Informace pro variantu: Potahovaná Tableta (42,500mg), Potahovaná Tableta (16,500mg), Potahovaná Tableta (100,500mg), Potahovaná Tableta (14,500mg), Potahovaná Tableta (10,500mg), Potahovaná Tableta (20,500mg), zobrazit další variantu

Vyberte variantu přípravku:

1. Potahovaná Tableta (42,500mg) Potahovaná Tableta (16,500mg) Potahovaná Tableta (100,500mg) Potahovaná Tableta (14,500mg) Potahovaná Tableta (10,500mg) Potahovaná Tableta (20,500mg)
2. Potahovaná Tableta (14,500mg) Potahovaná Tableta (20,500mg) Potahovaná Tableta (10,500mg) Potahovaná Tableta (100,500mg)

sp. zn. sukls181690/2014

a k sp. zn. sukls sukls181693/2014, sukls181696/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clarithromycin HEC 250 mg potahované tablety Clarithromycin HEC 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta přípravku Clarithromycin HEC 250 mg potahované tablety obsahuje clarithromycinum 250 mg.

Jedna potahovaná tableta přípravku Clarithromycin HEC 500 mg potahované tablety obsahuje clarithromycinum 500 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Clarithromycin HEC 250 mg potahované tablety: bílé až téměř bílé potahované tablety tvaru tobolky s vyraženým „S21“ na jedné straně a hladké na straně druhé. Velikost tablety je 14 x 6,5 mm. Clarithromycin HEC 500 mg potahované tablety: bílé až téměř bílé potahované tablety tvaru tobolky s vyraženým „S20“ na jedné straně a hladké na straně druhé. Velikost tablety je 19 x 8mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Klarithromycin je indikován pro léčbu následujících bakteriálních infekcí u dospělých a dospívajících od 12 let a starších, pokud jsou způsobené bakteriemi citlivými na klarithromycin, u pacientů se známou přecitlivělostí na betalaktamová antibiotika nebo pokud by betalaktamová antibiotika nebyla vhodná z jiných důvodů (viz bod 4.4 a 5.1).

•    Streptokoková faryngitida

•    Akutní bakteriální sinusitida (adekvátně diagnostikována)

•    Akutní exacerbace chronické bronchitidy (adekvátně diagnostikována)

•    Mírná až střední komunitní bakteriální pneumonie

•    Infekce kůže a měkkých tkání mírného až střední    stupně závažnosti (např. impetigo, erysipel,

erytrasma).

•    Přípravek je rovněž indikován k eradikaci H. pylori u pacientů s žaludeční vředovou chorobou, pokud se připojí vhodná kombinace zahrnující antibakteriální léčebný režim a vhodný preparát k léčbě žaludečních vředů (viz bod 4.2). Tato indikace je omezena pouze na dospělé osoby.

Pozornost je třeba věnovat oficiálním pokynům týkajícím se správného použití antibakteriálních látek.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování:

Dávkování přípravku Clarithromycin HEC potahované tablety závisí na typu a závažnosti infekce a musí být stanoveno v každém případě lékařem.

Dospělí:

•    Standardní dávka: obvyklá dávka je 250 mg dvakrát denně (ráno a večer).

•    Vysokodávková léčba (závažné infekce): V případě těžkých infekcí se může obvyklá dávka zvýšit na 500 mg dvakrát denně.

Dospívající (starší než 12 let)

Stejně jako dospělí.

Děti mladší než 12 let:

Použití přípravku Clarithromycin HEC není možné použít pro děti mladší než 12 let. Pro děti mladší než 12 let je je nutné použít odpovídající lékovou formu. (klarithromycin ve formě perorální suspenze).

Eradikace Helicobacterpylori u dospělých:

Pro kombinovanou terapii infekce H. pylori je třeba zvážit běžná doporučení pro eradikaci H. pylori.

Starší pacienti Stejně jako dospělí.

Pacienti s poruchou funkce jater:

Je třeba opatrnosti při podávání klarithromycinu u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.3 a

4.4) .

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Úprava dávky není obvykle nutná s výjimkou pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). Pokud je třeba provést úpravu, celková denní dávka se má snížit o polovinu, např. 250 mg jednou denně nebo 250 mg dvakrát denně pro závažnější infekce. Léčba by u těchto pacientů neměla trvat déle než 14 dnů.

Délka léčby:

Délka léčby klarithromycinem závisí na klinickém stavu pacienta a na typu a závažnosti infekce. V každém případě by měl délku léčby stanovit lékař.

•    Obvyklá délka léčby je 6 až 14 dnů.

•    Léčba by měla pokračovat minimálně 2 dny po ústupu příznaků.

•    Při infekcích beta-hemolytickým streptokokem má léčba trvat alespoň 10 dnů, aby se předešlo komplikacím, jako je revmatická horečka a glomerulonefritida.

Způsob podání:

Potahované tablety je třeba polykat a zapíjet dostatečným množstvím tekutiny (například jednou sklenicí vody).

Přípravek Clarithromycin HEC je možné podávat bez ohledu na příjem potravy.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jakékoliv jiné makrolidové antibiotikum nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání klarithromycinu a následujících léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod

4.5) :

•    Ergotamin, dihydroergotamin

•    Astemizol, cisaprid, pimozid a terfenadin

Kolchicin

•    Tikagrelor nebo ranolazin

•    Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), které jsou rozsáhle metabolizované CYP3A4 (lovastatin nebo simvastatin).

Klarithromycin se nemá podávat u pacientů s anamnézou prodloužení QT intervalu nebo komorovou srdeční arytmií, včetně torsades de pointes (viz body 4.4 a 4.5).

Klarithromycin se nemá podávat u pacientů s hypokalemií (riziko prodloužení QT intervalu).

Klarithromycin se nemá podávat pacientům, kteří trpí těžkou poruchou funkce jater v kombinaci s poruchou ledvin.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při volbě klarithromycinu k léčbě jednotlivých pacientů je třeba vzít v úvahu vhodnost použití makrolidu na základě odpovídající diagnózy, aby byla potvrzena bakteriální etiologie infekce ve schválených indikacích a prevalenci rezistence na klarithromycin nebo jiné makrolidy. V oblastech s vysokým výskytem rezistence na erythromycin A je zvláště důležité brát v úvahu vývoj charakteru citlivosti na klarithromycin a jiná antibiotika. Stejně jako u jiných makrolidů byly u klarithromycinu v některých evropských zemích hlášeny vysoké míry rezistence u Streptococcus pneumoniae (viz bod 5.1). To je třeba vzít v úvahu při léčbě infekcí způsobených Streptococcus pneumoniae. Při bakteriálnífaryngitidě je používání klarithromycinu doporučeno pouze v případech, kdy není možná léčba beta-laktamovými antibiotiky jako léčba první volby.

Lékař nemá předepisovat klarithromycin těhotným ženám bez důkladného posouzení přínosů a rizik, a to zejména v průběhu prvních tří měsíců těhotenství (viz bod 4.6).

Zvýšené opatrnosti se doporučuje u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Klarithromycin je vylučován především játry. Proto je nutná zvýšená opatrnost při podávání tohoto antibiotika pacientům s poruchou funkce jater.

Byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání (viz bod 4.8). Někteří pacienti mohli trpět preexistujícím jaterním onemocněním nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba informovat o tom, že mají zastavit léčbu a kontaktovat svého lékaře, pokud dojde ke vzniku příznaků jaterního onemocnění, jako je anorexie, žloutenka, tmavá moč, pruritus nebo bolestivost břicha.

Pseudomembranózní kolitida byla hlášena při použití téměř všech antibakteriálních léků, včetně makrolidů a může být různého rozsahu od lehké formy až po formu život ohrožující. Průjem spojený s infekcí Clostridium difficile (CDAD) byl hlášen při použití téměř všech antibakteriálních přípravků včetně klarithromycinu a může být různé závažnosti od mírného průjmu po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky mění normální flóru v tlustém střevě, což může vést k přerůstání C. difficile. CDAD je třeba zvažovat u všech pacientů, u kterých se vyskytne průjem po užívání antibiotik. Je třeba odebrat důkladnou zdravotní anamnézu, protože bylo zaznamenáno, že se CDAD může objevit v průběhu dvou měsíců po podávání antibakteriálních přípravků. Proto je třeba zvážit ukončení podávání klarithromycinu bez ohledu na indikace. Je třeba provést mikrobiální testy a zahájit adekvátní léčbu. Je třeba se vyhnout léčivým přípravkům inhibujícím peristaltiku.

U pacientů užívajících klarithromycin bylo hlášeno zhoršení příznaků myasthenia gravis (viz bod 4.8).

Je třeba opatrnosti při souběžné podávání klarithromycinu a triazolobenzodiazepinů, jako je triazolam a midazolam (viz bod 4.5).

Zvýšená opatrnost se doporučuje při souběžném podávání klarithromycinu s jinými ototoxickými i látkami, zejména s aminoglykosidy. V průběhu a po ukončení léčby má být provedena kontrola vestibulární a sluchové funkce.

Vzhledem k riziku prodloužení intervalu QT musí být klarithromycin používán se zvýšenou opatrností u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, těžkou srdeční insuficiencí, hypomagnesemie, bradykardií (< 50 tepů/min) nebo při souběžném podávání jiných léčivých přípravků prodlužujících interval QT (viz bod 4.5). Klarithromycin se nesmí užívat u pacientů s vrozeným nebo dokumentovaným získaným prodloužením QT intervalu nebo anamnézou komorové arytmie (viz bod 4.3).

Pneumonie: Vzhledem k rozvíjející se rezistenci Streptococcus pneumoniae na makrolidy je důležité, aby bylo při předepisování klarithromycinu u komunitní pneumonie provedeno testování citlivosti.

V    případě nozokomiální pneumonie se měl klarithromycin používat v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky.

Infekce kůže a měkkých tkání mírného až středního stupně: Tyto infekce jsou nejčastěji způsobeny Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, z nichž oba mohou být rezistentní na makrolidy. Proto je důležité, aby bylo provedeno testování citlivosti. V případech, kdy nemohou být použita beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mohou být zvolena jiná antibiotika, jako například klindamycin.

V    současnosti je u makrolidů zvažována úloha pouze u některých infekcí kůže a měkkých tkání, jako jsou infekce způsobené Corynebacterium minutissimum (erythrasma), acne vulgaris a erysipel a v situacích, kdy není možná léčba penicilinem.

V    případech závažných akutních hypersenzitivních reakcí jako je anafylaxe, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Henoch-Schonleinova purpura, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza má být terapie klarithromycinem okamžitě přerušena a co nejrychleji má být zahájena odpovídající léčba.

Léčivé přípravky indukující enzym cytochromu CYP3A4:

Klarithromycin má být

používán s opatrností při současném podávání s léčivy, které indukují enzym cytochromu CYP3A4 (viz bod 4.5).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny): Souběžné podávání klarithromycinu a lovastatinu nebo simvastatinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Zvýšena opatrnost je třeba při předepisování klarithromycinu s jinými statiny. Rhabdomyolýza byla hlášena u pacientů užívajících klarithromycin a statiny. Pacienti mají být monitorování kvůli příznakům myopatie. V situacích, kdy se nelze vyhnout současnému podávání klarithromycinu se statiny, se doporučuje předepsat nejnižší registrovanou dávku statinu. Je možné zvážit použití statinu, který není závislý na metabolismu enzymu CYP3A (např. fluvastatin) (viz bod 4.5).

Perorální antidiabetika nebo inzulín: Souběžné podávání klarithromycinu a perorálních antidiabetik (např. deriváty sulfonylurey) anebo inzulínu může vést k výrazné hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé monitorování hladiny glukózy (viz bod 4.5).

Perorální antikoagulancia: Existuje riziko závažného krvácení a významného zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a protrombinového času v případě, že je klarithromycin podáván současně s warfarinem (viz bod 4.5). INR a protrombinový čas je třeba často monitorovat po dobu, kdy pacienti dostávají klarithromycin a perorální antikoagulancia.

Použití jakékoli antimikrobiální léčby, jako je klarithromycin, k léčbě infekce H. pylori, může vést k selekci rezistentních bakteriálních kmenů.

Dlouhodobé užívání klarithoromycinu může, stejně jako u jiných antibiotik, vést ke kolonizaci a přerůstání necitlivých bakterií a původců mykóz. Pokud se objeví superinfekce, má se zahájit vhodná léčba.

Pozornost je třeba věnovat možnosti zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a jinými makrolidovými léčivými přípravky, a také s linkomycinem a klindamycinem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Použití následujících léků je přísně kontraindikováno v důsledku možných závažných lékových interakcí (viz bod 4.3):

•    Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadin

Zvýšené hladiny cisapridu byly hlášené u pacientů, kteří dostávali klarithromycin a cisaprid souběžně. To může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a arytmie torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů, kteří užívali klarithromycin a pimozid souběžně.

U makrolidů byly hlášeny změny metabolismu terfenadinu vedoucí ke zvýšeným hladinám terfenadinu, které byly někdy spojovány se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení QT intervalu, komorová tachykardie, komorová fibrilace a torsades de pointes. V jedné studii u 14 zdravých dobrovolníků vedlo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu k 2-3násobnému zvýšení sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení QT intervalu, které nezpůsobovalo klinicky detekovatelný účinek. Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podávání astemizolu a ostatních makrolidů.

•    Ergotamin,dihydroergotamin

Postmarketingové zprávy ukazují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní toxicitou námelových alkaloidů charakterizovanou vazospasmem a ischemií končetin a dalších tkání, včetně centrálního nervového systému. Současné podávání klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

•    Kolchicin

je substrát pro enzym CYP3A a transportér pro vyplavování, tzv. P-glykoprotein (Pgp). Je známo, že klarithromycin a další makrolidy inhibují enzym CYP3A a Pgp. Je-li podáván společně s klarithromycinem, může být expozice kolchicinu zvýšena, což zvyšuje jeho nežádoucí účinky s potenciálně fatálními následky, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater, kteří také užívají inhibitor P-glykoproteinu nebo silný inhibitor enzymu CYP3A.

•    Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)

Souběžné užívání klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3.), protože tyto statiny jsou rozsáhle metabolizovány CYP3A4 a souběžná léčba s klarithromycinem zvyšuje jejich koncentraci v plazmě, což zvyšuje riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy. Zprávy o rhabdomyolýze byly hlášeny u pacientů užívajících klarithromycin souběžně s těmito statiny. Pokud není možné vyhnout se léčbě klarithromycinem, musí být terapie lovastatinem nebo simvastatinem během léčby přerušena.

Zvýšená opatrnost je třeba při předepisování klarithromycinu se statiny. V situacích, kdy se nelze vyhnout současnému užívání klarithromycinu se statiny, se doporučuje předepsat nejnižší registrovanou dávku statinu. Je možné uvažovat o použití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na příznaky myopatie.

Účinky jjiných léčivých _přípravků na klarithromycin

Léčivé přípravky, které jsou induktory enzymu CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná), mohou indukovat metabolismus klarithromycinu. To může vést ke vzniku subterapeutických hladin klarithromycinu, a tím i k jeho nižší účinnosti. Dále je třeba sledovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A, který by mohl být zvýšený v důsledku inhibice enzymu CYP3A působením klarithromycinu (viz také odpovídající souhrn údajů o přípravku podávaného induktoru CYP3A4). Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo ke zvýšení hladiny rifabutinu a snížení sérových hladin klarithromycinu spolu se zvýšeným rizikem uveitidy.

U následujících léčivých přípravků je známo nebo existuje podezření, že ovlivňují koncentrace cirkulujícího klarithromycinu. Může být proto nutné upravení dávky klarithromycinu nebo zvážení alternativní léčby.

Efavirenz. nevirapin. rifampicin. rifabutin a rifapentin:

Silné induktory metabolického systému cytochromu P450 jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin mohou urychlit metabolismus klarithromycinu. a tím snížit plazmatickou hladinu klarithromycinu, zatímco se zvýší hladina 14-OH klarithromycinu, což je metabolit, který je také mikrobiologicky aktivní. Vhledem k tomu, že mikrobiologické aktivity klarithromycinu a 14-OH-klarithromycinu jsou odlišné pro různé bakterie, může být potřebný terapeutický účinek při souběžného podávání klarithromycinu a enzymových induktorů narušen.

Etravirin:

Expozice klarithromycinu byla etravirinem snížena, avšak koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu se zvýšila. Vzhledem k tomu, že 14-OH-klarithromycin má sníženou aktivitu proti komplexu Mycobacterium avium (MAC), může být celková účinnost proti tomuto patogenu změněna, a proto je při léčbě MAC vhodné uvážit nasazení alternativního antibiotika.

Flukonazol:

Souběžné podávání flukonazolu 200 mg denně a klarithromycinu 500 mg dvakrát denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace ustáleného stavu klarithromycinu (C_min) o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace ustáleného stavu účinného metabolitu 14-OH-klarithromycinu nebyly souběžným podáváním flukonazolu významně ovlivněny. Není nutná žádná úprava dávky klarithromycinu.

Perorální antikoagulancia:

Souběžné podávání klarithromycinu s warfarinem může zvyšovat jeho antikoagulační účinek. Objevilo se mnoho zpráv o zvýšení perorální antikoagulační aktivity u pacientů užívajících antibiotika včetně makrolidů. Riziko se může lišit v závislosti na probíhající infekci, věku a celkovém stavu pacienta, takže je obtížné posoudit vliv makrolidů na nárůst INR (mezinárodní normalizovaný poměr). Během a krátce po současném podání makrolidů s perorální antikoagulační látkou se doporučuje častěji monitorovat hodnotu INR.

Ritonavir:

Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání ritonaviru 200 mg každých osm hodin a klarithromycinu 500 mg každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu klarithromycinu. Při souběžném podávání ritonaviru se hodnota C_max klarithromycinu zvýšila o 31 %, hodnota C_min se zvýšila o 182 % a AUC se zvýšila o 77 %. Byla zaznamenána v zásadě kompletní inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu není nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Ale u pacientů s poruchou funkce ledvin má být zvážena následující úprava dávky: U pacientů s CLCR (clearence kreatininu) 30 až 60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s CLCR < 30 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 %. Dávky klarithromycinu větší než 1 g/den nemají být podávány spolu s ritonavirem. Podobné úpravy dávky je nutno zvážit u pacientů se poruchou funkce ledvin, kdy je ritonavir užíván k posílení farmakokinetického účinku s jinými inhibitory HIV proteázy, včetně atazanaviru a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinky klarithromycinu na _ jiné léčivé _přípravky

Interakce založené na CYP3A:

Souběžné podávání klarithromycinu, který inhibuje CYP3A, a léčivého přípravku primárně metabolizovaného prostřednictvím CYP3A, může být spojeno se zvýšením koncentrace léčivé látky, která by mohla zvýšit nebo prodloužit jak terapeutické tak i nežádoucí účinky souběžně podávaného léčivého přípravku. Klarithromycin se má s opatrností používat u pacientů léčených jinými léčivými přípravky, které jsou známé jako substráty enzymu CYP3A, zejména pokud má substrát CYP3A úzkou bezpečnostní rezervu (např. karbamazepin) anebo je substrát rozsáhle metabolizován tímto enzymem.

U pacientů současně užívajících klarithromycin, je možné zvážit úpravy dávkování, a pokud je to možné, měly by se pečlivě sledovat sérové koncentrace účinných látek primárně metabolizovaných CYP3A.

U následujících léčivých látek látek nebo skupiny léků je známo nebo u nich existuje podezření, že jsou metabolizovány pomocí stejného izoenzymu CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin, disopyramid, námelové alkaloidy, lovastatin, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin. Podobný mechanismus prostřednictvím jiných izoenzymů v rámci systému cytochromu P450 je znám u fenytoinu, theofylinu a valproátu.

Perorální antidiabetika nebo inzulín:

Souběžné podávání klarithromycinu a perorálních antidiabetik anebo inzulínu může vést k výrazné hypoglykemii. U některých účinných hypoglykemických látek, jako je nateglinid, pioglitazon, repaglinid a rosiglitazon, může dojít k inhibice enzymu CYP3A , pokud jsou tyto léky užívány současně, což může to vést k hypoglykemii. Je doporučeno důkladné sledování hladiny glukózy.

Antiarytmika:

Po uvedení na trh byly hlášeny případy arytmie typu torsades de pointes vyskytující se při souběžném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Při současném podávání klarithromycinu s těmito léčivými látkami je třeba sledovat záznamy EKG s ohledem na prodloužení QT intervalu. V průběhu léčby klarithromycinem mají být sledovány sérové hladiny chinidinu a disopyramidu.

Omeprazol:

Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým subjektům. Při souběžném podávání klarithromycinu byly zvýšené plazmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu (C_max 0 30 % AUCO-24 o 89 % a t1/2 o 34 %. zvýšené o 30 %, 89 %, resp. 34 %). Průměrná hodnota 24 hodinového žaludeční pH byla 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud byl omeprazol podáván souběžně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil:

Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je alespoň zčásti metabolizován CYP3A a enzym CYP3A může být inhibován současně podávaným klarithromycinem. Současné podávání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může pravděpodobně způsobit zvýšení expozice inhibitoru fosfodiesterázy. Jsou-li tyto léčivé látky podávány společně s klarithromycinem, je třeba zvážit snížení dávky sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Theofylin, karbamazepin:

Výsledky klinických studií ukazují, že došlo ke střednímu, ale statisticky významnému (p < 0,05) zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, když kterýkoliv z těchto léčivých přípravků byl podáván souběžně s klarithromycinem. Je možné uvažovat o snížení dávky.

Tolterodin:

Primární cesta metabolismu pro tolterodin je prostřednictvím 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6). Nicméně u podskupiny populace postrádající CYP2D6 je identifikovaná metabolická cesta prostřednictvím CYP3A. V této populační podskupině způsobuje inhibice CYP3A významně vyšší sérové koncentrace tolterodinu a potenciální riziko předávkování. Snížení dávkování tolterodinu může být v populaci pomalých metabolizátorů CYP2D6 nezbytné při užívání inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin.

Triazolobenzodiazepiny (například alprazolam, midazolam, triazolam):

Pokud je midazolam podáván současně s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), byla AUC midazolamu zvýšena 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po perorálním podání. Současnému podání perorálního midazolamu a klarithromycinu je třeba se vyhnout. Pokud je intravenózní midazolam podáván souběžně s klarithromycinem, musí být pacient důkladně sledován, aby bylo možné provést úpravu dávky. Stejná opatření se vztahují také na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, jako je triazolam a alprazolam. Pro benzodiazepiny, které nejsou při své eliminaci závislé na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy lékových interakcí a účinků na centrální nervový systém (CNS) (např.somnolence a zmatenost) při současném užívání klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický účinek na CNS.

Ostatní lékové interakce

Digoxin:

Digoxin je považován za substrát pro transportér pro vyplavování tzv. P-glykoprotein (Pgp). O klarithromycinu je známo, že inhibuje Pgp. Jsou-li klarithromycin a digoxin podávány společně, inhibice Pgp klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Při sledování po uvedení na trhu byly také hlášeny zvýšené koncentrace digoxinu v séru u pacientů užívajících klarithromycin a digoxin současně. Někteří pacienti vykazovali klinické příznaky shodné s toxicitou digoxinu, včetně potenciálně fatální arytmie. Při současném užívání digoxinu a klarithromycinu by měla být u pacientů pečlivě sladována sérová koncentrace digoxinu.

Zidovudin:

Současné perorální podávání tablet klarithromycinu a zidovudinu dospělým pacientům infikovaným virem HIV může snižovat koncentrace zidovudinu v ustáleném stavu. Vzhledem k tomu, že se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí současně perorálně podaného zidovudinu, můžeme se této interakci do značné míry vyhnout odstupňováním dávek klarithromycinu a zidovudinu ve -4hodinovém intervalu mezi jednotlivými dávkami. Nezdá se, že by se tato interakce vyskytovala u pediatrických pacientů infikovaných HIV, kteří užívají suspenzi klarithromycinu spolu se zidovudinem nebo dideoxyinosinem. Tato interakce je nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podáván prostřednictvím nitrožilní infuze.

Fenytoin a valproát:

Existují spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A, včetně klarithromycinu, s léčivými látkami, které nejsou metabolizovány CYP3A (např. fenytoin a valproát). Pro tyto léčivé látky se doporučuje stanovení sérových hladin, jestliže jsou podávány souběžně s klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir:

Klarithromycin a atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a je doložena obousměrná léková interakce přípravku. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (400 mg jednou denně) způsobilo dvojnásobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70% pokles expozice 14-OH-klarithromycinu s 28% zvýšením AUC atazanaviru. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu by nemělo být nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Pro pacienty se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 % pomocí vhodné lékové formy klarithromycinu. Dávky klarithromycinu větší než 1 000 mg/den nemají být podávány spolu s inhibitory proteáz.

Blokátory kalciovvch kanálů:

Při souběžném podávání klarithromycinu a blokátorů kalciového kanálu metabolizovaných CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) se doporučuje obezřetnost kvůli riziku hypotenze. Plazmatické koncentrace klarithromycinu a také blokátorů kalciového kanálu se mohou zvyšovat v důsledku interakce. Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly zaznamenány u pacientů, kteří užívají klarithromycin a verapamil souběžně.

Itrakonazol:

Klarithromycin a itrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A vedoucí k dvojstranné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti užívající itrakonazol a klarithromycin současně mají být důkladně monitorováni s ohledem na příznaky zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku.

Sachinavir:

Klarithromycin a sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakce přípravků. Současné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru (měkké želatinové tobolky), 1200 mg třikrát denně) u 12 zdravých dobrovolníků vedlo k tomu, že v ustálenému stavu byly hodnoty AUC o 177 % a C_max o 187 % vyšší než při samostatném užití sachinaviru. Hodnoty AUC a C_max klarithromycinu byly asi o 40 % vyšší, než hodnoty samotného klarithromycinu. Při současném podávání dvou léčivých látek po omezenou dobu v studovaných dávkách nebo lékových formách není nutná žádná úprava dávky. Pozorování z lékových interakčních studií využívajících měkké želatinové tobolky nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované pomocí tvrdých želatinových tobolek sachinaviru. Pozorování z lékových interakčních studií provedených se samotným sachinavirem nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované při léčbě sachinavirem s ritonavirem. Pokud je sachinavir podáván souběžně s ritonavirem, je třeba zvážit potenciální účinky ritonaviru na klarithromycin.

Verapamil:

Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly zaznamenány u pacientů, kteří užívají klarithromycin a verapamil souběžně.

U klarithromycinu bylo prokázáno, že nedochází k interakci s perorální antikoncepcí.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Údaje o použití klarithromycinu během prvního trimestru u více než 200 těhotenství nevykazují žádné známky teratogenních účinků ani nežádoucích účinků na zdraví novorozenců. Údaje od omezeného počtu těhotných žen, kterým byl klarithromycin podán, ukazují na možné zvýšené rizika potratu. Dosud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní epidemiologické údaje.

Údaje ze studií na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Riziko pro člověka není známo. Klarithromycin by se měl užívat během těhotenství pouze po důkladném zhodnocení poměru přínosů a rizik.

Kojení:

Klarithromycin a jeho účinný metabolit jsou vylučovány do mateřského mléka. Protože by se u kojeného dítěte mohl objevit průjem a mykotická infekce sliznic, je nutné kojení ukončit. Je třeba zvážit možnost senzibilizace. Přínos léčby matky je třeba zvážit s potenciálním rizikem pro dítě.

Fertilita:

Nejsou k dispozici žádné údaje ohledně účinku klarithromycinu na plodnost u člověka. Z omezeně dostupných údajů nebyl prokázán vliv na fertilitu u potkanů.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici údaje o vlivu klarithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je třeba vzít v úvahu možnost vzniku nežádoucích účinků jako jsou závratě, vertigo, zmatenost a dezorientovanost předtím,, , než bude pacient řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější a časté nežádoucí účinky související s léčbou klarithromycinem pro populaci dospělých a dětí zahrnují bolesti břicha, průjem, nauzea, zvracení a změny chuti. Tyto nežádoucí reakce jsou obvykle mírné intenzity a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz odstavec b v bodě 4.8).

Mezi populací pacientů s nebo bez předcházejících mykobakteriálních infekcí., nedošlo v klinických studiiích k žádnému významnému rozdílu v incidenci těchto gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení na trh u tablet klarithromycinu s okamžitým uvolňováním, granulí pro perorální suspenzi, prášku pro injekční roztok, tablet s prodlouženým uvolňováním a tablet s modifikovaným uvolňováním.

Reakce, u nichž byla zvažována alespoň minimální souvislost s klarithromycinem, jsou uvedeny dle systému orgánových tříd a frekvence pomocí následující konvence: velmi časté (>1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1000 až < 1/100) a neznámé (nežádoucí účinky ze zkušeností po uvolnění na trh. Nelze odhadovat z dostupných údajů.). V každé frekvenční skupině jsou prezentovány nežádoucí účinky v pořadí snižující se závažnosti, kde bylo možné závažnost hodnotit.

Třída orgánových systémů	Velmi časté ^ 1/10	Časté ^ 1/100 až < 1/10	Méně časté ^ 1/1000 až < 1/100	Neznámé (není možné odhadnout z dostupných údajů)
Infekce a infestace			Flegmóna1, kandidóza, gastroenteritida2, infekce3, vaginální infekce	Pseudomembranózní kolitida, erysipel, erythrasma
Poruchy krve a lymfatického systému			Leukopenie, • 4 neutropenie , trombocytémie3, eosinofílie4	Agranulocytóza, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému5			Anafylaktoidní reakce1, hypersenzitivita	Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy			Anorexie, snížená chuť k jídlu	Hypoglykemie6
Psychiatrické poruchy		Nespavost	Úzkost, nervozita3, křik3	Psychotické poruchy, zmatenost, depersonalizace, deprese, desorientace, halucinace, abnormální sny
Poruchy nervového systému		Dysgeuzie, bolesti hlavy, porucha chuti	Ztráta vědomí1, dyskineze1, závrať, somnolence7, tremor	Konvulze, ageuzie, parosmie, anosmie, myasthenia gravis (viz bod 4.4)
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo, porucha sluchu, tinitus	Hluchota
Srdeční poruchy			Srdeční zástava1, fibrilace síní1, elektrokardiogram s prodloužením QT8, extrasystoly1, palpitace	Torsade de pointes8, komorová tachykardie8
Cévní poruchy		Vazodilatace1		Krvácení9
Respirační, hrudní a mediastinální			Astma1, epistaxe2, plicní embolie1

¹ Nežádoucí lékové reakce hlášené pouze pro prášek pro injekční roztok ²Nežádoucí lékové reakce hlášené pouze pro tablety s prodlouženým uvolňováním ³ Nežádoucí lékové reakce udávané pouze pro granule pro perorální suspenzi ⁴Nežádoucí lékové reakce hlášené pouze pro tablety s okamžitým uvolňováním

5,₈,io,iu²viz bod 4._{8 a)}

^6,7’⁹Viz bod 4.8 c)

¹³ Změna barvy zubů je obvykle reverzibilní při profesionálním čistění zubů.

c. Popis vybraných nežádoucích reakcí

Flebitida v místě injekce, bolest v místě injekce, bolest cévy v místě vpichu a zánět v místě podání injekce jsou specifické pro intravenózní formu klarithromycinu.

Ve velmi vzácných případech bylo hlášeno fatální jaterní selhání a většinou bylo spojeno s jiným vážným onemocněním anebo souběžnou medikací (viz bod 4.4).

Zvláštní pozornost je třeba věnovat průjmu, protože byly hlášeny případy průjmu spojeného s výskytem bakterie Clostridium difficile (CDAD) při použití téměř všech antibakteriálních přípravků včetně klarithromycinu a tento průjem může být různé závažnosti od mírného průjmu až po fatální kolitidu. (viz bod 4.4).

V    případě závažné akutní hypersenzitivní reakce , jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, je třeba léčbu klarithromycinem ihned přerušit a okamžitě zahájit odpovídající léčbu (viz bod 4.4).

Jako u ostatních makrolidů byl i u klarithromycinu vzácně zaznamenán výskyt prodloužení QT intervalu, komorové tachykardie a torsade de pointes (viz bod 4.4 a 4.5).

Pseudomembranózní kolitida byla hlášena při použití téměř všech antibakteriálních léků zahrnujících klarithromycin a může být různé závažnosti od lehké formy až po formu život ohrožující. Proto je důležité zvažovat tuto diagnózu u pacientů, kteří přichází s průjmem po podání antibakteriálních léků (viz bod 4.4).

V    některých zprávách o rhabdomyolýze byl klarithromycin podáván souběžně se statiny, fibráty, kolchicinem nebo allopurinolem (viz bod 4.3 a 4.4).

Po uvedení na trh se vyskytly zprávy o toxicitě kolchicinu při souběžném použití klarithromycinu a kolchicinu, zejména u starších osob anebo pacientů s renální insuficiencí, z nichž některé byly s fatálním koncem. (viz bod 4.4 a 4.5).

Vzácně byly hlášeny případy hypoglykemie, která se objevila u pacientů, kteří současně užívali perorální antidiabetika nebo inzulín (viz body 4.4 a 4.5).

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny při souběžném užívání klarithromycinu a triazolamu případy interakce léčivých přípravků s účinky na centrální nervový systém (CNS) (např.somnolence a zmatenost). S ohledem na zvýšené farmakologické účinky na CNS se doporučuje monitorování pacienta (viz bod 4.5).

Existuje riziko závažného krvácení a významného zvýšení INR a protrombinového času v případě, že je klarithromycin podáván souběžně s warfarinem. INR a protrombinový čas je třeba často monitorovat po dobu, kdy pacienti dostávají klarithromycin a perorální antikoagulancia (viz body 4.4 a 4.5).

Vzácně se tablety klarithromycinu s prodlouženým uvolňováním objevily ve stolici, často u pacientů s anatomickými (např. ileostomie nebo kolostomie) nebo funkčními gastrointestinálními poruchami se zkráceným časem průchodu GIT. V některých případech se zbytky tablety objevily v obsahu průjmovité stolice. Doporučuje se, aby pacienti, kteří zpozorují zbytky tablety ve stolici a u kterých nedojde ke zlepšení zdravotního stavu, byli převedeni na jinou lékovou formu klarithromycinu (například suspenzi) nebo jiné antibiotikum.

Zvláštní populace: Nežádoucí reakce u imunokompromitovaných pacientů (viz bod e). d. Pediatrické populace

U dětí ve věku 6 měsíců až 12 let věku byly provedeny klinické studie s použitím perorální suspenze klarithromycinu. Proto má být použita u dětí mladších než 12 let perorální suspenze klarithromycinu.

Imunokompromitovaní pacienti

U pacientů s AIDS a u jiných imunokompromitovaných pacientů léčených vyššími dávkami klarithromycinu po delší časové období z důvodu léčby mykobakteriálních infekcí je často obtížné odlišit nežádoucí účinky pravděpodobně spojené s podáváním klarithromycinu od základních příznakům HIV onemocnění nebo přidružených chorob.

U dospělých pacientů léčených denními dávkami 1000 mg a 2000 mg klarithromycinu byly nejčastěji hlášené následující nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, porucha chuti, bolesti břicha, průjem, vyrážka, flatulence, bolest hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení hladin aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT). Další nežádoucí účinky s nízkou frekvencí zahrnovaly dyspnoe, nespavost a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné u pacientů léčených dávkou 1000 mg a 2000 mg, ale byly obecně asi 3 až 4krát častější u pacientů, kteří dostávali celkové denní dávky 4000 mg klarithromycinu.

U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo provedeno hodnocení laboratorních hodnot analýzou výsledků, které byly mimo rozsah závažných abnormálních hodnot (tzn. extrémně vysoké nebo nízké limity) pro specifický test. Na základě těchto kritérií mělo asi 2 % až 3 % těchto pacientů, kteří dostávali 1000 mg nebo 2000 mg klarithromycinu denně závažné abnormální zvýšení hladin AST a ALT a abnormálně nízké počty leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů u těchto dvou skupin dávek mělo také zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN). Mírně zvýšené incidence abnormálních hodnot byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávali 4000 mg denně ve všech parametrech kromě počtu leukocytů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování Příznaky intoxikace

Zprávy naznačují, že po požití velkého množství klarithromycinu je možné očekávat gastrointestinální příznaky. Pacient s anamnézou bipolární poruchy požil 8 gramů klarithromycinu a vyvinula se u něj porucha stavu psychiky, paranoidní chování, hypokalemie a hypoxemie.

Léčba intoxikace:

Neexistuje žádné specifické antidotum pro předávkování. Sérové hladiny klarithromycinu není možné snížit hemodialýzou ani peritoneální dialýzou.

Nežádoucí reakce doprovázející předávkování mají být léčeny výplachem žaludku a podpůrnými opatřeními.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální látky pro systémové použití, makrolidy, ATC kód: J01FA09

Mechanismus účinku

Klarithromycin je polosyntetický derivát erythromycinu A. Působí antibakteriálně vazbou na 50S podjednotku ribozómu citlivé baktérie a inhibuje jeho proteosyntézu. Je vysoce potentní proti široké škále aerobních a anaerobních grampozitivních a gramnegativních organismů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klarithromycinu jsou obecně dvakrát nižší než MIC erythromycinu.

14-hydroxymetabolit klarithromycinu má také antimikrobiální aktivitu. MIC tohoto metabolitu jsou shodné nebo dvakrát vyšší než MIC mateřské sloučeniny kromě účinku na H. influenzae kde je 14-hydroxy metabolit dvakrát účinnější než mateřská sloučenina.

Vztah FK/FD

Klarithromycin je rozsáhle distribuován do tělesných tkání a tekutin. Vzhledem k rozsáhlé penetraci do tkání jsou intracelulární koncentrace vyšší než koncentrace v séru.

Nejdůležitější farmakodynamické parametry k odhadnutí makrolidové aktivity nejsou jednoznačně stanoveny. Doba nad úrovní MIC (T/MIC) může korelovat nejlépe s účinností pro klarithromycinu, nicméně vzhledem k tomu, že koncentrace klarithromycinu dosáhly v respiračních tkáních a tkáních epiteliálních výstelek překročily hodnoty v plazmě, použití parametrů založených na plasmatických koncentracích může selhat při přesné predikci odpovědi na infekci respiračního traktu.

Mechanismus rezistence

Mechanismy resistence proti makrolidovým antibiotikům zahrnují změny cílového místa antibiotika nebo jsou založeny na modifikaci anebo aktivnímu vyplavení antibiotika. Vznik rezistence může být zprostředkován chromozomy nebo plasmidy, může být indukován nebo může existovat jako nedílná součást. Bakterie rezistentní na makrolidy vytvářejí enzymy, které vedou k methylaci reziduálního adeninu na ribosomální RNA a následně inhibici vazby antibiotika na ribozom. Organismy rezistentní na makrolidy jsou obecně zkříženě rezistentní na linkosamidy a streptogramin B na základě methylace ribozomálního vazebného místa. Klarithromycin patří také mezi silné induktory tohoto enzymu. Makrolidy mají dále bakteriostatický účinek v důsledku inhibice peptidyltransferázy ribozomů.

Mezi klarithromycinem, erythromycinem a azithromycinem existuje úplná zkřížená rezistence. Methicilin rezistentní stafylokoky a penicilin rezistentní Streptococcus pneumoniae jsou rezistentní na makrolidy jako je klarithromycin.

Hraniční hodnoty

Následující hraniční hodnoty pro klarithromycin, oddělující citlivé organismy od resistentních organismů, byly stanoveny Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST)

27.4.2010 (v 1.1).

B,C Hraniční hodnoty související s druhem pro klarithromycin
Patogeny	Citlivý < (mg/l)	Rezistentní > (mg/l)
Enterobakteriaceae	-	-
Pseudomonas spp.	-	-
Acinetobacter spp.	-	-
Staphylococcus spp.	1	2
Enterococcus spp.	-	-
Streptococcus skupiny A, B, C, G	0,25	0.5
Streptococcus pneumoniae D	0.25	0.5
Další streptokoky	IE	IE
Haemophilus influenzae	1	32
Moraxella catarrhalis	0.25	0.5
Neisseria gonorrhoeae	-	-
Neisseria meningitidis	-	-
Grampozitivní anaeroby (kromě Clostridium difficile)	-	-

A.    Hraniční hodnoty nesouvisející s druhem byly stanoveny především na základě dat FK/FD a jsou nezávislé na distribucích MIC specifických druhů. Jsou určeny pouze pro druhy, které nejsou uvedeny v tabulce nebo zápatí. Farmakodynamické údaje pro výpočet hraničních hodnot nesouvisejících s druhem pro makrolidy, linkosamidy a streptograminy nejsou robustní, proto označení IE.

B.    Erythromycin se může používat pro stanovení citlivosti uvedených bakterií na jiné makrolidy (azitromycin, klarithromycinu a roxithromycin).

C.    Klarithromycin se užívá pro eradikaci H. pylori (MIC < 0,25 mg/l izolátů divokého typu).

D.    Korelace mezi MIC makrolidů a H. influenzae a klinického výsledku je slabá. Proto hraniční hodnoty pro makrolidy a související antibiotika byly stanoveny tak, aby byla možná kategorizace divokého typu H. influenzae jako intermediární.

IE - nedostatek důkazů, že jsou dané druhy dobrým cílem pro terapii daným lékem.

Klarithromycin se užívá pro eradikaci H. pylori; minimální inhibiční koncentrace (MIC) < 0,25 ^g/ml, která byla stanovena jako hraniční hodnota citlivosti institutem Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Citlivost

Prevalence získané rezistence se může u vybraných kmenů lišit podle geografické lokality a času a zejména při léčbě těžkých infekcí je nutné mít k dispozici lokální informace o rezistenci. V případě potřeby je nutné vyhledat radu odborníka, je-li lokální prevalence rezistence taková, že je použití léku minimálně u některých typů infekcí problematické.

#    > 10% rezistence v nejméně jednom státě Evropské unie

*    V klinických studiích byly hodnoceny druhy proti účinnosti (pokud jsou citlivé)

+ Znamená druhy, pro které byla pozorována vysoká míra rezistence (tzn. vyšší než 50 %) v jedné nebo více oblastech/zemích/regionů EU.

§ Hraniční hodnoty pro makrolidy a související antibiotika byly stanoveny tak, aby byla možná kategorizace divokého typu H. influenzae jako intermediární.

Další informace

Citlivost a rezistence Streptococcus pneumonie a Streptococcus spp. na klarithromycin je možné odhadnout testováním erythromycinu.

Většina dostupných klinických zkušeností z kontrolovaných klinických studií ukazuje, že klarithromycin 500 mg dvakrát denně v kombinaci s jinými antibiotiky, např. amoxicilin nebo metronidazol a např. omeprazol (podaný ve schválených úrovních) po dobu 7 dnů dosahují > 80% míru eradikace H. pylori u pacientů s gastroduodenálními vředy. Jak lze předpokládát, významně nižší eradikace byla pozorována u pacientů s izoláty od počátku rezistentního H. pylori vůči metronidazolu. Proto je třeba zvážit lokální informace týkající se prevalence rezistence a místní terapeutické postupy při volbě odpovídajícího kombinovaného režimu pro eradikační terapii H. pylori. Dále je třeba u pacientů s persistující infekcí, potenciálním rozvojem sekundární rezistence (u pacientů s primárně citlivými kmeny) vůči antimikrobiálním přípravkům zvážit nový léčebný režim.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Klarithromycin je rychle a dobře vstřebáván z gastrointestinálního traktu - primárně v jejunu - ale podléhá rozsáhlému metabolismu prvního průchodu po perorálním podání. Absolutní biologická dostupnost 250 mg tablet klarithromycinu je asi 50 %. Potrava mírně zpomaluje absorpci, ale neovlivňuje rozsah biologické dostupnosti. Proto mohou být tablety klarithromycinu podány bez ohledu na potravu. Vzhledem k chemické struktuře (6-O-methylerythromycin) je klarithromycin poměrně odolný proti degradaci žaludeční kyselinou. Maximální plasmatické koncentrace 1 - 2 ^g/ml klarithromycinu byly pozorovány u dospělých po perorálním podání 250 mg dvakrát denně. Po podání 500 mg klarithromycin dvakrát denně byla maximální plasmatická koncentrace 2,8 ^g/ml.

Po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně dosahuje maximální plazmatická koncentrace mikrobiologicky účinného 14-hydroxymetabolitu koncentrace 0,6 ^g/ml. Ustálený stav je dosažen za 2 dnů od podání.

Distribuce:

Klarithromycin dobře penetruje do různých kompartmentů s odhadovaným distribučním objemem 200-400 l. Koncentrace klarithromycinu v některých tkáních jsou několikrát vyšší než jsou koncentrace látky v krevním oběhu. Zvýšené koncentrace klarithromycinu byly nalezeny v tkáni tonzil i plic. Klarithromycin také prostupuje do žaludeční sliznice

Klarithromycin je v terapeutických hladinách asi z 80 % vázán na proteiny plazmy.

Biotransformace a eliminace:

Klarithromycin je rychle a rozsáhle metabolizován v játrech se zapojením systému cytochromu P450. Metabolismus zahrnuje zejména N-dealkylaci, oxidaci a stereospecifickou hydroxylaci na pozici C14.

Farmakokinetika klarithromycinu je nelineární v důsledku saturace jaterního metabolismu ve vyšších dávkách. Poločas eliminace se zvyšuje z 2-4 hodin po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně, na 5 hodin po podání 500 mg klarithromycinu dvakrát denně. Biologický poločas účinného 14-hydroxymetabolitu je mezi 5 - 6 hodinami po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně.

Po perorálním podání radioaktivního klarithromycinu byla zjištěna 70-80% radioaktivita ve stolici. Asi 20 - 30 % klarithromycinu se nachází jako nezměněná aktivní látka v moči. Tato část se zvyšuje, pokud se dávka zvyšuje. Renální insuficience zvyšuje hladiny klarithromycinu v plazmě, pokud není dávka snížena.

Celková plazmatická clearance byla odhadnuta na asi 700 ml/min, s renální clearance asi 170 ml/min. Zvláštní populace:

Porucha funkce ledvin: Snížení funkce ledvin vedlo ke zvýšené plazmatické hladině klarithromycinu a hladinám aktivního metabolitu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve čtyřtýdenní studii na zvířatech bylo zjištěno, že toxicita klarithromycinu souvisí s dávkou a trváním léčby. U všech druhů byly první příznaky toxicity pozorovány v játrech, v nichž byly u psů a opic pozorovány léze v průběhu 14 dnů. Systémové hladiny expozice související s touto toxicitou nejsou do podrobností známé, ale toxické dávky (300 mg/kg/den) byly jasně vyšší, než terapeutické dávky doporučené pro člověka. Další postižené tkáně zahrnovaly žaludek, thymus a jiné lymfoidní tkáně a také ledviny. Při téměř terapeutických dávkách se pouze u psů objevil nástřik spojivky a slzení. Při dávce 400 mg/kg/den se u některých psů a opic vyvinuly korneální opacity anebo otok. Studie in vitro a in vivo ukázaly, že klarithromycin nemá genotoxický potenciál.

V in vitro a in vivo studiích klarithromycinu nebyly nalezeny žádné mutagenní účinky.

Studie reprodukční toxicity ukázaly, že podávání klarithromycinu v dávkách 2x vyšších než je klinická dávka u králíka (i.v.) a 10x vyšších než je klinická dávka u opic (p.o.) vedlo ke zvýšené incidenci spontánního potratu. Tyto dávky souvisely s toxicitou pro matku. Obecně nebyla ve studiích u potkanů zaznamenána žádná embryotoxicita ani teratogenicita. Kardiovaskulární malformace však byly pozorovány ve dvou studiích u potkanů v souvislost s dávkami 150 mg/kg/den.

U myší se při 70násobku klinické dávky objevily s různou incidencí rozštěpy patra (3 - 30 %). Klarithromycin byl zjištěn v mléku laktujících zvířat.

U 3denních myší a potkanů byly hodnoty LD asi poloviční, než u dospělých zvířat. U mladých zvířat

se objevil podobný profil toxicity jako u dospělých zvířat, i když u novorozených potkanů byla v některých studiích hlášena zvýšená nefrotoxicita. U mladých zvířat byl také zjištěn mírný pokles počtu erytrocytů, trombocytů a leukocytů.

Klarithromycin nebyl testován s ohledem na karcinogenitu.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa sodná sůl kroskarmelosy povidon

koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát

Potahová vrstva:

hypromelosa oxid titaničitý (E171) makrogol 400

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro    uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení Clarithromycin HEC 250 mg tablety:

Blistry (matný bílý blistr PVC/PVDC/AL) v balení po 6, 10, 12, 14, 15, 16, 20 a 24 tabletách Clarithromycin HEC 500 mg tablety:

Blistry (matný bílý blistr PVC/PVDC/AL) v balení po 10, 14, 16, 20, 42 a 100 tabletách Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro    likvidaci    přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fair-Med Healthcare GmbH Planckstrasse 13 22765 Hamburg Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Clarithromycin HEC 250 mg potahované tablety: 15/285/14-C Clarithromycin HEC 500 mg potahované tablety: 15/286/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

6.8.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU 4.3.2015