohou postihnout až 1 pacienta z 10

- pokles hladiny draslíku v krvi,

- snížená chuť k j ídlu,

- halucinace (delirium),

- bolesti hlavy,

- ospalost,

- zánět žil, který by mohl vést ke vzniku krevních sraženin,

- dušnost nebo náhlé a silné potíže s dýcháním,

- pocit na zvracení (nauzea), zvracení, průjem, bolest břicha,

- změny ve výsledcích krevních testů funkce jater,

- vyrážka, svědění,

- selhání ledvin,

- bolest na hrudi, pocit únavy nebo ospalost,

- problémy v místě vpichu injekce.

Méně časté: mohou postihnout až 1 pacienta ze 100

- pokles počtu bílých krvinek, což může zvýšit riziko infekce a horečky,

- pokles počtu krevních destiček, což může zvýšit riziko krvácení a vznik modřin,

- pokles počtu červených krvinek - můžete se cítit slabý(á), objeví se dušnost nebo bledost pokožky,

- značný pokles počtu krevních buněk - můžete cítit slabost, objeví se otlaky nebo pravděpodobnější výskyt infekce,

- vyrážka, otoky rtů, úst, jazyka nebo krku s dýchacími potížemi (přecitlivělost),

- nízká hladina krevního cukru,

- nízká hladina hořčíku v krvi,

- nízké hladiny bílkoviny albuminu v krvi,

- nedostatečné vstřebávání živin ze stravy (podvýživa),

- deprese, potíže se spánkem,

záchvaty, mdloby nebo pocit na omdlení, závrať, pocit brnění, lechtání nebo bodání v kůži (parestezie), změněný duševní stav (encefalopatie), změny v chuti (dysgeuzie), točení hlavy a závrať (vertigo),

potíže se srdečním rytmem - může být příliš rychlý nebo nepravidelný, nebo silné bušení - to vše se může zobrazit na záznamu EKG, problémy s krevním oběhem, nízký krevní tlak,

dušnost, velmi rychlé dýchání, vykašlávání krve nebo krev ve vykašlaném hlenu, krvácení z nosu,

poruchy trávení, zácpa,

pocit nafouknutí (břišní distenze), zvětšená játra,

kožní problémy, červené nebo fialové skvrny na kůži (petechie), zánět kůže (dermatitida), vypadávání vlasů, bolest v zádech, otoky končetin,

slabost, velká únava a ospalost nebo celková malátnost.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Cresemba uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku za slovem EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Cresemba obsahuje

- Léčivou látkou je isavuconazolum. Jedna lahvička obsahuje isavuconazonii sulfas 372,6 mg, což odpovídá isavuconazolum 200 mg.

- Pomocnými látkami jsou mannitol (E421) a kyselina sírová.

Jak přípravek Cresemba vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Cresemba 200 mg je dodáván v jednorázových skleněných lahvičkách jako prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.