sp.zn.sukls107185/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cotrimoxazol AL forte

800 mg/160 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje: sulfamethoxazolum 800 mg a trimethoprimum 160 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tablety

Popis přípravku:

Bílé podlouhlé bikonvexní tablety 22x7 mm s půlící rýhou na obou stranách.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek je určený k perorální léčbě infekcí, které jsou způsobeny infekčními původci citlivými na trimethoprim a sulfamethoxazol:

-    infekce horních a dolních cest dýchacích

-    pneumonie způsobená Pneumocystis jiroveci u imunosuprimovaných pacientů a u pacientů, u nichž se předpokládá zvýšené riziko vzniku pneumocystové pneumonie (PCP), včetně pacientů s AIDS. Cotrimoxazol AL forte se používá v primární (např. nositelé HIV viru) i sekundární (pacienti, kteří už překonali nejméně jednu epizodu PCP) prevenci pneumocystové pneumonie.

-    infekce ušní, krční a nosní (kromě streptokokové infekce - anginy)

-    infekce ledvin a močových cest včetně krátkodobé terapie i dlouhodobé profylaxe recidiv, způsobených citlivými kmeny E. coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Próteus mirabilis, Próteus vulgaris a Morganella morganii

-    infekce ženských i mužských genitálií včetně zánětů prostaty, gonokoková uretritida, ulcus molle a granuloma inguinale (tento léčivý přípravek není účinný na syfilis)

-    infekce gastrointestinálního traktu: tyfus, paratyfus A a B, shigelóza, cestovatelský průjem, bacilonosičství tyfu

-    salmonelová enteritida u imunodeficitních pacientů

-    brucelóza

-    nokardióza

-    infekce kůže a měkkých tkání

-    léčba jiných infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými na kombinaci trimethoprimu a sulfamethoxazolu

Upozornění:

Gastroenteritidy, které jsou způsobeny bakteriemi Salmonella enteritidis, nemají být zpravidla léčeny antibiotiky, protože taková léčba neovlivňuje onemocnění a doba vylučování se dokonce prodlužuje (výjimky viz výše).

Přípravek je určen pro dospělé a děti starší 13 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Standardní dávkování :

Dospělým a dětem starším 13 let se podává 1 tableta Cotrimoxazolu AL forte 2krát denně.

Dlouhodobá profylaxe recidiv infekcí močových cest:

Dospělí a děti starší 13 let:

1 tableta Cotrimoxazolu AL forte jednou denně večer Zápal plic způsobený Pneumocystis jiroveci:

Až 5 násobek standardní dávky (denně 100 mg sulfamethoxazolu/kg tělesné hmotnosti a 20 mg trimethoprimu/kg tělesné hmotnosti) může být předepsán. Na počátku léčby má být, přinejmenším během prvních 48 hodin, podáván intravenózně.

Jednodenní léčba gonorey

Pacienti užijí dvakrát 2 'A tablety Cotrimoxazolu AL forte po 12 hodinách.

Dvoudenní nebo třídenní léčba gonorey

- dvakrát denně 2 tablety Cotrimoxazolu AL forte po 12 hodinách po dobu dvou po sobě následujících dnů

Zvláštní dávkování:

Ulcus molle (kankroid):

1 tableta Cotrimoxazolu AL forte dvakrát denně po dobu 7 dní. Pokud po 7 dnech nedojde k úplnému uzdravení, ale je pozorovatelné zlepšení zdravotního stavu, může léčba pokračovat dalších 7 dní.

Granuloma inguinale:

1 tableta Cotrimoxazolu AL forte dvakrát denně zpravidla po období 2 týdnů.

Nokardióza:

1 tableta Cotrimoxazolu AL forte třikrát denně po dobu 8-10 týdnů.

Na počátku léčby nokardiózy má být, přinejmenším během prvních 5-7 dní, aplikace prováděna intravenózně. Denní dávka je 2400 mg sulfamethoxazolu a 480 mg trimethoprimu.

Upozornění pro dávkování při omezení funkce ledvin

Clearence kreatininu    Dávka

přes 30 ml/min    standardní dávka

15 až 30 ml/min    polovina standardní dávky

pod 15 ml/min    podání kontraindikováno

Při omezené funkci ledvin se provádí kontrolní stanovení plasmatické koncentrace sulfamethoxazolu. Odběr se provádí 12 hodin od podání poslední dávky každý třetí den léčby. Léčba se přeruší, pokud plasmatická koncentrace celkového sulfamethoxazolu překročí hladinu 150 pg/ml. Klesne-li, např. po hemodialýze, plasmatická koncentrace celkového sulfamethoxazolu pod hladinu 120 pg/ml, může další léčba pokračovat.

Tablety se užívají po jídle, nerozkousávají se a dostatečně se zapíjejí tekutinou.

Upozornění:

Při těžkém průběhu onemocnění se upřednostňuje parenterální aplikace, zejména intravenózní podávání.

Délka léčby závisí na typu onemocnění a jeho průběhu. Jako ukazatele délky léčby slouží následující údaje:

Při bakteriálním infekčním onemocnění je léčba závislá na jeho průběhu. Obvyklá dostatečná délka léčby bývá 5-8 dní. V zájmu úspěšné léčby má být Cotrimoxazol AL forte podáván ještě po odeznění příznaků onemocnění 2-3 dny.

V léčbě pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci je vhodné v zájmu úspěchu léčby pokračovat minimálně po dobu 14 dnů.

Délka profylaxe recidiv infekcí močových cest se pohybuje v rozmezí 3 až 12 měsíců, a pokud je třeba, i déle.

4.3    Kontraindikace

Cotrimoxazol AL forte se nesmí podávat při:

-    hypersenzitivitě    na sulfonamidy, na trimethoprim a podobné látky (analoga

trimethoprimu, jako např. tetroxoprim) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    erythema multiforme (rovněž v anamnéze)

-    patologické změně krevního obrazu (trombocytopenie, granulocytopenie, megaloblastická anémie)

-    vrozeném nedostatku glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy v erytrocytech, anomálii hemoglobinu jako Hb Koln a Hb Zurich

-    poruchách funkce ledvin nebo těžkém ledvinovém selhání (clearence kreatininu nižší než 15 ml/min)

-    těžkých poruchách jaterních funkcí

-    akutní porfyrii

-    osteomyelitidě; osteomyelitida je většinou způsobena stafylokoky, které bývají často málo citlivé na co-trimoxazol. Z toho důvodu nesmí být Cotrimoxazol AL forte při tomto onemocnění podávat.

-    u dětí mladších 13 let Upozornění pro léčbu dětí:

Děti mladší 13 let nesměj í být léčeny Cotrimoxazolem AL forte, protože obsah léčivé látky je příliš vysoký. Léčivé přípravky s nižším obsahem léčivé látky jsou dostupné pro tuto věkovou kategorii.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Cotrimoxazol AL má být podáván s opatrností:

-    při lehčích poruchách ledvin a jater

-    při poruchách funkce štítné žlázy

-    při přecitlivělosti na deriváty sulfonylmočoviny - antidiabetika a diuretika na bázi sulfonamidů

-    při možném nedostatku kyseliny listové

-    při kombinaci fragilního chromozómu X s duševní retardací u dětí

Ačkoli trimethoprim (léčivá látka přípravku Cotrimoxazol AL forte) ovlivňuje metabolismus fenylalaninu, Cotrimoxazol AL forte mohou užívat i pacienti s fenylketonurií za předpokladu, že tito pacienti přísně dodržuj í dietu s nízkým příjmem fenylalaninu.

Při omezené funkci ledvin a jater, funkčních poruchách štítné žlázy, nedostatku kyseliny listové a u starších pacientů musí být léčba Cotrimoxazolem AL forte prováděna pod důsledným lékařským dohledem.

U pacientů, kterým je podáván cyklosporin, se zvyšuje riziko nefrotoxicity při léčbě Cotrimoxazolem AL forte, protože tyto léky působí synergicky nefrotoxicky. Z toho důvodu nemá být u pacientů léčených cyklosporinem podáván Cotrimoxazol AL forte jako lék první volby při infekci močových cest.

Při výskytu symptomů chřipky, zánětu krku nebo horečce se musí bezodkladně provést kontrola krevního obrazu.

Při výskytu kožních vyrážek se musí léčba Cotrimoxazolem AL forte okamžitě ukončit!

U pacientů s AIDS bývá četnost nežádoucích účinků neobyčej ně vysoká (zejména kožní alergické reakce rozdílného stupně závažnosti) zvláště při podávání vysokých dávek při léčbě pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci. U těchto pacientů je třeba sledovat hladiny léčivé látky, protože renální clearence léčivých látek obsažených v Cotrimoxazolu AL forte by mohla být, vzhledem ke krystalurii, významně snížena oproti běžné clearance kreatininu. Ojediněle se vyskytuje také nebezpečí život ohrožující hyperkalemie v souvislosti s těžkou hyponatremií, a proto se několik dní po zahájení léčby provádí stanovení natremie a kalemie v séru.

Při léčbě běžnými dávkami může dojít rovněž k hyperkalemii, zejména ale v souvislosti s omezenou funkcí ledvin. Také hypokalemie byla pozorována v souvislosti s léčbou co-trimoxazolem.

Rovněž u pacientů léčených běžnými dávkami Cotrimoxazolu AL forte a zejména u pacientů s omezenou funkcí ledvin by měla být prováděna pravidelná kontrola natremie a kalemie v séru.

Během léčby Cotrimoxazolem AL forte je nutné dbát na dostatečný příjem tekutin (dospělý pacient má vyloučit minimálně 1200 ml moče za den).

Po podání Cotrimoxazolu AL forte může dojít k fotosenzibilizaci. K tomu dochází především při silné sluneční expozici nebo expozici UV zářením obecně.

U starších pacientů a pacientů s nedostatkem kyseliny listové stejně jako při podávání vysokých dávek Cotrimoxazolu AL forte má být zváženo podání kyseliny listové.

Dlouhodobá léčba nebo léčba vysokými dávkami

Při léčbě co-trimoxazolem trvající déle než 14 dnů se provádějí pravidelné kontroly krevního obrazu (zejména počet trombocytů).

Dlouhodobé a/nebo opakované užívání co-trimoxazolu může vést k nové nebo sekundární infekci trimethoprim/sulfamethoxazol rezistentními bakteriemi nebo plísněmi, například blastomycetami.

Je třeba poučit pacienta, aby sledoval případné příznaky možné sekundární infekce. Sekundární infekce se musí léčit vhodným způsobem.

U mužů užívaj ících tento léčivý přípravek více než jeden měsíc byly pozorovány známky poruchy spermatogeneze.

Ostatní upozornění

Každé užití antibiotik může vést k rozmnožení mikrobiálních původců, kteří mohou být vůči léčivému přípravku rezistentní.

Výskyt těžkých, neustávajících průjmů, někdy s příměsí krve a hlenů, křečovitých bolestí břicha během léčby nebo po léčbě co-trimoxazolem může ukazovat na pseudomembranózní enterokolitidu, kterou je třeba bezprostředně začít léčit. Toto střevní onemocnění, jež bývá způsobeno léčbou antibiotiky, může být život ohrožující (viz bod 4.9 Předávkování).

Při léčbě streptokokové angíny není co-trimoxazol účinný, protože původce je rezistentní. Při léčbě syfilis (lues) není co-trimoxazol ani v inkubační době ani po manifestaci onemocnění účinný.

Léčba pyodermie, furunklu, abscesů a infekcí ran, které jsou způsobeny streptokoky a některými stafylokoky, co-trimoxazolem není často dostatečně účinná vzhledem k nízké citlivosti původců. Proto co-trimoxazol není k léčbě takových infekcí vhodný.

Při vrozeném nedostatku glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy erytrocytů nebo u anomálie hemoglobinu jako Hb Koln a Hb Curych může dojít k cyanóze na základě sulfo- nebo methemoglobinemie. U pacientů s nedostatkem glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy může nezávisle na podané dávce dojít k indukci hemolýzy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na léčbu Cotrimoxazolem AL forte:

-    současného použití lokálního anestetika (derivátů kyseliny paraaminobenzoové), např. benzokainu, prokainu, butakainu nebo tetrakainu prokainamidu (antiarytmikum) je vhodné se vyvarovat, neboť tyto léčivé přípravky snižují účinek co-trimoxazolu.

-    účinek co-trimoxazolu se sníží při podávání léčivých přípravků ze skupiny minerálních antacid a paraldehydu

-    účinek co-trimoxazolu se zvyšuje podáváním probenecidu a sulfinpyrazonu, indomethacinu, fenylbutazonu a salicylátů

-    toxicita co-trimoxazolu se zvyšuje při současném podávání paraaminosalicylové kyseliny, barbiturátů nebo primidonu.

-    kromě toho se zvyšuje riziko vzniku krystalurie při současném podávání methenaminu nebo např. methenaminmandelátu, který podporuje okyselení moči.

-    může dojít ke změně krevního obrazu při současném podávání pyrimethaminových léčivých přípravků s dávkou vyšší než 25 mg za týden a

-    zvyšování výskytu nedostatku kyseliny listové při současném podávání jiných přípravků působících jako antagonisté kyseliny listové (např. methotrexát) se může objevit.

-    karbimazol, pyrazolony a thiouracil zvyšují toxicitu co-trimoxazolu na krvetvorbu

Vliv Cotrimoxazolu AL forte na léčbu jinými léčivými přípravky:

U léčivých přípravků, které j sou také vylučovány aktivně ledvinami (např. prokainamid, amantadin), existuje možnost vzniku kompetitivní inhibice, což vede k nárůstu plazmatické koncentrace jedné nebo obou léčivých látek.

-    reverzibilní zhoršení funkce ledvin při současném podávání cyklosporinu

-    co-trimoxazol může ovlivňovat absorpci a tím i antileukemické působení 6-merkaptopurinu

-    co-trimoxazol může zvyšovat účinek perorálních antikoagulancií (zvýšení hypoprotrombinemického účinku kumarinů)

-    co-trimoxazol může zesílit účinek perorálních antidiabetik ze skupiny derivátů sulfonylmočoviny, což zvyšuje riziko hypoglykemie

-    co-trimoxazol může zesílit působení difenylhydantoinu (fenytoinu) a methotrexátu

-    co-trimoxazol může zesílit působení krátkodobě účinkujících, intravenózně podávaných barbiturátů (např. thiopental)

-    co-trimoxazol může vyvolat zvýšení hladiny digoxinu u starších pacientů

-    současné užívání co-trimoxazolu a diuretik, zejména thiazidových, zvyšuje u velmi starých pacientů riziko vzniku trombocytopenie

Účinnost kyseliny listové při léčbě megaloblastické anémie může být současným podáním co-trimoxazolu snížena nebo zrušena.

Současné užívání co-trimoxazolu a rifampicinu může vést ke snížení clearance rifampicinu (následně se zvyšuje koncentrace rifampicinu v séru a AUC rifampicinu).

Při současném podávání Cotrimoxazolu AL forte a perorálních antikoncepčních přípravků nelze vyloučit ohrožení spolehlivosti těchto antikoncepčních přípravků. Proto se doporučuje používání jiných dostatečných (bariérových) antikoncepčních metod.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Experimentálně byly zjištěny účinky poškozuj ící plod, proto se přípravek nesmí užívat v průběhu těhotenství. Pro novorozence exponovaného před porodem (zvláště při předčasném porodu) existuje zvýšené riziko vzniku hyperbilirubinemie.

Léčivé látky přecházejí do mateřského mléka, proto se lék nemá užívat ani během kojení.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Výjimečně může při léčbě co-trimoxazolem doj ít k dočasné myopii nebo akutní psychóze, čímž může být narušena schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Co-trimoxazol může způsobit následující nežádoucí účinky, rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté (1/10); časté (1/100 až <1/10); méně časté (1/1 000 až <1/100); vzácné (1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit):

Typ nežádoucího účinku

kandidóza

aseptická meningitida, pseudomembranózní enterokolitida

změny krevního obrazu, poškození kostní dřeně, trombocytopenie, leukocytopenie, neutropenie, eozinofilie, agranulocytóza, aplastická anémie, akutní hemolytická anémie, akutní megaloblastická anémie, hypoprotrombinemie, methemoglobinemie, hemolýza u pacientů s deficitem G-6-P-dehydrogenázy

léková horečka

generalizované alergické reakce, těžké případy přecitlivělosti na kůži jako Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom nebo toxická epidermolýza

akutní projevy přecitlivělosti s anafylaktickým šokem, sérová nemoc, periarteriitis nodosa, lupus-like syndrom

hypoglykemie, metabolická acidóza, hyperkalemie, hyponatremie

apatie, nervozita, nespavost, deprese, akutní psychóza, halucinace

bolest hlavy

třes*, periferní neuritida, ataxie, dysdiadochokineze, křeče

alergická myokarditida

alergické pulmonální reakce* (plicní infiltráty, intersticiální a eozinofilní pneumonie, respirační insuficience, kašel)

nauzea, bolest v epigastriu, nechutenství, zvracení, průjem, glositida, gingivitida, stomatitida, abnormální chutě

anorexie, akutní pankreatitida

cholestatická hepatitida, cholestatický ikterus

fokální nebo difuzní nekróza jater

pruritus

alergické reakce jako exantém (urtikámí, erytematózní,

			méně časté	makulózní, makulopapulózní, morbiliformní), erythema nodosum, purpura, fotosensitivita a fotodermatózy
			vzácné	exfoliativní dermatitida
			velmi	angioneurotický edém, petechie, Henoch-Schonleinova
			vzácné	purpura
Poruchy	svalové	a
kosterní	soustavy	a	méně časté	bolesti kloubů a svalů
pojivové tkáně
Poruchy ledvin močových cest		a	velmi vzácné	krystalurie** akutní intersticiální nefritida, akutní selhání ledvin, toxický nefrotický syndrom s oligurií nebo anurií, zvýšení diurézy
Celkové	poruchy	a
reakce	v místě		méně časté	slabost, únava
aplikace
Vyšetření			velmi vzácné	vzestup transamináz, bilirubinu, kreatininu, močoviny a dusíku močoviny

*Pacienti s AIDS představují rizikovou skupinu právě pro tyto komplikace.

**Především u kachektických pacientů.

Nežádoucí účinky na krvetvorný systém a kožní nežádoucí účinky vedly v některých případech až ke smrti.

Závažné a život ohrožující nežádoucí účinky se častěji vyskytují u starších pacientů (nad 60 let). Pseudomembranózní kolitida

V    těchto případech připadá v úvahu ukončení léčby co-trimoxazolem v závislosti na indikaci a, pokud je to nutné, okamžité zahájení odpovídající léčby (např. podávání specifických antibiotik/chemoterapeutik, jejichž účinnost je klinicky prokázána). Léčivé přípravky omezuj ící střevní peristaltiku se nesmí podávat.

Závažná akutní hypersenzitivní reakce (např. anafVlaxe)

V    takovém případě se musí ihned ukončit léčba co-trimoxazolem a zahájit odpovídající opatření (např. podávání antihistaminik, kortikosteroidů, sympatomimetik a popř. umělé dýchání).

U pacientů s AIDS je výskyt nežádoucích účinků neobyčejně vysoký, což je podmíněno nevyhnutně vysokými dávkami při léčbě pneumonie vyvolané Pneumocystis jiroveci. U těchto pacientů je nutné sledování hladiny léčivých látek v séru, neboť i při normální hodnotě clearance kreatininu může být clearance co-trimoxazolu omezená a jako následek dochází ke krystalurii.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

a) Příznaky předávkování

Příznaky předávkování zahrnují krystalurii, oligurii, anurii, zvracení, průjem, bolesti hlavy, závratě.

b) Léčba předávkováni

Podle závažnosti předávkováni se zahajují následující opatření: výplach žaludku. Dále je vhodné urychlení vylučování moči (forsírovaná diuréza) podáváním tekutin perorálně, hemodialýza a podávání kyseliny listové. Mimo to je nutné provádět kontroly krevního obrazu. Neexistuje specifické antidotum. Obě léčivé látky jsou pouze omezeně hemodialyzovatelné. Peritoneální dialýza je neúčinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoter apeuti cká s kupina: Kombinace sulfonamidů a trimethotrimu, včetně derivátů ATC kód: J01EE01

Me chanismus účinku

Sulfamethoxazol je chemoterapeutikum ze skupiny sulfonamidů se střednědobým účinkem v kombinaci s trimethoprimem. Mechanismus účinku této kombinace spočívá v následném dvojitém blokování syntézy kyseliny listové u bakterií oběma látkami.

Spektrum účinku - in vitro

Následující údaje o spektru účinku nezahrnují současný stav citlivosti vyjmenovaných patogenů. Proto má lékař zkontrolovat citlivost/rezistenci patogenů vůči kombinaci sulfamethoxazolu a trimetoprimu v současné době.

Kombinace těchto léčivých látek je obvykle účinná vůči pneumokokům, enterokokům, Nocardia asteroides, gonokokům, Haemophilus influenzae, většině kmenů z čeledi Enterobacteriaceae, brucelám, pasteurellám a yersiniím. Citlivé bývají také Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Pneumocystis jiroveci a Acinetobacter spp.

Zda Enterokoky schopné absorbovat již vytvořenou kyselinu listovou nebo její prekurzory jsou citlivé také in vivo, vyžaduje provedení kontrolovaných klinických studií.

Tato kombinace léčivých látek není účinná proti Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides species, Spirochetám, Mykobakteriím, Rickettsiím a Mykoplazmatům; není dostatečně účinná u infekcí vyvolaných beta-hemolytickými streptokoky skupiny A (např. tonzilitida) a některými stafylokoky (např. osteomyelitida).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Kombinace těchto dvou léčivých látek se po perorálním podání rychle a úplně vstřebává v horní části gastrointestinálního traktu. Vazba na plazmatické bílkoviny činí pro sulfamethoxazol přibližně 65 % a pro trimethoprim 40 %. Po perorálním podání bývá vrchol plazmatické koncentrace dosažen po 2 až 4 hodinách. Plazmatické koncentrace dosažené po perorálním podání jsou téměř shodné s hladinami dosaženými po intravenózním nebo intramuskulárním podání. Obě léčivé látky se metabolizují v j átrech: sulfamethoxazol podléhá především acetylaci a glukuronidaci, zatímco trimethoprim se přeměňuje oxidacemi (např. O-demethylací, N-oxidací a hydroxylací). Metabolizuje se přibližně 80 % sulfamethoxazolu. Jen 15 % až 20 % sulfamethoxazolu se vylučuje jako nezměněná léčivá látka. Hlavní metabolit, N4-acetyl-sulfamethoxazol, činí 61 % z celkového sulfamethoxazolu a 15 % sulfamethoxazolu se metabolizuje N1-glukuronidací. Stupeň metabolizace trimethoprimu činí zhruba 20 %. Jak metabolizovaný trimethoprim, tak trimethoprim vázaný na plasmatické bílkoviny jsou antibakteriálně neúčinné. Vylučování obou léčivých látek probíhá primárně ledvinami a v menší míře také hepatobiliárně.

I když je možné upravit dávky co-trimoxazolu u pacientů s renální insuficiencí, dochází k akumulaci účinného trimethoprimu ve srovnání s účinným sulfamethoxazolem, ale bez dosažení toxického limitu. Nicméně navzdory úpravě dávkování se metabolity sulfamethoxazolu (především N-acetyl-derivát), vzhledem k jejich dlouhému poločasu hromadí relativně rychle, což má za následek nežádoucí vysoké koncentrace celkového sulfamethoxazolu.

Acetylderiváty sulfamethoxazolu j sou hůře rozpustné ve vodě než původní nezměněná léčivá látka. Alkalizace zvyšuje jejich rozpustnost.

U pacientů se selháním ledvin v terminální fázi se léčivé látky vylučují extrarenálními mechanismy a dochází k významnému zvýšení eliminačních poločasů. Avšak metabolity sulfamethoxazolu se nevylučují ledvinami ani extrarenálně.

Sulfamethoxazol je mírně dialyzovatelný (hemodialýzou), peritoneální dialýza je neúčinná.

Trimethoprim je mírně dialyzovatelný hemodialýzou, peritoneální dialýza je v tomto případě neúčinná.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

a)    Akutní toxicita (LD50) u myší:

-trimethoprim:

2000 mg/kg (perorálně)

-sulfamethoxazol:

5000 mg/kg (perorálně)

-trimethoprim/ sulfamethoxazol (1:5):

4200 mg/kg (perorálně)

500 mg/kg (intravenózně)

b)    Chronická toxicita/ subchronická toxicita Trimethoprim

Ve studiích chronické toxicity byl podáváno potkanům a opicím až 50násobek terapeutické dávky po dobu více než 3 měsíců nebo 12 nebo 24 násobek maximální teraputické dávky po dobu více než 1 roku. Žádné významné symptomy toxicity trimethoprimu nebyly pozorovány.

Naproti tomu psi reagovali na trimethoprim citlivěji. Po perorální dávce odpovídající zhruba 25násobku terapeutické dávky podávané po dobu více než 3 měsíců se objevily u psů vážné toxické projevy jako úbytek tělesné hmotnosti až následné úmrtí, inhibice krvetvorby a (v ojedinělých případech) selhání jater.

Sulfamethoxazol

Potkani nevykazují žádné změny při dávkách do 600 mg/kg tělesné hmotnosti. Opice snášely sulfamethoxazol v dávce 200 mg/kg tělesné hmotnosti (7násobná denní dávka) velmi dobře.

T rimethoprim/ sulfamethoxazol

Během studie trvající 90 dní bylo mladým potkanům podáváno 258 mg sulfamethoxazolu a 129 mg trimethoprimu na kg tělesné hmotnosti denně. Přírůstek hmotnosti byl oproti kontrole opožděn. Krevní obraz zůstal beze změny. Histologický nález odhalil zvýšenou tvorbu mikrofolikulů ve štítné žláze a hypoplasii hematopoetické tkáně v kostní dřeni. Zvolená dávka odpovídala přibližně 15násobku terapeutické denní dávky trimethoprimu/sulfamethoxazolu.

c)    Mutagenní a karcinogenní potenciál Trimethoprim

Odborná literatura uvádí u trimethoprimu negativní zjištění i důkazy možného mutagenního působení. Trimethoprim patří do skupiny antagonistů kyseliny listové; význam klastogenního působení pozorovaného in vitro při vysokých koncentracích nebyl hodnocen in vivo. Protože neexistují dlouhodobé studie na zvířatech, kromě neprokázaného mutagenního působení připadá v úvahu i karcinogenní působení.

Sulfamethoxazol

Mutagenní působení sulfamethoxazolu nebylo zatím studováno.

Sulfamethoxazol způsobuje u potkanů karcinom štítné žlázy. Zdá se, že toto zjištění je druhově specifické a pravděpodobně není klinicky významné u člověka.

d)    Reprodukční toxicita

U potkanů dochází po podání vysokých dávek (vyšších než 180 mg/kg/den) k malformacím, embryoletálním účinkům a snížení porodní hmotnosti a životaschopnosti potomků. U samic a samců potkanů nebyla zaznamenána žádná porucha plodnosti

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa, krospovidon, magnesium-stearát, sodná sůl karboxymethylškrobu, povidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl dokusátu.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchování.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr, krabička

Velikost balení: 10 nebo 20 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Strase 19 89150 Laichingen, Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/286/93-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7.4.1993

Datum posledního prodloužení registrace: 18.1.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

24.7.2015

10/10