Copegus 200 Mg

Informace pro variantu: Potahovaná Tableta (168,200mg), Potahovaná Tableta (42,200mg), Potahovaná Tableta (28,200mg), Potahovaná Tableta (112,200mg), zobrazit další variantu

Sp. zn.suks79111/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Copegus 200 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle růžové až růžové, oválné potahované tablety (na jedné straně vyryto RIB 200, na druhé ROCHE).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Copegus je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C (CHC).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenost s léčbou chronické hepatitidy C.

Viz také Souhrn údajů u přípravku (SPC) dalších léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Copegus k léčbě hepatititdy C.

Způsob podání

Potahované tablety přípravku Copegus jsou podávány perorálně ve dvou dávkách současně s jídlem (ráno a večer). Vzhledem k teratogennímu potenciálu ribavirinu nesmí být tablety rozlomeny nebo rozdrceny.

Dávkování

Doporučená dávka

Dávka přípravku Copegus je založena na tělesné hmotnosti pacienta, genotypu viru a léčivém přípravku, který je v kombinaci použit (viz tabulka 1). Tablety přípravku Copegus jsou podávány perorálně každý den, ve dvou rozdělených dávkách (ráno a večer) společně s jídlem.

Tabulka 1 Doporučené dávkování přípravku Copegus v závislosti na léčivém přípravku použitém v

kombinaci
Léčivý přípravek použitý v kombinaci	Denní dávka přípravku Copegus	Počet 200 mg tablet
Přímo účinkující antivirové přípravky (DAA)	<75kg=1000mg =>75 kg = 1200 mg	5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer)

Peginterferon alfa-2a s DAA	<75kg=1000 mg =>75 kg = 1200 mg	5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer)
Peginterferon alfa-2a bez DAA	Genotyp 2/3 dosud neléčeni pacienti Genotyp 2/3/4 se současnou infekcí HIV
	800mg	4 x 200 mg (2 ráno, 2 večer)
	Genotyp 1/4 Genotyp 2/3 již léčeni pacienti Genotyp 1 se současnou infekcí HIV <75kg=1000 mg	5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer)
	=>75 kg = 1200 mg	6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer)
Interferon alfa-2a bez DAA	<75kg=1000 mg =>75 kg = 1200 mg	5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer)

Peginterferon alfa-2b s nebo bez DAA	<65 kg= 800 mg	4 x 200 mg (2 ráno, 2 večer)
	65-80 kg= 1000 mg	5 (2 ráno, 3 večer)
	81-105 kg= 1200 mg	6 (3 ráno, 3 večer)
	>105 kg= 1400 mg	7 (3 ráno, 4 večer)

Délka léčby

Délka léčby závisí na léčivých přípravcích, které jsou použity v kombinaci a může být také závislá na rozdílnosti pacientů nebo charakteristice virů, včetně genotypu, stavu současné infekce, na předchozí léčbě, odpovědi na léčbu.

Viz SPC léčivého přípravku, který se použije v kombinaci s přípravkem Copegus.

Změna dávkování při výskytu nežádoucích účinků

Změna dávky přípravku Copegus závisí na léčivých přípravcích, se kterými se podává v kombinaci. Pokud má pacient závažné nežádoucí účinky, které by mohly souviset s ribavirinem, je třeba dávku ribavirinu upravit, nebo léčbu přerušit, pokud je to vhodné, do zmírnění nežádoucích účinků nebo snížení jejich závažnosti.

Tabulka 2 poskytuje doporučení pro úpravu dávky a přerušení léčby založené na koncentraci hemoglobinu a stavu srdečních funkcí pacienta.

Tabulka 2 Návod k úpravě dávkování při výskytu léčbou indukované anemie
Laboratorní hodnoty	Snížení dávky přípravku Copegus na [1] [2] pokud:	Ukončit podávání přípravku Copegus pokud
Hemoglobin u nemocných bez srdečního onemocnění	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Hemoglobin: nemocní s anamnézou stabilizovaného onemocnění srdce	pokles hemoglobinu o 2g/dl a více během kteréhokoli 4týdenního intervalu v průběhu léčbv	< 12 g/dl přes to, že byla po 4 týdny podávána snížená dávka přípravku
	(trvalé snížení dávky)

[1] Pacientům, kterým je podávána dávka 1000 mg (<75kg) nebo 1200 mg (>75mg), má být dávka přípravku Copegus snížena na 600 mg/den (podání jedné 200 mg tablety ráno a dvou 200 mg tablet večer). Dojde-li k ústupu změn, přípravek Copegus může být opět podán, a to v denní dávce 600 mg, na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře může být denní dávka dále zvýšena na 800 mg. Návrat k vyššímu dávkování se však nedoporučuje.

[2] Pacientům, kterým je podávána dávka 800 mg (<65kg), 1000 mg (65-80 kg), 1200 mg (81-105 kg) nebo 1400 mg (>105 kg), se snižuje první dávka přípravku Copegus o 200 mg/den (s výjimkou pacientů, kterým je podáváno 1400 mg, snížení dávky má být o 400 mg/den). Pokud je to nutné, provede se druhé snížení dávky přípravky Copegus o dalších 200 mg/den.

Při snížení dávky přípravku Copegus na 600 mg/den je pacientům podávána jedna 200 mg tableta ráno a dvě 200 mg tablety večer.

Další informace o úpravě dávkování a/nebo o ukončení léčby peginterferonem alfa nebo interferonem alfa v případě výskytu závažných nežádoucích účinků souvisejících s těmito přípravky je možné nalézt v SPC těchto přípravků.

Zvláštní skupiny pacientů

Podávání přípravku při poruše funkce ledvin: Doporučený režim dávkování (upravený na tělesnou hmotnost 75 kg) ribavirinu vede k výraznému zvýšení plazmatických koncentrací ribavirinu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Celková denní dávka přípravku Copegus má být snížena u pacientů s clearance kreatininu nižší nebo rovnou 50 ml/min, jak je uvedeno v tabulce 3 (viz rovněž bod 5.2).

Tabulka 3 Úprava dávkování u poruchy funkce ledvin
Clearance kreatininu	Dávka přípravku Copegus Dose (denně)
30 až 50 ml/min	Střídání dávky 200 mg a 400 mg obden
Méně než 30 ml/min	200 mg denně
Hemodialýza	200 mg denně

Léčba má být zahájena (nebo se v ní pokračuje, pokud se porucha funkce ledvin rozvine v průběhu léčby) s extrémní opatrností a v průběhu celé léčby je nutné intenzivní sledování koncentrací hemoglobinu, přičemž mohou být nutné odpovídající úpravy (viz bod 4.4).

Pokud se objeví závažné nežádoucí účinky nebo laboratorní abnormality, přípravek Copegus je třeba vysadit, pokud je to vhodné, do zmírnění nežádoucích účinků nebo do snížení jejich intenzity. Pokud intolerance přetrvává po opakovaném zahájení léčby přípravkem Copegus, léčba má být ukončena. Údaje týkající se pediatrických subjektů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici.

Podávání přípravku při poruše funkce jater: Farmakokinetické vlastnosti ribavirinu nejsou funkcí jater ovlivněny (viz bod 5.2). Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování přípravku Copegus nutná..

Podávání přípravku pacientům starším 65 let: Významnější vliv věku nemocných na farmakokinetiku ribavirinu nebyl prokázán. Před zahájením podávání přípravku Copegus musí, být stejně jako u mladších nemocných, vyšetřena funkce ledvin.

Podávání přípravku pacientům ve věku do 18 let: Léčba přípravkem Copegus u dětí a adolescentů (< 18 let) se nedoporučuje, protože nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti kombinace s dalšími léčivými přípravky k léčbě hepatitidy C. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí a dospívajících (6-18 let) při podávání v kombinaci s peginterferonem alfa-2a. U dětí je třeba poměr přínosů a rizik hodnotit případ od případu (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Přípravek Copegus je kontraindikován v následujících případech:

- Hypersenzitivita na ribavirin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

- Těhotenství (viz bod 4.4). Přípravek Copegus smí být podán pouze v případě, že výsledek těhotenského testu provedeného těsně před zahájením léčby je prokazatelně negativní.

- Koj ení (viz bod 4.6).

- Anamnéza závažného onemocnění srdce, včetně nestabilizovaného nebo neléčeného onemocnění srdce, které se projevovalo v posledních 6 měsících.

- Hemoglobinopatie (např. talasémie, srpkovitá anémie).

Kontraindikace dalších léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Copegus viz rovněž příslušná SPC těchto přípravků.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Copegus nesmí být použit samostatně.

Kombinovaná léčba ribavirinu s (peg)interferonem alfa

Vyskytuje se několik závažných nežádoucích účinků souvisejících s kombinovanou léčbou ribavirinem s (peg)interferonem alfa. Tyto zahrnují:

- Účinky vážně ovlivňující psychiatrický a centrální nervový systém (jako je deprese, sebevražedné myšlenky, sebevražedné pokusy a agresivní chování, atd.)

- Závažné poruchy zraku

- Poruchy zubů a periodontu

- Inhibice růstu u dětí a dospívajících, která u některých pacientů může být nevratná

Další podrobné informace o doporučeném sledování a postupech v případě výskytu těchto nežádoucích účinků naleznete před zahájením léčby v souhrnu údajů o přípravku (peg)interferon alfa.

Riziko teratogenity: viz bod 4.6.

Před zahájením léčby ribavirinem musí být pacientka zevrubně informována o teratogenním riziku ribavirinu, nezbytnosti důsledné a účinné antikoncepce, možnosti, že antikoncepce může selhat a o nebezpečí teratogenního působení ribavirinu na plod v případě otěhotnění během léčby. Kontrola laboratorních parametrů v těhotenství viz také níže „Laboratorní testy“.

Kancerogenita: Mutagenní působení ribavirinu bylo prokázáno in vivo a in vitro v některých zkouškách genotoxicity. Nelze vyloučit potenciální kancerogenní účinky ribavirinu (viz bod 5.3).

Hemolýza a ovlivnění kardiovaskulárního systému: Snížení hladiny hemoglobinu pod 10 g/dl bylo zjištěno až u 15 % nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem Copegus v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % nemocných léčených přípravkem Copegus v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání přípravku Copegus v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl. Riziko rozvoje anémie je vyšší v ženské populaci. Přestože ribavirin neovlivňuje přímo kardiovaskulární systém, může anémie vyvolaná přípravkem Copegus vést k narušení činnosti srdce anebo k exacerbaci příznaků koronárního srdečního onemocnění, či obojího. Pacientům s onemocněním srdce musí být proto přípravek Copegus podáván s velkou obezřetností. Před zahájením léčby je třeba vyšetřit funkci srdce a v průběhu léčby ji dobře sledovat, a pokud se objeví příznaky srdečního onemocnění, je nutné léčbu ukončit (viz bod 4.2). Zejména nemocní s městnavým srdečním selháním nebo infarktem myokardu v anamnéze a/nebo nemocní s předcházející nebo současnou dysrytmií musí být dobře monitorováni. U pacientů s onemocněním srdce je vhodné provést před zahájením léčby a v jejím průběhu vyšetření EKG. Dysrytmie (zejména supraventrikulární) dobře odpovídají na klasickou léčbu, ale často vedou k ukončení podávání přípravku.

V literatuře byly hlášeny pancytopenie a suprese kostní dřeně, které se vyskytly během 3 až 7 týdnů po podání ribavirinu a peginterferonu současně s azathioprinem. Tato myelotoxicita byla vratná během 4 až 6 týdnů po ukončení HCV antivirové léčby spolu s azathioprinem a nedošlo k jejímu opětnému objevení po znovuzahájení kterékoli předchozí léčby samotné (viz bod 4.5).

Užití kombinované terapie přípravkem Copegus s peginterferonem alfa-2a u pacientů s chronickou hepatitidou C, u kterých selhala předcházející léčba, nebylo adekvátně studováno u pacientů, kteří přerušili předchozí terapii z důvodu hematologických nežádoucích účinků. Lékaři vedoucí léčbu u těchto pacientů mají opatrně zvažovat poměr rizika oproti prospěchu při opakovaném zahájení léčby.

Akutní hypersenzitivita: Pokud se při podávání přípravku Copegus objeví příznaky akutní přecitlivělosti (např. kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce, anafylaxe), je třeba podávání přípravku ihned přerušit a tyto příznaky neodkladně léčit. Prchavé vyrážky přerušení léčby nevyžadují.

Funkce jater: U nemocných, u kterých dojde v průběhu léčby přípravkem Copegus v kombinaci s dalšími léčivými přípravky ke zhoršení jaterních funkcí, je třeba léčbu přípravkem přerušit.

Pokračující a klinicky významné zvýšení hladiny ALT, které se nemění ani po snížení dávek přípravku nebo při kterém je zároveň zvýšená hladina přímého bilirubinu, vyžaduje ukončení podávání přípravku.

Poškození ledvin: U nemocných s poškozenou funkcí ledvin je vzhledem k snížené clearance změněna farmakokinetika ribavirinu. Proto je u všech pacientů doporučeno před zahájením podávání přípravku Copegus přednostně vyšetřit funkce ledvin stanovením clearance kreatininu. U nemocných s hladinou kreatininu v séru vyšší než 2 mg/dl nebo s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min byly pozorovány významně zvýšené koncentrace ribavirinu v plazmě, proto se u těchto pacientů doporučuje úprava dávky přípravku Copegus (viz body 4.2 a 5.2).

Během léčby je třeba pravidelně a pečlivě monitorovat hladinu hemoglobinu a provést potřebná opatření (viz bod 4.2).

Transplantace: Bezpečnost a účinnost léčby peginterferonem alfa-2a a přípravkem Copegus nebyla u pacientů po transplantaci jater a jiných transplantacích stanovena. Při užití peginterferonu alfa-2a samotného nebo v kombinaci s přípravkem Copegus byly hlášeny případy odmítnutí jaterního a ledvinového transplantátu.

Souběžná infekce HIV/HCV: V konkrétních Souhrnech údajů o přípravku jsou uvedeny informace týkající se užívání antiretrovirových léčivých přípravků souběžně s léčbou HCV, které upozorňují na toxické účinky specifické pro jednotlivé přípravky a toxické účinky, které mohou potenciálně nastat při podávání ribavirinu a dalších léčivých přípravků. Ve studii NR15961 prováděné u pacientů současně léčených stavudinem a interferonem kombinovaným s ribavirinem nebo interferonem bez ribavirinu byla incidence pankreatitidy a/nebo laktátové acidózy 3 % (12/398).

U pacientů s chronickou hepatitidou C a současnou infekcí HIV léčených intenzivní antiretrovirovou léčbou (Highly Active Anti-Retroviral Therapy - HAART) je zvýšené riziko výskytu závažných nežádoucích účinků (např. laktátové acidózy, periferní neuropatie, pankreatitidy).

U současně infikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří jsou léčeni přípravkem Copegus v kombinaci s interferony a kteří dostávají HAART, může být vyšší riziko dekompenzace jaterního onemocnění a možného úmrtí. Výchozí proměnné u HIV-HCV infikovaných pacientů s cirhózou, které mohou nastat v souvislosti s dekompenzací jaterního onemocnění, zahrnují: vzestup sérového bilirubinu, pokles hemoglobinu, vzestup alkalické fosfatázy nebo snížení počtu krevních destiček a léčbu didanosinem (ddI). Proto je při nasazení kombinace peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus ke stávající antiretrovirové léčbě HAART třeba postupovat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.5).

Současné užití ribavirinu a zidovuidnu není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.5).

Koinfikovaní pacienti musí být během léčby pečlivě monitorováni na zjištění známek a symptomů jaterní dekompenzace (včetně ascitu, encefalopatie, krvácení z varixů, snížené jaterní syntetické funkce, např. Child-Pugh skóre 7 nebo více). Child-Pugh skóre může být ovlivněno faktory, které se vztahují k léčbě (tj. nepřímá hyperbilirubinemie, snížený albumin), a nemusí nutně znamenat jaterní dekompenzaci. Léčba přípravkem Copegus v kombinaci s dalšími léčivými přípravky má být neprodleně přerušena u pacientů s jaterní dekompenzací.

Současné podávání přípravku Copegus a didanosinu se nedoporučuje vzhledem k riziku mitochondriální toxicity (viz bod 4.5). Dále je třeba se vyvarovat současného podávání přípravku Copegus a stavudinu, aby se omezilo riziko kumulované mitochondriální toxicity.

Laboratorní testy: Před zahájením léčby musí být u všech nemocných provedeny standardní hematologické testy a biochemická vyšetření krve (kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem, stanovením počtu trombocytů, koncentrace minerálů, glukózy, sérového kreatininu, jaterních funkčních testů, kyseliny močové). Uspokojivé vstupní hodnoty, které lze použít jako vodítko před zahájením léčby přípravkem Copegus jsou:

Hemoglobin: > 12 g/dl (ženy); > 13 g/dl (muži)

U nemocných současně infikovaných HIV-HCV jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby u jedinců s počtem CD4+ buněk nižším než 200 buněk/pl. Při léčbě nemocných s nízkým počtem CD4+ buněk je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Laboratorní testy mají být zopakovány ve 2. a 4. týdnu po zahájení léčby a dále periodicky s ohledem na klinické požadavky.

Ženy ve fertilním věku: Ženám léčeným přípravkem Copegus musí být v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení prováděn každý měsíc těhotenský test. Při léčbě a 7 měsíců po jejím ukončení musí být těhotenský test v měsíčním intervalu prováděn také partnerkám mužů léčených tímto přípravkem.

Přípravek Copegus může indukcí hemolýzy vést k vzestupu koncentrace kyseliny močové a způsobit rozvoj dny a proto u predisponovaných pacientů musí být koncentrace kyseliny močové pečlivě sledována.

Interakce mezi ribavirinem podávaným v kombinaci s peginterferonem alfa-2a, interferonem alfa-2b a antacidy byly sledovány v klinických studiích. Koncentrace ribavirinu podávaného samostatně nebo při podávání současně s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2a jsou obdobné.

Dlouhý poločas přípravku Copegus způsobuje, že jakékoli potenciální interakce mohou přetrvávat až 2 měsíce po jeho vysazení (5 poločasů ribavirinu).

Studie prováděné in vitro na mikrozomech lidských a potkaních jater neprokázaly, že metabolizmus ribavirinu probíhá prostřednictvím enzymů cytochromu P450. Ribavirin neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity neprokázaly, že by ribavirin indukoval jaterní enzymy. Potenciál k interakcím prostřednictvím enzymů cytochromu P450 je tedy malý.

Antacida: Současné podávání antacid obsahujících hořčík, hliník a metikon snížilo biologickou dostupnost 600 mg ribavirinu; AUC_tf byla snížena o 14 %. Není vyloučeno, že snížená biologická dostupnost byla ve studii podmíněna zpomaleným přestupem ribavirinu nebo změněným pH. Tyto interakce nejsou považovány za klinicky relevantní.

Analoga nukleosidů: In vitro bylo prokázáno, že ribavirin inhibuje fosforylaci zidovudinu a stavudinu. Klinický význam těchto pozorování není jasný. Přesto na základě těchto pozorování provedených in vitro nelze vyloučit, že současné podávání přípravku Copegus se zidovudinem nebo stavudinem může vést ke zvýšení HIV virémie. U nemocných léčených současně přípravkem Copegus a jedním z těchto přípravků je proto doporučeno pečlivé sledování plazmatické koncentrace HIV RNA. Dojde-li ke zvýšení koncentrace HIV RNA, je třeba znovu zvážit současné podávání ribavirinu a inhibitorů reverzní transkriptázy.

Didanozin (ddl): Současné podávání ribavirinu a didanosinu se nedoporučuje. Expozice didanosinu nebo jeho aktivního metabolitu (dideoxyadenosin 5'- trifosfát) je in vitro při současném podávání ribavirinu zvýšena. Při současném podávání ribavirinu byly zaznamenány případy fatálního jaterního selhání, stejně jako případy periferní neuropatie, pankreatitidy a symptomatické hyperlaktatemie/laktátové acidózy.

Azathioprin: Vzhledem k inhibičnímu účinku ribavirinu na inosin monofosfát dehydrogenázu, může ribavirin ovlivnit metabolismus azathioprinu, což může vést k akumulaci 6-methylthioinosin monofosfátu (6-MTIMP), která byla spojována s myelotoxicitou u pacientů léčených azathioprinem.

Z tohoto důvodu nemá být současně s azathioprinem podáván přípravek Copegus společně s peginterferonem alfa-2a. V ojedinělých případech, kde prospěch z podání přípravku Copegus současně s azathioprinem převažuje možné riziko, je v průběhu současného podávání azathioprinu doporučováno podrobné hematologické sledování z důvodu včasného určení příznaků myelotoxicity a následného ukončení léčby těmito léky (viz bod 4.4).

Nemocní současně infikovaní HIV-HCV

Ve farmakokinetické studii, která trvala 12 týdnů a zjišťovala, jak ribavirin ovlivňuje intracelulární fosforylaci některých nukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy (lamivudin, zidovudin a stavudin), nebyly pozorovány u 47 nemocných současně infikovaných HIV -HCV žádné lékové interakce. Konfidenční intervaly však byly z důvodu vysoké variability poměrně široké. Plazmatická expozice ribavirinu nebyla ovlivněna současným podáváním nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs).

Při podávání zidovudinu jako součásti režimu užitého k léčbě HIV byla zaznamenaná exacerbace anémie způsobená ribavirinem, ačkoli přesný mechanismus zůstává nejasný. Současné užití ribavirinu

se zidovudinem není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.4). Pokud již byl stanovený kombinovaný režim ART, je třeba zvážit nahrazení zidovudinu. Toto je zvláště důležité u pacientů se známou anamnézou zidovudinem indukované anémie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Preklinické údaje: Na všech zvířecích modelech, které byly příslušným způsobem studovány, byl prokázán jednoznačný teratogenní a/nebo embryocidní účinek ribavirinu a to již v dávkách nižších než jsou doporučené humánní dávky. Vrozené vady se projevily na lebce, patře, oku, čelisti, končetinách, skeletu a na gastrointestinálním traktu. Zvyšování dávky ribavirinu vedlo k zvýšení frekvence a závažnosti vrozených vad. Přežití plodů a mláďat se snižovalo.

Nemocné ženy: Přípravek Copegus nesmí užívat těhotné ženy (viz bod 4.3 a bod 4.4). V průběhu léčby musí být věnována maximální pozornost tomu, aby pacientky neotěhotněly. Léčba přípravkem Copegus smí být zahájena pouze při negativním těhotenském testu provedeném bezprostředně před začátkem léčby. Každá antikoncepční metoda může selhat. Proto je nezbytné, aby žena ve fertilním věku používala v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení účinnou metodu antikoncepce a po celou dobu léčby musí být jednou měsíčně prováděn těhotenský test. Jestliže žena v průběhu léčby nebo 4 měsíce po ukončení léčby otěhotní, musí být upozorněna na velké riziko teratogenního působení ribavirinu na plod.

Nemocní muži a jejich partnerky: Partnerky mužů léčených přípravkem Copegus nesmí během léčby tímto přípravkem otěhotnět. Ribavirin se hromadí uvnitř buněk a z těla se vylučuje jen velmi pomalu. Ribavirin podaný zvířeti v dávce menší než je dávka klinicky používaná způsobuje změny spermatu. Zatím není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu může v průběhu oplodnění vajíčka uplatnit svůj teratogenní účinek. Proto buď pacientům, nebo jejich partnerkám ve fertilním věku musí být v průběhu léčby přípravkem Copegus a 7 měsíců po jejím ukončení doporučeno používání účinné metody antikoncepce. Před zahájením léčby musí být proveden těhotenský test. Muži, jejichž partnerka je již těhotná, musí k zabránění přenosu ribavirinu do těla ženy používat kondom.

Kojení: Není známo, zda se ribavirin vylučuje do lidského mléka. U kojených dětí může dojít k nežádoucím účinkům, proto musí být kojení ukončeno před zahájením léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Copegus nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje. Nicméně peginterferon alfa nebo interferon alfa nebo další léčivé přípravky použité v kombinaci s přípravkem Copegus však tento vliv mít mohou. Viz rovněž SPC dalších přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Copegus.

4.8 Nežádoucí účinky

Charakteristickou bezpečnostní komplikací při podávání ribavirinu je hemolytická anémie vyskytující se v průběhu prvních týdnů terapie. Hemolytická anémie spojovaná s léčbou ribavirinem může mít za následek zhoršení srdeční funkce a/nebo zhoršení již existujícího srdečního onemocnění. U některých pacientů bylo také pozorováno zvýšení hodnot kyseliny močové a bilirubinu spojené s hemodialýzou (viz níže a bod 4.4).

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě jsou hlášeny z klinických studií a/nebo jsou to nežádoucí účinky ze spontánních hlášení získaných primárně při léčbě přípravkem Copegus používaným v kombinaci s interferonem alfa-2a nebo peginterferonem alfa-2a.

Nežádoucí příhody hlášené u pacientů, kterým byl podáván Copegus v kombinaci s interferonem alfa-2a jsou v podstatě stejné jako nežádoucí příhody hlášené při podávání přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Viz také SPC léčivých přípravků, které jsou používány v kombinaci s přípravkem Copegus, kde lze nalézt nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků.

Chronická hepatitida C

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a v dávce 180 pg byly většinou mírné či středně závažné. Většinu z nich bylo možné zvládnout bez nutnosti úpravy dávkování či přerušení léčby.

Chronická hepatitida C u dříve nereagujících pacientů

Celkový bezpečnostní profil přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a u dříve nereagujících pacientů byl podobný jako u pacientů dosud neléčených. V klinické studii s pacienty nereagujícími na předchozí léčbu pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem, kde pacienti podstupovali léčbu trvající 48 nebo 72 týdnů, byla frekvence ukončení z důvodu nežádoucích účinků nebo laboratorních abnormalit spojených s léčbou peginterferonem alfa-2a a přípravkem Copegus 6 % resp. 7 % při délce léčby 48 týdnů a 12 % resp. 13 % při délce léčby 72 týdnů. Podobně u pacientů s cirhózou nebo s přechodem do cirhózy byla frekvence ukončení léčby peginterferonem alfa-2a a přípravkem Copegus vyšší u ramene s délkou léčby 72 týdnů (13 % a 15 %) než 48 týdnů (6 % a 6 %). Pacienti, kteří ukončili předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem z důvodu hematologické toxicity, byli ze zařazení do studie vyloučeni.

V další klinické studii byli pacienti nereagující na terapii s pokročilou fibrózou nebo cirhózou (Ishak skóre 3 až 6) a s výchozím počtem krevních destiček dosahujícím jen 50 000/mm³ léčeni po dobu 48 týdnů. Hematologické laboratorní abnormality pozorované v průběhu prvních 20 týdnů studie zahrnovaly anémii (26 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu < 10g/dl), neutropenii (30 % pacientů mělo ANC pod 750/mm³), a trombocytopenii (13 % pacientů mělo počet trombocytů < 50 000 mm³) (viz bod 4.4).

Chronická hepatitida C a současná infekce virem lidské imunodeficience

Profil nežádoucích účinků je u nemocných současně infikovaných HIV-HCV léčených peginterferonem alfa-2a samotným nebo v kombinaci s ribavirinem obdobný jako u nemocných infikovaných pouze HCV. U pacientů současně infikovaných HIV-HCV dostávajících kombinovanou terapii přípravkem Copegus a peginterferonem alfa-2a byly zaznamenány další nežádoucí účinky u > 1 % až do < 2 % pacientů: hyperlaktacidémie/laktátová acidóza, chřipka, pneumonie, emoční labilita, apatie, faryngolaryngeální bolest, zánět rtu, získaná lipodystrofie a chromaturie. Léčba peginterferonem alfa-2a byla v průběhu prvních čtyř týdnů provázena poklesem absolutního počtu CD4+ buněk, bez poklesu procentuálního zastoupení CD4+ buněk. Pokles CD4+ buněk byl po snížení dávkování nebo po ukončení léčby reverzibilní. V průběhu léčby peginterferonem alfa-2a ani po jejím ukončení nebyl pozorován žádný negativní účinek na kontrolu HIV virémie. Existují jen omezené údaje o bezpečnosti přípravku u současně infikovaných pacientů s počtem CD4+ buněk < 200 buněk/pl (viz SPC přípravku peginterferon alfa-2a).

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Copegus primárně v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a

Tabulka 4 Nežádoucí účin s peginterferonem alfa-2a ne		ky zaznamenané primárně u přípravku Copegus v kombinaci jo interferonem alfa-2a u pacientů s HCV
Tělesný systém	Velmi časté >1/10	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1000 až <1/100	Vzácné >1/10000 až <1/1000	Velmi vzácné <1/10000	Četnost není známa*
Infekce a infestace		Infekce horních cest dýchacích, bronchitis, ústní kandidóza, herpes simplex	Infekce dolních cest dýchacích, pneumonie, infekce močových cest, kožní infekce	Endokarditida, otitis externa

Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie, neutropenie	Trombocytopenie, lymfadenopatie		Pancytopenie	Aplastická anémie	Čistá aplazie buněk červené krevní řady
Poruchy imunitního systému			Sarkoidóza, thyroiditida	Anafylaxe, systémové lupus erythematodes, revmatoidní artritida	Idiopatická nebo trombotická trombocyto- penická purpura	Odmítnutí jaterního a ledvinového transplantátu, Vogt-Koyanagi-Harada syndrom
Endokrinní poruchy		Hypothyroidismus, hyperthyroidismus	Diabetes
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie		Dehydratace
Psychiatrické poruchy	Deprese, insomnie	Poruchy nálady, emocionální poruchy, anxieta, agrese, nervozita, pokles libida	Suicidální myšlenky, halucinace, vztek	Sebevražda, psychotické poruchy		Mánie, bipolární poruchy, vražedné myšlenky
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy, závratě, poruchy koncentrace	Poruchy paměti, synkopy, slabost, migréna, hypestézie, hyperestézie, parestézie, tremor, poruchy chuti, noční můry, somnolence	Periferní neuropatie	Kóma, křeče, paréza n. facialis	Cerebrální ischemie
Poruchy oka		Rozmazané vidění, bolesti očí, zánět oka, xeroftalmie	Retinální krvácení	Optická neuropatie, edém papil, retinální vaskulární	Ztráta zraku	Závažné odchlípení sítnice

Tělesný systém	Velmi časté >1/10	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1000 až <1/100	Vzácné >1/10000 až <1/1000	Velmi vzácné <1/10000	Četnost není známa*
				poruchy, korneální vřed
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo, bolesti uší, tinitus	Ztráta sluchu
Srdeční poruchy		Tachykardie, palpitace, periferní edém		Infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, AP, supraventrikulár ní tachykardie, arytmie, fibrilace síní, perikarditida
Cévní poruchy		Návaly horka, hypotenze	Hypertenze	Cerebrální krvácení, vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dyspnoe, kašel	Námahová dušnost, epistaxe, nasofaryngitida, sinusová kongesce, nosní kongesce, rýma, bolesti v krku	Dýchavičnost	Intersticiální pneumonitida s fatálním koncem, plicní embolie
Gastrointesti-nální poruchy	Průjem, nauzea, abdominální bolesti	Zvracení, dyspepsie, dysfagie, ulcerace v ústech, gingivální krvácení, zánět jazyka, stomatitida, flatulence, zácpa, sucho v ústech	Gastrointesti-nální krvácení, zánět rtu, gingivitida	Peptický vřed, pankreatitida		Ischemická kolitida, ulcerózní kolitida, pigmentace jazyka
Poruchy jater a žlučových cest			Jaterní dysfunkce	Jaterní selhání, cholangoitida, steatóza jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie, dermatitida, pruritus, suchá kůže	Vyrážka, zvýšené pocení, psoriáza, urtikárie, ekzém, kožní poruchy, fotosenzitivní reakce, noční pocení			Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonům syndrom, angioedém, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a	Myalgie, artralgie	Bolesti zad, artritida, svalová slabost, kostní bolesti, krční		Myozitida		Rabdomyo- lýza

Tělesný systém	Velmi časté >1/10	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1000 až <1/100	Vzácné >1/10000 až <1/1000	Velmi vzácné <1/10000	Četnost není známa*
pojivové tkáně		bolesti, muskulo skeletální bolesti, svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest						Selhání ledvin, nefrotický syndrom
Poruchy reprodukčního systému a prsu		Impotence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Pyrexie, ztuhlost, bolesti, astenie, únava, podrážděnost	Bolesti na hrudi, chřipkové příznaky, malátnost, letargie, návaly horka, žízeň
Vyšetření		Pokles tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace				Předávkování léčivou látkou

* Zaznamenané po uvedení přípravku na trh

Laboratorní hodnoty: Většinu laboratorních odchylek se v klinických studiích s přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a podařilo odstranit úpravou dávkování (viz bod 4.2). Při léčbě kombinací peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus se u 2 % pacientů objevilo zvýšení hladin ALT, které vyžadovalo úpravu dávky či přerušení léčby.

Hemolýza je dávku limitující toxicita u léčby ribavirinem. Snížení hladiny hemoglobinu pod 10 g/dl bylo zjištěno u 15 % nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem Copegus v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % nemocných léčených přípravkem Copegus v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání přípravku Copegus v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl. Ve většině případů dochází k poklesu koncentrace hemoglobinu časně na počátku léčby, následně se koncentrace hemoglobinu stabilizuje kompenzačním zvýšením počtu retikulocytů.

Anemie, leukopenie i trombocytopenie byly ve většině případů jen mírného stupně (stupeň 1 dle WHO). Laboratorní změny hodnocené stupněm 2 podle WHO klasifikace byly zaznamenány v koncentraci hemoglobinu (4 % pacientů), v počtu leukocytů (24 %), a v počtu krevních destiček (2 %). Středně těžká (absolutní počet neutrofilů (ANC): 0,749-0,5x10⁹/l) a těžká (ANC: < 0,5x10⁹/l) neutropenie byla pozorována u 24 % (216/887) a u 5 % (41/887) nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem Copegus 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a.

Zvýšená koncentrace kyseliny močové a nepřímého bilirubinu (projev hemolýzy) byla prokázána u některých nemocných léčených kombinací přípravku Copegus s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a, k úpravě laboratorních změn došlo v průběhu 4 týdnů po ukončení léčby.

V ojedinělých případech (2/755) byly laboratorní změny provázeny klinickými příznaky (akutní záchvat dny).

Laboratorní hodnoty pro nemocné současně infikované HIV-HCV

Hematologická toxicita - neutropenie, trombocytopenie a anemie - se častěji vyskytuje u nemocných současně infikovaných HIV-HCV. Zpravidla ji lze ovlivnit úpravou dávkování a použitím růstových faktorů, jen zřídka je nutné léčbu předčasně ukončit. Pokles ANC pod hranici 500 buněk/mm³ byl zaznamenán u 13 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 11 % nemocných v rámci kombinované léčby. Pokles krevních destiček pod hranici 50 000 destiček/mm³ byl zaznamenán u 10 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 8 % nemocných v rámci kombinované léčby. Anemie (hemoglobin <10 g/dl) byla zaznamenána u 7 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 14 % nemocných v rámci kombinované léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,

100 41 Praha 10, webové stránky: http: //www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V klinických studiích nebyl zaznamenán jediný případ předávkování přípravkem Copegus. U osob, kterým byly podány dávky vyšší než čtyřnásobek maximální doporučené dávky, byla zaznamenána hypokalcemie a hypomagneziemie. V mnoha z těchto případů byl ribavirin podán intravenózně. Z důvodu velkého distribučního objemu ribavirinu nelze významné množství ribavirinu z těla hemodialýzou efektivně odstranit.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy (kromě inhibitorů reverzní transkriptázy), ATC kód: J05A B04.

Mechanismus účinku: Ribavirin je syntetický nukleosidový analog, který in vitro vykazuje aktivitu proti některým RNA a DNA virům. Způsob, jakým ribavirin působí proti viru HCV, není znám.

U příznivě reagujících pacientů s hepatitidou C, kteří jsou léčeni 180 pg peginterferonu alfa-2a dochází k bifázickému poklesu koncentrace HCV RNA. V první fázi dochází k poklesu za 24 až 36 hodin po první dávce peginterferonu alfa-2a a následuje ji druhá fáze poklesu, která u pacientů, kteří dosáhnou setrvalé odpovědi, trvá dalších 4-16 týdnů. Copegus nemá u pacientů léčených kombinací přípravku Copegus a pegylovaného interferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a významný účinek na počáteční kinetiku viru v průběhu prvních 4-6 týdnů léčby.

Význam monoterapie perorálně podávaného ribavirinu pro léčbu chronické hepatitidy C byl hodnocen v několika klinických studiích. Ukázalo se, že 6 až 12 měsíců trvající monoterapie ribavirinem ani šesti měsíční následující období nemá vliv na eliminaci viru hepatitidy (HCV-RNA) ani na zlepšení histologie jater.

Klinická účinnost a bezpečnost Copegus v kombinaci s DAA

Podrobné klinické údaje týkající se přímých antivirotik používaných v kombinaci s přípravkem Copegus - viz příslušná SPC těchto přípravků. V tomto SPC je podrobně popsáno pouze použití přípravku Copegus v kombinaci s (peg)interferonem.

Copegus v kombinaci s _peginterferonem alfa-2a

Predikce příznivé a nepříznivé odezvy na léčbu Viz SPC peginterferonu alfa-2a.

Výsledky klinických studií u dosud neléčených pacientů

Účinnost a bezpečnost kombinace přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a byly ověřeny ve dvou pilotních studiích (NV15801 + NV15942), kterých se zúčastnilo celkem 2405 pacientů. Do studií byli zařazeni pacienti dosud neléčení interferonem, s chronickou hepatitidou C ověřenou detekovatelnou hladinou HCV RNA v séru, zvýšenými hodnotami ALT a jaterní biopsií konzistentní s infekcí chronickou hepatitidou C. Do studie NR15961 byli zahrnuti pouze nemocní současně infikovaní HIV-HCV (viz tabulka 13). Tito nemocní měli stabilizované onemocnění HIV s průměrným počtem CD4+ T lymfocytů přibližně 500 buněk/pl.

Studie NV15801 (1121 léčených pacientů) srovnávala účinnost 48 týdnů léčby peginterferonem alfa-2a (180 pg jednou týdně) a přípravkem Copegus (1000/1200 mg denně) oproti monoterapii peginterferonem alfa-2a nebo kombinaci ribavirinu s interferonem alfa-2b. Kombinace peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus byla významně účinnější než monoterapie peginterferonem alfa-2a nebo kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b.

Studie NV15942 (1284 léčených pacientů) srovnávala účinnost dvojího trvání léčby (24 týdnů nebo 48 týdnů) a dvojího dávkování přípravku Copegus (800 mg oproti 1000/1200 mg).

Uspořádání léčby, trvání léčby a výsledky studií prováděných u nemocných infikovaných pouze HCV a u nemocných infikovaných současně HIV-HCV jsou uvedeny v tabulkách 5, 6, 7 a 13. Virologická odpověď byla definována jako stav, kdy nelze prokázat HCV RNA pomocí testu COBAS AMPLICOR™ HCV Test, verze 2,0 (s detekčním limitem 100 kopií/ml, což odpovídá 50 mezinárodním jednotkám/ml) a setrvalá odpověď jako jeden negativní vzorek z doby přibližně 6 měsíců po ukončení léčby.

Tabulka 5 Virologická odezva v celkové populaci (včetně pacientů s cirhózou i bez cirhózy)
	Studie NV15942	Studie NV15801
	Copegus	Copegus	Ribavirin
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	&	&	&
	peginterferon alfa-2a	peginterferon alfa-2a	interferon alfa-2b
	180 pg	180 pg	3 MIU
	(N=436)	(N=453)	(N=444)
	48 týdnů	48 týdnů	48 týdnů
Odpověď na konci léčby	68 %	69 %	52 %
Celková setrvalá odpověď	63 %	54 %*	45 %*

*95% CI pro rozdíl: 3 % až 16 %, hodnota p (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,003

Virologická odezva pacientů monoinfikovaných HCV léčených kombinací přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi v týdnu 4, je shrnuta v tabulce 6, resp. v tabulce 7. Výsledky studie NV15942 jsou podkladem pro doporučení různých léčebných režimů na základě genotypu, virové nálože na počátku léčby a virologické odpovědi v týdnu 4 (viz tabulka 1, 6 a 7).

Rozdíly mezi jednotlivými způsoby léčby nebyly obecně ovlivněny přítomností či nepřítomností cirhózy, proto jsou léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 a 3 nezávislá na této vstupní charakteristice.

Tabulka 6	Setrvalá virologická odezva v závislosti na genotypu a virov byla dosažena po léčbě kombinací přípravku Copegus a pe				fé náloži před léčbou, která ginterferonu alfa-2a
		Studie	NV15942		Studie N	V15801
	Copegus	Copegus	Copegus	Copegus	Copegus	Ribavirin
	800 mg	1000/1200 mg	800 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	&	&	&	&	&	&
	PEG-INF	PEG-INF	PEG-INF	PEG-INF	PEG-INF alfa-	Interferon
	alfa-2a	alfa-2a	alfa-2a	alfa-2a	2a	alfa-2b
	180 pg	180 pg	180 pg	180 pg	180 pg	3 MIU
	24 týdnů	24 týdnů	48 týdnů	48 týdnů	48 týdnů	48 týdnů
Genotyp 1 Nízká virová	29% (29/101)	42% (49/118)f	41% (102/250)¹	52% (142/271)¹f	45% (134/298)	36% (103/285)
nálož Vysoká virová	41% (21/51)	52% (37/71)	55% (33/60)	65% (55/85)	53% (61/115)	44% (41/94)
nálož	16% (8/50)	26% (12/47)	36% (69/190)	47% (87/186)	40% (73/182)	33% (62/189)
Genotyp 2/3	84% (81/96)	81% (117/144)	79% (78/99)	80% (123/153)	71% (100/140)	61% (88/145)
Nízká
virová nálož	85% (29/34)	83% (39/47)	88% (29/33)	77% (37/48)	76% (28/37)	65% (34/52)
Vysoká
virová nálož	84% (52/62)	80% (78/97)	74% (49/66)	82% (86/105)	70% (72/103)	58% (54/93)
Genotyp 4	0% (0/5)	67% (8/12)	63% (5/8)	82% (9/11)	77% (10/13)	45% (5/11)

Nízká virová nálož = < 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml

Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1 a 4 zvažována na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi, která byla ve studiích NV15942 a ML17131 pozorována u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 (viz tabulka 7).

Tabulka 7 Setrvalá virologická odpověď založená na rychlé virologické odpovědi, která byla dosažena v týdnu 4 u HCV pacientů s genotypem 1 a 4 po kombinované léčbě přípravkem Copegus a peginterferonem alfa-2a
Studie NV15942			Studie ML17131
	Copegus	Copegus	Copegus
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	&	&	&
	Peginterferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a
	180 pg	180 pg	180 pg
	24 týdnů	48 týdnů	24 týdnů
Genotyp 1 RVR	90 % (28/31)	92 % (47/51)	77 % (59/77)
Nízká virová nálož	93 % (25/27)	96 % (26/27)	80 % (52/65)
Vysoká virová nálož	75 % (3/4)	88 % (21/24)	58 % (7/12)
Genotyp 1 bez RVR	24 % (21/87)	43 % (95/220)	-
Nízká virová nálož	27 % (12/44)	50 % (31/62)	-
Vysoká virová nálož	21 % (9/43)	41 % (64/158)	-
Genotyp 4 RVR	(5/6)	(5/5)	92% (22/24)
Genotyp 4 bez RVR	(3/6)	(4/6)	-

Nízká virová nálož = < 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml

RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24

Navzdory omezenému množství údajů dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 8).

Tabulka 8 Relaps virologické odpovědi na konci léčby u pacientů s rychlou virologickou _odpovědí na léčbu__

	Studie NV15942		Studie NV15801
	Copegus	Copegus	Copegus
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	&	&	&
	Peginterferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a
	180 pg	180 pg	180 pg
	24 týdnů	48 týdnů	48 týdnů
Genotyp 1 RVR	6,7% (2/30)	4,3% (2/47)	0% (0/24)
Nízká virová nálož	3,8% (1/26)	0% (0/25)	0% (0/17)
Vysoká virová nálož	25% (1/4)	9,1% (2/22)	0% (0/7)
Genotyp 4 RVR	(0/5)	(0/5)	0% (0/4)

Byla zkoumána možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 na základě setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů, kteří měli rychlou virologickou odpověď v týdnu 4 ve studii NV17317 (viz tabulka 9).

Ve studii NV17317 u pacientů infikovaných virovým genotypem 2 nebo 3 všichni pacienti dostávali peginterferon alfa-2a 180 pg sc jednou týdně a Copegus v dávce 800 mg a byli randomizováni k léčbě trvající buď 16, nebo 24 týdnů. Celková léčba v trvání 16 týdnů skončila s nižší setrvalou protivirovou odpovědí (65 %) než léčba trvající 24 týdnů (76 %) (p < 0,0001).

Setrvalá protivirová odpověď dosažená léčbou trvající 16 a 24 týdnů byla také zkoumána v retrospektivní analýze podskupin pacientů, kteří byli HCV RNA negativní v týdnu 4 a měli na počátku LVL (viz tabulka 9)

Tabulka 9 Setrvalá virologická odezva na léčbu HCV pozitivních pacientů s genotypem 2 nebo 3 celková a v závislosti na rychlé protivirové odpovědi v týdnu 4 po kombinované léčbě Copegus a peginterferon alfa-2a
Studie NV17317
	Copegus 800 mg & Peginterferon alfa-2a 180 pg	Copegus 800 mg & Peginterferon alfa-2a 180 pg	Rozdíl v léčbě 95%^CI	Hodnota p
	16 týdnů	24 týdnů
Genotyp 2 nebo 3	65% (443/679)	76% (478/630)	-10,6% [-15.5% ; -0,06%]	P<0,0001
Genotyp 2 nebo 3RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož	82% (378/461) 89% (147/166) 78% (231/295)	90% (370/410) 94% (141/150) 88% (229/260)	-8,2% [-12.8% ; -3.7%] -5,4% [-12% ; 0,9%] -9,7% [-15.9% ; -3,6%]	P=0,0006 P=0,11 P=0,002

Nízká virová nálož = < 800,000 IU/ml na začátku; Vysoká virová nálož = > 800,000 IU/ml na začátku RVR = rapid viral response - rychlá protivirová odpověď (HCV RNA negativní) v týdnu 4

V současnosti není jasné, zda vyšší dávka přípravku Copegus (tj. 1000/1200/mg/den v závislosti na tělesné hmotnosti) má za následek vyšší poměry setrvalé virologické odpovědi (SVR) v porovnání s dávkou 800 mg/den v případě, že je léčba zkrácena na 16 týdnů.

Data ukazující, že zkrácení léčby na 16 týdnů je spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 10)

Tabulka 10 Relaps virologické odpovědi po skončení léčby u pacientů s genotypem 2 nebo 3 a s rychlou protivirovou odpovědí
Studie NV17317
	Copegus 800 mg & Peginterferon alfa-2a 180 pg	Copegus 800 mg & Peginterferon alfa-2a 180 pg	Rozdíl v léčbě 95%^CI	Hodnota p
	16 týdnů	24 týdnů
Genotyp 2 nebo 3 RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož	15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284)	6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245)	9,3% [5,2% ; 13,6%] 5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%]	P<0,0001 P=0,04 P=0,0002

Léčba chronické hepatitidy C u dříve nereagujících pacientů

Ve studii MV17150 byli pacienti, kteří nereagovali na předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b s ribavirinem, randomizováni do čtyř rozdílých skupin léčby:

• peginterferon alfa-2a 360 pg/týden po dobu 12 týdnů, následovaných 180 pg/týden po dobu dalších 60 týdnů;

• peginterferon alfa-2a 360 pg/týden po dobu 12 týdnů následovaných 180 pg/týden po dobu dalších 36 týdnů;

• peginterferon alfa-2a 180 pg/týden po dobu 72 týdnů;

• peginterferon alfa-2a 180 pg/týden po dobu 48 týdnů.

Všichni pacienti dostávali přípravek Copegus (1000 nebo 1200 mg/denně) v kombinaci s peginterferonem alfa-2a. Všechna ramena léčby měla 24 týdenní další sledování bez léčby.

Mnohočetná regrese a průměrné analýzy skupin hodnotící trvání léčby a užití zaváděcí dávky jednoznačně prokázaly, že trvání léčby po dobu 72 týdnů je primárním činitelem pro dosažení setrvalé virologické odpovědi. Rozdíly v udržení setrvalé virologické odpovědi (SVR) založené na trvání léčby, demografických parametrech a nejlepších dosažených odpovědích na předcházející léčbu, jsou přehledně shrnuty v tabulce 11.

Tabulka 11 Virologická odpověd (VR) a setrvalá virologická odpověd (SVR) u pacientů s
virologickou odpovědí v týdnu 12 po kombinované léčbě přípravkem Copegus
s pegeinterferonem alfa-2a u pacientů, kteří neodpovídali na předchozí
kombinovanou léčbu peginterferonem al		a-2b s ribavirinem
	Copegus	Copegus	Copegus
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	a Peginterferon	a Peginterferon	a Peginterferon
	alfa-2a 360/180 nebo	alfa-2a 360/180	alfa-2a 360/180
	180 pg	nebo 180 pg	nebo 180 pg
	72 nebo 48 týdnů	72 týdnů	48 týdnů
	(N = 942)	(N = 473)	(N = 469)
	Pacienti s	SVR u pacientů s	SVR u pacientů s
	VR v týdnu 12 ^a	VR v týdnu 12 ^b	VR v týdnu 12 ^b
	(N = 876)	(N = 100)	(N = 57)
Celkově	18% (157/876)	57% (57/100)	35% (20/57)
Nízká virová nálož	35% (56/159)	63% (22/35)	38% (8/21)
Vysoká virová nálož	14% (97/686)	54% (34/63)	32% (11/34)
Genotyp 1/4	17% (140/846)	55% (52/94)	35% (16/46)
Nízká virová nálož	35% (54/154)	63% (22/35)	37% (7/19)
Vysoká virová nálož	13% (84/663)	52% (30/58)	35% (9/26)
Genotyp 2/3	58% (15/26)	(4/5)	(3/10)
Nízká virová nálož	(2/5)	—	(1/2)
Vysoká virová nálož	(11/19)	(3/4)	(1/7)
Stav cirhózy
Cirhóza	8% (19/239)	(6/13)	(3/6)
Bez cirhózy	22% (137/633)	59% (51/87)	34% (17/50)
Nejlepší odpověď v průběhu
předchozí léčby
>2log10 pokles HCV RNA	28% (34/121)	68% (15/22)	(6/12)
<2log10 pokles HCV RNA	12% (39/323)	64% (16/25)	(5/14)
Chybějící nejlepší předchozí	19% (84/432)	49% (26/53)	29% (9/31)
odpověď

Vysoká virová nálož = >800 000 IU/ml, nízká virová nálož = < 800 000 IU/ml.

a Pacienti, kteří dosáhli virové suprese (neprokazatelná HCV RNA, <50 IU/ml) v týdnu 12 byli považováni za pacienty, kteří dosáhli virologické odpovědi v týdnu 12. Pacienti s chybějícím výsledkem HCV RNA v týdnu 12 byli vyřazeni z analýzy. b Pacienti, kteří dosáhli virové suprese v týdnu 12, ale chyběly výsledky HCV RNA na konci sledovaného období, byli považováni za pacienty bez dosažené odpovědi.

Ve studii HALT-C byli pacienti s chronickou hepatitidou C a pokročilou fibrózou nebo cirhózou, kteří nereagovali na předchozí monoterapii interferonem alfa nebo pegylovaným interferonem alfa, nebo kombinovanou terapii s ribavirinem, léčeni peginterferonem alfa-2a v dávce 180 pg/týden a přípravkem Copegus 1000/1200 mg denně. Pacienti, kteří dosáhli nedetekovatelných hladin HCV RNA po 20 týdnech léčby, zůstali na léčbě peginterferonem alfa-2a v kombinaci s přípravkem Copegus po celkovou dobu 48 týdnů a poté byli sledováni dalších 24 týdnů po ukončení terapie. Pravděpodobnost setrvalé virologické odpovědi se různila v závislosti na předchozím léčebném režimu (viz tabulka 12).

Tabulka 12 Setrvalá virologická odpověď ve studii HALT-C u dříve léčených, ale nereagujících pacientů
Předchozí léčba	Copegus 1000/1200 mg a Peginterferon alfa-2a 180 pg 48 týdnů
Interferon	27% (70/255)
Pegylovaný interferon	34% (13/38)
Interferon s ribavirinem	13% (90/692)
Pegylovaný interferon s ribavirinem	11% (7/61)

Nemocní s HCV s normálními hodnotami ALT

Ve studii NR16071 byli pacienti s HCV, kteří měli normální hladiny ALT, randomizováni do léčebné skupiny, jíž bylo podáváno 180 pg peginterferonu alfa-2a jednou týdně a Copegus v dávce 800 mg jednou denně po dobu 24 nebo 48 týdnů s následným obdobím bez léčby v délce 24 týdnů, nebo do kontrolní skupiny, kde byli bez léčby sledováni po 72 týdnů. Setrvalá virologická odpověď zjištěná v léčebných skupinách v rámci této studie byla obdobná odpovídajícím léčebným skupinám ve studii NV15942.

Děti a dospívající

Ve studii CHIPS (Chronic Hepatitis C International Pediatrie Study) sponzorované řešiteli bylo 65 dětí a dospívajících (6-18 let) s chronickou HCV infekcí léčeno peginterferonem alfa-2a v dávce 100 pg/m² podávané subkutánně jednou týdně a přípravkem Copegus v dávce 15 mg/kg/den po dobu 24 týdnů (genotypy 2 a 3) nebo 48 týdnů (všechny další genotypy). Předběžné a omezené údaje týkající se bezpečnosti neprokázaly žádné odchylky od známého bezpečnostního profilu této kombinace v porovnání s dospělými s chronickou HCV infekcí, a především nebylo zaznamenáno možné ovlivnění růstu. Výsledky týkající se účinnosti byly podobné těm, které byly zaznamenány u dospělých.

Nemocní současně infikovaní HIV-HCV

Virologické odpovědi dosažené u HIV-HCV koinfikovaných pacientů, jimž byla podávána kombinovaná léčba přípravkem Copegus a peginterferonem alfa-2a, ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, jsou shrnuty níže v tabulce 13.

Tabulka 13 Setrvalá virologická odezva v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou, která byla zjištěna po léčbě kombinací přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a u nemocných současně infikovaných HIV-HCV
Studie NR15961
	Interferon alfa-2a 3 MIU & Copegus 800 mg 48 týdnů	Peginterferon alfa-2a 180 pg & Placebo 48 týdnů	Peginterferon alfa-2a 180 pg & Copegus 800 mg 48 týdnů
Všichni nemocní	12 % (33/285)*	20 % (58/286)*	10 % (116/289)*
Genotyp 1 Nízká virová nálož Vysoká virová nálož	7 % (12/171) 19 % (8/42) 3 % (4/129)	14 % (24/175) 38 % (17/45) 5 % (7/130)	29 % (51/176) 61 % (28/46) 18 % (23/130)

Genotyp 2/3	20 % (18/89)	36 % (32/90)	62 % (59/95)
Nízká virová nálož	27 % (8/30)	38 % (9/24)	61 % (17/28)
Vysoká virová nálož	17 % (10/59)	35 % (23/66)	63 % (42/67)

Nízká virová nálož = < 800,000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800,000 IU/ml * peginterferon alfa-2a 180 pg + Copegus 800 mg oproti interferon alfa-2a 3 MIU + Copegus 800 mg:

Poměr šancí (95% CI) = 5,40 (3,42 až 8,54), hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = < 0,0001; peginterferon alfa-2a 180 pg + Copegus 800 mg oproti peginterferon alfa-2a 180 pg:

Poměr šancí (95% CI) = 2,89 (1,93 až 4,32), hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = < 0,0001; interferon alfa-2a 3 MIU + Copegus 800 mg oproti peginterferon alfa-2a 180 pg: Poměr šancí (95% CI) = 0,53 (0,33 až 0,85), hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = < 0,0084

Následná studie (NV18209) s koinfikovanými pacienty HCV genotyp 1 a HIV srovnávala léčbu, kdy byl podáván peginterferon alfa-2a 180 pg/týden, s přípravkem Copegus 800 mg nebo 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (>75 kg) denně po dobu 48 týdnů. Studie neměla dostatečnou sílu k hodnocení účinnosti. Bezpečnostní profily v obou skupinách s přípravkem Copegus odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu peginterferonu alfa-2a v kombinované léčbě s přípravkem Copegus a nenaznačily žádné významné odchylky, s výjimkou mírného zvýšení anémie v rameni s vysokou dávkou přípravku Copegus.

Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2a

V klinické studii byla porovnávána terapeutická účinnost interferonu alfa-2a podávaného samostatně s účinností interferonu alfa-2a v kombinaci s perorálně podaným ribavirinem; do studie byli zařazeni nemocní s dosud neléčeným onemocněním a nemocní s recidivou onemocnění, kteří měli chronickou hepatitidu C ověřenou virologicky, biochemicky a histologicky. V intervalu šesti měsíců po ukončení léčby bylo hodnoceno dosažení setrvalé biochemické a virologické odpovědi spolu se zlepšením histologických parametrů.

Nemocní, kteří byli léčeni pro recidivu onemocnění (M23136; N=99), statisticky významně častěji -desetinásobně (od 4 % do 43 %; p < 0,01) dosahovali setrvalé virologické odpovědi a odpovědi biochemické. Kombinační léčba měla také příznivý vliv na terapeutickou odpověď s ohledem na genotyp HCV a na vstupní nálož viru. Kombinační léčba a monoterapie interferonem vedly k setrvalé odezvě u pacientů s HCV genotypu 1 v 28 % proti 0 %, a s genotypem jiným než 1 v 58 % oproti 8 %. Kombinační léčba vedla také častěji ke zlepšení histologického nálezu. Příznivé účinky kombinace interferonu alfa-2a (3 MIU třikrát týdně) s ribavirinem byly prokázány také v menší studii (monoterapie vs. kombinace; 6 % vs. 48 %, p < 0,04), která byla zaměřena na dosud neléčené pacienty (N=40).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázovém podání přípravku Copegus per os je ribavirin rychle absorbován (medián T_max 1-2 hodiny). Průměrný poločas terminální fáze vylučování ribavirinu po jedné dávce přípravku Copegus se pohybuje mezi 140 a 160 hodinami. Absorpce ribavirinu je podle literárních údajů velmi dobrá, přibližně 10 % dávky označené radionuklidem odchází se stolicí. Absolutní biologická dostupnost přípravku je přibližně 45 %-65 %, což je podmíněno metabolizmem při prvním průchodu játry. Podání jednotlivé dávky ribavirinu v rozmezí od 200 do 1200 mg je charakterizováno přibližně přímou úměrou mezi dávkou a AUCtf. Střední zjevná perorální clearance ribavirinu po podání jednotlivé dávky 600 mg přípravku Copegus kolísá mezi 22 a 29 litry/hodinu. Distribuční objem přípravku Copegus je přibližně 4500 litrů. Ribavirin se neváže na plazmatické bílkoviny.

Farmakokinetika ribavirinu podávaného ve formě jedné perorální dávky přípravku Copegus vykazuje velkou inter- a intraindividuální variabilitu (intraindividuální variabilita < 25 % AUC i C_max), která může být dána rozsáhlým metabolizmem prvního průchodu játry a přesunem uvnitř a vně krevního kompartmentu.

Transport ribavirinu v neplazmatických kompartmentech byl intenzivně studován v červených krvinkách a za nejdůležitější cestu transportu je považován transport uskutečňovaný prostřednictvím ekvilibračního přenašeče nukleosidů typu e_s. Tento přenašeč se nachází prakticky na všech druzích buněk, což je příčinou velkého distribučního objemu ribavirinu. Poměr koncentrace ribavirinu v krvi a v plazmě odpovídá přibližně poměru 60:1; vysoká hladina ribavirinu v krvi je způsobena jeho sekvestrací v červených krvinkách.

Ribavirin je metabolizován dvěma způsoby: 1) reverzibilní fosforylací, 2) odbouráváním, které spočívá v deribozylaci a hydrolýze amidů za vzniku metabolitů kyseliny triazolkarboxylové. Ribavirin a oba j eho metabolity - triazolkarboxamid a kyselina triazolkarboxylová - j sou vylučovány ledvinami.

Při opakovaném podávání dochází k značné akumulaci ribavirinu v plazmě, AUC_12hod opakovaného podávání je vůči jednorázovému podání šestinásobná (podle literárních údajů). Ustáleného stavu je při podávání 600 mg přípravku v perorální formě dvakrát denně dosaženo přibližně po 4 týdnech, střední ustálený stav koncentrace přípravku v plazmě odpovídá přibližně 2200 ng/ml. Po ukončení podávání přípravku je jeho poločas zhruba 300 hodin, což pravděpodobně odráží jeho pomalou eliminaci z neplazmatických kompartmentů.

Vliv jídla: Jídlo s vysokým obsahem tuků podávané současně s jednou dávkou 600 mg přípravku Copegus zvyšuje biologickou dostupnost přípravku. Expoziční parametry ribavirinu - ÁUC(_0-19_{2 hod}) a C_max se zvyšují o 42 %, resp. 66 %, jestliže je přípravek Copegus podán společně se snídaní s vysokým obsahem tuků na rozdíl od podání nalačno. Klinický význam výsledků této studie hodnotící podání jedné dávky přípravku není zřejmý. Expozice ribavirinu při opakovaném podávání přípravku společně s jídlem byla porovnávána u nemocných léčených kombinací peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus s nemocnými léčenými kombinací interferonu alfa-2b a ribavirinu. K dosažení optimální plazmatické koncentrace ribavirinu je doporučeno užívat ribavirin společně s jídlem.

Funkce ledvin: Zjevná clearance ribavirinu je snížena u pacientů s clearance kreatininu <50 ml/min, včetně pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou trvale závislí na hemodialýze, a představuje přibližně 30 % hodnoty zjištěné u pacientů s normální funkcí ledvin. Na základě malé studie u pacientů se středně závažným nebo závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min), kterým byly podávány snížené denní dávky 600 mg a 400 mg přípravku Copegus, byla zjištěna o 20 až 30 % vyšší plazmatická expozice ribavirinu (AUC) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >80 ml/min), kterým byla podávána standardní dávka přípravku Copegus. U pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou trvale závislí na hemodialýze a kterým byly podávány denní dávky 200 mg přípravku Copegus, byla průměrná hodnota expozice ribavirinu (AUC) přibližně o 20 % nižší ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, kterým byla podávána standardní denní dávka 1000/1200 mg přípravku Copegus. Ribavirin v plazmě je odstraňován hemodialýzou s extrakčním poměrem přibližně 50 %; nicméně z důvodu jeho velkého distribučního objemu nelze významné množství ribavirinu z těla hemodialýzou odstranit efektivně. Zvýšené počty nežádoucích účinků léku byly zaznamenány u pacientů se středně závažným nebo závažným poškozením ledvin, kterým byly podávány dávky hodnocené v této studii.

Na základě farmakokinetického modelování a simulace se u pacientů s výraznou poruchou funkce ledvin doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Očekává se, že tato úprava dávek povede k plazmatickým expozicím ribavirinu srovnatelným s hladinami dosaženými u pacientů s normální funkcí ledvin léčených standardními dávkami přípravku Copegus. Většina doporučených dávek byla odvozena na základě farmakokinetických modelů a simulace a nebyla hodnocena v klinických studiích.

Funkce jater: Farmakokinetika jedné dávky ribavirinu je u nemocných s mírnou, středně těžkou i těžkou jaterní dysfunkcí (klasifikace Child-Pugh A, B nebo C) obdobná jako u zdravých jedinců.

Podávání přípravku pacientům starším 65 let: U starších jedinců nebyly provedeny zvláštní farmakokinetické studie. Ve farmakokinetických studiích, které byly publikovány, nehrál věk nemocných v ovlivnění kinetiky ribavirinu významnou roli; rozhodujícím faktorem byly renální funkce.

Podávání přípravku pacientům ve věku do 18 let: Viz SPC léčivých přípravků, které jsou indikovány v kombinaci s přípravkem Copegus u této populace. U pacientů mladších 18 let nebyly provedeny žádné farmakokinetické analýzy s přípravkem Copegus.

Populačnífarmakokinetika: Populační farmakokinetické analýzy byly provedeny za použití hodnot plazmatické koncentrace získaných v pěti klinických studiích. Statisticky významné spoluproměnné v modelu clearance byly rasový původ a tělesná hmotnost, klinicky významná však byla pouze tělesná hmotnost. Clearance se zvyšovala s rostoucí tělesnou hmotností v rozmezí od 17,7 do 24,8 l/h v rozmezí tělesné hmotnosti od 44 do 155 kg. Clearance kreatininu (snížená až na 34 ml/min) neměla vliv na clearance ribavirinu.

Přenos do ejakulátu: Byl studován přenos ribavirinu ejakulátem. Koncentrace ribavirinu v ejakulátu jsou přibližně dvakrát vyšší než v séru. Byla však odhadnuta systémová expozice ribavirinu u partnerky po sexuálním styku s pacientem léčeným ribavirinem a je extrémně nízká ve srovnání s léčebnými plazmatickými hladinami ribavirinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na všech zvířecích modelech, které byly příslušným způsobem studovány, byl prokázán jednoznačný embryotoxický a/nebo teratogenní účinek ribavirinu a to již v dávkách nižších než jsou dávky doporučené v humánní medicíně. Vrozené vady se projevily na lebce, patře, oku, čelisti, končetinách, skeletu a na gastrointestinálním traktu. Vyšší dávkování vedlo k častějšímu výskytu závažnějších vrozených vad. Přežití plodů a mláďat bylo nižší.

Studie na zvířatech (včetně studií provedených na psech a opicích) prokázaly, že hlavním místem, kde se projevuje toxicita ribavirinu je erytrocyt. K rozvoji anémie dochází časně po zahájení podávání přípravku, po ukončení léčby dochází však k jejímu rychlému ústupu. Rozvoj hypoplastické anémie byl zaznamenán pouze u potkanů při podávání vysokých dávek přípravku (160 mg/kg/den) v rámci subchronické studie.

Snížený počet leukocytů a/nebo lymfocytů byl zaznamenán ve studiích toxicity, ve kterých byly opakované dávky ribavirinu podávány hlodavcům a psům; přechodné snížení těchto parametrů bylo zjištěno při subchronickém podávání ribavirinu u opic. U potkanů byl při opakovaném podávání zaznamenán úbytek lymfoidní tkáně v thymu a/nebo úbytek lymfoidní tkáně v oblastech na thymu závislých - ve slezině (periarteriolární lymfoidní folikuly a bílá dřeň) a v mezenterických lymfatických uzlinách. U psů vedlo opakované podávání ribavirinu k rozšíření krypt duodena a k rozvoji jejich nekróz, stejně jako k rozvoji chronického zánětu tenkého střeva a erozí ilea.

Účinek ribavirinu na varlata a sperma myší se při opakovaném podávání ribavirinu projevil již při použití dávek nižších, než jsou dávky terapeutické. V průběhu jednoho až dvou cyklů spermiogeneze po ukončení podávání ribavirinu jeho účinek na varlata prakticky úplně odezněl.

Ve studiích byla prokázána jistá genotoxicita ribavirinu. Ribavirin vykazoval aktivitu ve zkoušce transformace in vitro. Genotoxicita byla pozorována také in vivo u myši v mikronukleovém testu. Hlavní zkouška letality byla u potkanů negativní, což znamená, že mutace vzniklé u potkanů nebyly přenášeny prostřednictvím samčích gamet. Ribavirin je potencionálním kancerogenem člověka.

Současné podávání kombinace ribavirinu s peginterferonem alfa-2a nevedlo u opic k rozvoji předpokládané toxicity. Hlavní změnou, která léčbu provázela, byl rozvoj reverzibilní mírné až středně těžké anémie, ta byla závažnější než při samostatném podávání jednotlivých přípravků.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

předbobtnalý kukuřičný škrob

sodná sůl karboxymethylškrobu (typu A)

mikrokrystalická celulosa

kukuřičný škrob

magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

hypromelosa

mastek

oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) disperse ethylcelulosy triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Copegus je dodáván v lahvičkách z polyetylénu (HDPE), které jsou opatřeny šroubovacím uzávěrem z polypropylenu s dětskou pojistkou, lahvička obsahuje 28, 42, 112 nebo 168 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche s. r. o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

42/199/03-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. října 2004

Datum posledního prodloužení registrace: 10. října 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

16.1.2015

26/26

Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 pg, 48 týdnů oproti Copegus 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 pg, 48 týdnů: Poměr šancí (95% CI) = 1,52 (1,07 až 2,17) hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,020 fCopegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 pg, 48 týdnů oproti Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 pg, 24 týdnů: Poměr šancí (95% CI) = 2,12 (1,30 až 3,46) hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,002