zastaralé informace, vyhledat novější

Clarithromycin-Ratiopharm 500 Mg

zastaralé informace, vyhledat novější

sp.zn.sukls95051/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clarithromycin-ratiopharm 250 mg Clarithromycin-ratiopharm 500 mg

Potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Clarithromycinum 250 mg nebo 500 mg v jedné potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Popis přípravku

Clarithromycin-ratiopharm 250 mg: tmavožluté oválné potahované tablety. Clarithromycin-ratiopharm 500 mg: světležluté oválné potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Klarithromycin je indikován k léčbě infekcí vyvolaných citlivými mikroorganismy.

Mezi tyto infekce patří:

- infekce horních cest dýchacích (např. tonzilitida, faryngitida, sinusitida, otitis media);

- infekce dolních cest dýchacích (např. akutní a chronická bronchitida, bakteriální a atypické pneumonie);

- infekce kůže a měkkých tkání (např. impetigo, erysipel, folikulitida, furunkulóza, infikované rány, celulitida);

- zubní infekce;

- diseminované nebo lokalizované mykobakteriální infekce vyvolané Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare. Lokalizované infekce vyvolané Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum nebo Mycobacterium kansasii;

- prevence diseminované infekce vyvolané Mycobacterium avium komplexem u pacientů s infekcí HIV a s počtem lymfocytů CD4 nižším nebo rovnajícím se 100/mm³;

- eradikace Helicobacterpylori a prevence relapsů peptických vředů souvisejících s H. pylori v kombinaci s látkami potlačujícími aciditu.

V úvahu má být vzato oficiální doporučení týkající se vhodného používání antibakteriálních léků.

Klarithromycin ve formě tablet je indikován k léčbě dospělých a dětí od 12 let věku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Obvyklá doporučená dávka klarithromycinu u dospělých a dětí od 12 let věku je 250 mg 2krát denně. Při těžších infekcích lze dávku zvýšit na 500 mg 2krát denně. Obvyklá délka léčby je 6-14 dní. Pro léčbu zubních infekcí je doporučená dávka klarithromycinu 250 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů.

Děti mladší 12 let věku:

Použití klarithromycinu ve formě tablet není doporučeno k léčbě dětí mladších 12 let věku.

Děti starší 12 let věku:

Dávkování jako u dospělých.

Dávkování u pacientů s mykobakteriálními infekcemi

Doporučená počáteční dávka u dospělých s infekcemi vyvolanými mykobakteriemi je 500 mg 2krát denně. Pokud se klinická odpověď neprojeví po 3-4 týdnech léčby, může být dávka zvýšena na 1000 mg 2x denně (2000 mg denně ve dvou dílčích dávkách). Pokud nedojde ke klinické odpovědi ani po dalších 3-4 týdnech, může být dávka zvýšena až na 4000 mg denně.

S léčbou diseminovaných infekcí vyvolaných Mycobacterium avium komplexem (MAC) u pacientů s AIDS je nutno pokračovat tak dlouho, dokud se neprojeví klinický a mikrobiologický účinek léčby. Klarithromycin je nutno podávat v kombinaci s dalšími přípravky působícími proti mykobakteriím. Profylaktická dávka pro MAC infekce je 500 mg dvakrát denně.

Dávkování při eradikace H. pylori

H. pylori se vyskytuje zásadně v souvislosti s peptickou vředovou chorobou. Tímto patogenem je infikováno 90 % až 100 % pacientů s duodenálními vředy. Ukázalo se, že eradikace H. pylori snižuje procento recidivy tvorby duodenálních vředů a snižuje tak potřebu udržovací antacidní terapie. Doporučené dávkovací režimy jsou:

Trojkombinace

Klarithromycin se užívá 2krát denně spolu s lansoprazolem 30 mg 2krát denně a amoxicilinem 1000 mg 2krát denně po dobu 10 dní.

Klarithromycin se užívá 2krát denně spolu s amoxicilinem 1000 mg 2krát denně a omeprazolem 20 mg 2krát denně po dobu 7-10 dní.

Dvojkombinace

Klarithromycin se užívá 3krát denně spolu s omeprazolem 40 mg 1krát denně po dobu 14 dní s následným podáváním omeprazolu 20 mg nebo 40 mg 1krát denně dalších 14 dní.

Klarithromycin se užívá 3krát denně spolu s lansoprazolem 60 mg 1krát denně po dobu 14 dní.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Stejně jako u jiných antibiotik vylučovaných ledvinami může při poruše funkce ledvin dojít ke zvýšené akumulaci klarithromycinu v organismu. Proto mají být doporučené maximální dávky u těchto pacientů proporcionálně sníženy.

U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu menší než 30 ml/min se má dávka klarithromycinu snížit na polovinu, tzn. 250 mg jednou denně nebo 250 mg dvakrát denně u závažnějších infekcí. Léčba u těchto pacientů nemá trvat déle než 14 dní.

Pediatrická populace

U dětí ve věku 6 měsíců až 12 let byly provedeny klinické studie pro užívání klarithromycinu ve formě suspenze. Proto mají děti mladší 12 let užívat klarithromycin ve formě granulí pro perorální suspenzi. Obvyklá délka léčby je v tomto případě 5-10 dní.

Užívání klarithromycinu ve formě tablet se nedoporučuje u dětí mladších 12 let.

Pro používání intravenózní formy klarithromycinu u pacientů mladších 18 let neexistují dostatečná data.

Děti starší 12 let: stejně jako dospělí.

Délka léčby

Délka léčby přípravkem Clarithromycin-ratiopharm závisí na stavu pacienta. Obvyklá délka léčby je 6-14 dní. Léčba má pokračovat alespoň 2 dny po ústupu symptomů.

U infekcí beta-hemolytickými streptokoky má léčba trvat alespoň 10 dní pro prevenci komplikací jako jsou revmatická horečka a glomerulonefritida.

Způsob podání

Tablety se polykají celé (nemají se lámat ani kousat) a zapíjejí se tekutinou.

Clarithromycin-ratiopharm lze podávat bez závislosti na příjmu potravy. Současný příjem potravy neovlivňuje rozsah biologické dostupnosti, ale pouze mírně zpožďuje počátek absorpce klarithromycinu a tvorbu 14-hydroxy metabolitu.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Klarithromycin je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na jiná makrolidová antibiotika.

• Současné podávání klarithromycinu a některého z následujících léčivých přípravků je kontraindikováno: astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadin, protože to může vést

k prodloužení QT intervalu nebo srdeční arytmii, včetně ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsade de pointes (viz bod 4.5).

• Současné podávání s tikagrelorem nebo ranolazinem je kontraindikováno.

• Souběžné podávání klarithromycinu a ergotaminu nebo dihydroergotaminu je kontraindikováno, protože to může způsobit ergotaminovou toxicitu.

• Klarithromycin nemá být podáván pacientům s anamnézou prodloužení QT intervalu nebo komorové srdeční arytmie včetně torsade de pointes (viz body 4.4 a 4.5).

• Klarithromycin se nemá užívat současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), které jsou rozsáhle metabolizovány CYP3A4 (lovastatin nebo simvastatin), vzhledem ke zvýšenému riziku myopathie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).

• Klarithromycin se nemá podávat pacientům s hypokalemií (riziko prodloužení QT intervalu).

• Klarithromycin nemají užívatpacienti, kteří trpí těžkou poruchou funkcejaterv kombinaci s poruchou ledvin.

• Stejně jako je tomu u jiných CYP3A4 inhibitorů, klarithromycin nemá být podáván pacientům, kteří užívají kolchicin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lékař nemá klarithromycin předepsat těhotným ženám bez důkladného zvážení přínosu proti rizikům, zejména během prvních tří měsíců těhotenství (viz bod 4.6).

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).

Klarithromycin je vylučován zejména játry. Proto je třeba opatrnosti při podávání tohoto antibiotika pacientům s poruchou jaterních funkcí. Je třeba opatrnosti při podávání klarithromycinu pacientům se středně závažnou až těžkou poruchou jater.

Byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání (viz bod 4.8). Někteří pacienti trpěli preexistujícím jaterním onemocněním nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba informovat o tom, že mají přerušit léčbu a kontaktovat svého lékaře, pokud se u nich objeví příznaky jaterního onemocnění, jako je anorexie, žloutenka, tmavá moč, pruritus nebo citlivost břicha.

Pseudomembranózní kolitida byla hlášena při použití téměř všech antibakteriálních léků, včetně makrolidů, a může být různého rozsahu od lehké formy až po formu život ohrožující. Průjem spojený s Clostridium difficile vyvolávající průjmová onemocnění (CDAD) byl hlášen při použití téměř všech antibakteriálních přípravků včetně klarithromycinu, a může být různé závažnosti od mírného průjmu po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky mění normální flóru tlustého střeva, což může vést k přerůstání C. difficile. CDAD je třeba vzít v úvahu u všech pacientů, u kterých se vyskytuje průjem po použití antibiotik. Důkladná zdravotní anamnéza je potřebná, protože bylo zaznamenáno, že se CDAD může objevit za dva měsíce po podávání antibakteriálních přípravků. Proto má být zváženo ukončení léčby klarithromycinem bez ohledu na indikace. Je třeba provést mikrobiální testy a zahájit adekvátní léčbu. Lékům inhibujícím peristaltiku je třeba se vyhnout.

Po uvedení na trh se vyskytla hlášení o kolchicinové toxicitě při souběžném užití klarithromycinu a kolchicinu, zejména u starších osob, z nichž některé se vyskytly u pacientů s poruchou funkce ledvin. U některých takových pacientů byla hlášena i úmrtí (viz bod 4.5). Souběžné podávání kolchicinu a klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání klarithromycinu a triazolobenzodiazepinů, jako je triazolam a midazolam (viz bod 4.5).

Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání klarithromycinu s dalšími ototoxickými léky, zejména aminoglykosidy. Monitorování vestibulární a sluchové funkce má být prováděno během léčby a po ní.

Vzhledem k riziku prodloužení QT intervalu je třeba klarithromycin užívat s opatrností u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, těžkou srdeční insuficiencí, hypomagnesemií, bradykardií (< 50 tepů za minutu) nebo pokud je podáván souběžně s dalšími léčivými přípravky s účinkem na prodloužení QT intervalu (viz bod 4.5). Klarithromycin se nesmí používat u pacientů s vrozeným nebo dokumentovaným získaným prodloužením QT intervalu nebo anamnézou komorové arytmie (viz bod 4.3).

Pneumonie:

Z hlediska výskytu rezistence Streptococcuspneumoniae na makrolidy je důležité, aby testování citlivosti bylo provedeno při předepsání klarithromycinu na komunitní pneumonie. V případě nozokomiální pneumonie se má klarithromycin užívat v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky.

Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti:

Tyto infekce jsou nejčastěji způsobovány bakteriemi Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, které mohou být oba rezistentní na makrolidy. Proto je důležité, aby bylo provedeno testování citlivosti. V případech, kde není možné použít beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mohou být zvolena jiná antibiotika, např. klindamycin může být lékem první volby. V současnosti je u makrolidů zvažována pouze úloha u některých kožních a měkkotkáňových infekcí, jako jsou infekce způsobené bakterií Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris a erysipel a v situacích, kdy není možné používat léčbu penicilinem.

V případě závažné akutní reakce z hypersenzitivity, jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, je třeba léčbu klarithromycinem přerušit okamžitě a je třeba urgentně zahájit odpovídající léčbu.

Klarithromycin se má užívat s opatrností při současném podávání léků způsobujících indukci enzymu cytochromu CYP3A4 (viz bod 4.5).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)

Současné užití klarithromycinu spolu s lovastatinem či simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Je třeba opatrnosti, pokud je klarithromycin předepisován spolu s jinými statiny. U pacientů užívajících klarithromycin a statiny byla hlášena rhabdomyolýza. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možné známky a příznaky myopatie. V situacích, kdy se použití klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, se doporučuje užít nejnižší možnou dávku statinů. Je možné zvážit užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin, viz bod 4.5).

Perorální antidiabetika nebo inzulín:

Souběžné užití klarithromycinu a perorálních hypoglykemik (jako jsou sulfonylureas) a/nebo inzulínu může způsobit významnou hypoglykemii. Je doporučeno důsledné monitorování glykemie (viz bod 4.5).

Perorální antikoagulancia:

Existuje riziko závažného krvácení a významného zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a protrombinového času v případě, že je klarithromycin podáván současně s warfarinem (viz bod 4.5). INR a protrombinový čas je třeba často monitorovat po dobu, kdy pacienti dostávají klarithromycin a perorální antikoagulancia.

Použití jakékoliv antimikrobiální terapie, jako např. klarithromycin, pro léčbu infekce H. pylori, může selektovat organismy rezistentní na léky.

Dlouhodobé užívání klarithromycinu může vést k osídlení a přerůstání necitlivých bakterií nebo hub. Pokud dojde k superinfekci, má být zavedena odpovídající léčba.

Také je třeba dávat pozor na možnost zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a dalšími makrolidy, a také linkomycinem a klindamycinem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Použití následujících léků je přísně kontraindikováno v důsledku možných závažných lékových interakcí:

Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadin

Zvýšené hladiny cisapridu byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali klarithromycin a cisaprid souběžně. To může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a torsade de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů, kteří užívali klarithromycin a pimozid souběžně (viz bod 4.3).

U makrolidů byly hlášeny změny metabolismu terfenadinu vedoucí ke zvýšeným hladinám terfenadinu, které bylo někdy spojováno se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení QT intervalu, komorová tachykardie, komorová fibrilace a torsade de pointes (viz bod 4.3). V jedné studii se 14 zdravými dobrovolníky vedlo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu k 2-3násobnému zvýšení sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení QT intervalu, které nezpůsobovalo klinicky detekovatelný účinek. Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podávání astemizolu a ostatních makrolidů.

Ergotamin/dihydroergotamin

Hlášení po uvedení na trh ukazují, že souběžné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní ergotaminovou toxicitou charakterizovanou vasospasmem a ischemií končetin a dalších tkání, včetně centrálního nervového systému. Souběžné podávání klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)

Současné užití klarithromycinu spolu s lovastatinem či simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3), protože tyto statiny podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4 a současná léčba klarithromycinem zvyšuje jejich plasmatickou koncentraci, která zvyšuje riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Hlášení o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů užívajících klarithromycin současně s těmito statiny. Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, musí být léčba lovastatinem nebo simvastatinem přerušena po dobu užívání klarithromycinu.

Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba dbát opatrnosti. V situacích, kdy se použití klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, doporučuje se užít nejnižší možnou dávku. Je možné zvážit užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Pacienti musí být sledováni s ohledem na možné známky a příznaky myopatie.

Účinky dalších léčivých přípravků na klarithromycin

Léky, které jsou induktory CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka) mohou indukovat metabolismus klarithromycinu. To může způsobit subterapeutické hladiny klarithromycinumu vedoucí ke snížené účinnosti. Dále může být nezbytné monitorovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A, který by mohl být zvýšený v důsledku inhibice CYP3A působením klarithromycinu (viz také relevantní produktová informace pro podaný inhibitor CYP3A4). Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo ke zvýšení hladiny rifabutinu a snížení sérových hladin klarithromycinu spolu se zvýšeným rizikem uveitidy.

U následujících léků je známo nebo existuje podezření, že ovlivňují koncentrace cirkulujícího klarithromycinuu; může být nezbytné provést úpravu dávky klarithromycinu nebo zvážit alternativní léčbu.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin

Silné induktory systému metabolismu cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin mohou akcelerovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plazmatické hladiny klarithromycinu, zatímco zvyšují hladiny 14-OH-klarithromycinu, metabolitu, který je také mikrobiologický aktivní. Vzhledem k tomu, že mikrobiologické aktivity klarithromycinu a 14-OH-klarithromycinu jsou odlišné pro různé bakterie, mohl by být potřebný terapeutický účinek narušen během souběžného podávání klarithromycinu a enzymových induktorů.

Etravirin

Vlivem etravirinu došlo ke snížení expozice klarithromycinu, nicméně došlo ke zvýšení koncentrace aktivního metabolitu, 14-OH-klarithromycinu. Protože 14-OH-klarithromycin snižuje aktivitu proti komplexu Myobacterium avium (MAC), může být celková aktivita proti tomuto patogenu pozměněna, mají proto být zváženy alternativy klarithromycinu při léčbě MAC.

Flukonazol

Souběžné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu 500 mg dvakrát denně u 21 zdravých dobrovolníků vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace ustáleného stavu klarithromycinu (C_min) a plochy pod křivkou (AUC) o 33 % resp. 18 %. Koncentrace ustáleného stavu účinného metabolitu 14-OH-klarithromycinu nebyly významně ovlivněny souběžným podáváním flukonazolu. Není nutná žádná úprava dávky klarithromycinu.

Ritonavir

Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání 200 mg ritonaviru každých osm hodin a 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu klarithromycinu. C_max klarithromycinu se zvýšila o 31 %, C_min se zvýšila o 182 % a AUC se zvýšila o 77 % při souběžném podávání ritonaviru. Byla zaznamenána v zásadě kompletní inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu není nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Avšak u pacientů s poruchou funkce ledvin má být zvážena následující úprava dávky: u pacientů s CL_cr 30 až 60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s CL_cr < 30 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 %. Dávky klarithromycinu větší než 1 g/den nemají být podávány spolu s ritonavirem.

Podobné úpravy dávky se mají zvážit u pacientů se sníženou funkcí ledvin, pokud je ritonavir používán k posílení farmakokinetického účinku s jinými inhibitory HIV proteázy, zahrnujícími atazanavir a sachinavir (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinky klarithromycinu na další léčivé přípravky

Interakce založené na CY3A4

Souběžné podávání klarithromycinu, který je známým inhibitorem CYP3A a léku, který je primárně metabolizován pomocí CYP3A, může být spojeno se zvýšením lékových koncentrací, které by mohly zvýšit nebo prodloužit terapeutické a závažné účinky souběžně podávaného léku. Klarithromycin se musí užívat s opatrností u pacientů, kterým jsou podávány jiné léčivé přípravky, o nichž je známo, že jsou substrátem CYP3A, zejména, pokud má substrát CYP3A úzké bezpečnostní rozmezí (např. karbamazepin) a/nebo je substrát rozsáhle metabolizován tímto enzymem.

Je možné zvážit úpravu dávky, a pokud je to možné, je třeba u pacientů léčených souběžně klarithromycinem důkladně monitorovat sérové koncentrace léků primárně metabolizovaných CYP3A.

U následujících léků nebo třídy léků je známo nebo existuje podezření, že jsou metabolizované stejným isoenzymem CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin, disopyramid, námelové alkaloidy, lovastatin, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin, viz bod 4.4), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin. Lékové interakce podobnými mechanismy prostřednictvím jiných isoenzymů v rámci systému cytochromu P450 zahrnují fenytoin, theofylin a valproát.

Antiarytmika

Vyskytly se zprávy po uvedení na trh o výskytu torsades de pointes, které se objevují při souběžném použití klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Během souběžného podávání klarithromycinu u těchto léků je třeba sledovat elektrokardiogram s ohledem na prodloužení QT intervalu. Sérové hladiny těchto léků musí být během léčby klarithromycinem monitorovány.

Byla zaznamenána postmarketingová hlášení hypoglykemie při současném podávání klarithromycinu a disopyramidu. Proto musí být během současného podávání klarithromycinu a disopyramidu sledovány hladiny glukózy.

Perorální antidiabetika nebo inzulín

Při současném podání některých hypoglykemik, jako je nateglinid a repaglinid, může dojít ke klarithromycinem způsobené inhibici enzymu CYP3A, což může způsobit hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé sledování glukózy.

Omeprazol

Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým subjektům. Plazmatická koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu byla zvýšena (C_max, AUCo-24 a ti/2 byly zvýšeny o 30 %, 89 %, resp. 34 %) při současném podávání klarithromycinu. Průměrné 24hodinové žaludeční pH bylo 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud byl omeprazol podáván souběžně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován, alespoň částečně, prostřednictvím CYP3A, a CYP3A může být inhibován současným podáváním klarithromycinu. Současné podávání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem by pravděpodobně způsobilo zvýšení expozice inhibitoru fosfodiesterázy. Redukce dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu má být zváženo, pokud jsou tyto léky podávány společně s klarithromycinem.

Theofylin, karbamazepin

Výsledky klinických studií ukazují, že došlo k mírnému, ale statisticky významnému (p < 0,05) zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl kterýkoliv z těchto léků podáván současně s klarithromycinem. Může být nezbytné zvážit snížení dávky.

Tolterodin

Primární cesta metabolismu pro tolterodin je prostřednictvím 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6). Nicméně u podskupiny populace postrádající CYP2D6 je identifikovaná metabolická cesta prostřednictvím CYP3A. V této populační podskupině způsobuje inhibice CYP3A významně vyšší sérové koncentrace tolterodinu. Snížení dávek tolterodinu může být v populaci slabých metabolizátorů CYP2D6 nezbytné v přítomnosti inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin.

Triazolobenzodiazepiny (např. alprazolam, midazolam, triazolam)

Pokud byl midazolam podáván souběžně s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), byla AUC midazolamu zvýšena 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po perorálním podání. Souběžnému podání perorálního midazolamu a klarithromycinu je třeba se vyhýbat. Pokud je intravenózní midazolam podáván souběžně s klarithromycinem, musí být pacient důkladně sledován, aby bylo možné provést úpravu dávky. Stejná opatření se vztahují také na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, zahrnujících triazolam a alprazolam. Pro benzodiazepiny, které nejsou při své eliminaci závislé na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.

Vyskytly se zprávy po uvedení na trh, které udávaly lékové interakce a účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při souběžném podání klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS.

Další lékové interakce

Aminoglykosidy

Je nutná opatrnost při současném podávání klarithromycinu s jinými ototoxickými léčivými přípravky, zvláště s aminoglykosidy (viz bod 4.4).

Kolchicin

Kolchicin je substrát pro CYP3A a efluxní transportér P- glykoproteid (Pgp). Je známo, že klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin podávají společně, inhibice Pgp a/nebo CYP3A působením klarithromycinu mohou způsobit zvýšení expozice kolchicinu. Pacienti mají být monitorováni s ohledem na klinické příznaky toxicity kolchicinu (viz bod 4.4).

Digoxin

Digoxin je považován za substrát pro efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). O klarithromycinu je známo, že Pgp inhibuje. Pokud se klarithromycin a digoxin podávají společně, inhibice Pgp působením klarithromycinu může způsobit zvýšení expozice digoxinu. Při sledování po uvedení na trh byly hlášené zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů, kteří dostávají klarithromycin a digoxin souběžně. Někteří pacienti vykazovali klinické příznaky shodné s toxicitou digoxinu, zahrnující potenciálně fatální arytmie. Koncentrace digoxinu v séru mají být důkladně monitorovány v době, kdy pacienti dostávají současně digoxin a klarithromycin.

Zidovudin

Souběžné perorální podávání klarithromycinuu a zidovudinu u dospělých pacientů s HIV může vést k poklesu koncentrací zidovudinu v ustáleného stavu. Vzhledem k tomu, že se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí souběžně podávaného perorálního zidovudinu, může být této interakci předcházeno rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby byl možný 4hodinový interval mezi jednotlivými dávkami. Nezdá se, že by se tato interakce vyskytovala u pediatrických pacientů infikovaných HIV, kteří užívají suspenzi klarithromycinu spolu se zidovudinem nebo dideoxyinosinem. Tato interakce je nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podáván intravenózní infuzí.

Fenytoin a valproát

Vyskytly se spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A zahrnujících klarithromycin s léky, které jsou metabolizovány pravděpodobně CYP3A (např. fenytoin a valproát).

U těchto léků je doporučeno stanovení sérové koncentrace, pokud se podávají souběžně s klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir

Klarithromycin a atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové interakce. Současné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (400 mg jednou denně) způsobilo 2násobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70% pokles expozice 14-OH-klarithromycinu s 28% zvýšením AUC atazanaviru. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu, není nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Pro pacienty se střední renální funkcí (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 % pomocí vhodné lékové formy klarithromycinu. Dávky klarithromycinu větší než 1000 mg/den nemají být podávány spolu s inhibitory proteáz.

Blokátory kalciových kanálů

Je nutná opatrnost při současném podávání klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů metabolizovaných CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) s ohledem na riziko hypotenze. Plazmatické koncentrace klarithromycinu stejně jako blokátorů kalciových kanálů mohou být zvýšeny v důsledku interakce. U pacientů užívajících klarithromycin a verapamil současně byla hlášena hypotenze, bradykardie a laktátová acidóza.

Itrakonazol

Klarithromycin a intrakonazol j sou substráty a inhibitory CYP3A vedoucí k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti užívající itrakonazol a klarithromycin současně mají být důkladně monitorováni s ohledem na příznaky zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku.

Sachinavir

Klarithromycin a sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové interakce. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru (měkké tobolky, 1200 mg třikrát denně) 12 zdravým dobrovolníkům vedlo k ustálenému stavu AUC a hodnotám C_maxsachinaviru, které byly o 177 % a 187 % vyšší než hodnoty, které byly zaznamenány u samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a C_max byly asi o 40 % vyšší než hodnoty samotného klarithromycinu. Při současném podávání dvou léků po omezenou dobu v hodnocených dávkách nebo lékových formách není nutná žádná úprava dávky. Pozorování z lékových interakčních studií využívajících lékovou formu měkké tobolky nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované při užití tvrdých tobolek sachinaviru. Pozorování v lékových interakčních studiích provedených pomocí samotného sachinaviru nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované v kombinované terapii sachinaviru a ritonaviru, proto v případě souběžného podávání této kombinované terapie s klarithromycinem je třeba zvážit potenciální účinky ritonaviru na klarithromycin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Bezpečnost klarithromycinu užívaného během těhotenství nebyla stanovena.

Na základě různých výsledků získaných ze studií na myších, potkanech, králících a opicích nelze vyloučit nepříznivé účinky na embryofetální vývoj. Proto se nedoporučuje užívání během těhotenství bez důkladného zvážení přínosů vůči riziku.

Kojení

Bezpečnost klarithromycinu užívaného během kojení novorozenců nebyla stanovena. Klarithromycin se vylučuje do mateřského mléka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici údaje o vlivu klarithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Možnost vzniku závratí, vertiga, zmatenosti a dezorientace, které se mohou u léku objevovat, je třeba vzít v úvahu předtím, než bude pacient řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u dospělých a dětí užívajících klarithromycin jsou bolesti břicha, průjem, nauzea, zvracení, abnormální chuť. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné intenzity a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz Tabulkový souhrn nežádoucích účinků).

Nedošlo k žádnému významnému rozdílu v incidenci těchto gastrointestinálních nežádoucích účinků během klinických studií mezi populací pacientů s nebo bez preexistujících mykobakteriálních infekcí.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro perorální suspenzi, prášku pro injekční roztok a tablet s řízeným uvolňováním na trh.

Reakce, u nichž byla zvažována alespoň minimální souvislost s klarithromycinem, jsou uvedeny podle systému orgánových tříd a dle četnosti pomocí následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100) a není známo (nežádoucí účinky ze zkušeností

po uvedení na trh; z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou prezentovány nežádoucí reakce v pořadí snižující se závažnosti, kde bylo možné závažnost hodnotit.

\ Frekvence Systém orgánových tříd \	Velmi časté (> 1/10)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Infekce a infestace			Celulitida¹, kandidóza, gastroenteritida², infekce³, vaginální infekce	Pseudomembranózní kolitida, erysipel
Poruchy krve a lymfatického systému			Leukopenie, neutropenie⁴, trombocytemie³, eosinofílie⁴	Agranulocytóza, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému⁵			Anafylaktická reakce¹, hypersenzitivita	Anafylaktická reakce, angioedém
Poruchy metabolismu a výživy			Anorexie, snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy		Nespavost	Úzkost, nervozita³, vykřikování³	Psychotické poruchy, zmatenost, depersonalizace, deprese, dezorientace, halucinace, abnormální sny
Poruchy nervového systému		Dysgeuzie, bolesti hlavy, porucha chuti	Ztráta vědomí¹, dyskineze¹, závrať, somnolence⁶, tremor	Konvulze, ageuzie, parosmie, anosmie, parestezie
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo, porucha sluchu, tinitus	Hluchota
Srdeční poruchy			Srdeční zástava¹, fibrilace síní¹, elektrokardiogram s prodloužením QT⁷, extrasystoly¹, palpitace	Torsade de pointes⁷, komorová tachykardie⁷
Cévní poruchy		Vazodilatace¹		Krvácení⁸
Respirač ní, hrudní a mediasti nální poruchy			Astma¹, epistaxe², plicní embolie¹
Gastrointestinál ní poruchy		Průjem⁹, zvracení, dyspepsie, nauzea, bolest břicha	Ezofagitida¹, gastrooezofageální reflux², gastritida, proktalgie², stomatitida, glositida, distenze břicha⁴, zácpa, sucho v ústech, říhání, flatulence	Akutní pankreatitida, změna barvy jazyka, zabarvení zubů
Poruchy jater a žlučových cest		Abnormální jaterní testy	Cholestáza⁴, hepatitida⁴, zvýšení alanin-aminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení gamma-glutamyltransferázy⁴	Jaterní selhání¹⁰, hepatocelulární žloutenka

\ Frekvence Systém orgánových tříd \	Velmi časté (> 1/10)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (> 1/1000 až < 1/100)	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka, hyperhidróza	Bulózní dermatitida¹, pruritus, urtikarie, makulopapulární vyrážka³	Stevens-Johnsonův syndrom¹, toxická epidermální nekrolýza¹, poléková vyrážka s eosinofílií a systémovými příznaky (DRESS), akné
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Svalové spasmy³, muskuloskeletální ztuhlost, myalgie²	Rhabdomyolýza^{2, 11}, myopatie
Poruchy ledvin a močových cest			Zvýšená hladina kreatininu v krvi¹, zvýšená hladina dusíku močoviny ¹	Renální selhání, intersticiální nefritida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Flebitida v místě vpichu¹	Bolest v místě vpichu¹, zánět v místě vpichu¹	Malátnost⁴, pyrexie¹, astenie, bolest na hrudi⁴, zimnice⁴, únava⁴
Vyšetření			Abnormální poměr albumin/globulin¹, zvýšení krevní alkalické fosfatázy⁴, zvýšení krevní laktátdehydrogenázy⁴	Zvýšení INR⁸, prodloužení protrombinového času⁸, abnormální barva moči

'Nežádoucí účinky hlášené pouze pro prášek pro injekční roztok ²Nežádoucí účinky hlášené pouze pro tablety s prodlouženým uvolňováním ³Nežádoucí účinky hlášené pouze pro granule pro perorální suspenzi ⁴Nežádoucí účinky hlášené pouze pro tablety s okamžitým uvolňováním 5, 7, 9, ¹⁰Viz bod „Souhrn bezpečnostního profilu“

⁶ 8 11 Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“

Popis vybraných nežádoucích účinků

Flebitida v místě vpichu, bolest v místě vpichu a zánět v místě vpichu jsou specifické pro intravenózní formu klarithromycinu.

V některých hlášeních o rhabdomyolýze byl klarithromycin podáván souběžně se statiny, fibráty, kolchicinem nebo alopurinolem (viz body 4.3 a 4.4).

Po uvedení na trh se vyskytla hlášení, která udávala lékové interakce a účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při souběžném použití klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS (viz bod 4.5).

Vyskytly se vzácné zprávy o výskytu klarithromycinu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním ve stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými (např. ileostomie nebo kolostomie) nebo funkčními gastrointestinálními poruchami se zkráceným časem průchodu GIT. V mnoha

zprávách se zbytky tablet objevily v obsahu průjmovité stolice. Doporučuje se, aby pacienti, kteří zpozorují zbytky tablet ve stolici a žádné zlepšení jejich stavu, byli převedeni na jiné antibiotikum.

Zvláštní populace:

Nežádoucí reakce u imunokompromitovaných pacientů (viz bod „Další zvláštní populace“). Pediatrická populace

Klinické studie u dětí ve věku 6 měsíců až 12 let byly provedeny pro užívání klarithromycinu ve formě suspenze. Proto mají děti mladší než 12 let užívat klarithromycin ve formě suspenze. Pro doporučení dávkování klarithromycinu v i.v. formě u pacientů mladších 18 let nejsou dostatečné údaje.

Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích reakcí jsou u dětí stejné jako u dospělých.

Další zvláštní populace

Imunokompromitovaní pacienti

U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených vyššími dávkami klarithromycinu po delší časové období z důvodu mykobakteriálních infekcí je často obtížné odlišit nežádoucí účinky, které jsou možná spojené s podáváním klarithromycinu kvůli základním příznakům HIV onemocnění nebo souběžnými chorobami.

U dospělých pacientů byly nejčastěji hlášené následující nežádoucí účinky pacienty léčenými celkovými denními dávkami 1000 mg a 2000 mg klarithromycinu: nauzea, zvracení, porucha chuti, bolesti břicha, průjem, vyrážka, flatulence, bolesti hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST, Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGOT) a alaninaminotransferázy (ALT, Serum Glutamic Pyruvate Transaminase SGPT) v séru. Další události s nízkou frekvencí zahrnovaly dyspnoe, nespavost a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné u pacientů léčených dávkou 1000 mg a 2000 mg, ale byly obecně asi 3 až 4krát častější u pacientů, kteří dostávali celkové denní dávky 4000 mg klarithromycinu.

U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo provedeno hodnocení laboratorních hodnot analýzou výsledků, které byly mimo rozsah abnormálních hodnot (tzn. extrémně vysoké nebo nízké limity) pro specifický test. Na základě těchto kritérií měla asi 2 % až 3 % těchto pacientů, kteří dostávali 1000 mg nebo 2000 mg klarithromycinu denně závažné abnormální zvýšení hladin ALT a AST a abnormálně nízké počty leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů u těchto dvou skupin dávek mělo také zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN). Mírně zvýšené incidence abnormálních hodnot byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávali 4000 mg denně ve všech parametrech kromě leukocytů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,

100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zprávy naznačují, že po užití velkého množství klarithromycinu je možné očekávat gastrointestinální příznaky. Pacient s anamnézou bipolární poruchy požil 8 gramů klarithromycinu a vyvinula se porucha stavu psychiky, paranoidní chování, hypokalemie a hypoxemie.

Nežádoucí účinky doprovázející předávkování mají být léčené rychlou eliminací nevstřebaného léku a zavedením podpůrných opatření. Jako u ostatních makrolidů, ani zde se neočekává, že budou sérové hladiny klarithromycinu významně ovlivněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

V případě předávkování má být léčba klarithromycinem i.v. (prášek pro přípravu injekčního roztoku) přerušena a zahájena vhodná podpůrná opatření. ¹

ATC kód: J01FA09

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Klarithromycin je makrolidové antibiotikum, semisyntetický derivát erythromycinu A. Klarithromycin působí antibakteriálně vazbou na 50s ribozomální podjednotky citlivých bakterií a inhibuje jejich proteosyntézu. Klarithromycin projevuje vynikající in vitro aktivitu proti standardním kmenům klinicky významných mikroorganismů.

14-(R)-hydroxymetabolit klarithromycinu vznikají při „first-pass“ efektu má rovněž antimikrobiální aktivitu.

Citlivost

Rezistence vybraných druhů mikroorganismů na klarithromycin se může lišit geograficky i časově, proto jsou žádoucí lokální informace o rezistenci, zejména při léčbě vážných infekcí. Tato informace poskytuje podklady pro příslušné léčebné postupy.

Mikrorganismy citlivé na klarithromycin Aerobní grampozitivní mikroorganismy Bacillus spp.

Corynebacterium spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (nikoli rezistentní na methicilin*)

Streptococcus spp. *

Skupina A streptokoků* včetně Streptococcus pyogenes Skupina B streptokoků* včetně Streptococcus agalactiae Skupina C, F, G streptokoků

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus viridans

Aerobní gramnegativní mikroorganismy

Bordetalla pertussis Bordetalla parapertussis Campylobacter spp.

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae*

Helicobacter pylori*

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis*

Neisseria gonorrheae Neisseria meningitidis Pasteurella multocida

Anaerobní mikroorganismy

Bacteroides spp.

Clostridium spp. jiné než C difficile Fusobacterium spp.

Peptococcus/Peptostreptococcus spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Propionibacterium spp.

Další mikroorganismy

Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae*

Mycoplasma pneumoniae*

Mycobacterium avium*

(včetně izolátů ze subjektů s HIV)

Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium kansasii Mycobacterium simiae Mycobacterium xenopii

*Klinická účinnost na citlivé izolované kmeny byla demonstrována v klinických studiích.

Další informace

Klarithromycin je látka, která může být perorálně užívána k empirické terapie infekcí dýchacího systému vyvolaných Haemophilus spp. Výsledky testů citlivosti s touto antimikrobiální látkou nejsou vždy validní pro vedení léčby u jednotlivých pacientů.

Citlivost a rezistence Streptococcus pneumoniae a Streptococcus spp. na klarithromycin mohou být predikovány testováním citlivosti na erythromycinem.

Pro eradikaci Helicobacter pylori se předpokládá, že klarithromycin bude užíván podle FDA schváleného režimu, který zahrnuje inhibitor protonové pumpy nebo H₂ antagonistu (tyto léčebné režimy zahrnují omeprazol, lansoprazol nebo ranitidin s citrátem vizmutu).

Může se vyskytnout zkřížená rezistence mezi klarithromycinem a jinými makrolidy a klindamycinem a linkomycinem.

Nejvíce dostupná klinická zkušenost z kontrolních randomizovaných klinických studií naznačuje, že 500 mg klarithromycinu 2krát denně s jiným antibiotikem, např. amoxicilinem nebo chemoterapeutikem metronidazolem a inhibitorem protonové pumpy, např. omeprazolem (podávaný v osvědčené dávce) po dobu 7 dní dosahuje více než 80% eradikace H. pylori u pacientů s gastroduodenálními vředy. Jak bylo očekáváno, signifikantně nížší eradikační účinky byly pozorovány u pacientů s bazální rezistencí izolovaných kmenů H. pylori na metronidazol. Proto mají být při výběru vhodného kombinovaného režimu pro eradikační terapii H. pylori brány v úvahu místní informace o obvyklé rezistenci a místních terapeutických postupech. Dále, u pacientů s perzistentní infekcí, má být brán do úvahy o opětovné úpravě léčebného režimu potencionální vývoj sekundární rezistence (u pacientů s primárně citlivými kmeny) na antimikrobiální látku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Klarithromycin je po perorálním podání rychle a dobře absorbován z GIT - primárně v jejunu. V důsledku jeho chemické struktury (6-O-metylerytromycin) je klarithromycin naprosto rezistentní vůči degradaci žaludeční kyselinou.

Sérové hladiny 1-2 |Jg/ml klarithromycinu byly pozorovány u dospělých po perorálním užití 250 mg 2krát denně. Po užití 500 mg klarithromycinu 2krát denně byla získána sérová hladina 2,8 |Jg/ml.

Po užití 250 mg klarithromycinu 2krát denně dosahuje farmakologicky aktivní 14-hydroxymetabolit maximální plazmatické koncentrace 0,6 |Jg/ml.

Distribuce

Klarithromycin dobře proniká do různých kompartmentů. Rychle dosahuje terapeutických hladin přesahujících minimální inhibiční koncentrace běžných patogenů. Klarithromycin dosahuje tkáňové koncentrace, které jsou mnohokrát vyšší než cirkulační hladiny látky. Zvýšené hladiny byly zjištěny ve tkáních mandlí a plic. Klarithromycin rovněž proniká žaludečním hlenem. Klarithromycin je při terapeutických hladinách z 80 % vázán na plazmatické proteiny.

Sérový poločas

Sérový poločas metabolitu 14-(R)-hydroxymetabolitu kolísá mezi 5 až 6 hodinami.

Biotransformace a eliminace

Klarithromycin je rychle a extenzivně metabolizován v játrech. Metabolismus zahrnuje hlavně N-dealkylaci, oxidaci a stereospecifickou hydroxylaci na pozici C-14.

Po perorálním užití radioaktivně značeného klarithromycinu bylo 70-80 % radioaktivity zjištěno ve stolici. Méně než 20-30 % klarithromycinu se shromažďuje v nezměněné formě v moči.

Farmakokinetika klarithromycinu není lineární. To naznačuje saturaci jatemího metabolismu při vysokých dávkách; avšak ustáleného stavu je dosaženo během 2 dnů podávání.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita.

Akutní perorální LD₅₀ hodnoty pro suspenzi klarithromycinu podávanou myším do stáří 3 dnů byly 1290 mg/kg pro samce a 1230 mg/kg pro samice. Hodnoty LD₅₀ u myší starých 3 dny byly 1330 mg/kg pro samce a 1270 mg/kg pro samice. LD₅₀ orálně podávaného klarithromycinu je cca 2700 mg/kg pro dospělé myši a cca 3000 mg/kg pro dospělé potkany. Tyto výsledky jsou ve shodě s jinými antibiotiky penicilinové skupiny a makrolidové skupiny v tom, že LD₅₀ je obvykle nižší u mladistvých zvířat než u dospělých.

U myší i potkanů byla tělesná hmotnost snížena nebo její zvýšení potlačeno a chování kojených mláďat a spontánní pohyb byly postiženy depresí po několik prvních dní po podání látky. Pitva zvířat, která zemřela, odhalila tmavě narudlé plíce u myší a cca 25 % potkanů; u potkanů, kterým bylo podáváno 2197 mg/kg nebo více suspenze klarithromycinu bylo rovněž zaznamenáno, že mají narudle černé substance ve střevech, pravděpodobně pro krvácení.

Chronická toxicita

Potkanům před odstavením z kojení (5 dní starým) byl aplikován klarithromycin ve formě suspenze po 2 týdny v dávkách 0, 15, 55 a 200 mg/kg/den. U zvířat ze skupiny s dávkou 200 mg/kg/den byl pozorován pokles získané tělesné hmotnosti, snížení průměrných hladin hemoglobinu a hematokritu a zvýšení relativní hmotnosti ledvin ve srovnání s kontrolní skupinou. U zvířat z této aplikační skupiny byly rovněž zaznamenány aplikací podmíněná minimálně mírná multifokální vakuolární degenerace epitelu nitrojaterního žlučovodu a zvýšený výskyt poškození ledvin. Dávkování bez toxického účinku bylo v této studii 55 mg/kg/den.

Byla provedena studie perorální toxicity, v níž nedospělým potkanům byla aplikována suspenze klarithromycinu (granule pro suspenzi) po dobu 6 týdnů v denních dávkách 0, 15, 50 a 150 mg/kg/den. Žádné úmrtí se nevyskytlo a pozorována byla pouze jediná klinická známka - excesivní salivace u některých zvířat ve skupině s nejvyšší dávkou od 1 do 2 hodin po aplikaci během posledních 3 týdnů aplikace. U potkanů ze skupiny s dávkou 150 mg/kg/den byla nižší průměrná tělesná hmotnost během prvních tří týdnů a bylo pozorováno, že mají snížené průměrné hladiny sérových albuminů a zvýšenou průměrnou jaterní hmotnost ve srovnání s kontrolami. Nebyly nalezeny žádné na aplikaci závislé makroskopické nebo mikroskopické histopatologické změny. Dávkování 150 mg/kg/den vyvolalo mírnou toxicitu u potkanů s aplikací této dávky a dávka 50 mg/kg/den byla považována za neúčinnou. Mladým psům (druh beagle) ve věku 3 týdny byl aplikován 4 týdny perorálně klarithromycin v dávkách 0, 30, 100 nebo 300 mg/kg s následující 4týdenním regeneračním obdobím. Pitva neodhalila žádné abnormality. Ve skupině s dávkováním 300 mg/kg byla při histologickém vyšetřování světelným mikroskopem pozorována tuková usazenina v centrálních lobulárních hepatocytech, buněčná infiltrace portálních oblastí a při vyšetřování elektronovým mikroskopem bylo pozorováno zvýšení hepatocelulárních tukových kapének.

Za toxickou dávku u mladých psů byla považována dávka vyšší než 300 mg/kg a dávka 100 mg/kg neměla toxický účinek.

Mutagenita

Není žádný důkaz, že by klarithromycin měl mutagenní účinek.

Reprodukční toxicita

Studie fertility a reprodukce ukázaly, že denní dávky 150-160 mg/kg/den samcům potkanů a samicím nezpůsobily žádné nežádoucí účinky na estrální cyklus, fertilitu, porod a počet a životnost potomků. Dvě studie na teratogenitu u potkanů a jedna studie u bílých králíků a u opic neprokázaly teratogenitu klarithromycinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Sodná sůl kroskarmelosy, mikrokrystalická celulosa, povidon, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek, hypromelosa, propylenglykol, oxid titaničitý, hyprolosa, sorbitan-oleát, chinolinová žluť, vanilin.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC/PVDC/Al blistr, krabička.

Velikost balení:

Clarithromycin-ratiopharm 250 mg:

10, 14, 21 potahovaných tablet.

Clarithromycin-ratiopharm 500 mg:

10, 14, 21 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Potahované tablety k perorálnímu užívání.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH, Ulm, Německo.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Clarithromycin-ratiopharm 250 mg 15/300/03-C

Clarithromycin-ratiopharm 500 mg 15/301/03 -C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19.11.2003

Datum posledního prodloužení registrace: 4.3.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

11.8.2014

16/16

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy