Informace pro variantu: Potahovaná Tableta (168,200mg), zobrazit další variantu

Vyberte variantu přípravku:

1. Potahovaná Tableta (168,200mg) Potahovaná Tableta (42,200mg) Potahovaná Tableta (28,200mg) Potahovaná Tableta (112,200mg)
2. Potahovaná Tableta (168,200mg)

Příloha č.2 k rozhodnutí o povolení souběžného dovozu sp. zn.:sukls28241/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Copegus 200 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle růžové až růžové, oválné potahované tablety (na jedné straně vyryto RIB 200, na druhé ROCHE).

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Copegus je určen k léčbě chronické hepatitidy C a musí být podáván pouze v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo s interferonem alfa-2a. Přípravek Copegus nesmí být použit samostatně.

Kombinace přípravku Copegus s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a je indikována u dospělých pacientů, kteří mají pozitivní výsledky HCV-RNA v séru, a to včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou (viz bod 4.4). Kombinace s přípravkem peginterferon alfa-2a je také indikována u nemocných současně infikovaných klinicky stabilním HIV, včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou (viz bod 4.3). Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a je indikován u dosud neléčených pacientů a u pacientů, kteří nereagovali na předchozí léčbu interferonem alfa (pegylovaným i nepegylovaným) ať už samotným, nebo v kombinované terapii s ribavirinem.

Informace o předepisování peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a jsou uvedeny v Souhrnech údajů o přípravku (SPC) těchto léčivých přípravků.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenost s léčbou chronické hepatitidy C. Způsob podání

Potahované tablety přípravku Copegus jsou podávány perorálně ve dvou dávkách současně s jídlem (ráno a večer). Vzhledem k teratogennímu potenciálu ribavirinu nesmí být tablety rozlomeny nebo rozdrceny.

Přípravek Copegus se podává v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a. Přesné dávkování a trvání léčby závisí na typu použitého interferonu.

Další informace o dávkování a délce podávání přípravků peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa2a v kombinaci s přípravkem Copegus je možné nalézt v SPC těchto přípravků.

Dávkovánívkombinacispeginterferonemalfa-2a:

Doporučená dávka

Doporučená dávka přípravku Copegus v kombinaci s injekčním roztokem peginterferonu alfa-2a závisí na genotypu viru a tělesné hmotnosti nemocného (viz tabulka 1).

Délka léčby

Délka kombinované léčby s peginterferonem alfa-2a závisí na virovém genotypu. Nemocní infikovaní HCV genotypem 1, kteří měli ve 4. týdnu detekovatelnou HCV RNA, by kombinací přípravků měli být léčeni po dobu 48 týdnů bez ohledu na výši virové nálože před léčbou.

Léčbu v trvání 24 týdnů je třeba uvážit u pacientů infikovaných:

-    virem genotypu 1, u nichž byla virová nálož na počátku léčby nízká (LVL) (< 800 000 IU/ml)

-    nebo virem genotypu 4,

u nichž byla HCV RNA ve 4. týdnu léčby již negativní a negativní zůstala i ve 24. týdnu. Celková doba léčby trvající 24 týdnů však může být spojena s vyšším rizikem relapsu než léčba trvající 48 týdnů (viz bod 5.1). U těchto pacientů je při rozhodování o délce léčby za potřebí vzít v úvahu snášenlivost kombinované terapie a další prognostické faktory, např. stupeň fibrózy. Při uvažování o zkrácení doby léčby u pacientů s genotypem 1 a vysokou virovou náloží na počátku léčby (> 800 000 IU/ml), u nichž byla HCV RNA negativní ve 4. týdnu a negativní zůstala i v týdnu 24, by mělo být postupováno se zvýšenou opatrností vzhledem k tomu, že jsou k dispozici omezené údaje naznačující negativní dopad na setrvalou virologickou odpověď.

Pacienti infikovaní virem HCV genotypu 2 nebo 3, kteří mají detekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu, by měli být léčeni 24 týdnů bez ohledu na virovou nálož před léčbou. Léčba trvající pouze 16 týdnů může být zvažována u vybraných pacientů infikovaných genotypem 2 nebo 3 s LVL(< 800,000 IU/ml) na počátku léčby, kteří se stanou HCV negativní ve 4. týdnu léčby a zůstávají negativní i v 16. týdnu. Celkově 16 týdnů léčby může být spojeno s nižší šancí na odpověď a je spojeno s vyšším rizikem relapsu než při léčbě trvající 24 týdnů (viz bod 5.1). Při zvažování odchýlení se od standardní léčby trvající 24 týdnů by u těchto pacientů měla být vzata v potaz tolerance kombinované terapie a přítomnost dalších klinických nebo prognostických faktorů, jako např. stupeň fibrózy. Zkrácení délky léčby u pacientů infikovaných genotypem 2 nebo 3 s HVL (> 800,000 IU/ml) na začátku léčby, kteří se stanou HCV negativní ve 4. týdnu, má být zvažováno s větší opatrností, protože může významně ovlivnit trvalou virologickou odpověď (viz tabulka 1).

U pacientů infikovaných virem o genotypu 5 nebo 6 jsou k dispozici pouze omezené údaje, proto se doporučuje léčba kombinovaná s ribavirinem v dávce 1000/1200 mg, která má trvat 48 týdnů.

Tabulka 1 Doporučené dávkování přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a u HCV pacientů
Genotyp	Denní dávka přípravku Copegus	Délka léčby	Počet 200/400 mg tablet
Genotyp 1 LVL s RVR*	<75 kg = 1000 mg >75 kg = 1200 mg	24 týdnů nebo 48 týdnů	5    x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6    x 200 mg (3 ráno, 3 večer)
Genotyp 1 HVL s RVR*	<75 kg = 1000 mg >75 kg = 1200 mg	48 týdnů	5    x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6    x 200 mg (3 ráno, 3 večer)
Genotyp 4 s RVR*	<75 kg = 1000 mg >75 kg = 1200 mg	24 týdnů nebo 48 týdnů	5    x 200 mg (2 ráno, 3 večer)) 6    x 200 mg (3 ráno, 3 večer)
Genotype 1 nebo 4 bez RVR*	<75 kg = 1000 mg >75 kg = 1200 mg	48 týdnů	5    x 200 mg (2 ráno, 3 večer)) 6    x 200 mg (3 ráno, 3 večer)
Genotyp 2 nebo3 LVL s RVR **	800 mg(a)	16(a) nebo 24 týdnů	4 x 200 mg (2 ráno, 2 večer) nebo 2 x 400 mg (1 ráno, 1 večer)
Genotyp 2 nebo 3 HVL s RVR**	800 mg	24 týdnů	4 x 200 mg (2 ráno, 2 večer) nebo 2 x 400 mg (1 ráno, 1 večer)
Genotyp 2 nebo 3 bez RVR**	800 mg	24 týdnů	4 x 200 mg (2 ráno, 2 večer) nebo 2 x 400 mg (1 ráno, 1 večer)

*RVR ("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24

**RVR("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (negativní HCV RNA) v týdnu 4 LVL= < 800 000 IU/ml; HVL= > 800 000 IU/ml

^(a) V současnosti není jasné, zda vyšší dávka přípravku Copegus (tj. 1000/1200/mg/den v závislosti na tělesné hmotnosti) má za následek vyšší poměry setrvalé virologické odpovědi (SVR) v porovnání s dávkou 800 mg/den v případě, že je léčba zkrácena na 16 týdnů.

Vzhledem k potřebě znovu léčit pacienty neodpovídající na léčbu a pacienty s relapsem je konečný klinický účinek zkrácené úvodní léčby (16 týdnů místo 24) neznámý.

Chronická hepatitida C - již léčení pacienti:

Doporučená dávka přípravku Copegus, v kombinaci s peginterferonem alfa-2a v dávce 180 mikrogramů jednou týdně, je u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 75 kg 1000 mg denně a u pacientů s tělesnou hmotností 75 kg a více pak 1200 mg denně bez ohledu na genotyp.

Pacienti s detekovatelným virem v týdnu 12 by měli terapii ukončit. Doporučená celková délka léčby je 48 týdnů. Pokud jsou léčeni pacienti infikovaní virem genotypu 1, kteří dříve neodpovídali na léčbu peginterferonem a ribavirinem, je doporučená celková délka léčby 72 týdnů (viz bod 5.1)

Současná infekce HIV a HCV

Doporučené dávkování přípravku Copegus v kombinaci se 180 mikrogramy peginterferonu alfa-2a jednou týdně po dobu 48 týdnů je následující:

- pacienti infikovaní HCV genotypem 1 < 75 kg: 1000 mg denně

- pacienti infikovaní HCV genotypem 1 > 75 kg: 1200 mg denně

-    pacienti infikovaní HCV genotypem jiným než 1 mají dostat 800 mg denně

Délka léčby kratší než 48 týdnů nebyla dosud adekvátně studována.

Predikce příznivé a nepříznivé odezvy na léčbu - dosud neléčení pacienti

Časná virologická odezva do 12. týdne, definovaná jako pokles virové nálože o dva logaritmy nebo dosažení virové nálože HCV RNA pod hranicí detekce, je předpovědním faktorem setrvale příznivé odezvy (viz tabulka 2).

Tabulka 2 Předpovědní hodnota virologické odezvy na konci 12. týdne léčby kombinací přípravků Copegus a peginterferon v doporučeném dávkování
Genotyp	Negativní	Pozitivní
	Bez Bez Předpovědní odezvy do setrvalé hodnota týdne 12 odpovědi	Odezva do Setrvalá Předpovědní týdne 12 odpověď hodnota
Genotyp 1 (N= 569)	102 97 95% (97/102)	467 271 58% (271/467)
Genotyp 2 a 3 (N=96)	3 3 100% (3/3)	93 81 87% (81/93)

Obdobná negativní předpovědní hodnota byla zjištěna u nemocných současně infikovaných HIV a HCV infekcí léčených přípravkem peginterferon alfa-2a v monoterapii nebo v kombinaci s ribavirinem (100 % (130/130) respektive 98 % (83/85)). Pro genotyp 1 a genotypy 2/3 byla u HIV a HCV současně infikovaných nemocných stanovena pozitivní předpovědní hodnota 45 % (50/110) a 70 % (59/84).

Predikce příznivé a nepříznivé odezvy na léčbu - již dříve léčení pacienti

Při znovuzahájení léčby v délce 48 nebo 72 týdnů u dříve nereagujících pacientů bylo prokázáno, že virová suprese v týdnu 12 (nedetekovatelná HCV RNA je definována jako <50 IU/ml) předpovídá setrvalou virologickou odpověď. Pravděpodobnost nedosažení setrvalé virologické odpovědi v týdnu 48 nebo 72 léčby, pokud virové suprese nebylo dosaženo v týdnu 12, byla 96 % (363/380), resp. 96 % (324/339). Pravděpodobnost udržení setrvalé virologické odpovědi v týdnu 48 nebo 72 léčby, pokud virové suprese bylo dosaženo v týdnu 12, byla 35 % (20 z 57), resp. 57 % (57 ze 100).

Dávkovánívkombinacisinterferonemalfa-2a:

Doporučená dávka

Doporučená dávka přípravku Copegus v kombinaci s injekčním roztokem interferonu alfa-2a závisí na tělesné hmotnosti nemocného (viz tabulka 3).

Délka léčby

Nemocní by měli být kombinací s interferonem alfa-2a léčeni alespoň šest měsíců. Nemocní infikovaní HCV genotypem 1 by kombinací přípravků měli být léčeni po dobu 48 týdnů. Kombinovaná léčba může být u nemocných infikovaných HCV jiného genotypu než 1 prodloužena na 48 týdnů, jestliže se vyskytnou jiné nepříznivé prognostické faktory (jako je vysoká vstupní nálož viru, mužské pohlaví, věk vyšší než 40 let nebo prokázaná přemosťující fibróza).

Tabulka 3 Doporučené dávkování přípravku Copegus v kombinaci s interferonem alfa-2a.
Hmotnost pacienta (kg)	Denní dávka přípravku Copegus	Délka léčby:	Počet 200mg tablet
<75	1000 mg	24 nebo 48 týdnů	5 (2 ráno, 3 večer)
>75	1200 mg	24 nebo 48 týdnů	6 (3 ráno, 3 večer)

Změna dávkování při výskytu nežádoucích účinků

Další informace o úpravě dávkování a o ukončení léčby peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a je možné nalézt v SPC těchto přípravků.

Dojde-li v průběhu léčby kombinací přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a k výskytu závažného nežádoucího účinku nebo laboratorním odchylkám, je třeba upravit dávkování obou přípravků odpovídajícím způsobem, a to až do odeznění nežádoucího účinku. Návody k úpravě dávkování byly vypracovány v souladu s výsledky klinických studií (viz tabulka 4).

Jestliže intolerance trvá i po úpravě dávkování, může být nutné vysadit Copegus nebo oba přípravky -přípravek Copegus a peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a.

Tabulka 4 Návod k úpravě dávkování při výskytu léčbou indukované anemie
Laboratorníhodnoty	Snížení dávky přípravku Copegus na 600 mg/den * pokud:	Ukončit podávání přípravku Copegus pokud:
Hemoglobin u nemocných bez srdečního onemocnění	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Hemoglobin: nemocní s anamnézou stabilizovaného onemocnění srdce	pokleshemoalobinu o2a/dlavíceběhem kter éhokoli 4týdenníhointervaluvprůběhuléčby (trvalésnížení dávky)	< 12 g/dl přes to, že byla po 4 týdny podávána snížená dávka přípravku

* Při snížení dávky přípravku Copegus na 600 mg/den je nemocným podávána jedna 200 mg tableta ráno a dvě 200 mg tablety nebo jedna 400 mg tableta večer.

** Dojde-li k ústupu změn, přípravek Copegus může být opět podán, a to v denní dávce 600 mg, na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře může být denní dávka dále zvýšena na 800 mg. Návrat k původnímu dávkování se však nedoporučuje.

Zvláštnískupinypacientů

Podávání přípravku při poškození ledvin: Doporučené dávkovací schéma ribavirinu (přizpůsobené podle tělesné hmotnosti nad a pod 75 kg) vede u nemocných s porušenou funkcí ledvin k významnému vzestupu plazmatické koncentrace přípravku. U nemocných se sérovou koncentrací kreatininu vyšší než 2 mg/dl nebo clearance kreatininu nižší než 50 ml/min, bez ohledu na to, zda jsou či nejsou léčeni dialýzou, nejsou o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetice ribavirinu k dispozici dostatečné informace, podle kterých by bylo možno podpořit zvláštní doporučení týkající se úpravy dávkování přípravku (viz bod 5.2). Ribavirin by měl být těmto nemocným podáván pouze v jednoznačně odůvodněných případech. K léčbě by mělo být přistoupeno (nebo by v ní mělo být pokračováno, jestliže se selhávání ledvin rozvine během léčby) s nejvyšší opatrností a za stálého monitorování koncentrace hemoglobinu, neboť v průběhu léčby se může vyskytnout nutnost úpravy léčby (viz bod 4.4).

Podávání přípravku při poškození jater: Farmakokinetické vlastnosti ribavirinu nejsou funkcí jater ovlivněny (viz bod 5.2). Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování přípravku Copegus nutná. U nemocných s dekompenzovanou jaterní cirhózou a jinými formami závažné poruchy jater je podání peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a kontraindikováno.

Podávání přípravku pacientům starším 65 let: Významnější vliv věku nemocných na farmakokinetiku ribavirinu nebyl prokázán. Před zahájením podávání přípravku Copegus musí, být stejně jako u mladších nemocných, vyšetřena funkce ledvin.

Podávání přípravku pacientům ve věku do 18 let: Léčba přípravkem Copegus u dětí a adolescentů (< 18 let) se nedoporučuje, protože nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti kombinace s peginterferonem alfa-2a a interferonem alfa-2a. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí a dospívajících (6-18 let) při podávání v kombinaci s peginterferonem alfa-2a (viz bod 5.1).

4.3    Kontraindikace

Kontraindikace peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a jsou uvedeny v příbalové informaci těchto přípravků.

-    Hypersenzitivita na ribavirin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

-    Těhotenství (viz bod 4.4). Přípravek Copegus smí být podán pouze v případě, že výsledek těhotenského testu provedeného těsně před zahájením léčby je prokazatelně negativní.

-    Kojení (viz bod 4.6).

-    Anamnéza závažného onemocnění srdce, včetně nestabilizovaného nebo neléčeného onemocnění srdce, které se projevovalo v posledních 6 měsících.

-    Závažné jaterní onemocnění nebo dekompenzovaná jaterní cirhóza.

-    Hemoglobinopatie (např. talasémie, srpkovitá anémie).

-    Zahájení léčby přípravkem peginterferon alfa-2a je kontraindikováno u nemocných současně infikovaných HIV-HCV s cirhózou a Child-Pugh skóre > 6, výjimkou je skóre podmíněné pouze nepřímou hyperbilirubinemií vyvolanou léky, jako jsou atazanavir a indinavir.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Další informace a zvláštní upozornění pro používání přípravků peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a je možné nalézt v SPC těchto přípravků.

U všech pacientů zařazených do klinických studií chronické hepatitidy C byla před zahájením studie provedena jaterní biopsie, ale v určitých případech (pacienti s genotypem 2 nebo 3) je možné zahájit léčbu bez histologického vyšetření. Před zahájením léčby se doporučuje konzultovat aktuální doporučení pro léčbu (Guidelines), zda je nutné provádět jaterní biopsii.

U nemocných s normálními hodnotami ALT může být - oproti nemocným se zvýšenými hodnotami ALT - v průměru pomalejší progrese fibrózy. Proto je při rozhodování o léčbě zapotřebí posoudit další kritéria, např. genotyp HCV, věk, projevy mimojaterních chorob, r iziko přenosu onemocnění, atd., která ovlivní rozhodování o léčbě.

Riziko teratogenity: viz bod 4.6.

Před zahájením léčby ribavirinem musí být pacientka zevrubně informována o teratogenním riziku ribavirinu, nezbytnosti důsledné a účinné antikoncepce, možnosti, že antikoncepce může selhat a o nebezpečí teratogenního působení ribavirinu na plod v případě otěhotnění během léčby. Kontrola laboratorních parametrů v těhotenství viz také níže „Laboratorní testy“.

Kancerogenita: Mutagenní působení ribavirinu bylo prokázáno in vivo a in vitro v některých zkouškách genotoxicity. Nelze vyloučit potenciální kancerogenní účinky ribavirinu (viz bod 5.3).

Hemolýza a ovlivnění kardiovaskulárního systému: Snížení hladiny hemoglobinu pod 10 g/dl bylo zjištěno až u 15 % nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem Copegus v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % nemocných léčených přípravkem Copegus v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání přípravku Copegus v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl. Riziko rozvoje anémie je vyšší v ženské populaci. Přestože ribavirin neovlivňuje přímo kardiovaskulární systém, může anémie vyvolaná přípravkem Copegus vést k narušení činnosti srdce anebo k exacerbaci příznaků koronárního srdečního onemocnění, či obojího. Pacientům s onemocněním srdce by měl být proto přípravek Copegus podáván s velkou obezřetností. Před zahájením léčby je třeba vyšetřit funkci srdce a v průběhu léčby ji dobře sledovat, a pokud se objeví příznaky srdečního onemocnění, je nutné léčbu ukončit (viz bod 4.2). Zejména nemocní s městnavým srdečním selháním nebo infarktem myokardu v anamnéze a/nebo nemocní s předcházející nebo současnou dysrytmií musí být dobře monitorováni. U pacientů s onemocněním srdce je vhodné provést před zahájením léčby a v jejím průběhu vyšetření EKG. Dysrytmie (zejména supraventrikulární) dobře odpovídají na klasickou léčbu, ale často vedou k ukončení podávání přípravku.

V literatuře byly hlášeny pancytopenie a suprese kostní dřeně, které se vyskytly během 3 až 7 týdnů po podání ribavirinu a peginterferonu současně s azathioprinem. Tato myelotoxicita byla vratná během 4 až 6 týdnů po ukončení HCV antivirové léčby spolu s azathioprinem a nedošlo k jejímu opětnému objevení po znovuzahájení kterékoli předchozí léčby samotné (viz bod 4.5).

Užití kombinované terapie přípravkem Copegus s peginterferonem alfa-2a u pacientů s chronickou hepatitidou C, u kterých selhala předcházející léčba, nebylo adekvátně studováno u pacientů, kteří přerušili předchozí terapii z důvodu hematologických nežádoucích účinků. Lékaři vedoucí léčbu u těchto pacientů by měli opatrně zvažovat poměr rizika oproti prospěchu při opakovaném zahájení léčby.

Akutní hypersenzitivita: Pokud se při podávání přípravku Copegus objeví příznaky akutní přecitlivělosti (např. kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce, anafylaxe), je třeba podávání přípravku ihned přerušit a tyto příznaky neodkladně léčit. Prchavé vyrážky přerušení léčby nevyžadují.

Funkce jater: U nemocných, u kterých dojde v průběhu léčby přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo s interferonem alfa-2a ke zhoršení jaterních funkcí, je třeba léčbu přípravkem přerušit. Pokračující a klinicky významné zvýšení hladiny ALT, které se nemění ani po snížení dávek přípravku nebo při kterém je zároveň zvýšená hladina přímého bilirubinu, vyžaduje ukončení podávání přípravku.

Poškození ledvin: U nemocných s poškozenou funkcí ledvin je vzhledem k snížené clearance změněna farmakokinetika ribavirinu. Proto je u všech pacientů doporučeno před zahájením podávání přípravku Copegus přednostně vyšetřit funkce ledvin stanovením clearance kreatininu. U nemocných s hladinou kreatininu v séru vyšší než 2 mg/dl nebo s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min byly při dodržení dávkovacího režimu pozorovány významně zvýšené koncentrace ribavirinu v plazmě. Údaje o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetice přípravku Copegus u těchto pacientů nejsou dostatečné, takže není možno podpořit zvláštní doporučení týkající se úpravy dávkování přípravku (viz bod 5.2). Pokud to není nezbytně nutné, nemělo by se u těchto pacientů, bez ohledu na to, zda jsou hemodyalizováni, začínat s léčbou přípravkem Copegus (nebo v ní pokračovat, objeví-li se poškození ledvinných funkcí během léčby). K těmto nemocným je třeba vždy přistupovat s nejvyšší opatrností. Během léčby je třeba pravidelně a pečlivě monitorovat hladinu hemoglobinu a provést potřebná opatření (viz bod 4.2).

Oční změny: Copegus se používá v terapii kombinované s jinými interferony alfa. U kombinované terapie jinými interferony alfa byly ve vzácných případech popsány retinopatie zahrnující hemorrhagie sítnice, tečky před očima (mušky), edém oční papily, oční neuropatie a obstrukce retinální artérie či vény, které mohou vést ke ztrátě zraku. Ve výchozím bodě studie by všichni pacienti měli podstoupit oftalmologické vyšetření. Každý pacient, který si stěžuje na zhoršení či ztrátu zraku, musí včas podstoupit kompletní oční vyšetření. Nemocní s preexistujícím očním onemocněním (jako například nemocní s diabetickou nebo hypertenzní retinopatií) musí být v průběhu kombinované léčby interferony alfa pravidelně vyšetřováni očním lékařem. Kombinovaná léčba interferony alfa musí být ukončena při objevení nových nebo zhoršení dřívějších očních poruch.

Transplantace: Bezpečnost a účinnost léčby peginterferonem alfa-2a a přípravkem Copegus nebyla u pacientů po transplantaci jater a jiných transplantacích stanovena. Při užití peginterferonu alfa-2a samotného nebo v kombinaci s přípravkem Copegus byly hlášeny případy odmítnutí jaterního a ledvinového transplantátu.

Souběžná infekce HIV/HCV: V konkrétních Souhrnech údajů o přípravku jsou uvedeny informace týkající se užívání antiretrovirových léčivých přípravků souběžně s léčbou HCV, které upozorňují na toxické účinky specifické pro jednotlivé přípravky a toxické účinky, které mohou potenciálně nastat při podávání peginterferonu alfa-2a s ribavirinem nebo bez ribavirinu. Ve studii NR15961 prováděné u pacientů současně léčených stavudinem a interferonem kombinovaným s ribavirinem nebo interferonem bez ribavirinu byla incidence pankreatitidy a/nebo laktátové acidózy 3 % (12/398).

U pacientů s chronickou hepatitidou C a současnou infekcí HIV léčených intenzivní antiretrovirovou léčbou (Highly Active Anti-Retroviral Therapy - HAART) je zvýšené riziko výskytu závažných nežádoucích účinků (např. laktátové acidózy, periferní neuropatie, pankreatitidy).

U současně infikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří jsou léčeni přípravkem Copegus v kombinaci s interferony a kteří dostávají HAART, může být vyšší riziko dekompenzace jaterního onemocnění a možného úmrtí. Výchozí proměnné u HIV-HCV infikovaných pacientů s cirhózou, kter é mohou nastat v souvislosti s dekompenzací jaterního onemocnění, zahrnují: vzestup sérového bilirubinu, pokles hemoglobinu, vzestup alkalické fosfatázy nebo snížení počtu krevních destiček a léčbu didanosinem (ddI). Proto je při nasazení kombinace peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus ke stávající antiretrovirové léčbě HAART třeba postupovat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.5).

Současné užití ribavirinu a zidovuidnu není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.5).

Koinfikovaní pacienti musí být během léčby pečlivě monitorováni na zjištění známek a symptomů jatemí dekompenzace (včetně ascitu, encefalopatie, krvácení z varixů, snížené jaterní syntetické funkce, např. Child-Pugh skóre 7 nebo více). Child-Pugh skóre může být ovlivněno faktory, které se vztahují k léčbě (tj. nepřímá hyperbilirubinemie, snížený albumin), a nemusí nutně znamenat jaterní dekompenzaci. Léčba přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a má být neprodleně přerušena u pacientů s jaterní dekompenzací.

Současné podávání přípravku Copegus a didanosinu se nedoporučuje vzhledem k riziku mitochondriální toxicity (viz bod 4.5). Dále je třeba se vyvarovat současného podávání přípravku Copegus a stavudinu, aby se omezilo riziko kumulované mitochondriální toxicity.

Laboratorní testy: Před zahájením léčby musí být u všech nemocných provedeny standardní hematologické testy a biochemická vyšetření krve (kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem, stanovením počtu trombocytů, koncentrace minerálů, sérového kreatininu, jaterních funkčních testů, kyseliny močové). Uspokojivé vstupní hodnoty, které lze použít jako vodítko před zahájením léčby přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a, jsou:

Hemoglobin:    > 12 g/dl (ženy); > 13 g/dl (muži)

Trombocyty:    > 90 000/mm³

Počet neutrofdů:    > 1500/mm³

U nemocných současně infikovaných HIV-HCV jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby u jedinců s počtem CD4+ buněk nižším než 200 bunčk/pl. Při léčbě nemocných s nízkým počtem CD4+ buněk je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Laboratorní testy by měly být zopakovány ve 2. a 4. týdnu po zahájení léčby a dále periodicky s ohledem na klinické požadavky.

Ženy ve fertilním věku: Žená m léčeným přípravkem Copegus musí být v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení prováděn každý měsíc těhotenský test. Při léčbě a 7 měsíců po jejím ukončení musí být těhotenský test v měsíčním intervalu prováděn také partnerkám mužů léčených tímto přípravkem.

Přípravek Copegus může indukcí hemolýzy vést k vzestupu koncentrace kyseliny močové a způsobit rozvoj dny a proto u predisponovaných pacientů musí být koncentrace kyseliny močové pečlivě sledována.

Zubní a periodontální onemocnění: Zubní a periodontální onemocnění, která mohou vést ke ztrátě zubů, byla hlášena u pacientů, kterým byl podáván přípravek Copegus v kombinované léčbě s peginterferonem alfa-2a. Kromě toho, sucho v ústech v průběhu dlouhodobé léčby přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a, může mít škodlivý účinek na zuby a ústní sliznice. Pacienti by si měli důkladně čistit zuby dvakrát denně a pravidelně navštěvovat zubního lékaře. Navíc se u některých pacientů může objevit zvracení. Pacientům by mělo být doporučeno, aby si poté, co k této reakci dojde, důkladně vypláchli ústa.

4.5 Interakce s jiný mi léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi ribavirinem podávaným v kombinaci s peginterferonem alfa-2a, interferonem alfa-2b a antacidy byly sledovány v klinických studiích. Koncentrace ribavirinu podávaného samostatně nebo při podávání současně s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2a jsou obdobné.

Dlouhý poločas přípravku Copegus způsobuje, že jakékoli potenciální interakce mohou přetrvávat až 2 měsíce po jeho vysazení (5 poločasů ribavirinu).

Studie prováděné in vitro na mikrozomech lidských a potkaních jater neprokázaly, že metabolizmus ribavirinu probíhá prostřednictvím enzymů cytochromu P450. Ribavirin neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity neprokázaly, že by ribavirin indukoval jaterní enzymy. Potenciál k interakcím prostřednictvím enzymů cytochromu P450 je tedy malý.

Antacida: Současné podávání antacid obsahujících hořčík, hliník a metikon snížilo biologickou dostupnost 600 mg ribavirinu; AUC_tf byla snížena o 14 %. Není vyloučeno, že snížená biologická dostupnost byla ve studii podmíněna zpomaleným přestupem ribavirinu nebo změněným pH. Tyto interakce nejsou považovány za klinicky relevantní.

Analoga nukleosidů: In vitro bylo prokázáno, že ribavirin inhibuje fosforylaci zidovudinu a stavudinu. Klinický význam těchto pozorování není jasný. Přesto na základě těchto pozorování provedených in vitro nelze vyloučit, že současné podávání přípravku Copegus se zidovudinem nebo stavudinem může vést ke zvýšení HIV virémie. U nemocných léčených současně přípravkem Copegus a jedním z těchto přípravků je proto doporučeno pečlivé sledování plazmatické koncentrace HIV RNA. Dojde-li ke zvýšení koncentrace HIV RNA, je třeba znovu zvážit současné podávání ribavirinu a inhibitorů reverzní transkriptázy.

Didanozin (ddl): Současné podávání ribavirinu a didanosinu se nedoporučuje. Expozice didanosinu nebo jeho aktivního metabolitu (dideoxyadenosin 5'- trifosfát) je in vitro při současném podávání ribavirinu zvýšena. Při současném podávání ribavirinu byly zaznamenány případy fatálního jaterního selhání, stejně jako případy periferní neuropatie, pankreatitidy a symptomatické hyperlaktatemie/laktátové acidózy.

Azathioprin: Vzhledem k inhibičnímu účinku ribavirinu na inosin monofosfát dehydrogenázu, může ribavirin ovlivnit metabolismus azathioprinu, což může vést k akumulaci 6-methylthioinosin monofosfátu (6-MTIMP), která byla spojována s myelotoxicitou u pacientů léčených azathioprinem.

Z tohoto důvodu nemá být současně s azathioprinem podáván přípravek Copegus společně s peginterferonem alfa-2a. V ojedinělých případech, kde prospěch z podání přípravku Copegus současně s azathioprinem převažuje možné riziko, je v průběhu současného podávání azathioprinu doporučováno podrobné hematologické sledování z důvodu včasného určení příznaků myelotoxicity a následného ukončení léčby těmito léky (viz bod 4.4).

Nemocní současně infikovaní HIV-HCV

Ve farmakokinetické studii, která trvala 12 týdnů a zjišťovala, jak ribavirin ovlivňuje intracelulární fosforylaci některých nukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy (lamivudin, zidovudin a stavudin), nebyly pozorovány u 47 nemocných současně infikovaných HIV-HCV žádné lékové interakce. Konfidenční intervaly však byly z důvodu vysoké variability poměrně široké. Plazmatická expozice ribavirinu nebyla ovlivněna současným podáváním nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs).

Při podávání zidovudinu jako součásti režimu užitého k léčbě HIV byla zaznamenaná exacerbace anémie způsobená ribavirinem, ačkoli přesný mechanismus zůstává nejasný. Současné užití ribavirinu se zidovudinem není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.4). Pokud již byl stanovený kombinovaný režim ART, je třeba zvážit nahrazení zidovudinu. Toto je zvláště důležité u pacientů se známou anamnézou zidovudinem indukované anémie.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Preklinické údaje: Na všech zvířecích modelech, které byly příslušným způsobem studovány, byl prokázán jednoznačný teratogenní a/nebo embryocidní účinek ribavirinu a to již v dávkách nižších než jsou doporučené humánní dávky. Vrozené vady se projevily na lebce, patře, oku, čelisti, končetinách, skeletu a na gastrointestinálním traktu. Zvyšování dávky ribavirinu vedlo k zvýšení frekvence a závažnosti vrozených vad. Přežití plodů a mláďat se snižovalo.

Nemocné ženy: Přípravek Copegus nesmí užívat těhotné ženy (viz bod 4.3 a bod 4.4). V průběhu léčby musí být věnována maximální pozornost tomu, aby pacientky neotěhotněly. Léčba přípravkem Copegus smí být zahájena pouze při negativním těhotenském testu provedeném bezprostředně před začátkem léčby. Každá antikoncepční metoda může selhat. Proto je nezbytné, aby žena ve fertilním věku používala v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení účinnou metodu antikoncepce a po celou dobu léčby musí být jednou měsíčně prováděn těhotenský test. Jestliže žena v průběhu léčby nebo 4 měsíce po ukončení léčby otěhotní, musí být upozorněna na velké riziko teratogenního působení ribavirinu na plod.

Nemocní muži a jejich partnerky: Partnerky mužů léčených přípravkem Copegus nesmí během léčby tímto přípravkem otěhotnět. Ribavirin se hromadí uvnitř buněk a z těla se vylučuje jen velmi pomalu. Ribavirin podaný zvířeti v dávce menší než je dávka klinicky používaná způsobuje změny spermatu. Zatím není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu může v průběhu oplodnění vajíčka uplatnit svůj teratogenní účinek. Proto buď pacientům, nebo jejich partnerkám ve fertilním věku musí být v průběhu léčby přípravkem Copegus a 7 měsíců po jejím ukončení doporučeno používání účinné metody antikoncepce. Před zahájením léčby musí být proveden těhotenský test. Muži, jejichž partnerka je již těhotná, musí k zabránění přenosu ribavirinu do těla ženy používat kondom.

Kojení: Není známo, zda se ribavirin vylučuje do lidského mléka. U kojených dětí může dojít k nežádoucím účinkům, proto musí být kojení ukončeno před zahájením léčby.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Copegus nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje. Nicméně peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a použitý v kombinaci s Copegusem však tento vliv mít může. Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci pro peginterferon alfa-2a a interferon alfa-2a.

4.8    Nežádoucí účinky

Další nežádoucí účinky peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a jsou uvedeny v příbalové informaci těchto přípravků.

Nežádoucí příhody hlášené u pacientů, kterým byl podáván Copegus v kombinaci s interferonem alfa-2a jsou v podstatě stejné jako nežádoucí příhody hlášené při podávání přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. ChronickáhepatitidaC

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a v dávce 180 pg byly většinou mírné či středně závažné. Většinu z nich bylo možné zvládnout bez nutnosti úpravy dávkování či přerušení léčby.

Chronická hepatitida C u dříve nereagujících pacientů

Celkový bezpečnostní profil přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a u dříve nereagujících pacientů byl podobný jako u pacientů dosud neléčených. V klinické studii s pacienty ner eagujícími na předchozí léčbu pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem, kde pacienti podstupovali léčbu trvající 48 nebo 72 týdnů, byla frekvence ukončení z důvodu nežádoucích účinků nebo laboratorních abnormalit spojených s léčbou peginterferonem alfa-2a a přípravkem Copegus 6 % resp. 7 % při délce léčby 48 týdnů a 12 % resp. 13 % při délce léčby 72 týdnů. Podobně u pacientů s cirhózou nebo s přechodem do cirhózy byla frekvence ukončení léčby peginterferonem alfa-2a a přípravkem Copegus vyšší u ramene s délkou léčby 72 týdnů (13 % a 15 %) než 48 týdnů (6 % a 6 %). Pacienti, kteří ukončili předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem z důvodu hematologické toxicity, byli ze zařazení do studie vyloučeni.

V další klinické studii byli pacienti nereagující na terapii s pokročilou fibrózou nebo cirhózou (Ishak skóre 3 až 6) a s výchozím počtem krevních destiček dosahujícím jen 50 000/mm³ léčeni po dobu 48 týdnů. Hematologické laboratorní abnormality pozorované v průběhu prvních 20 týdnů studie zahrnovaly anémii (26 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu < lOg/dl), neutropenii (30 % pacientů mělo ANC pod 750/mm³), a trombocytopenii (13 % pacientů mělo počet trombocytů < 50 000 mm³) (viz bod 4.4).

ChronickáhepatitidaCasoučasnáinfekceviremlidskéimunodeficience

Profil nežádoucích účinků je u nemocných současně infikovaných HIV-HCV léčených peginterferonem alfa-2a samotným nebo v kombinaci s ribavirinem obdobný jako u nemocných infikovaných pouze HCV. U pacientů současně infikovaných HIV-HCV dostávajících kombinovanou terapii přípravkem Copegus a peginterferonem alfa-2a byly zaznamenány další nežádoucí účinky u > 1 % až do < 2 % pacientů: hyperlaktacidémie/laktátová acidóza, chřipka, pneumonie, emoční labilita, apatie, tinnitus, faryngolaryngeální bolest, zánět rtu, získaná lipodystrofie a chromaturie. Léčba peginterferonem alfa-2a byla v průběhu prvních čtyř týdnů provázena poklesem absolutního počtu CD4+ buněk, bez poklesu procentuálního zastoupení CD4+ buněk. Pokles CD4+ buněk byl po snížení dávkování nebo po ukončení léčby reverzibilní. V průběhu léčby peginterferonem alfa-2a ani po jejím ukončení nebyl pozorován žádný negativní účinek na kontrolu HIV virémie. Existují jen omezené údaje o bezpečnosti přípravku u současně infikovaných pacientů s počtem CD4+ buněk < 200 buněk/pl (viz SPC přípravku peginterferon alfa-2a).

Tabulka 5 ukazuje nežádoucí účinky zaznamenané u pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a.

Tabulka 5 Nežádoucí účinky zaznamenané u přípravku Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a u pacientů s HCV __

Tělesný systém	Velmi časté >1/10	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1000 až <1/100	Vzácné >1/10000 až <1/1000	Velmi vzácné <1/10000	Četnost není známa*
Infekce a infestace		Infekce horních cest dýchacích, bronchitis, ústní kandidóza, herpes simplex	Infekce dolních cest dýchacích, infekce močových cest, kožní infekce	Endokarditida, otitis externa
Novotvary benigní a maligní			Maligní nádory jater
Poruchy krve	Anémie	Trombocytopenie,		Pancytopenie	Aplastická	Čistá aplazie

Tělesný systém	Velmi časté >1/10	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1000 až <1/100	Vzácné >1/10000 až <1/1000	Velmi vzácné <1/10000	Četnost není známa*
a lymfatického systému		lymfadenopatie			anémie	buněk červené krevní řady
Poruchy imunitního systému			Sarkoidóza, thyroiditida	Anafylaxe, systémové lupus erytematodes, revmatoidní arthritida	Idiopatická nebo trombotická trombocyto- penická purpura	Odmítnutí jaterního a ledvinového transplantátu, Vogt-Koyanagi-Harada syndrom
Endokrinní poruchy		Hypothyroidismus, hyperthyroidismus	Diabetes
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie		Dehydratace
Psychiatrické poruchy	Deprese, insomnie	Poruchy nálady, emocionální poruchy, anxieta, agrese, nervozita, pokles libida	Suicidální myšlenky, halucinace, vztek	Sebevražda, psychotické poruchy		Mánie, bipolární poruchy, vražed-né myšlenky
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy, závratě, poruchy koncentrace	Poruchy paměti, synkopy, slabost, migréna, hypestézie, hyperestézie, parestézie, tremor, poruchy chuti, noční můry, somnolence	Periferní neuropatie	Kóma, křeče, paréza n. facialis
Poruchy oka		Rozmazané vidění, bolesti očí, zánět oka, xeroftalmie	Retinální krvácení	Optická neuropatie, edém papil, retinální vaskulární poruchy, korneální vřed	Ztráta zraku	Závažné odchlípení sítnice
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo, bolesti uší	Ztráta sluchu
Srdeční poruchy		Tachykardie, palpitace, periferní edém		Infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, AP, supraventrikulár-ní tachykardie, arytmie, fibrilace síní,

Tělesný systém	Velmi časté >1/10	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1000 až <1/100	Vzácné >1/10000 až <1/1000	Velmi vzácné <1/10000	Četnost není známa*
				perikarditida
Cévní poruchy		Návaly horka	Hypertenze	Cerebrální krvácení
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dyspnoe, kašel	Námahová dušnost, epistaxe, nasofaryngitida, sinusová kongesce, nosní kongesce, rýma, bolesti v krku	Dýchavičnost	Intersticiální pneumonitida s fatálním koncem, plicní embolie
Gastrointesti-nální poruchy	Průjem, nauzea, abdominální bolesti	Zvracení, dyspepsie, dysfagie, ulcerace v ústech, gingivální krvácení, zánět jazyka, stomatitida, flatulence, zácpa, sucho v ústech	Gastrointesti-nální krvácení, zánět rtu, gingivitida	Peptický vřed, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest			Jaterní dysfunkce	Jaterní selhání, cholangoitida, steatóza jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie, dermatitida, pruritus, suchá kůže	Vyrážka, zvýšené pocení, psoriáza, urtikárie, ekzém, kožní poruchy, fotosenzitivní reakce, noční pocení			Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonům syndrom, angioedém, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie, artralgie	Bolesti zad, artritida, svalová slabost, kostní bolesti, krční bolesti, muskuloskeletální bolesti, svalové křeče		Myozitida		Rabdomyo- lýza
Poruchy ledvin a močových cest						Selhání ledvin, nefrotický syndrom
Poruchy reprodukčního systému a prsu		Impotence
Celkové poruchy a	Pyrexie, ztuhlost,	Bolesti na hrudi, chřipkové příznaky,

Tělesný systém	Velmi časté >1/10	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1000 až <1/100	Vzácné >1/10000 až <1/1000	Velmi vzácné <1/10000	Četnost není známa*
reakce v místě aplikace	bolesti, astenie, únava, bolesti v místě vpichu, podrážděnost	malátnost, letargie, návaly horka, žízeň
Vyšetření		Pokles tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace				Předávkování léčivou látkou

* Zaznamenané po uvedení přípravku na trh

Laboratorní hodnoty: Většinu laboratorních odchylek se v klinických studiích s přípravkem Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a podařilo odstranit úpravou dávkování (viz bod 4.2). Při léčbě kombinací peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus se u 2 % pacientů objevilo zvýšení hladin ALT, které vyžadovalo úpravu dávky či přerušení léčby.

Hemolýza je dávku limitující toxicita u léčby ribavirinem. Snížení hladiny hemoglobinu pod 10 g/dl bylo zjištěno u 15 % nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem Copegus v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % nemocných léčených přípravkem Copegus v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání přípravku Copegus v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl. Ve většině případů dochází k poklesu koncentrace hemoglobinu časně na počátku léčby, následně se koncentrace hemoglobinu stabilizuje kompenzačním zvýšením počtu retikulocytů.

Anemie, leukopenie i trombocytopenie byly ve většině případů jen mírného stupně (stupeň 1 dle WHO). Laboratorní změny hodnocené stupněm 2 podle WHO klasifikace byly zaznamenány v koncentraci hemoglobinu (4 % pacientů), v počtu leukocytů (24 %), a v počtu krevních destiček (2 %). Středně těžká (absolutní počet neutrofilů (ANC): 0,749-0,5x10⁹/l) a těžká (ANC: < 0,5xl0⁹/l) neutropenie byla pozorována u 24 % (216/887) a u 5 % (41/887) nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem Copegus 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a.

Zvýšená koncentrace kyseliny močové a nepřímého bilirubinu (projev hemolýzy) byla prokázána u některých nemocných léčených kombinací přípravku Copegus s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a, k úpravě laboratorních změn došlo v průběhu 4 týdnů po ukončení léčby.

V ojedinělých případech (2/755) byly laboratorní změny provázeny klinickými příznaky (akutní záchvat dny).

Laboratorní hodnoty pro nemocné současně infikované HIV-HCV

Hematologická toxicita - neutropenie, trombocytopenie a anemie - se častěji vyskytuje u nemocných současně infikovaných HIV-HCV. Zpravidla ji lze ovlivnit úpravou dávkování a použitím růstových faktorů, jen zřídka je nutné léčbu předčasně ukončit. Pokles ANC pod hranici 500 buněk/mm³ byl zaznamenán u 13 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 11 % nemocných v rámci kombinované léčby. Pokles krevních destiček pod hranici 50 000 destiček/mm³ byl zaznamenán u 10 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 8 % nemocných v rámci kombinované léčby. Anémie (hemoglobin <10 g/dl) byla zaznamenána u 7 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 14 % nemocných v rámci kombinované léčby.

4.9 Předávkování

V klinických studiích nebyl zaznamenán jediný případ předávkování přípravkem Copegus. U osob, kterým byly podány dávky vyšší než čtyřnásobek maximální doporučené dávky, byla zaznamenána hypokalcémie a hypomagneziémie. V mnoha z těchto případů byl ribavirin podán intravenózně. Z důvodu velkého distribučního objemu ribavirinu nelze významné množství ribavirinu z těla hemodialýzou efektivně odstranit.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy (kromě inhibitorů reverzní transkriptázy), ATC kód: J05A B04.

Mechanismusúčinku: Ribavirin je syntetický nukleosidový analog, který in vitro vykazuje aktivitu proti některým RNA a DNA virům. Způsob, jakým ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a působí proti viru HCV, není znám.

U příznivě reagujících pacientů s hepatitidou C, kteří jsou léčeni 180 ^g peginterferonu alfa-2a dochází k bifázickému poklesu koncentrace HCV RNA. V první fázi dochází k poklesu za 24 až 36 hodin po první dávce peginterferonu alfa-2a a následuje ji druhá fáze poklesu, která u pacientů, kteří dosáhnou setrvalé odpovědi, trvá dalších 4-16 týdnů. Copegus nemá u pacientů léčených kombinací přípravku Copegus a pegylovaného interferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a významný účinek na počáteční kinetiku viru v průběhu prvních 4-6 týdnů léčby.

Význam monoterapie perorálně podávaného ribavirinu pro léčbu chronické hepatitidy C byl hodnocen v několika klinických studiích. Ukázalo se, že 6 až 12 měsíců trvající monoterapie ribavirinem ani šesti měsíční následující období nemá vliv na eliminaci viru hepatitidy (HCV-RNA) ani na zlepšení histologie jater.

Klinickáúčinnostabezpečnost

Copegusvkombinacispeginterferonemalfa-2a

Predikce příznivé a nepříznivé odezvy na léčbu Viz bod 4.2, tabulka 2.

Výsledky klinických studií u dosud neléčených pacientů

Účinnost a bezpečnost kombinace přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a byly ověřeny ve dvou pilotních studiích (NV15801 + NV15942), kterých se zúčastnilo celkem 2405 pacientů. Do studií byli zařazeni pacienti dosud neléčení interferonem, s chronickou hepatitidou C ověřenou detekovatelnou hladinou HCV RNA v séru, zvýšenými hodnotami ALT a jaterní biopsií konzistentní s infekcí chronickou hepatitidou C. Do studie NR15961 byli zahrnuti pouze nemocní současně infikovaní HIV-HCV (viz tabulka 14). Tito nemocní měli stabilizované onemocnění HIV s průměrným počtem CD4+ T lymfocytů přibližně 500 buněk/^l.

Studie NV15801 (1121 léčených pacientů) srovnávala účinnost 48 týdnů léčby peginterferonem alfa-2a (180 ^g jednou týdně) a přípravkem Copegus (1000/1200 mg denně) oproti monoterapii peginterferonem alfa-2a nebo kombinaci ribavirinu s interferonem alfa-2b. Kombinace peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus byla významně účinnější než monoterapie peginterferonem alfa-2a nebo kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b.

Studie NV15942 (1284 léčených pacientů) srovnávala účinnost dvojího trvání léčby (24 týdnů nebo 48 týdnů) a dvojího dávkování přípravku Copegus (800 mg oproti 1000/1200 mg).

Uspořádání léčby, trvání léčby a výsledky studií prováděných u nemocných infikovaných pouze HCV a u nemocných infikovaných současně HIV-HCV jsou uvedeny v tabulkách 6, 7, 8 a 14. Virologická odpověď byla definována jako stav, kdy nelze prokázat HCV RNA pomocí testu COBAS AMPLICOR™ HCV Test, verze 2,0 (s detekčním limitem 100 kopií/ml, což odpovídá 50 mezinárodním jednotkám/ml) a setrvalá odpověď jako jeden negativní vzorek z doby přibližně 6 měsíců po ukončení léčby.

Tabulka 6 Virologická odezva v celkové populaci (včetně pacientů s cirhózou i bez cirhózy)
	Studie NV15942	Studie NV15801
	Copegus	Copegus	Ribavirin
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	&	&	&
	peginterferon alfa-2a	peginterferon alfa-2a	interferon alfa-2b
	180 pg	180 pg	3 MIU
	(N=436)	(N=453)	(N=444)
	48 týdnů	48 týdnů	48 týdnů
Odpověď na konci léčby	68 %	69 %	52 %
Celková setrvalá odpověď	63 %	54 %*	45 %*

*95% CI pro rozdíl: 3 % až 16 %, hodnota p (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,003

Virologická odezva pacientů monoinfikovaných HCV léčených kombinací přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi v týdnu 4, je shrnuta v tabulce 7, resp. v tabulce 8. Výsledky studie NV15942 jsou podkladem pro doporučení různých léčebných režimů na základě genotypu, virové nálože na počátku léčby a virologické odpovědi v týdnu 4 (viz tabulka 1, 7 a 8).

Rozdíly mezi jednotlivými způsoby léčby nebyly obecně ovlivněny přítomností či nepřítomností cirhózy, proto jsou léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 a 3 nezávislá na této vstupní charakteristice.

Tabulka 7	Setrvalá virologická odezva v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou, která byla dosažena po léčbě kombinací přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a
		Studie	NV15942		Studie NV15801
	Copegus 800 mg & PEG-INF alfa-2a 180 pg 24 týdnů	Copegus 1000/1200 mg & PEG-INF alfa-2a 180 pg 24 týdnů	Copegus 800 mg & PEG-INF alfa-2a 180 pg 48 týdnů	Copegus 1000/1200 mg & PEG-INF alfa-2a 180 pg 48 týdnů	Copegus 1000/1200 mg & PEG-INF alfa-2a 180 pg 48 týdnů	Ribavirin 1000/1200 mg & Interferon alfa-2b 3 MIU 48 týdnů
Genotyp 1 Nízká virová	29% (29/101)	42% (49/118)f	41% (102/250)*	52% (142/271)*f	45% (134/298)	36% (103/285)
nálož Vysoká virová	41% (21/51)	52% (37/71)	55% (33/60)	65% (55/85)	53% (61/115)	44% (41/94)
nálož	16% (8/50)	26% (12/47)	36% (69/190)	47% (87/186)	40% (73/182)	33% (62/189)
Genotyp 2/3	84% (81/96)	81% (117/144)	79% (78/99)	80% (123/153)	71% (100/140)	61% (88/145)
Nízká
virová nálož	85% (29/34)	83% (39/47)	88% (29/33)	77% (37/48)	76% (28/37)	65% (34/52)
Vysoká
virová nálož	84% (52/62)	80% (78/97)	74% (49/66)	82% (86/105)	70% (72/103)	58% (54/93)
Genotyp 4	0% (0/5)	67% (8/12)	63% (5/8)	82% (9/11)	77% (10/13)	45% (5/11)

Nízká virová nálož = < 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml

*Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 pg, 48 týdnů oproti Copegus 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 pg, 48 týdnů: Poměr šancí (95% CI) = 1,52 (1,07 až 2,17) hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,020

fCopegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 pg, 48 týdnů oproti Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 pg, 24 týdnů: Poměr šancí (95% CI) = 2,12 (1,30 až 3,46) hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,002

Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1 a 4 zvažována na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi, která byla ve studiích NV15942 a ML17131 pozorována u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 (viz tabulka 8).

Tabulka 8 Setrvalá virologická odpověď založená na rychlé virologické odpovědi, která byla dosažena v týdnu 4 u HCV pacientů s genotypem 1 a 4 po kombinované léčbě přípravkem Copegus a peginterferonem alfa-2a
Studie NV15942			Studie ML17131
	Copegus	Copegus	Copegus
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	&	&	&
	Peginterferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a	Peginterferon alfa-2a
	180 gg	180 gg	180 gg
	24 týdnů	48 týdnů	24 týdnů
Genotyp 1 RVR	90 % (28/31)	92 % (47/51)	77 % (59/77)
Nízká virová nálož	93 % (25/27)	96 % (26/27)	80 % (52/65)
Vysoká virová nálož	75 % (3/4)	88 % (21/24)	58 % (7/12)
Genotyp 1 bez RVR	24 % (21/87)	43 % (95/220)	-
Nízká virová nálož	27 % (12/44)	50 % (31/62)	-
Vysoká virová nálož	21 % (9/43)	41 % (64/158)	-
Genotyp 4 RVR	(5/6)	(5/5)	92% (22/24)
Genotyp 4 bez RVR	(3/6)	(4/6)	-

Nízká virová nálož = < 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml

RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24

Navzdory omezenému množství údajů dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 9).

Tabulka 9 Relaps virologické odpovědi na konci léčby u pacientů s rychlou virologickou _odpovědí na léčbu_

	Studie NV15942		Studie NV15801
	Copegus 1000/1200 mg & Peginterferon alfa-2a 180 gg	Copegus 1000/1200 mg & Peginterferon alfa-2a 180 gg	Copegus 1000/1200 mg & Peginterferon alfa-2a 180 gg
	24 týdnů	48 týdnů	48 týdnů
Genotyp 1 RVR	6,7% (2/30)	4,3% (2/47)	0% (0/24)
Nízká virová nálož Vysoká virová nálož	3,8% (1/26) 25% (1/4)	0% (0/25) 9,1% (2/22)	0% (0/17) 0% (0/7)
Genotyp 4 RVR	(0/5)	(0/5)	0% (0/4)

Byla zkoumána možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 na základě setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů, kteří měli rychlou virologickou odpověď v týdnu 4 ve studii NV17317 (viz tabulka 10).

Ve studii NV17317 u pacientů infikovaných virovým genotypem 2 nebo 3 všichni pacienti dostávali peginterferon alfa-2a 180 pg sc jednou týdně a Copegus v dávce 800 mg a byli randomizováni k léčbě trvající buď 16, nebo 24 týdnů. Celková léčba v trvání 16 týdnů skončila s nižší setrvalou protivirovou odpovědí (65 %) než léčba trvající 24 týdnů (76 %) (p < 0,0001).

Setrvalá protivirová odpověď dosažená léčbou trvající 16 a 24 týdnů byla také zkoumána v retrospektivní analýze podskupin pacientů, kteří byli HCV RNA negativní v týdnu 4 a měli na počátku LVL (viz tabulka 10)

Tabulka 10 Setrvalá virologická odezva na léčbu HCV pozitivních pacientů s genotypem 2 nebo 3 celková a v závislosti na rychlé protivirové odpovědi v týdnu 4 po kombinované léčbě Copegus a peginterferon alfa-2a
Studie NV17317
	Copegus 800 mg & Peginterferon alfa-2a 180 pg	Copegus 800 mg & Peginterferon alfa-2a 180 pg	Rozdíl v léčbě 95%CI	Hodnota p
	16 týdnů	24 týdnů
Genotyp 2 nebo 3	65% (443/679)	76% (478/630)	-10,6% [-15.5% ; -0,06%]	P<0,0001
Genotyp 2 nebo 3RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož	82% (378/461) 89% (147/166) 78% (231/295)	90% (370/410) 94% (141/150) 88% (229/260)	-8,2% [-12.8% ; -3.7%] -5,4% [-12% ; 0,9%] -9,7% [-15.9% ; -3,6%]	P=0,0006 P=0,11 P=0,002

Nízká virová nálož = < 800,000 IU/ml na začátku; Vysoká virová nálož = > 800,000 IU/ml na začátku RVR = rapid viral response - rychlá protivirová odpověď (HCV RNA negativní) v týdnu 4

V současnosti není jasné, zda vyšší dávka přípravku Copegus (tj. 1000/1200/mg/den v závislosti na tělesné hmotnosti) má za následek vyšší poměry setrvalé virologické odp ovědi (SVR) v porovnání s dávkou 800 mg/den v případě, že je léčba zkrácena na 16 týdnů.

Data ukazující, že zkrácení léčby na 16 týdnů je spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 11)

Tabulka 11 Relaps virologické odpovědi po skončení léčby u pacientů s genotypem 2 nebo 3 a s rychlou protivirovou odpovědí
Studie NV17317
	Copegus 800 mg & Peginterferon alfa-2a 180 ^g	Copegus 800 mg & Peginterferon alfa-2a 180 ^g	Rozdíl v léčbě 95%CI	Hodnota p
	16 týdnů	24 týdnů
Genotyp 2 nebo 3 RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož	15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284)	6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245)	9,3% [5,2% ; 13,6%] 5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%]	P<0,0001 P=0,04 P=0,0002

LéčbachronickéhepatitidyCudřívenereagujícíchpacientů

Ve studii MV17150 byli pacienti, kteří nereagovali na předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b s ribavirinem, randomizováni do čtyř rozdílých skupin léčby:

•    peginterferon alfa-2a 360 pg/týden po dobu 12 týdnů, následovaných 180 pg/týden po dobu dalších 60 týdnů;

•    peginterferon alfa-2a 360 pg/týden po dobu 12 týdnů následovaných 180 pg/týden po dobu dalších 36 týdnů;

•    peginterferon alfa-2a 180 pg/týden po dobu 72 týdnů;

•    peginterferon alfa-2a 180 pg/týden po dobu 48 týdnů.

Všichni pacienti dostávali přípravek Copegus (1000 nebo 1200 mg/denně) v kombinaci s peginterferonem alfa-2a. Všechna ramena léčby měla 24 týdenní další sledování bez léčby.

Mnohočetná regrese a průměrné analýzy skupin hodnotící trvání léčby a užití zaváděcí dávky jednoznačně prokázaly, že trvání léčby po dobu 72 týdnů je primárním činitelem pro dosažení setrvalé virologické odpovědi. Rozdíly v udržení setrvalé virologické odpovědi (SVR) založené na trvání léčby, demografických parametrech a nejlepších dosažených odpovědích na předcházející léčbu, jsou přehledně shrnuty v tabulce 12.

Tabulka 12 Virologická odpověd (VR) a setrvalá vire virologickou odpovědí v týdnu 12 po kom s pegeinterferonem alfa-2a u pacientů, kt kombinovanou léčbu peginterferonem al		logická odpověd (SVR) u pacientů s ibinované léčbě přípravkem Copegus eří neodpovídali na předchozí a-2b s ribavirinem
	Copegus 1000/1200 mg a Peginterferon alfa- 2a 360/180 nebo 180 pg 72 nebo 48 týdnů (N = 942) Pacienti s VR v týdnu 12 a (N = 876)	Copegus 1000/1200 mg a Peginterferon alfa-2a 360/180 nebo 180 pg 72 týdnů (N = 473) SVR u pacientů s VR v týdnu 12 b (N = 100)	Copegus 1000/1200 mg a Peginterferon alfa-2a 360/180 nebo 180 pg 48 týdnů (N = 469) SVR u pacientů s VR v týdnu 12 b (N = 57)
Celkově Nízká virová nálož Vysoká virová nálož	18% (157/876) 35% (56/159) 14% (97/686)	57% (57/100) 63% (22/35) 54% (34/63)	35% (20/57) 38% (8/21) 32% (11/34)
Genotyp 1/4 Nízká virová nálož Vysoká virová nálož	17% (140/846) 35% (54/154) 13% (84/663)	55% (52/94) 63% (22/35) 52% (30/58)	35% (16/46) 37% (7/19) 35% (9/26)
Genotyp 2/3 Nízká virová nálož Vysoká virová nálož	58% (15/26) (2/5) (11/19)	(4/5) (3/4)	(3/10) (1/2) (1/7)
Stav cirhózy Cirhóza Bez cirhózy	8% (19/239) 22% (137/633)	(6/13) 59% (51/87)	(3/6) 34% (17/50)
Nejlepší odpověď v průběhu předchozí léčby >21ogio pokles HCV RNA <2log10 pokles HCV RNA Chybějící nejlepší předchozí odpověď	28% (34/121) 12% (39/323) 19% (84/432)	68% (15/22) 64% (16/25) 49% (26/53)	(6/12) (5/14) 29% (9/31)

Vysoká virová nálož = >800 000 IU/ml, nízká virová nálož = < 800 000 IU/ml.

a Pacienti, kteří dosáhli virové suprese (neprokazatelná HCV RNA, <50 IU/ml) v týdnu 12 byli považováni za pacienty, kteří dosáhli virologické odpovědi v týdnu 12 Pacienti s chybějícím výsledkem HCV RNA v týdnu 12 byli vyřazeni z analýzy. b Pacienti, kteří dosáhli virové suprese v týdnu 12, ale chyběly výsledky HCV RNA na konci sledovaného období, byli považováni za pacienty bez dosažené odpovědi.

Ve studii HALT-C byli pacienti s chronickou hepatitidou C a pokročilou fibrózou nebo cirhózou, kteří nereagovali na předchozí monoterapii interferonem alfa nebo pegylovaným interferonem alfa, nebo kombinovanou terapii s ribavirinem, léčeni peginterferonem alfa-2a v dávce 180 pg/týden a přípravkem Copegus 1000/1200 mg denně. Pacienti, kteří dosáhli nedetekovatelných hladin HCV RNA po 20 týdnech léčby, zůstali na léčbě peginterferonem alfa-2a v konbinaci s přípravkem Copegus po celkovou dobu 48 týdnů a poté byli sledováni dalších 24 týdnů po ukončení terapie. Pravděpodobnost setrvalé virologické odpovědi se různila v závislosti na předchozím léčebném režimu (viz tabulka 13).

Tabulka 13 Setrvalá virologická odpověď ve studii HALT-C u dříve léčených, ale nereagujících pacientů
Předchozí léčba	Copegus 1000/1200 mg a Peginterferon alfa-2a 180 pg 48 týdnů
Interferon	27% (70/255)
Pegylovaný interferon	34% (13/38)
Interferon s ribavirinem	13% (90/692)
Pegylovaný interferon s ribavirinem	11% (7/61)

Nemocní s HCV s normálními hodnotami ALT

Ve studii NR16071 byli pacienti s HCV, kteří měli normální hladiny ALT, randomizováni do léčebné skupiny, jíž bylo podáváno 180 pg peginterferonu alfa-2a jednou týdně a Copegus v dávce 800 mg jednou denně po dobu 24 nebo 48 týdnů s následným obdobím bez léčby v délce 24 týdnů, nebo do kontrolní skupiny, kde byli bez léčby sledováni po 72 týdnů. Setrvalá virologická odpověď zjištěná v léčebných skupinách v rámci této studie byla obdobná odpovídajícím léčebným skupinám ve studii NV15942.

Děti a dospívající

Ve studii CHIPS (Chronic Hepatitis C International Pediatric Study) sponzorované řešiteli bylo 65 dětí a dospívajících (6-18 let) s chronickou HCV infekcí léčeno peginterferonem alfa-2a v dávce 100 pg/m² podávané subkutánně jednou týdně a přípravkem Copegus v dávce 15 mg/kg/den po dobu 24 týdnů (genotypy 2 a 3) nebo 48 týdnů (všechny další genotypy). Předběžné a omezené údaje týkající se bezpečnosti neprokázaly žádné odchylky od známého bezpečnostního profilu této kombinace v porovnání s dospělými s chronickou HCV infekcí, a především nebylo zaznamenáno možné ovlivnění růstu. Výsledky týkající se účinnosti byly podobné těm, které byly zaznamenány u dospělých.

Nemocní současně infikovaní HIV-HCV

Virologické odpovědi dosažené u HIV-HCV koinfikovaných pacientů, jimž byla podávána kombinovaná léčba přípravkem Copegus a peginterferonem alfa-2a, ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, jsou shrnuty níže v tabulce 14.

Tabulka 14 Setrvalá virologická odezva v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou, která byla zjištěna po léčbě kombinací přípravku Copegus a peginterferonu alfa-2a u nemocných současně infikovaných HIV-HCV
Studie NR15961
	Interferon alfa-2a 3 MIU & Copegus 800 mg 48 týdnů	Peginterferon alfa-2a 180 pg & Placebo 48 týdnů	Peginterferon alfa-2a 180 pg & Copegus 800 mg 48 týdnů
Všichni nemocní	12 % (33/285)*	20 % (58/286)*	10 % (116/289)*
Genotyp 1 Nízká virová nálož Vysoká virová nálož	7 % (12/171) 19 % (8/42) 3 % (4/129)	14 % (24/175) 38 % (17/45) 5 % (7/130)	29 % (51/176) 61 % (28/46) 18 % (23/130)

Genotyp 2/3	20 % (18/89)	36 % (32/90)	62 % (59/95)
Nízká virová nálož	27 % (8/30)	38 % (9/24)	61 % (17/28)
Vysoká virová nálož	17 % (10/59)	35 % (23/66)	63 % (42/67)

Nízká virová nálož = < 800,000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800,000 IU/ml * peginterferon alfa-2a 180 pg + Copegus 800 mg oproti interferon alfa-2a 3 MIU + Copegus 800 mg:

Poměr šancí (95% CI) = 5,40 (3,42 až 8,54), hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) peginterferon alfa-2a 180 pg + Copegus 800 mg oproti peginterferon alfa-2a 180 pg:

Poměr šancí (95% CI) = 2,89 (1,93 až 4,32), hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) interferon alfa-2a 3 MIU + Copegus 800 mg oproti peginterferon alfa-2a 180 pg: Poměr šancí (95% CI) =

0,85), hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = < 0,0084

= < 0,0001;

= < 0,0001; 0,53 (0,33 až

Následná studie (NV18209) s koinfikovanými pacienty HCV genotyp 1 a HIV srovnávala léčbu, kdy byl podáván peginterferon alfa-2a 180 pg/týden, s přípravkem Copegus 800 mg nebo 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (>75 kg) denně po dobu 48 týdnů. Studie neměla dostatečnou sílu k hodnocení účinnosti. Bezpečnostní profily v obou skupinách s přípravkem Copegus odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu peginterferonu alfa-2a v kombinované léčbě s přípravkem Copegus a nenaznačily žádné významné odchylky, s výjimkou mírného zvýšení anémie v rameni s vysokou dávkou přípravku Copegus.

Ribavirinvkombinacisinterferonemalfa-2a

V klinické studii byla porovnávána terapeutická účinnost interferonu alfa-2a podávaného samostatně s účinností interferonu alfa-2a v kombinaci s perorálně podaným ribavirinem; do studie byli zařazeni nemocní s dosud neléčeným onemocněním a nemocní s recidivou onemocnění, kteří měli chronickou hepatitidu C ověř enou virologicky, biochemicky a histologicky. V intervalu šesti měsíců po ukončení léčby bylo hodnoceno dosažení setrvalé biochemické a virologické odpovědi spolu se zlepšením histologických parametrů.

Nemocní, kteří byli léčeni pro recidivu onemocnění (M23136; N=99), statisticky významně častěji -desetinásobně (od 4 % do 43 %; p < 0,01) dosahovali setrvalé virologické odpovědi a odpovědi biochemické. Kombinační léčba měla také příznivý vliv na terapeutickou odpověď s ohledem na genotyp HCV a na vstupní nálož viru. Kombinační léčba a monoterapie interferonem vedly k setrvalé odezvě u pacientů s HCV genotypu 1 v 28 % proti 0 %, a s genotypem jiným než 1 v 58 % oproti 8 %. Kombinační léčba vedla také častěji ke zlepšení histologického nálezu. Příznivé účinky kombinace interferonu alfa-2a (3 MIU třikrát týdně) s ribavirinem byly prokázány také v menší studii (monoterapie vs. kombinace; 6 % vs. 48 %, p < 0,04), která byla zaměřena na dosud neléčené pacienty (N=40).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázovém podání přípravku Copegus per os je ribavirin rychle absorbován (medián T_max 1-2 hodiny). Průměrný poločas terminální fáze vylučování ribavirinu po jedné dávce přípravku Copegus se pohybuje mezi 140 a 160 hodinami. Absorpce ribavirinu je podle liter árních údajů velmi dobrá, přibližně 10 % dávky označené radionuklidem odchází se stolicí. Absolutní biologická dostupnost přípravku je přibližně 45 %-65 %, což je podmíněno metabolizmem při prvním průchodu játry. Podání jednotlivé dávky ribavirinu v rozmezí od 200 do 1200 mg je charakterizováno přibližně přímou úměrou mezi dávkou a AUC_tf. Střední zjevná perorální clearance ribavirinu po podání jednotlivé dávky 600 mg přípravku Copegus kolísá mezi 22 a 29 litry/hodinu. Distribuční objem přípravku Copegus je přibližně 4500 litrů. Ribavirin se neváže na plazmatické bílkoviny.

Farmakokinetika ribavirinu podávaného ve formě jedné perorální dávky přípravku Copegus vykazuje velkou inter- a intraindividuální variabilitu (intraindividuální variabilita < 25 % AUC i C_max), která může být dána rozsáhlým metabolizmem prvního průchodu játry a přesunem uvnitř a vně krevního kompartmentu.

Transport ribavirinu v neplazmatických kompartmentech byl intenzivně studován v červených krvinkách a za nejdůležitější cestu transportu je považován transport uskutečňovaný prostřednictvím ekvilibračního přenašeče nukleosidů typu es. Tento přenašeč se nachází prakticky na všech druzích buněk, což je příčinou velkého distribučního objemu ribavirinu. Poměr koncentrace ribavirinu v krvi a v plazmě odpovídá přibližně poměru 60:1; vysoká hladina ribavirinu v krvi je způsobena jeho sekvestrací v červených krvinkách.

Ribavirin je metabolizován dvěma způsoby: 1) reverzibilní fosforylací, 2) odbouráváním, které spočívá v deribozylaci a hydrolýze amidů za vzniku metabolitů kyseliny triazolkarboxylové. Ribavirin a oba jeho metabolity - triazolkarboxamid a kyselina triazolkarboxylová - jsou vylučovány ledvinami.

Při opakovaném podávání dochází k značné akumulaci ribavirinu v plazmě, AUC12hod opakovaného podávání je vůči jednorázovému podání šestinásobná (podle literárních údajů). Ustáleného stavu je při podávání 600 mg přípravku v perorální formě dvakrát denně dosaženo přibližně po 4 týdnech, střední ustálený stav koncentrace přípravku v plazmě odpovídá přibližně 2200 ng/ml. Po ukončení podávání přípravku je jeho poločas zhruba 300 hodin, což pravděpodobně odráží jeho pomalou eliminaci z neplazmatických kompartmentů.

Vliv jídla: Jídlo s vysokým obsahem tuků podávané současně s jednou dávkou 600 mg přípravku Copegus zvyšuje biologickou dostupnost přípravku. Expoziční parametry ribavirinu - AUQ0-192 hod) a Cmax se zvyšují o 42 %, resp. 66 %, jestliže je přípravek Copegus podán společně se snídaní s vysokým obsahem tuků na rozdíl od podání nalačno. Klinický význam výsledků této studie hodnotící podání jedné dávky přípravku není zřejmý. Expozice ribavirinu při opakovaném podávání přípravku společně s jídlem byla porovnávána u nemocných léčených kombinací peginterferonu alfa-2a a přípravku Copegus s nemocnými léčenými kombinací interferonu alfa-2b a ribavirinu. K dosažení optimální plazmatické koncentrace ribavirinu je doporučeno užívat ribavirin společně s jídlem.

Funkce ledvin: Zjevná clearance ribavirinu je snížena u pacientů s clearance kreatininu <50 ml/min, včetně pacientů v ter minálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou trvale závislí na hemodialýze, a představuje přibližně 30 % hodnoty zjištěné u pacientů s normální funkcí ledvin. Na základě malé studie u pacientů se středně závažným nebo závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min), kterým byly podávány snížené denní dávky 600 mg a 400 mg přípravku Copegus, byla zjištěna vyšší plazmatická expozice ribavirinu (AUC) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >80 ml/min), kterým byla podávána standardní dávka přípravku Copegus. U pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou trvale závislí na hemodialýze a kterým byly podávány denní dávky 200 mg přípravku Copegus, představovala průměrná hodnota expozice ribavirinu (AUC) přibližně 80 % hodnoty zjištěné u pacientů s normální funkcí ledvin, kterým byla podávána standardní denní dávka 1000/1200 mg přípravku Copegus. Ribavirin v plazmě je odstraňován hemodialýzou s extrakčním poměrem přibližně 50 %; nicméně z důvodu jeho velkého distribučního objemu nelze významné množství ribavirinu z těla hemodialýzou odstranit efektivně. Zvýšené počty nežádoucích účinků léku byly zaznamenány u pacientů se středně závažným nebo závažným poškozením ledvin, kterým byly podávány dávky hodnocené v této studii. Přestože by dávka ribavirinu podávaná pacientům s významným poškozením ledvin měla být snížena, nejsou k dispozici dostatečné informace o bezpečnosti a účinnosti ribavirinu u těchto pacientů, podle kterých by bylo možno podpořit zvláštní doporučení týkající se úpravy dávkování přípravku (viz body

4.2 a 4.4).

Funkce jater: Farmakokinetika jedné dávky ribavirinu je u nemocných s mírnou, středně těžkou i těžkou jaterní dysfunkcí (klasifikace Child-Pugh A, B nebo C) obdobná jako u zdravých jedinců.

Podávání přípravku pacientům starším 65 let: U starších jedinců nebyly provedeny zvláštní farmakokinetické studie. Ve farmakokinetických studiích, které byly publikovány, nehrál věk nemocných v ovlivnění kinetiky ribavirinu významnou roli; rozhodujícím faktorem byly renální funkce.

Podávání přípravku pacientům ve věku do 18 let: U nemocných mladších 18 let nebyly farmakokinetické vlastnosti ribavirinu podrobně zkoumány. Přípravek Copegus v kombinaci s peginterferonem alfa-2 nebo interferonem alfa-2a je určen k léčbě chronické hepatitidy C pouze u nemocných ve věku 18 let a starších.

Populační farmakokinetika: Populační farmakokinetické analýzy byly provedeny za použití hodnot plazmatické koncentrace získaných v pěti klinických studiích. Statisticky významné spoluproměnné v modelu clearance byly rasový původ a tělesná hmotnost, klinicky významná však byla pouze tělesná hmotnost. Clearance se zvyšovala s rostoucí tělesnou hmotností v rozmezí od 17,7 do 24,8 l/h v rozmezí tělesné hmotnosti od 44 do 155 kg. Clearance kreatininu (snížená až na 34 ml/min) neměla vliv na clearance ribavirinu.

Přenos do ejakulátu: Byl studován přenos ribavirinu ejakulátem. Koncentrace ribavirinu v ejakulátu jsou přibližně dvakrát vyšší než v séru. Byla však odhadnuta systémová expozice ribavirinu u partnerky po sexuálním styku s pacientem léčeným ribavirinem a je extrémně nízká ve srovnání s léčebnými plazmatickými hladinami ribavirinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na všech zvířecích modelech, které byly příslušným způsobem studovány, byl prokázán jednoznačný embryotoxický a/nebo teratogenní účinek ribavirinu a to již v dávkách nižších než jsou dávky doporučené v humánní medicíně. Vrozené vady se projevily na lebce, patře, oku, čelisti, končetinách, skeletu a na gastrointestinálním traktu. Vyšší dávkování vedlo k častějšímu výskytu závažnějších vrozených vad. Přežití plodů a mláďat bylo nižší.

Studie na zvířatech (včetně studií provedených na psech a opicích) prokázaly, že hlavním místem, kde se projevuje toxicita ribavirinu je erytrocyt. K rozvoji anémie dochází časně po zahájení podávání přípravku, po ukončení léčby dochází však k jejímu rychlému ústupu. Rozvoj hypoplastické anémie byl zaznamenán pouze u potkanů při podávání vysokých dávek přípravku (160 mg/kg/den) v rámci subchronické studie.

Snížený počet leukocytů a/nebo lymfocytů byl zaznamenán ve studiích toxicity, ve kterých byly opakované dávky ribavirinu podávány hlodavcům a psům; přechodné snížení těchto parametrů bylo zjištěno při subchronickém podávání ribavirinu u opic. U potkanů byl při opakovaném podávání zaznamenán úbytek lymfoidní tkáně v thymu a/nebo úbytek lymfoidní tkáně v oblastech na thymu závislých - ve slezině (periarteriolární lymfoidní folikuly a bílá dřeň) a v mezenterických lymfatických uzlinách. U psů vedlo opakované podávání ribavirinu k rozšíření krypt duodena a k rozvoji jejich nekróz, stejně jako k rozvoji chronického zánětu tenkého střeva a erozí ilea.

Účinek ribavirinu na varlata a sperma myší se při opakovaném podávání ribavirinu projevil již při použití dávek nižších, než jsou dávky terapeutické. V průběhu jednoho až dvou cyklů spermiogeneze po ukončení podávání ribavirinu jeho účinek na varlata prakticky úplně odezněl.

Ve studiích byla prokázána jistá genotoxicita ribavirinu. Ribavirin vykazoval aktivitu ve zkoušce transformace in vitro. Genotoxicita byla pozorována také in vivo u myši v mikronukleovém testu. Hlavní zkouška letality byla u potkanů negativní, což znamená, že mutace vzniklé u potkanů nebyly přenášeny prostřednictvím samčích gamet. Ribavirin je potencionálním kancerogenem člověka.

Současné podávání kombinace ribavirinu s peginterferonem alfa-2a nevedlo u opic k rozvoji předpokládané toxicity. Hlavní změnou, která léčbu provázela, byl rozvoj reverzibilní mírné až středně těžké anémie, ta byla závažnější než při samostatném podávání jednotlivých přípravků.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

předbobtnalý kukuřičný škrob

sodná sůl karboxymethylškrobu (typu A)

mikrokrystalická celulosa

kukuřičný škrob

magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

hypromelosa

mastek

oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) disperse ethylcelulosy 27% triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Přípravek Copegus je dodáván v lahvích z polyetylénu (HDPE), které jsou opatřeny šroubovacím uzávěrem z polypropylenu s dětskou pojistkou, lahvička obsahuje 168 tablet.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ROCHE ROMANIA S.R.L., Str. Dimitrie Pompei, Nr. 9-9A, Cladirea 19, Intrarea B, Etaj 3, Sector 2, Bucuresti, Rumunsko

Souběžný dovozce:

Pharmedex s.r.o., Lisabonská 799, 190 00 Praha 9, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/199/03-C/PI/001/12

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

31.10.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

31.10.2012

28/28