Coverex 8 Mg
sp. zn. sukls180713/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Coverex 8 mg
tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje perindoprilum 6,676 mg, což odpovídá perindoprilum erbuminum 8 mg. Pomocná látka se známým účinkem: laktosa Úplný seznam pomocných látek viz 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Popis přípravku: bílé, kulaté, bikonvexní tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hypertenze Léčba hypertenze.
Stabilní ischemická choroba srdeční
Snížení rizika kardiálních příhod u pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávka by měla být určena individuálně dle profilu pacienta (viz bod 4.4) a míry poklesu krevního tlaku.
Hypertenze
Přípravek Coverex může být používán v monoterapii nebo v kombinaci s jinými třídami antihypertenziv (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Doporučená úvodní dávka je 4 mg jednou denně ráno.
U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron (zvláště s renovaskulární hypertenzí, deplecí solí a/nebo objemu, srdeční dekompenzací nebo závažnou hypertenzí) může dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku po úvodní dávce. U takových pacientů se doporučuje úvodní dávka 2 mg a léčba by měla být zahájena pod lékařským dohledem.
Po jednom měsíci léčby může být dávka zvýšena na 8 mg jednou denně.
Po zahájení léčby přípravkem Coverex se může vyskytnout symptomatická hypotenze; s větší pravděpodobností se může vyskytnout u pacientů současně léčených diuretiky. Proto se doporučuje opatrnost, neboť tito pacienti mohou trpět deplecí objemu a/nebo solí.
Je-li to možné, diuretikum by mělo být vysazeno 2 až 3 dny před zahájením léčby přípravkem Coverex (viz bod 4.4).
U hypertoniků, u nichž vysazení diuretika není možné, by měla být léčba přípravkem Coverex zahájena v dávce 2 mg. Měly by být monitorovány renální funkce a hladiny draslíku v séru. Následné dávkování přípravku Coverex by mělo být přizpůsobeno míře poklesu krevního tlaku. Pokud je to nutné, může být znovu zahájena diuretická léčba.
U starších pacientů by měla být léčba zahájena dávkou 2 mg, která se může progresivně zvýšit na 4 mg po jednom měsíci, v případě nutnosti pak až na 8 mg, s ohledem na funkci ledvin (viz níže uvedená tabulka).
Stabilní ischemická choroba srdeční:
Léčba přípravkem Coverex by měla být zahájena v dávce 4 mg jednou denně po dobu dvou týdnů, poté zvýšena na 8 mg jednou denně s ohledem na funkci ledvin a za předpokladu, že dávka 4 mg je dobře snášena.
Starší pacienti by měli užívat 2 mg jednou denně po dobu jednoho týdne, poté 4 mg jednou denně v dalším týdnu před zvýšením dávky na 8 mg jednou denně s ohledem na funkci ledvin (viz tabulka 1 „Úprava dávkování u pacientů s poškozením funkce ledvin“). Dávka by měla být zvýšena, pouze pokud je předchozí nižší dávka dobře tolerována.
Zvláštní populace
Pacienti s poškozením funkce ledvin
U pacientů s poškozením funkce ledvin by měla být dávka upravena podle clearance kreatininu, jak ukazuje následující tabulka:
Tabulka 1: Úprava dávkování u pacientů s poškozením funkce ledvin
|
Clearance kreatininu (ml/min) |
Doporučená dávka |
|
C1cr>60 |
4 mg denně |
|
30<C1cr<60 |
2 mg denně |
|
15<C1cr<30 |
2 mg obden |
|
Hemodialyzovaní pacienti * C1cr<15 |
2 mg v den dialýzy |
• Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min. U hemodialyzovaných pacientů by měla být dávka podávána po dialýze.
Pacienti s poškozením funkce jater
U pacientů s poškozením jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale nejsou zde žádná doporučení pro dávkování.
Proto se použití u dětí a dospívajících nedoporučuje.
Způsob podání Perorální podání.
Doporučuje se užívat Coverex jednou denně ráno před jídlem.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jiný inhibitor ACE;
• Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE;
• Dědičný nebo idiopatický angioedém;
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);
• Současné užívání přípravku Coverex 8 mg s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikován u pacientů s onemocněním diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR<60 ml/min/1,73 m2), (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Stabilní ischemická choroba srdeční:
Pokud dojde k epizodě nestabilní anginy pectoris (závažné nebo nezávažné) během prvního měsíce léčby perindoprilem, mělo by být před pokračováním v léčbě provedeno pečlivé zhodnocení poměru přínosu a rizika.
Inhibitory ACE mohou způsobit náhlý pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je vzácná u pacientů s hypertenzí bez komplikací a s větší pravděpodobností se vyskytuje u pacientů se sníženým objemem např. po diuretické léčbě, omezením příjmu solí potravou, dialýzou, průjmem nebo zvracením anebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenze byla zaznamenána u pacientů se symptomatickým srdečním selháním s nebo bez přidruženého renálního selhání. To je pravděpodobnější u pacientů s vážnějším stupněm srdečního selhání, a tedy léčených vysokými dávkami kličkových diuretik, nebo u pacientů s hyponatrémií nebo funkčním poškozením ledvin. U těchto pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze by měla být léčba zahájena a dávkování upravováno pod pečlivým dohledem (viz body 4.2 a 4.8). Podobná opatření se vztahují i na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u nichž by výrazná hypotenze mohla vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.
Pokud se rozvine hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy vleže a může být nutná intravenózní infuze isotonického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podávání dalších dávek, které je možno podat obvykle bez obtíží, jakmile krevní tlak stoupl po zvýšení objemu.
U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může při léčbě přípravkem Coverex dojít k dalšímu snížení celkového krevního tlaku. Jedná se o očekávaný účinek, který obvykle není důvodem pro ukončení léčby. Pokud začne být hypotenze symptomatická, může být nutné snížení dávky nebo vysazení přípravku Coverex.
Aortální a mitrální stenóza/hvpertrofícká kardiomyopatie
Stejně jako i jiné inhibitory ACE by měl být přípravek Coverex podáván s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí průtoku krve levou komorou, jako např. aortální stenóza nebo hypertrofické kardiomyopatie.
Porucha funkce ledvin
V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min) by mělo být počáteční dávkování perindoprilu upraveno podle clearance kreatininu daného pacienta (viz bod 4.2) a poté podle pacientovy odpovědi na léčbu. U těchto pacientů je rutinní monitorování draslíku a kreatininu součástí běžné lékařské praxe (viz bod 4.8).
U pacientů se symptomatickým srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby inhibitory ACE vést k dalšímu poškození renální funkce. V takových situacích může být zaznamenáno obvykle reverzibilní akutní renální selhání.
U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie solitérní ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, které bylo obvykle reverzibilní po ukončení léčby. Toto je zvláště pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání. U těchto pacientů by měla být léčba zahájena pod pečlivým lékařským dohledem, malými dávkami s opatrným zvyšováním dávek. Jelikož k výše uvedeným projevům může přispět léčba diuretiky, diuretika by měla být vysazena a během prvních týdnů léčby přípravkem Coverex by měla být monitorována funkce ledvin.
U některých hypertoniků bez zjevně existujícího renovaskulárního onemocnění se může rozvinout zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírné a přechodné, zvláště pokud byl přípravek Coverex podáván současně s diuretikem. S větší pravděpodobností se toto vyskytuje u pacientů s existujícím poškozením ledvin. Může být nutné snížení dávky a/nebo vysazení diuretika a/nebo přípravku Coverex.
Hemodialyzovaní pacienti
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.
Transplantace ledvin
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Coverex pacientům po nedávné transplantaci ledvin. Hypersenzitivita/angioedém
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně přípravku Coverex byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém případě musí být přípravek Coverex okamžitě vysazen a mělo by být zahájeno vhodné monitorování, které by mělo pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění symptomů.
Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby. Ta by měla zahrnovat podání adrenalinu a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient by měl zůstat pod pečlivým lékařským dohledem do úplného a trvalého vymizení symptomů.
Inhibitory ACE způsobují vyšší procento výskytu angioedému u černošské populace pacientů ve srovnání s jinými rasami.
Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).
U pacientů léčených ACE inhibitory byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nevolností a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální.
Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém by měl být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha.
Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí sulfátu dextranu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.
Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace
U pacientů užívajících inhibitory ACE během desensibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se projevily anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo těmto reakcím zamezeno dočasným vysazením inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.
Hepatální selhání
Podání inhibitory ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod 4.8).
Neutropenie/Agranulocvtóza/Trombocvtopenie/Anémie
Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existujícím poškození funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka).
Rasa
Inhibitory ACE způsobují vyšší procento angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami.
Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.
Při používání inhibitorů ACE byl zaznamenán kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE by měl být vzat do úvahy jako součást diferenciální diagnostiky kašle.
Operace/anestézie
U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami vyvolávajícími hypotenzi může Coverex blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně ke kompenzačnímu uvolnění reninu. Léčba by měla být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud se vyskytne hypotenze a je-li považována za důsledek tohoto mechanismu, je možná korekce zvýšením cirkulujícího objemu.
Hyperkalémie
Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalémie patří renální insuficience, zhoršení renální funkce, věk (>70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza a souběžné užívání kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienti užívající jiné léky související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin). Užívání doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo doplňků solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalémie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání těchto látek považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a pravidelné monitorování draslíku v séru (viz bod 4.5).
Diabetici
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem musí být během prvního měsíce léčby inhibitory ACE pečlivě monitorována glykémie (viz bod 4.5).
Lithium
Kombinace lithia a perindoprilu se obecně nedoporučuje (viz 4.5 „Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“).
Kalium šetřící přípravky, doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík Kombinace perindoprilu a kalium-šetřících přípravků, doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).
Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. Pokud není pokračování v léčbě inhibitory ACE považováno za nezbytné, musí být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě ukončena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Pomocné látky:
Vzhledem k přítomnosti laktosy by pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy, neměli tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalémie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Léky navozující hyperkalémii
Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalémie: aliskiren, draselné soli, draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptorů angiotenzinu II, NSAID, heparin, imunosupresiva, jako je cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim. Kombinace těchto léků zvyšuje riziko hyperkalémie.
Souběžné použití kontraindikováno (viz bod 4.3):
Aliskiren:
U pacientů s diabetem mellitus nebo s poruchou funkce ledvin, riziko hyperkalémie , zhoršení funkce ledvin a zvýšení kardiovaskulární morbidity a mortality.
Souběžné použití se nedoporučuje (viz bod 4.4):
Aliskiren:
U pacientů s jiným onemocněním než diabetem nebo poruchou funkce ledvin, riziko hyperkalémie , zhoršení funkce ledvin a zvýšení kardiovaskulární morbidity a mortality.
Souběžná léčba s ACE inhibitory a blokátorem receptoru angiotenzinu:
V literatuře bylo popsáno, že u pacientů s prokázaným aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s diabetem s poškozením periferních orgánů, je souběžná léčba s ACE inhibitory a blokátorem receptoru angiotenzinu spojena s vyšší frekvencí hypotenze, synkopou, hyperkalémií a zhoršením funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin) v porovnání s použitím samotného agens renin-angiotenzin aldosteronového systému. Duální blokáda (např. kombinací ACE inhibitoru s antagonisty receptoru angiotenzinu II) by měla být omezena na individuálně definované případy s přísným sledováním renálních funkcí, hladin draslíku a krevního tlaku.
Estramustin:
Riziko zvýšeného výskytu nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).
Kalium šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid), draselné soli
Hyperkalémie (může být i smrtelná), a to zejména ve spojení s poruchou funkce ledvin (aditivní hyperkalemické účinky).
Kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné použití přesto indikováno, měly by být užívány s opatrností s častým monitorováním hladin draslíku v séru. Pro použití spironolaktonu u srdečního selhání, viz níže.
Lithium
Při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a jeho toxicity. Použití perindoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé monitorování hladin lithia (viz bod 4.4).
Souběžné použití vyžadující zvláštní péči:
Antidiabetika (inzulín, perorální antidiabetika):
Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulín, perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšený hypoglykemický účinek antidiabetik s rizikem hypoglykémie. Tento jev se může vyskytnout častěji během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Baklofen:
Zvýšený antihypertenzní účinek. Monitorovat krevní tlak a v případě potřeby přizpůsobit dávky antihypertenziv.
Kalium nešetřící diuretika:
U pacientů užívajících diuretika, a zejména u těch, kteří trpí deplecí objemu a/nebo solí, může dojít po zahájení léčby inhibitorem ACE k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Možnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.
U arteriální hypertenze, kdy předchozí léčba diuretiky může způsobit depleci solí/objemu, buď musí být ukončeno podávání diuretik před zahájením podávání inhibitoru ACE, nebo v takovém případě se kalium nešetřící diuretikum podává poté znovu, je nutno zahájit nízké dávkování inhibitoru ACE a postupně zvyšovat.
U městnavého srdečního selhání léčeného diuretiky, by měl být inhibitor ACE podáván ve velmi nízkých dávkách, případně po snížení dávky přidružené kalium šetřící diuretikum.
Ve všech případech musí být funkce ledvin (hladiny kreatininu) sledovány během prvních několika týdnů léčby inhibitorem ACE.
Kalium šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton):
Eplerenon nebo spironolakton v dávce mezi 12,5 mg až 50 mg na den s nízkými dávkami ACE inhibitorů:
Při léčbě srdečního selhání třídy II-IV (NYHA) s ejekční frakcí <40 %, dříve léčeného inhibitory ACE a kličkovými diuretiky, je riziko potenciálně letální hyperkalémie, zejména v případě nedodržení předepsaného doporučení této kombinace.
Před zahájením léčby touto kombinací zkontrolujte absenci hyperkalémie a poruchy funkce ledvin.
V prvním měsíci léčby je doporučeno pečlivě sledovat kalémii a kreatinémii, na začátku jednou týdně a poté jednou za měsíc.
Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně kyseliny acetvlsalicvlové >3 g/den:
Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních protizánětlivých léků (např. kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních NSAIDs) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání nesteroidních antiflogistik spolu s inhibitory ACE může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující špatnou funkcí ledvin. Kombinace by měla být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a mělo by být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současného podávání a periodicky poté.
Souběžné použití vyžadující péči:
Antihypertenziva a vazodilatancia:
Současné použití těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek perindoprilu. Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku.
Gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
U pacientů souběžně léčených inhibitory ACE je zvýšené riziko angioedému v důsledku dipeptidyl peptidázy IV (DPP-IV) při snížené aktivitě gliptinu.
Tricvklická antidepresiva/antipsvchotika/anestetika:
Současné použití určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).
Sympatomimetika:
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek inhibitorů ACE.
Zlato:
Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nevolnost, zvracení a hypotenze) byly vzácně zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).
Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3 a
4.4)._
Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.
Je známo, že prodloužené vystavení plodu inhibitorům ACE během druhého a třetího trimestru indukuje humánní fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie), (viz bod 5.3). Pokud by od druhého trimestru těhotenství došlo k léčbě perindoprilem, doporučuje se ultrazvuková kontrola ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Kojení
Vzhledem k tomu, že nejsou dostupné žádné informace týkající se použití přípravku Coverex v období kojení, Coverex se nedoporučuje, vhodnějšími jsou alternativní způsoby léčby s lépe stanovenými bezpečnostními profily v období kojení, zejména při kojení novorozenců nebo předčasně narozených dětí.
Fertilita
Nemá žádný vliv na reprodukci nebo fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Coverex nemá přímý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, ale u některých pacientů může vzniknout individuální reakce způsobená poklesem krevního tlaku, zvláště na počátku léčby nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy.
Z toho důvodu může být snížena schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
a. Shrnutí bezpečnostního profilu;
Bezpečnostní profil perindoprilu je v souladu s bezpečnostním profilem inhibitorů ACE:
- Nejčastější nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a pozorované u perindoprilu jsou: závratě, bolesti hlavy, parestézie, vertigo, poruchy vidění, tinnitus, hypotenze, kašel, dušnost, bolesti břicha, zácpa, průjem, poruchy chuti, dyspepsie, nauzea, zvracení, pruritus, vyrážka, svalové křeče a astenie.
b. Přehledný souhrn nežádoucích účinků
Během klinických studií a/nebo postmarketingového použití perindoprilu byly pozorovány následující nežádoucí účinky, řazeny podle následující četnosti:
Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA |
Nežádoucí účinky |
Četnost výskytu |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
eosinofilie |
Méně časté* |
|
agranulocytóza nebo pancytopenie |
Velmi vzácné | |
|
snížený hemoglobin a snížený hematokrit |
Velmi vzácné | |
|
leukopenie/neutropenie |
Velmi vzácné | |
|
hemolytická anémie u pacientů s vrozenou nedostatečností G-6PDH (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné | |
|
trombocytopenie |
Velmi vzácné | |
|
eozinofilie |
Není známo | |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
hypoglykémie (viz bod 4.4 a 4.5) |
Méně časté* |
|
hyperkalémie, reverzibilní při vysazení léčby (viz bod 4.4) |
Méně časté* | |
|
hyponatrémie |
Méně časté* | |
|
Psychiatrické poruchy |
poruchy nálady |
Méně časté |
|
poruchy spánku |
Méně časté | |
|
Poruchy nervového systému |
závratě |
Časté |
|
Časté | ||
|
parestézie |
Časté | |
|
Časté | ||
|
somnolence |
Méně časté* | |
|
synkopa |
Méně časté* | |
|
Velmi vzácné | ||
|
Poruchy oka |
poruchy vidění |
Časté |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
hučení v uších |
Časté |
|
Srdeční poruchy |
palpitace |
Méně časté* |
|
Méně časté* | ||
|
angina pectoris (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné | |
|
Velmi vzácné | ||
|
infarkt myokardu, pravděpodobně sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné | |
|
Cévní poruchy |
hypotenze (a účinky související s hypotenzí) |
Časté |
|
vaskulitida |
Méně časté* | |
|
cévní mozková příhoda, pravděpodobně sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Časté | |
|
Časté | ||
|
bronchospasmus |
Méně časté | |
|
eosinofilní pneumonie |
Velmi vzácné | |
|
rhinitis |
Velmi vzácné |
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté | |
|
zácpa |
Časté | |
|
Časté | ||
|
poruchy chuti |
Časté | |
|
Časté | ||
|
Časté | ||
|
Časté | ||
|
sucho v ústech |
Méně časté | |
|
pankreatitida |
Velmi vzácné | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
hepatitida cytolytická nebo cholestatická (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Časté | |
|
Časté | ||
|
kopřivka (viz bod 4.4) |
Méně časté | |
|
angioedém tváře, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivek a/nebo hrtanu (viz bod 4.4) |
Méně časté | |
|
erythema multiforme |
Velmi vzácné | |
|
ekzém |
Není známo | |
|
fotosensitivní reakce |
Méně časté* | |
|
pemfigoid |
Méně časté* | |
|
hyperhydróza |
Méně časté* | |
|
erythema multiforme |
Velmi vzácné | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
svalové křeče |
Časté |
|
artralgie |
Není známo | |
|
myalgie |
Není známo | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
renální insuficience |
Méně časté |
|
akutní selhání ledvin |
Velmi vzácné | |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
erektilní dysfunkce |
Méně časté |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
astenie |
Časté |
|
Méně časté* | ||
|
Méně časté* | ||
|
periferní edém |
Méně časté* | |
|
pyrexie |
Méně časté* | |
|
Vyšetření |
zvýšení urey v krvi |
Méně časté* |
|
zvýšení sérového kreatininu |
Méně časté* | |
|
zvýšení sérového bilirubinu |
Vzácné | |
|
zvýšení jaterních enzymů |
Vzácné | |
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace |
padání |
Méně časté* |
* Frekvence vypočítaná z výsledků klinických studií u nežádoucích účinků zjištěných ze spontánních hlášení.
Klinická hodnocení:
Během randomizované části studie EUROPA byly shromažďovány pouze závažné nežádoucí příhody. Závažné nežádoucí příhody se vyskytly u malého počtu pacientů: u 16 (0,3 %) pacientů z 6122 pacientů léčených perindoprilem a u 12 (0,2 %) pacientů z 6107 pacientů léčených placebem.
U pacientů léčených perindoprilem byla hypotenze pozorována u 6 pacientů, angioedém u 3 pacientů a náhlá srdeční zástava u 1 pacienta. Ve srovnání s pacienty léčenými placebem bylo více pacientů léčených perindoprilem vyřazeno z důvodu kašle, hypotenze nebo jiné nesnášenlivosti: 6,0 % (n=366) u perindoprilu a 2,1 % (n=129) u placeba.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování
K dispozici jsou jen omezené údaje o předávkování u lidí. Mezi symptomy související s předávkováním inhibitory ACE mohou patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, renální selhání, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel.
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze isotonickým roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Při výskytu hypotenze by měl být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li k dispozici, může být zvážena léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo katecholaminy intravenózně. Perindopril může být ze systémového oběhu odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u bradykardie neodpovídající na léčbu. Nepřetržitě by měly být monitorovány životní funkce, sérové elektrolyty a koncentrace kreatininu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém inhibitorů konvertujícího enzymu, prosté inhibitory ACE ATC kód: C09AA04
Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym, kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle zůstává nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v čase maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound efektu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých artérií a snižuje poměr media/lumen malých artérií.
Současná léčba s thiazidovými diuretiky vede k synergii aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE a thiazidu také snižuje riziko hypokalémie vyvolávané diuretickou léčbou.
Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná klinická studie s délkou trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12218) pacientů starších 18 let k léčbě perindoprilem 8 mg (n=6110) nebo placebem (n=6108).
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu klinických příznaků srdečního selhání. Celkově mělo 90 % pacientů předchozí infarkt myokardu a/nebo předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala hodnocenou léčbu navíc ke standardní terapii včetně antiagregancií, hypolipidemik a betablokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindoprilem v dávce 8 mg jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v primárním cíli o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95%CI [9,4; 28,6] - p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95%CI [12,0; 31,6] - p<0,001) v primárním cíli ve srovnání s placebem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
V otevřené, nesrovnávací klinické studii u 62 dětí s hypertenzí ve věku od 2 do 15 let s hodnotou glomerulární filtrace >30 ml/min/1,73 m2, dostávali pacienti perindopril v průměrné dávce
0,07 mg/kg. Dávka byla stanovena individuálně podle profilu pacienta a výše krevního tlaku až do maximální dávky 0,135 mg/kg/den.
Z toho 59 pacientů dokončilo dobu tří měsíců, a 36 pacientů dokončilo prodlouženou dobu studie, tj. byli sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka studie byla 44 měsíce).
Systolický a diastolický krevní tlak zůstal u pacientů již dříve léčených jinými antihypertenzivy stabilní od zařazení až do posledního hodnocení a u dosud neléčených pacientů se snížil.
Více než 75 % dětí mělo systolický a diastolický krevní tlak nižší než 95 % svého posledního měření. Bezpečnost byla v souladu se známým bezpečnostním profilem perindoprilu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximálních koncentrací je dosaženo během 1 hodiny. Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina.
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního oběhu jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximálních plazmatických koncentrací perindoprilátu je dosaženo za 3 až 4 hodiny.
Požití potravy snižuje přeměnu perindoprilu na perindoprilát, tudíž biologickou dostupnost, proto by měl být Coverex užíván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.
Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě.
Distribuce
Distribuční objem je přibližně 0,2 l/kg u nenavázaného perindoprilátu. Vazba perindoprilátu na plazmatické proteiny je 20 %, hlavně na angiotenzin konvertující enzym, ale je závislá na koncentraci.
Eliminace
Perindoprilát je eliminován močí a konečný poločas nenavázané frakce je přibližně 17 hodin, vyúsťující po 4 dnech v rovnovážný stav.
Zvláštní populace
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starých lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním. Úprava dávkování u renální insuficience je žádoucí v závislosti na stupni poškození (podle clearance kreatininu).
Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.
U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu změněna: hepatální clearance původní molekuly je o polovinu snížena. Množství vytvořeného perindoprilátu však není sníženo, proto není nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a 4.4).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním poškozením.
Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.
Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. Nicméně u inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality.
Fertilita samců ani samic potkanů nebyla narušena.
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, methylovaný oxid křemičitý, magnesium-stearát.
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti 2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Průsvitný PVC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 30 tablet.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
58/390/03-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 17. 12. 2003
Datum posledního prodloužení registrace: 17. 8. 2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
23.2.2015
Strana 14 (celkem 14)