SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Competact 15 mg/850 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 15 mg (ve formě pioglitazoni hydrochloridum) a metformini hydrochloridum 850 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Tablety jsou bílé až bělavé, protáhlé a potahované, s označením „15 / 850“ na jedné straně a „4833M“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Competact je indikován jako léčivý přípravek druhé volby k léčbě dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu, a to zejména pacientů s nadváhou, u kterých není možno dosáhnout dostatečné úpravy glykemie užíváním maximální tolerované dávky samotného perorálního metforminu.

Po zahájení léčby pioglitazonem má být odpověď pacientů na léčbu posouzena po 3-6 měsících (např. snížení HbA_Jc). Pokud u pacientů není dosaženo adekvátní odpovědi, léčba pioglitazonem má být ukončena. Vzhledem k potenciálnímu riziku při dlouhodobé léčbě má být trvání dosaženého přínosu léčby potvrzováno při následných běžných kontrolách (viz bod 4.4).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Competact je 30 mg pioglitazonu denně plus 1700 mg metformin-hydrochloridu denně (této dávky je dosaženo při užívání jedné tablety Competact 15 mg/850 mg dvakrát denně).

Předtím, než je pacient převeden na léčbu přípravkem Competact, má být zvážena titrace dávky pioglitazonu, který se přidá k optimální dávce metforminu.

Pokud je to klinicky vhodné, může být zvážen přímý přechod z monoterapie metforminem na léčbu přípravkem Competact.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Vzhledem k tomu, že je metformin vylučován ledvinami a starší pacienti mívají sníženou renální funkci, má být funkce ledvin u starších pacientů užívajících přípravek Competact pravidelně monitorována (viz body 4.3 a 4.4).

Léčba má být zahájena s co nejnižšími dávkami a tyto dávky mají být zvyšovány postupně, zejména pokud je pioglitazon podáván v kombinaci s inzulínem (viz bod 4.4 Retence tekutin a srdeční selhání).

Porucha funkce ledvin

Přípravek Competact by neměli užívat pacienti s renálním selháním nebo renální dysfunkcí při clearance kreatininu < 60 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce jater

Přípravek Competact by neměli užívat pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Competact u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Tablety se mají polykat a zapít sklenicí vody. Užívání přípravku Competact s jídlem nebo těsně po jídle může snížit gastrointestinální příznaky spojené s léčbou metforminem.

4.3    Kontraindikace

Podávání přípravku Competact je kontraindikováno u pacientů:

-    s hypersenzitivitou na léčivou látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    se srdečním selháním nebo se srdečním selháním v anamnéze (NYHA stupeň I až IV)

-    s probíhající nebo prodělanou rakovinou močového měchýře

-    s nevyšetřenou makroskopickou hematurií

-    s akutním nebo chronickým onemocněním, které může vyvolat tkáňovou hypoxii, jako např. srdeční nebo respirační selhání, infarkt myokardu v nedávné době, šok

-    s    poruchou funkce jater

-    s    akutní otravou alkoholem, alkoholismem

-    s diabetickou ketoacidózou nebo s diabetickým prekómatem

-    s    renálním selháním nebo renální dysfunkcí    (clearance    kreatininu <    60 ml/min), (viz bod 4.4)

-    v    akutním stavu, který by mohl vést ke snížení    funkce    ledvin, jako např.:

-    dehydratace

-    těžká infekce

-    šok

-    při intravaskulárním podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4)

-    při kojení (viz bod 4.6)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neexistují klinické zkušenosti s podáváním pioglitazonu v trojkombinaci s ostatními perorálními antidiabetickými léčivými přípravky.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace, která se může objevit v důsledku nahromadění metforminu. Hlášené případy laktátové acidózy u pacientů užívajících metformin se objevily zejména u diabetiků s významným renálním selháním. Incidence laktátové acidózy může a měla by být snížena posouzením dalších rizikových faktorů, jako jsou špatně kompenzovaný diabetes mellitus, ketóza, dlouhodobé hladovění, nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience a jakékoli stavy spojené s hypoxií.

Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha a hypotermií s následným kómatem. Mezi diagnostické laboratorní nálezy patří snížené pH krve, plazmatické hladiny laktátu nad 5 mmol/l, zvýšení aniontové mezery a zvýšení poměru laktát/pyruvát. Pokud se objeví podezření na vznik metabolické acidózy, musí být léčba přípravkem přerušena a pacient musí být okamžitě hospitalizován (viz bod 4.9).

Vzhledem k tomu, že je metformin vylučován ledvinami, měly by se koncentrace sérového kreatininu stanovovat pravidelně:

-    nejméně jedenkrát za rok u pacientů s normální funkcí ledvin

-    nejméně dvakrát až čtyřikrát za rok u pacientů s hladinami sérového kreatininu při horní hranici normy a u starších pacientů

U starších pacientů bývá snížená funkce ledvin častá a asymptomatická. Zvláštní opatrnosti je třeba v situacích, kdy může dojít ke vzniku poruchy funkce ledvin, například při zahájení terapie antihypertenzivy nebo diuretiky a při zahájení léčby NSAID.

Retence tekutin a srdeční selhání

Pioglitazon může způsobit retenci tekutin, která může vést k exacerbaci nebo prohloubení srdečního selhání. Při léčbě pacientů s alespoň jedním rizikovým faktorem pro rozvoj srdečního selhání (např. předchozí infarkt myokardu nebo symptomatická ischemická choroba srdeční nebo u starších pacientů) lékaři mají zahájit léčbu nejnižší dostupnou dávkou pioglitazonu a dávku postupně zvyšovat. Pacienti, obzvláště pokud mají sníženou srdeční rezervu, mají být sledováni, zda se u nich neobjeví symptomy nebo známky srdečního selhávání, přírůstek tělesné hmotnosti nebo edémy.

Z postmarketingového období byly hlášeny případy srdečního selhání u pacientů léčených pioglitazonem v kombinaci s inzulinem nebo u pacientů se srdečním selháním v anamnéze. Vzhledem k tomu, že oba léky, inzulín a pioglitazon, mohou způsobovat retenci tekutin, může souběžné užívání inzulínu a přípravku Competact zvyšovat riziko edémů. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy periferního edému a srdečního selhání u pacientů užívajících souběžně pioglitazon a nesteroidní antiflogistika včetně selektivních inhibitorů COX-2. V případě zhoršení srdečních funkcí je třeba léčbu přípravkem Competact přerušit.

U pacientů mladších 75 let s diabetes mellitus 2. typu a preexistujícím makrovaskulárním onemocněním byla provedena studie zaměřená na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby pioglitazonem. Ke stávající antidiabetické a kardiovaskulární terapii byl až po dobu 3,5 roku přidán pioglitazon nebo placebo. Tato studie ukázala zvýšený počet hlášení srdečního selhání, nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality ve studii.

Starší pacienti

Pouze s opatrností má být zváženo současné podání pioglitazonu s inzulínem u starších pacientů, protože tato kombinace zvyšuje riziko vážného srdečního selhání.

Před zahájením léčby a v jejím průběhu u starších pacientů má být vzhledem k rizikům souvisejícím s věkem (zvláště rakovina močového měchýře, zlomeniny a srdeční selhání) pečlivě zvážen přínos a rizika léčby.

Rakovina močového měchýře

Případy karcinomu močového měchýře byly zjištěny v metaanalýze kontrolovaných klinických hodnocení častěji s pioglitazonem (19 případů z 12 506 pacientů, 0,15 %), než v kontrolních skupinách (7 případů z 10 212 pacientů, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31, p=0,029).

Po vyloučení pacientů, u kterých byla expozice studijnímu přípravku kratší než 1 rok v okamžiku diagnózy karcinomu močového měchýře, bylo 7 případů (0,06 %) ve skupině pioglitazonu a 2 případy (0,02 %) v kontrolní skupině. Epidemiologické studie také naznačily malé zvýšení rizika karcinomu močového měchýře u diabetických pacientů léčených pioglitazonem, přestože ne ve všech studiích bylo zjištěno statisticky významné zvýšené riziko.

Před zahájením léčby pioglitazonem mají být posouzeny rizikové faktory pro vznik rakoviny močového měchýře (rizika včetně věku, kouření v anamnéze, expozice některým profesním nebo chemoterapeutickým látkám, např. cyklofosfamid nebo předchozí ozařování v pánevní oblasti).

Před zahájením léčby pioglitazonem má být vyšetřena případná makroskopická hematurie.

Pacienti mají být poučeni, že by měli okamžitě hlásit svému lékaři makroskopickou hematurii nebo jiné symptomy jako dysurii nebo náhlé nucení na močení, které se objeví během léčby.

Sledování jaterních funkcí

Při postmarketingovém sledování bylo u pioglitazonu vzácně hlášeno zvýšení hladin jaterních enzymů a hepatocelulární dysfunkce (viz bod 4.8). Velmi vzácně byly pozorovány i fatální případy, vztah k pioglitazonu však nebyl potvrzen.

Proto se u pacientů léčených přípravkem Competact doporučuje pravidelná kontrola jaterních enzymů. Kontrola jaterních transamináz má být provedena u všech pacientů před zahájením léčby přípravkem Competact. Léčbu přípravkem Competact není možno zahájit u pacientů se zvýšenou hladinou jaterních transamináz (ALT > 2,5násobek horní hranice normy) nebo s jinými příznaky onemocnění jater.

Po zahájení léčby přípravkem Competact je doporučena kontrola hladiny jaterních enzymů v pravidelných intervalech dle posouzení klinického stavu. Dojde-li během léčby přípravkem Competact ke zvýšení hodnot ALT na trojnásobek horní hranice, je třeba jaterní testy co nejdříve zopakovat. Pokud je i nadále hodnota ALT trojnásobně vyšší oproti normě, musí být léčba přípravkem Competact přerušena. Pokud se u kteréhokoli pacienta objeví příznaky onemocnění jater, jako jsou např. nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství a/nebo tmavá moč, musí být jaterní testy rovněž vyšetřeny. Rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě přípravkem Competact, by mělo být podloženo klinickým zhodnocením stavu pacienta a výsledky laboratorních testů. Objeví-li se žloutenka, musí být léčba léčivým přípravkem přerušena.

Zvýšení tělesné hmotnosti

V    klinických studiích s pioglitazonem bylo prokázáno zvýšení tělesné hmotnosti související s dávkou, které může být způsobeno hromaděním tuku a v některých případech spojeno s retencí tekutin.

V    některých případech může být zvýšení hmotnosti symptomem srdečního selhání, a proto by měla být hmotnost pečlivě kontrolována.

Hematologie

V    průběhu léčby pioglitazonem došlo k mírnému snížení střední hodnoty hemoglobinu (relativní snížení o 4 %) a hematokritu (relativní snížení o 4,1 %) což odpovídá hemodiluci. Podobné změny byly pozorovány u metforminu (relativní snížení hemoglobinu o 3-4 % a hematokritu o 3,6-4,1 %).

Hypoglykemie

U pacientů užívajících pioglitazon v dvojkombinaci se sulfonylureou může být přítomno vyšší riziko hypoglykemie související s dávkou léků a může být nezbytná redukce dávky sulfonylurey.

Poruchy zraku

Při podávání thiazolidindionů, včetně pioglitazonu, byly v postmarketingovém období hlášeny případy nově vzniklého diabetického makulárního edému nebo zhoršení již existujícího edému se sníženou zrakovou ostrostí. U řady pacientů se zároveň vyskytl periferní edém. Není jasné, zda existuje přímá spojitost mezi pioglitazonem a makulárním edémem, ale lékaři předepisující tento přípravek by si měli být vědomi nebezpečí výskytu makulárního edému u pacientů, kteří si stěžují na sníženou zrakovou ostrost; v případě potřeby nutno konzultovat s oftalmologem.

Operace

Vzhledem k tomu, že přípravek Competact obsahuje metformin-hydrochlorid, má být léčba přerušena 48 hodin před plánovanou operací v celkové anestezii a nemá být zahájena dříve než 48 hodin po operaci.

Podávání jodovaných kontrastních látek

Intravaskulární podávání jodovaných kontrastních látek při rentgenovém vyšetření může vést k renálnímu selhání. Vzhledem k tomu, že přípravek Competact obsahuje léčivou látku metformin, má být podávání přípravku přerušeno před nebo při vyšetření a nemělo by být zahájeno dříve než 48 hodin po vyšetření. Léčba má být zahájena pouze za předpokladu, že byly renální funkce znovu posouzeny a že byly v normě (viz bod 4.5).

Syndrom polvcvstickvch ovárií

V důsledku zvýšeného účinku inzulínu může vést léčba pioglitazonem k obnovení ovulace u pacientek se syndromem polycystických ovárií. Tyto pacientky mohou otěhotnět. Mají si toho být vědomy a přejí-li si otěhotnět nebo otěhotní, léčba pioglitazonem má být přerušena (viz bod 4.6).

Ostatní

Zvýšený výskyt zlomenin u žen byl pozorován v souhrnné analýze hlášení zlomenin jako nežádoucích účinků z randomizovaných, kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií. (viz bod 4.8).

Vypočítaná incidence zlomenin byla 1,9 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem oproti 1,1 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených komparátorem. Pozorované navýšení rizika zlomenin u žen léčených pioglitazonem v tomto souboru je tedy 0,8 fraktur na 100 pacientoroků.

Některé epidemiologické studie naznačily podobně zvýšené riziko fraktur u mužů i žen.Riziko zlomenin má být vzato do úvahy při dlouhodobé léčbě pacientů pioglitazonem (viz bod 4.8).

Pioglitazon má být používán se zvýšenou opatrností v případě současného podávání inhibitorů (např. gemfibrozil) nebo induktorů (např. rifampicin) cytochromu P450 2C8. Je zapotřebí důkladná kontrola glykemie. Má být také zvážena úprava dávky v doporučeném rozmezí nebo změna antidiabetické léčby (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné formální interakční studie s přípravkem Competact nebyly prováděny. Následující sdělení vycházejí z informací dostupných pro jednotlivé léčivé látky (pioglitazon a metformin).

Metformin

Intravaskulární podávání jodových kontrastních látek v radiologických studiích může vést k renálnímu selhání s následným nahromaděním metforminu a rizikem laktátové acidózy. Podávání metforminu má být přerušeno před nebo při vyšetření a nemá být zahájeno dříve než 48 hodin po vyšetření. Léčba má být znovu zahájena pouze za předpokladu, že byly renální funkce znovu posouzeny a že byly v normě.

Vzhledem k tomu, že přípravek Competact obsahuje léčivou látku metformin, je při akutní otravě alkoholem (zejména při hladovění, malnutrici nebo jaterní insuficienci) zvýšené riziko vzniku laktátové acidózy (viz bod 4.4). Je třeba se vyhýbat požívání alkoholu a užívání léčivých přípravků obsahujících alkohol.

U kationaktivních léčivých přípravků, které se vylučují ledvinovou tubulární sekrecí (např. cimetidin), může dojít k interakci s metforminem z důvodu soutěžení o společné ledvinové tubulární transportní systémy. Studie provedená u sedmi zdravých dobrovolníků ukázala, že cimetidin podávaný v množství 400 mg dvakrát denně zvyšuje systémovou expozici metforminu (AUC) o 50 % a C_max o 81 %. Proto je při současném podávání katioanktivních léčivých přípravků vylučovaných ledvinovou tubulární sekrecí třeba pečlivě sledovat glykemii, případně upravit dávkování v rámci doporučených dávek či změnit diabetickou léčbu.

Pioglitazon

Bylo hlášeno, že současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) vedlo k trojnásobnému zvýšení AUC pioglitazonu. Vzhledem k možnému zvýšení výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dávkou může být zapotřebí snížit dávku pioglitazonu, pokud je podáván současně s gemfibrozilem. Je zapotřebí důkladná kontrola glykemie (viz bod 4.4). Současné podávání pioglitazonu s rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) má za následek snížení AUC pioglitazonu o 54 %. Pokud je podáván pioglitazon společně s rifampicinem, může být zapotřebí zvýšení dávky pioglitazonu. Je zapotřebí důkladná kontrola glykemie (viz bod 4.4).

Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisty a diuretika mají vnitřní hyperglykemizující aktivitu. Pacient by měl být o této skutečnosti informován a měly by být prováděny časté kontroly glykemie, zejména na začátku léčby. V případě nutnosti by měla být v průběhu léčby těmito léčivými přípravky nebo po přerušení jejich podávání dávka antidiabetika upravena.

ACE-inhibitory mohou snižovat hladiny krevní glukózy. V případě nutnosti by měla být v průběhu léčby těmito léčivými přípravky nebo po přerušení jejich podávání dávka antidiabetika upravena.

Ve studiích interakcí se ukázalo, že pioglitazon neovlivňuje významně farmakokinetiku nebo farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Ve studiích u lidí nebyla zjištěna indukce hlavních indukovatelných podtypů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro studiích nebyla zjištěna inhibice žádného podtypu cytochromu P450. Nepředpokládají se žádné interakce s látkami, které jsou těmito enzymy metabolizovány, jako je např. perorální antikoncepce, cyklosporin, blokátory vápníkového kanálu a inhibitory HMGCoA reduktázy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Pro přípravek Competact nejsou dostupné žádné preklinické ani klinické údaje týkající se expozice v době těhotenství nebo laktace.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Užívání přípravku Competact se nedoporučuje ženám ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci. Pokud si pacientka přeje otěhotnět, má být léčba přípravkem Competact přerušena.

Těhotenství

Riziko související s pioglitazonem

Adekvátní údaje o podávání pioglitazonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky, ale prokázaly fetotoxicitu související s farmakologickými účinky (viz bod 5.3).

Riziko související s metforminem

Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky. Malé klinické zkoušky neprokázaly, že by metformin způsoboval malformace.

Přípravek Competact nemá být podáván během těhotenství. Pokud pacientka otěhotní, má být léčba přípravkem Competact přerušena.

Kojení

Bylo zjištěno, že se pioglitazon i metformin vylučují do mléka kojících potkanů. Není známo, zda kojení vede k expozici dítěte léčivému přípravku. Kojící pacientky proto nesmí přípravek Competact užívat (viz bod 4.3).

Fertilita

Studie fertility s pioglitazonem na zvířatech neprokázaly žádný vliv na kopulaci, oplodnění nebo index fertility.

Pokud byl metformin podáván v dávkách dosahujících 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek maximální doporučené denní dávky pro člověka, založené na srovnání s povrchem těla, fertilita samců ani samic potkanů nebyla ovlivněna.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Competact nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit či obsluhovat stroje. Nicméně pacienti, kteří zaznamenají poruchy vidění, by měli řídit a obsluhovat stroje s opatrností.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Klinická hodnocení byla prováděna s přípravkem Competact tablety a pioglitazonem podávaným souběžně s metforminem (viz bod 5.1). Na počátku léčby se mohou objevit bolest břicha, průjem, ztráta chuti k jídlu, nauzea a zvracení. Tyto nežádoucí účinky jsou velmi časté, ale obvykle v mnoha případech spontánně zmizí. Laktátová acidóza je vážný nežádoucí účinek, který se může velmi vzácně (< 1/10 000) objevit (viz bod 4.4), a ostatní nežádoucí účinky jako například zlomeniny kostí, zvýšení tělesné hmotnosti a otok se mohou objevit často (> 1/100 až < 1/10), (viz bod 4.4).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Následuje výčet nežádoucích účinků, které byly hlášeny z dvojitě zaslepených klinických studií a z postmarketingového sledování (MedDRA klasifikace, uvedeno podle orgánových systémů a absolutní frekvence). Frekvence nežádoucích účinků je definována: velmi časté (>1/10); časté (> 1/100 až <1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu a klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky	Frekvence výskytu nežádoucích účinků
	Pioglitazon	Metformin	Competact
Infekce a infestace
infekce horních cest dýchacích	časté		časté
Sinusitida	méně časté		méně časté
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
rakovina močového měchýře	méně časté		méně časté
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie			časté
Poruchy imunitního systému
hypersenzitivita a alergické reakce 1	není známo		není známo
Poruchy metabolismu a výživy
snížená absorpce vitamínu B122		velmi vzácné	velmi vzácné
laktátová acidóza		velmi vzácné	velmi vzácné

Nežádoucí účinky	Frekvence výskytu nežádoucích účinků
	Pioglitazon	Metformin	Competact
Poruchy nervového systému
Hypoestezie	časté		časté
Nespavost	méně časté		méně časté
bolest hlavy			časté
poruchy chuti		časté	časté
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
rakovina močového měchýře	méně časté		méně časté
Poruchy oka
poruchy zraku3	časté		časté
makulární edém	není známo		není známo
Gastrointestinální poruchy1
bolest břicha		velmi časté	velmi časté
Průjem		velmi časté	velmi časté
Flatulence			méně časté
ztráta chuti k jídlu		velmi časté	velmi časté
Nauzea		velmi časté	velmi časté
Zvracení		velmi časté	velmi časté
Poruchy jater a žlučových cest
Hepatitida2		není známo	není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Erytém		velmi vzácné	velmi vzácné
svědění		velmi vzácné	velmi vzácné
kopřivka		velmi vzácné	velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
zlomeniny kostí6	časté		časté
bolesti kloubů			časté
Poruchy ledvin a močových cest
hematurie			časté
Poruchy reprodukčního systému a prsu
erektilní dysfunkce			časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
edém7			časté
Vyšetření
zvýšení tělesné hmotnosti8	časté		časté
zvýšení hladiny alanin-aminotransferázy9	není známo		není známo
abnormální jaterní testy2		není známo	není známo

Popis vybraných nežádoucích účinků

¹    Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených pioglitazonem hlášeny hypersenzitivní reakce. Tyto reakce zahrnovaly anafylaxi, angioedém a kopřivku.

²    Dlouhodobé užívání metforminu bývá spojováno se sníženou absorpcí vitamínu B12 společně se snížením jeho hladiny v séru. Trpí-li pacient megaloblastickou anémií, doporučuje se tuto etiologii zvážit.

³    Poruchy zraku byly hlášeny především v počátku léčby a souvisely s přechodnými změnami turgoru a indexu lomu oční čočky při změnách hladin krevního cukru.

⁵    Ojedinělé případy: Abnormální nálezy jatemích testů nebo hepatitida, která mizí po přerušení podávání metforminu.

⁶    Byla provedena souhrnná analýza zlomenin hlášených jako nežádoucí účinek v randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných komparátorem, které zahrnovaly 8 100 pacientů léčených pioglitazonem a 7 400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 roku.

Byl pozorován zvýšený výskyt zlomenin u žen užívajících pioglitazon (2,6 %) ve srovnání

s komparátorem (1,7 %). Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %). V 3,5leté studii PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 (5,1 %, 1,0 zlomenina na 100 pacientoroků) pacientek léčených pioglitazonem ve srovnání se zlomeninami u 23 z 905 (2,5 %, 0,5 zlomeniny na 100 pacientoroků) pacientek léčených komparátorem. Pozorovaný rozdíl rizika zlomenin vyplývající z této studie je proto u žen užívajících pioglitazon 0,5 zlomeniny na 100 pacientoroků. U mužů léčených pioglitazonem (1,7 %) nebylo pozorováno zvýšení rizika zlomenin oproti komparátoru (2,1 %). Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny zlomeniny kostí jak u mužů, tak u žen (viz bod 4.4).

⁷    Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s použitím léčivých látek se u skupiny léčené metforminem a pioglitazonem vyskytl otok u 6,3 % pacientů, zatímco při doplnění léčby metforminem o sulfonylureu se otok vyskytl u 2,2 % pacientů. Otoky byly mírné až středně závažné a obvykle nevyžadovaly ukončení léčby.

⁸    Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s použitím léčivých látek bylo u pacientů s monoterapií pioglitazonem průměrné zvýšení tělesné hmotnosti 2-3 kg za rok. V kombinačních studiích pioglitazonu podávaného s metforminem činilo průměrné zvýšení 1,5 kg za rok.

⁹    V klinických studiích s pioglitazonem byl výskyt více než trojnásobného zvýšení ALT nad horní hranici normy stejný jako u placeba, ale menší než ve srovnávacích skupinách s metforminem

a sulfonylureou. Průměrné hladiny jaterních enzymů se při podávání pioglitazonu snížily.

V kontrolovaných klinických studiích byl výskyt srdečního selhání stejný u pioglitazonu jako ve skupinách léčených metforminem, sulfonylureou či při podávání placeba, ale byl vyšší při kombinovaném podávání s inzulínem. Ve studii u pacientů s preexistujícím významným makrovaskulárním onemocněním byl výskyt závažného srdečního selhání po přidání pioglitazonu ke stávající terapii zahrnující inzulín vyšší o 1,6 % oproti placebu, přidanému ke stávající terapii. Nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality ve studii. V této studii bylo u pacientů, kteří dostávali pioglitazon a inzulín, pozorováno vyšší procento pacientů se srdečním selháním ve věku > 65 let ve srovnání s pacienty pod 65 let věku (9,7 % ve srovnání se 4,0 %). U pacientů na inzulínu bez pioglitazonu byla incidence srdečního selhání 8,2 % ve věku > 65 let ve srovnání s 4,0 % u pacientů pod 65 let. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno srdeční selhání při podávání pioglitazonu a častěji však v případech podávání v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů se srdečním selháním v anamnéze (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pacienti v klinických studiích užívali pioglitazon v dávkách vyšších, než je doporučená maximální dávka 45 mg/den. Maximální uváděná dávka byla 120 mg/den po čtyři dny a poté 180 mg/den po sedm dní bez jakýchkoli příznaků.

Výrazné předávkování metforminem (nebo současné riziko vzniku laktátové acidózy) může vést k laktátové acidóze, což je stav vyžadující neodkladnou lékařskou péči a hospitalizaci pacienta.

Nejúčinnější metodou odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika, kombinace perorálních léků snižujících hladinu glukózy v krvi, ATC kód: A10BD05.

Přípravek Competact obsahuje dvě antihyperglykemické léčivé látky s doplňujícím se mechanismem účinku užívané ke zlepšení kompenzace diabetu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu: pioglitazon patřící do skupiny thiazolidindionů a metformin-hydrochlorid patřící do skupiny biguanidů.

Thiazolidindiony působí zejména snížením inzulínové rezistence a biguanidy působí hlavně snížením tvorby endogenní glukózy v játrech.

Kombinace pioglitazonu a metforminu

V    randomizované dvojitě zaslepené studii s paralelními skupinami byly hodnoceny kombinované tablety s fixní dávkou pioglitazonu 15 mg/metforminu 850 mg podávané dvakrát denně (N=201), pioglitazon 15 mg podávaný dvakrát denně (N=189) a metformin 850 mg podávaný dvakrát denně (N=210) u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se střední výchozí hodnotou HbA_JC 9,5 %. Předchozí antidiabetické léčivé přípravky byly vysazeny na 12 týdnů před měřeními výchozí hodnoty. Po 24 týdnech léčby byl primární cílový parametr - střední změna HbA_Jc ve srovnání s výchozí hodnotou -1,83 % ve skupině s kombinovanými tabletami, versus -0,96 % ve skupině s pioglitazonem (p<0,0001) a -0,99 % ve skupině s metforminem (p<0,0001).

Bezpečnostní profil pozorovaný v této studii odrážel známé nežádoucí účinky pozorované u jednotlivých přípravků a nenaznačoval existenci nových bezpečnostních rizik.

Pioglitazon

Účinky pioglitazonu jsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že pioglitazon účinkuje prostřednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptor aktivovaný proliferátorem peroxizomu), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulín v buňkách jater, tukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.

U pacientů s diabetes mellitus 2. typu se vlivem léčby pioglitazonem zlepšily hodnoty glykemie nalačno i po jídle. Zlepšení kontroly glykemie je spojeno se sníženou koncentrací inzulínu nalačno i po jídle. Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby (definované jako přítomnost HbA_Jc> 8,0 % po prvních šesti měsících léčby), bylo prodlouženo trvání klinické studie srovnávající monoterapii pioglitazonem vs. gliklazidem. Ve srovnání s pioglitazonem Kaplan-Meierova analýza prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliklazidem. Po dvou letech byla kontrola glykemie (definovaná jako HbA_Jc< 8,0 %) udržena u 69 % pacientů léčených pioglitazonem ve srovnání s 50 % pacientů léčených gliklazidem. Ve dvouleté studii srovnávající kombinované podávání metforminu společně s pioglitazonem nebo gliklazidem byla kontrola glykemie, měřené jako průměrná změna HbA_Jc od počáteční hodnoty, v prvním roce léčby podobná v obou skupinách. Ve druhém roce bylo zhoršení HbA_Jc menší u pioglitazonu ve srovnání s gliklazidem.

V    placebem kontrolované studii byli pacienti, u kterých přes tříměsíční optimalizační léčbu inzulínem nebylo dosaženo úpravy glykemie, randomizováni po dobu 12 měsíců do skupiny s podáváním pioglitazonu nebo placeba. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k redukci HbA_Jc o 0,45 % ve srovnání s pacienty léčenými pouze inzulínem a ve skupině léčené pioglitazonem byla dávka inzulínu snížena.

Analýza HOMA (homeostasis model assessment) uvádí zlepšení funkce beta-buněk a zvýšení citlivosti na inzulín při podávání pioglitazonu. Dvouleté klinické studie ukázaly přetrvání tohoto účinku.

V    jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměr albumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem.

Účinek pioglitazonu (45 mg v monoterapii versus placebo) byl studován v malé 18týdenní studii u diabetiků 2. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hmotnosti, přičemž množství viscerálního tuku bylo významně sníženo, zatímco objem extraabdominálního tuku vzrostl. Takovéto změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení citlivosti na inzulín. Ve většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL cholesterolu a malé, ale klinicky nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu. Při srovnání s placebem, metforminem nebo gliklazidem v klinických studiích trvajících až dva roky pioglitazon redukoval celkové plazmatické hladiny triglycedridů a volných mastných kyselin a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. Ve srovnání s placebem pioglitazon nezvýšil statisticky významně hladinu LDL cholesterolu, zatímco u metforminu a gliklazidu bylo pozorováno její snížení. Ve 20týdenní studii pioglitazon redukoval jak hladinu triglyceridů nalačno, tak zlepšil postprandiální hypertriglyceridemii svým účinkem na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v játrech. Tyto účinky byly nezávislé na účinku pioglitazonu na glykemii a byly statisticky významně odlišné od účinků glibenklamidu.

V    klinické studii PROactive, placebem kontrolované studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby, bylo 5 238 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a preexistujícím významným makrovaskulárním onemocněním randomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba k již podávané antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 roku. Průměrný věk studijního souboru byl

62 let, průměrné trvání diabetu 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulínem v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl alespoň jeden z následujících nálezů: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční intervence nebo bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo obstrukční onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů prodělala před vstupem do studie srdeční infarkt a přibližně 20 % pacientů cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny studijního souboru byla přítomna nejméně dvě vstupní kritéria kardiovaskulárních příhod. Téměř všechny subjekty (95 %) užívaly kardiovaskulární léčivé přípravky (betablokátory, ACE inhibitory, angiotensin II antagonisty, blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, aspirin, statiny, fibráty).

Ačkoli studie nebyla úspěšná s ohledem na primární cílový parametr, který zahrnoval mortalitu z jakéhokoli důvodu, nefatální infarkt myokardu, mozkovou mrtvici, akutní koronární syndrom, závažnou amputaci nohy, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních končetin, výsledky naznačují, že nejsou žádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy související s používáním pioglitazonu. Nicméně došlo ke zvýšení výskytu edémů, nárůstu tělesné hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšení mortality z důvodu srdečního selhávání.

Metformin

Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižující plazmatické hladiny glukózy nalačno i po jídle. Nestimuluje sekreci inzulínu a nevyvolává tedy hypoglykemii.

Metformin může působit třemi mechanismy účinku:

-    snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy

-    ve svalech působí mírné zvýšení citlivosti na inzulín a zlepšuje vychytávání a utilizaci periferní glukózy

-    zpomalením absorpce glukózy ze střeva

Metformin stimuluje tvorbu intracelulárního glykogenu působením na glykogensyntázu.

Metformin zvyšuje transportní kapacitu specifického typu membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na glykemii.

V    kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích bylo prokázáno, že metformin v terapeutických dávkách snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobý přínos intenzivní úpravy glykemie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:

-    významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině užívající metformin (29,8 příhod/1000 pacientoroků) oproti skupině léčené samotnou dietou (43,3 příhod/1000 pacientoroků), p=0,0023, a oproti skupinám léčeným sulfonylureou nebo inzulínem v monoterapii (40,1 příhod/1000 pacientoroků), p=0,0034

-    významné snížení absolutního rizika mortality související s diabetem: metformin 7,5 příhod/1000 pacientoroků, samotná dieta 12,7 příhod/1000 pacientoroků, p=0,017

-    významné snížení absolutního rizika celkové mortality: skupina užívající metformin 13,5 příhod/1000 pacientoroků oproti skupině léčené samotnou dietou 20,6 příhod/1000 pacientoroků (p=0,011) a oproti skupinám léčeným sulfonylureou nebo inzulínem v monoterapii 18,9 příhod/1000 pacientoroků (p=0,021)

-    významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1000 pacientoroků, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientoroků (p=0,01).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Competact u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Competact

Bioekvivalenční studie se zdravými dobrovolníky ukázaly, že přípravek Competact je bioekvivalentní podávání pioglitazonu a metforminu ve formě samostatných tablet.

Při podávání přípravku Competact zdravým dobrovolníkům nemělo jídlo žádný vliv na AUC a C_max pioglitazonu. Nicméně v případě metforminu byla po jídle střední hodnota AUC a C_max nižší (13 % a 28 %). Požití jídla zpozdilo T_max přibližně o 1,9 hod v případě pioglitazonu a o 0,8 hod v případě metforminu.

V    následujícím textu jsou uvedeny farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek obsažených v přípravku Competact.

Pioglitazon

Absorpce

Pioglitazon se po perorálním podání rychle vstřebává, maximální plazmatické koncentrace nezměněného pioglitazonu je obyčejně dosaženo 2 hodiny po podání. V rozmezí dávky 2-60 mg bylo zjištěno lineární zvyšování plazmatické koncentrace závislé na velikosti dávky. Rovnovážného stavu je dosaženo po 4-7 dnech podávání léčiva. Opakované podávání nevede ke kumulaci látky ani jejích metabolitů. Příjem potravy neovlivňuje vstřebávání. Absolutní biologická dostupnost pioglitazonu je vyšší než 80 %.

Distribuce

Odhadovaný distribuční objem pioglitazonu u člověka je 0,25 l/kg.

Pioglitazon a všechny jeho aktivní metabolity se výrazně vážou na plazmatické bílkoviny (> 99 %).

Biotransformace

Pioglitazon je významně metabolizován v játrech prostřednictvím hydroxylace alifatických methylenových skupin, k čemuž dochází převážně prostřednictvím cytochromu P450 2C8, i když se těchto procesů menší měrou účastní i jiné izoformy. Tři ze šesti identifikovaných metabolitů jsou účinné (M-II, M-III a M-IV). Vezmeme-li do úvahy aktivitu, koncentrace a vazbu na plazmatické bílkoviny, pioglitazon a metabolit M-III mají stejnou účinnost. Metabolit M-IV je asi 3x účinnější než pioglitazon, zatímco relativní účinek M-II je minimální.

V    in vitro studiích nebylo zjištěno, že by pioglitazon inhiboval některý podtyp cytochromu P450.

U člověka nedochází k indukci hlavních indukovatelných izoenzymů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V    interakčních studiích se ukázalo, že pioglitazon nemá významný vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) nebo rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) má za následek zvýšení, resp. snížení plazmatické koncentrace pioglitazonu (viz bod 4.5).

Eliminace

Po perorálním podání radioaktivně značeného pioglitazonu u člověka bylo větší množství zachyceno ve stolici (55 %) a menší množství v moči (45 %). U zvířat bylo v moči a stolici zjištěno pouze malé množství nezměněného pioglitazonu. U člověka je střední hodnota poločasu eliminace nezměněného pioglitazonu 5-6 hodin, jeho aktivních metabolitů 16-23 hodin.

Starší osoby

U osob ve věku 65 let a více je farmakokinetika pioglitazonu v rovnovážném stavu podobná farmakokinetice u mladších osob.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin mají nižší plazmatické hladiny pioglitazonu a jeho metabolitů než osoby s normální funkcí ledvin, i když hodnota clearance výchozí nemetabolizované látky po perorálním podání je podobná u obou skupin. Z tohoto důvodu se nemění ani koncentrace volného (nevázaného) pioglitazonu.

Pacienti s poruchou funkce jater

Celková plazmatická koncentrace pioglitazonu se mění pouze při zvětšení distribučního objemu.

Z tohoto důvodu je vlastní clearance snížena zároveň s vyšším podílem volné frakce pioglitazonu.

Metformin

Absorpce

Po podání perorální dávky metforminu je T_max dosaženo za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminu v tabletách je u zdravých dobrovolníků přibližně 50-60 %. Po perorálním podání činila neabsorbovaná část vyloučená stolicí 20-30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. V obvyklých dávkách metforminu a při běžném dávkovém schématu je dosaženo plazmatických koncentrací v ustáleném stavu za 24-48 hodin a hodnoty jsou obvykle nižší než 1 pg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesahovala maximální plazmatická koncentrace metforminu (C_max) 4 pg/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Jídlo snižuje rozsah absorpce metforminu a mírně ji zpomaluje. Po podání dávky 850 mg bylo pozorováno 40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% snížení AUC a prodloužení času nutného k dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Část metforminu vstupuje do erytrocytů. Maximální krevní hladina je nižší než maximální plazmatická hladina a objevují se přibližně ve stejnou dobu. Červené krvinky představují pravděpodobně sekundární kompartment distribuce. Střední Vd se obvykle pohybuje v rozmezí 63-276 litrů.

Biotransformace

Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, z čehož lze usoudit, že je metformin vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po podání perorální dávky činí zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5 hodiny. Při poruše funkce ledvin je renální clearance snížena úměrně clearance kreatininu. Poločas eliminace je proto prodloužen, což vede ke zvýšení hladiny metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S kombinovaným přípravkem Competact nebyly prováděny žádné studie na zvířatech. Následující údaje vycházejí ze studií prováděných se samotným pioglitazonem nebo samotným metforminem.

Pioglitazon

V    toxikologických studiích bylo po opakovaném podávání pioglitazonu myším, potkanům, psům

a opicím pravidelně pozorováno zvýšení objemu plazmy spojené s hemodilucí, anémií a reverzibilní excentrickou hypertrofií srdce. Kromě toho bylo zjištěno zmnožení tukové tkáně a zvýšení infiltrace. Tyto nálezy byly pozorovány u všech druhů při plazmatických koncentracích čtyřnásobných a nižších, než jakých je dosahováno při dávkách používaných v klinické praxi. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno omezení růstu plodu, které je možno přičíst účinku pioglitazonu na snížení hyperinzulinémie u matky a zvýšení inzulínové rezistence v těhotenství, čímž se snižuje dostupnost metabolických substrátů potřebných pro růst plodu.

V    početných in vitro a in vivo studiích zkoumajících genotoxický potenciál se tato vlastnost

u pioglitazonu nepotvrdila. U potkanů, jimž byl podáván pioglitazon až po dobu 2 let, byl pozorován zvýšený výskyt hyperplazie (samci i samice) a nádorů (samci) epitelu močového měchýře.

Tvorba a výskyt močových kamenů s následným podrážděním a hyperplazií byla stanovena jako mechanický základ pro pozorovanou tumorigenní odpověď potkaních samců.

24měsíční studie těchto mechanických příčin u potkaních samců prokázala, že podávání pioglitazonu vede ke zvýšené incidenci hyperplastických změn v močovém měchýři. Okyselení dietou výskyt nádorů významně snižovalo, avšak neeliminovalo jejich výskyt. Výskyt mikrokrystalů zhoršil hyperplastickou odpověď, ale nebyl považován za primární příčinu hyperplastických změn. Vliv na lidský organismus, vzhledem k tumorigenní odpovědi u potkaních samců, nelze vyloučit.

U myší obou pohlaví nebyl výskyt nádorů při podávání pioglitazonu zaznamenán. Hyperplazie močového měchýře nebyla zjištěna u psů ani opic, kterým byl podáván pioglitazon po dobu až 12 měsíců.

Na zvířecím modelu familiární adenomatózní polypózy (FAP) vedla léčba dalšími dvěma thiazolidindiony ke zvýšenému výskytu nádorů v tlustém střevě. Význam tohoto nálezu není znám.

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza

Povidon K30

Sodná sůl kroskarmelózy

Magnesium-stearát

Potah tablety Hypromelóza Makrogol 8000 Mastek

Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení Al/Al blistry.

Balení po 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180.

Multipack obsahující 196 (2 balení po 98) tablet a Al/Al perforované jednodávkové blistry v balení 60 x 1 tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/06/354/001

EU/1/06/354/002

EU/1/06/354/003

EU/1/06/354/004

EU/1/06/354/005

EU/1/06/354/006

EU/1/06/354/007

EU/1/06/354/008

EU/1/06/354/009

EU/1/06/354/010

EU/1/06/354/011

EU/1/06/354/012

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. července 2006

Datum posledního prodloužení registrace: 25 dubna 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

A.    VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Takeda Italia S.p.A Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO)

Itálie

Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Irsko

Lilly S.A.

Avda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Španělsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci poskytne edukační balíček všem lékařům, u nichž se očekává

preskripce/použití pioglitazonu. Před vlastní distribucí preskripčního návodu v každém členském státě

nechá držitel rozhodnutí o registraci schválit národní kompetentní autoritou obsah i strukturu

edukačního materiálu současně s komunikačním plánem.

•    Tento edukační balíček je zaměřen na posílení povědomí o důležitých identifikovaných rizicích rakoviny močového měchýře a srdečního selhání a obsahuje celková doporučení, určená k optimalizaci poměru přínos-riziko u pacienta.

•    Edukační balíček pro lékaře by měl obsahovat: Souhrn údajů o přípravku, příbalovou informaci a preskripční návod.

Preskripční návod zdůrazní následující:

•    Kritéria výběru pacientů, včetně toho, že Pioglitazon by neměl být používán jako lék první volby a zdůraznění potřeby pravidelného hodnocení léčebného přínosu.

•    Riziko rakoviny močového měchýře a relevantní doporučení k minimalizaci rizika.

•    Riziko srdečního selhání a relevantní doporučení k minimalizaci rizika.

•    S ohledem na rizika související s věkem (obzvlášť rakovina močového měchýře, zlomeniny a srdeční selhání) opatrnost při použití u starších pacientů.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dánsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/06/354/011 2x98 tablet 13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Competact 15 mg/850 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR_

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Competact 15 mg/850 mg tablety pioglitazonum/metformmi hydrochloridum

2.    NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda (logo)

3.    POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

PRO KALENDÁŘNÍ BALENÍ

Blistr se 7 tabletami    Blistr se 14 tabletami

Po	Po 1	Po 2
Út	Út 1	Út 2
Stř	Stř 1	Stř 2
Čt	Čt 1	Čt 2
Pá	Pá 1	Pá 2
So	So 1	So 2
Ne	Ne 1	Ne 2

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Competact 15 mg/850 mg potahované tablety

pioglitazonum/metformini hydrochloridum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Competact a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Competact užívat

3.    Jak se přípravek Competact užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5    Jak přípravek Competact uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Competact a k čemu se používá

Přípravek Competact obsahuje pioglitazon a metformin. Je to antidiabetický lék, který se používá u dospělých k léčbě diabetu mellitu 2. typu (cukrovka nevyžadující aplikaci inzulínu), pokud léčba samotným metforminem není dostatečná. Tento 2. typ cukrovky se obvykle objevuje v dospělosti, zejména u pacientů s nadváhou a tam, kde buď není produkován dostatek inzulínu (hormon, který kontroluje hladinu krevního cukru), nebo kde nemůže být vlastní inzulín efektivně využit. Po 3 až 6 měsících od začátku léčby Váš lékař zkontroluje, zda má přípravek Competact správný účinek.

Trpíte-li cukrovkou 2. typu, přípravek Competact pomáhá upravit hladinu Vašeho krevního cukru tím, že pomůže Vašemu organismu lépe využívat vlastní inzulín.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Competact užívat

Neužívejte přípravek Competact:

-    jestliže jste alergický(á) na pioglitazon, metformin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-    jestliže máte srdeční selhání nebo jste ho měl(a) v minulosti.

-    jestliže jste nedávno prodělal(a) infarkt myokardu, máte závažné oběhové problémy, včetně šoku, nebo dýchací potíže.

-    máte-li onemocněním jater.

-    jestliže pijete velké množství alkoholu (buď denně, nebo čas od času).

-    jestliže trpíte diabetickou ketoacidózou (komplikace diabetu s rychlým poklesem tělesné hmotnosti, pocitem na zvracení nebo zvracením).

-    jestliže máte nebo jste měl(a) rakovinu močového měchýře.

-    jestliže máte krev v moči a Váš lékař tento stav ještě nevyšetřil.

-    jestliže máte problémy s ledvinami.

-    jestliže máte závažnou infekcí    nebo jste dehydratován(a).

-    půjdete-li brzy na určitý typ rentgenového vyšetření, při kterém Vám bude do krevního oběhu vpravena kontrastní látka, sdělte to svému lékaři, protože na určitou dobu před vyšetřením a po něm musíte přípravek Competact přestat užívat.

-    jestliže kojíte.

Upozornění a opatření

Než začnete přípravek Competact užívat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem (viz také bod 4):

-    jestliže máte problémy se srdcem. U některých pacientů s dlouhotrvajícím diabetes mellitus a srdečním onemocněním nebo předchozí mozkovou mrtvicí, kteří byli léčeni pioglitazonem a inzulínem zároveň, došlo k rozvoji srdečního selhání. Informujte co nejdříve svého lékaře, pokud zaznamenáte příznaky srdečního selhání, jako je neobvyklá dušnost nebo rychlý nárůst tělesné hmotnosti nebo ohraničený otok (edém).

-    jestliže Váš organismus zadržuje vodu (retence tekutin) nebo máte problémy se selháváním srdce, zvláště pokud jste starší 75 let. Jestliže užíváte protizánětlivé léky, které mohou rovněž způsobit zadržování vody v těle a otoky, informujte o tom svého lékaře.

-    jestliže máte zvláštní typ oční choroby, která se nazývá makulární edém (otok zadní části oka), sdělte svému lékaři, pokud si všimnete jakékoli změny zraku.

-    jestliže podstoupíte operaci v celkové anestezii. V takovém případě budete muset několik dní před zákrokem přestat přípravek Competact užívat a začít jej znova užívat několik dní po zákroku.

-    jestliže máte cysty na vaječnících (syndrom polycystických ovárií). Zde může být vyšší riziko otěhotnění, protože při užívání přípravku Competact můžete mít znovu ovulaci. Používejte vhodnou antikoncepci, abyste se vyhnula neplánovanému těhotenství.

-    jestliže máte jaterní problémy. Před začátkem užívání přípravku Competact Vám bude odebrána krev, aby byla zkontrolována funkce jater. Tyto kontroly se mohou pravidelně opakovat. Informujte co nejdříve svého lékaře, pokud zaznamenáte příznaky jaterní poruchy (například pocit na zvracení bez vysvětlení, zvracení, bolest žaludku, únava, ztráta chuti k jídlu a/nebo tmavá moč), protože by měly být zkontrolovány Vaše jaterní funkce.

Mohou se objevit změny ve Vašem krevním obrazu (anémie).

Hypoglykemie

Pokud užíváte přípravek Competact společně s dalšími antidiabetickými léky, je pravděpodobnější, že by hladina Vašeho krevního cukru mohla klesat pod normální hodnoty (hypoglykemie). Jestliže se u Vás projeví příznaky hypoglykemie, jako např. slabost, závratě, zvýšené pocení, zrychlený srdeční tep, poruchy zraku nebo potíže se soustředěním, sněste trochu cukru, aby se Vám hladina cukru v krvi opět zvýšila. Pokud si nejste jisti, jak tyto příznaky rozpoznat, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Doporučujeme, abyste měli stále u sebe kostky cukru, bonbóny, sušenky nebo ovocný džus s obsahem cukru.

Zlomeniny kostí

U pacientů, zejména u žen, užívajících pioglitazon byla pozorována vyšší četnost zlomenin kostí. Tuto skutečnost vezme při léčbě cukrovky Váš lékař v úvahu.

Děti a dospívající

Použití u dětí a dospívajících mladších 18 let se nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Competact

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

U těchto léků je větší pravděpodobnost, že mohou ovlivnit hodnotu cukru ve Vaší krvi:

-    gemfibrozil (užívá se ke snížení hladiny cholesterolu)

-    rifampicin (užívá se k léčbě tuberkulózy a jiných infekcí)

-    cimetidin (užívá se ke snížení žaludeční kyselosti)

-    glukokortikoidy (užívají se k léčbě zánětu)

-    beta-2-agonisté (užívají se k léčbě astmatu)

-    diuretika (užívají se k odstranění nadbytečné vody z organismu)

-    ACE inhibitory (užívají se k léčbě vysokého krevního tlaku)

Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z těchto léků. Bude Vám zkontrolována hladina cukru v krvi a Vaše dávka přípravku Competact může být dle potřeby upravena.

Přípravek Competact s alkoholem

Pokud užíváte přípravek Competact, nepijte alkohol ani neužívejte léky alkohol obsahující, protože alkohol může zvýšit riziko laktátové acidózy (viz bod 4).

Těhotenství a kojení

-    musíte sdělit svému lékaři, pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět. Užívání přípravku Competact v těhotenství se nedoporučuje. Pokud si přejete otěhotnět, Váš lékař Vám doporučí přerušit léčbu tímto přípravkem.

-    neužívejte přípravek Competact, pokud kojíte nebo plánujete kojit své dítě (viz výše v části „Neužívejte přípravek Competact“).

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Tento přípravek neovlivní Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje, buďte však opatrný(á), pokud se u Vás objeví poruchy zraku.

3. Jak se přípravek Competact užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku je jedna tableta dvakrát denně. V případě potřeby Vám lékař může naordinovat jiné dávkování. Tabletu byste měl(a) spolknout a zapít sklenicí vody. Měl(a) byste užívat své tablety s jídlem nebo těsně po jídle, abyste snížil(a) příznaky žaludeční nevolnosti.

Držíte-li při cukrovce zvláštní dietu pro diabetiky, pokračujte v ní i při léčbě přípravkem Competact.

Pravidelně sledujte svoji váhu, v případě jejího zvýšení to sdělte lékaři.

Lékař Vás v průběhu léčby přípravkem Competact bude pravidelně zvát k odběrům krve z důvodů kontroly funkce Vašich jater. Alespoň jednou za rok (nebo častěji, pokud jste již starší osoba nebo máte problémy s ledvinami) Vám lékař zkontroluje správnou funkci ledvin.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Competact, než jste měl(a)

Pokud omylem užijete více tablet přípravku nebo přípravek užije dítě nebo někdo jiný, sdělte to okamžitě lékaři nebo lékárníkovi. Váš krevní cukr by mohl klesnout pod normální hladinu a tuto hladinu lze zvýšit požitím cukru. Doporučuje se nosit s sebou kostku cukru, sladkost, sušenku nebo slazený ovocný džus.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Competact, než jste měl(a), může se u Vás projevit laktátová acidóza. K příznakům laktátové acidózy patří pocit chladu a nepříjemný pocit, silný pocit na zvracení a zvracení, bolesti žaludku, nevysvětlitelný pokles tělesné hmotnosti nebo zrychlené dýchání. Pokud některý z těchto příznaků pocítíte, přestaňte přípravek Competact užívat a kontaktujte ihned lékaře nebo nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Competact

Užívejte přípravek Competact každý den, jak Vám bylo předepsáno. Zapomenete-li si dávku vzít, pak zapomenutou dávku vynechte a vezměte si následující dávku jako obvykle. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Competact

K dosažení správného léčebného účinku je třeba přípravek Competact užívat každý den. Pokud jste přestal(a) užívat přípravek Competact, může se zvýšit hladina krevního cukru. Informujte svého lékaře dříve, než přestanete lék užívat.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

U pacientů užívajících metformin (jedna z léčivých látek přípravku Competact) došlo velmi vzácně (až u 1 z 10 000 lidí) ke stavu označovanému jako laktátová acidóza (přebytek kyseliny mléčné v krvi), zvláště u osob, kterým nepracují správně ledviny. Tento stav vykazuje následující příznaky: je vám zima nebo se necítíte dobře, máte silný pocit na zvracení nebo zvracíte, máte bolesti žaludku, došlo u Vás k nevysvětlitelnému poklesu tělesné hmotnosti nebo máte zrychlené dýchání. Budete-li mít některý z těchto příznaků, přestaňte přípravek Competact užívat a neprodleně vyhledejte lékaře.

U pacientů užívajících přípravek Competact byla zaznamenána rakovina močového měchýře a to s frekvencí méně častou (může postihnout až 1 ze 100 lidí). Projevy a příznaky zahrnují krev v moči, bolest při močení nebo náhlé nucení na močení. Pokud se u Vás vyskytne některý z těchto příznaků, informujte o tom co nejdříve svého lékaře.

Zlomeniny kostí se vyskytly často (mohou postihnout až 1 z 10 lidí) u žen užívajících Competact a byly hlášeny i u mužů (četnost výskytu z dostupných údajů nelze určit) užívajících Competact. Pokud pozorujete takové nežádoucí účinky, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.

Bylo hlášeno rozmazané vidění v důsledku otoku (nebo přítomnosti tekutiny) v zadní části oka (makulární edém) (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit). Pokud se u Vás tyto příznaky objeví poprvé, sdělte to neprodleně svému lékaři. Také pokud již máte rozmazané vidění a příznaky se zhorší, sdělte to neprodleně svému lékaři.

U pacientů užívajících přípravek Competact byly hlášeny alergické reakce (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit).

Přestaňte užívat tento léčivý přípravek a vyhledejte ihned svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne závažná alergická reakce včetně kopřivky, otoku tváře, rtů, jazyka nebo krku, který může způsobit dechové nebo polykací obtíže.

Následující nežádoucí účinky se vyskytly u některých pacientů užívajících přípravek Competact.

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)

-    bolest žaludku

-    pocit na zvracení (nauzea)

-    zvracení

-    průjem

-    ztráta chuti    k jídlu

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)

-    místní otoky (edémy)

-    zvýšení tělesné hmotnosti

-    bolesti hlavy

-    infekce dýchacího ústrojí

-    poruchy zraku

-    bolesti kloubů

-    impotence

-    krev v moči

-    chudokrevnost (anémie)

-    snížená citlivost

-    poruchy chuti

Méně časté

-    zánět vedlejších dutin nosních (sinusitida)

-    nadýmání

-    nespavost (insomnie)

Velmi vzácné

-    snížení hladiny vitamínu B_J2 v krvi

-    zčervenání kůže

-    svědění kůže

-    vystouplá a svědivá vyrážka (kopřivka)

Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit)

-    zánět jater (hepatitida)

-    játra nepracují tak, jak by měla (změny hladiny jaterních enzymů)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Competact uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Competact obsahuje

-    Léčivými látkami jsou pioglitazonum a metformini hydrochloridum. Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 15 mg (ve formě pioglitazoni hydrochloridum) a metformmi hydrochloridum 850 mg.

-    Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulóza, povidon K 30, sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát, hypromelóza, makrogol 8000, mastek a oxid titaničitý.

Jak přípravek Competact vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety (tablety) jsou bílé až bělavé, protáhlé, konvexní, s označením „15 / 850“ na jedné straně a „4833M“ na straně druhé.

Dodávají se v Al/Al blistrech v baleních po 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, jako multipack po 196 (2 x 98) tabletách nebo v Al/Al perforovaných jednodávkových blistrech obsahujících 60 x 1 tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Dánsko.

Výrobce

Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irsko

Takeda Italia SpA, Via Crosa, 86, I-28065 Cerano (NO), Itálie

Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

EkláSa OAPMAIEPB-AIAAY A.E.B.E. Tn^: +30 210 629 4600	Osterreich Takeda Pharma Ges.m.b.H Tel: +43(0)800 20 80 50
Espaňa Lilly S.A. Tel: + 34 (91) 663 50 00	Polska Takeda Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 608 13 00
France Takeda France Tél: +33 1 46 25 16 16	Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmaceuticos, Lda Tel: + 351 21 412 6600
Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o Tel: +385 1 377 88 96	Románia Eli Lilly Románia S.R.L. Tel: +40 21 4023000
Ireland Takeda Products Ireland Limited Tel: +353 (0) 1 6420021	Slovenija Takeda GmbH, Podružnica Slovenija Tel: +386 (0) 59 082 480
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 vistor@vistor.is	Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111
Italia Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601	Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: +358 (0)9 8545250
Kúnpoq Takeda Pharma A/S Tnk: +45 46 77 11 11	Sverige Takeda Pharma AB Tel: +46 8 731 28 00 infosweden@takeda.com
Latvija Eli Lilly Holdings Limited parstavnieciba Latvija Tel: +371 6 7 364 000	United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: +44 (0)1628 537 900

Tato příbalová informace byla naposledy revidována (MM/RRRR).

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/.

PŘÍLOHA IV

VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti (PSUR) glimepiridu / pioglitazon-hydrochloridu, metforminu / pioglitazonu, pioglitazonu dospěl výbor CHMP k těmto vědeckým závěrům:

Údaje o přípravku (body 4.4 a 4.8 souhrnu údajů o přípravku) již obsahují informace o výsledcích klinických studií, ze kterých vyplývá zvýšené riziko zlomenin pouze u žen. Avšak epidemiologická data získaná po uvedení přípravku na trh prokázala zvýšené riziko zlomenin jak u mužů, tak u žen a u pacientů podstupujících dlouhodobou léčbu je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Proto se doporučuje, aby údaje o přípravku pro přípravky obsahující pioglitazon byly aktualizovány tak, aby příslušné body souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace přesně odrážely výsledky sledování po uvedení přípravku na trh.

Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.

Zdůvodnění změny v registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se glimepiridu / pioglitazon-hydrochloridu, metforminu / pioglitazonu, pioglitazonu zastává výbor CHMP stanovisko, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících glimepirid / pioglitazon-hydrochlorid, metformin / pioglitazon, pioglitazon je nezměněn pod podmínkou, že v údajích o přípravku budou provedeny navržené změny.

Výbor CHMP doporučuje změnit podmínky rozhodnutí o registraci.

39

1

   Gastrointestinální poruchy se objevují nejčastěji na začátku terapie, přičemž ve většině případů samy

2

odezní.