Sp. zn. sukls240202/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clarithromycin Aurobindo 250 mg potahované tablety Clarithromycin Aurobindo 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Clarithromycin Aurobindo 250 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje clarithromycinum 250 mg.

Clarithromycin Aurobindo 500 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje clarithromycinum 500 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Clarithromycin Aurobindo potahované tablety 250 mg:

Světle žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým „D“ na jedné straně a „62“ na druhé straně. Velikost je 15,1 mm x 7,1 mm

Clarithromycin Aurobindo potahované tablety 500 mg:

Světle žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým „D“ na jedné straně a „63“ na druhé straně. Velikost je 18,5 mm x 8,1 mm

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Klarithromycin potahované tablety jsou indikovány k léčbě následujících bakteriálních infekcí, pokud jsou vyvolány bakteriemi citlivými na klarithromycin (viz bod 4.4 a 5.1).

•    Bakteriální faryngitida

•    Mírná až středně závažná komunitní pneumonie

•    Akutní bakteriální sinusitida (adekvátně diagnostikovaná)

•    Akutní exacerbace chronické bronchitidy

•    Mírné až středně závažné kožní infekce a infekce měkkých tkání,

•    Přípravek je rovněž indikován k eradikaci H. pylori u pacientů s vředy, pokud se připojí vhodná kombinace zahrnující antibakteriální léčebný režim a vhodný preparát k léčbě žaludečních vředů (viz bod 4.2).

Pozornost má být věnována oficiálním doporučením pro správné používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování potahovaných tablet klarithromycinu je závislé na typu a závažnosti infekce a musí být vždy určeno lékařem.

Clarithromycin Aurobindo 500 mg potahované tablety není vhodný pro užití v dávkách nižších než 500 mg. Na trhu jsou k dispozici i jiné možnosti pro tuto dávku.

Dospělí a dospívající (starší než 12 let)

•    Standardní dávkování: obvyklá dávka je 250 mg dvakrát denně (ráno a večer)

•    Léčba vysokými dávkami (závažné infekce): u závažných infekcí může být obvyklá dávka zvýšena na 500 mg dvakrát denně.

Děti mladší 12 let:

U dětí mladších než 12 let s tělesnou hmotností menší než 30 kg se užití potahovaných tablet klarithromycinu nedoporučuje. U dětí od 6 měsíců do 12 let věku byly provedeny klinické studie s užitím klarithromycinu ve formě perorální suspenze. Proto by děti do 12 let věku měly používat klarithromycin ve formě perorální suspenze.

U dětí s tělesnou hmotností více než 30 kg se používá stejná dávka jako u dospělých.

Dávkování při poruše funkce ledvin:

U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu menší než 30 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o polovinu, tj. na 250 mg jednou denně nebo 250 mg dvakrát denně u závažných infekcí. U těchto pacientů by léčba neměla pokračovat déle než 14 dní.

Pacienti s poruchou funkce jater:

Je třeba opatrnosti při podávání klarithromycinu u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 4.4).

Eradikace H. _pylori u vředové choroby

Pro eradikaci H. pylori má být při výběru antibiotik vzata v úvahu léková tolerance konkrétního pacienta a výběr má být proveden v souladu s národními, regionálními a místními vzory rezistence a léčebných postupů.

Obvykle se klarithromycin podává v kombinaci s jiným antibiotikem a inhibitorem protonové pumpy po dobujednoho týdne.

Léčba se může opakovat v případě, že pacient je stále H. pylori pozitivní.

Délka léčby:

Délka léčby klarithymocinovými tabletami závisí na typu a závažnosti infekce a musí být vždy určena lékařem.

•    Obvyklá délka léčby je 7-14 dní.

•    Léčba má pokračovat minimálně po dobu 2 dnů po vymizení příznaků.

•    U infekcí způsobených Streptococcus pyogenes (beta-hemolytické streptokoky skupiny A) délka léčby má být nejméně 10 dní.

•    Kombinovaná léčba k eradikaci infekce H. pylori má pokračovat po dobu 7 dní.

Způsob podání:

Tablety se polykají celé s dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody).

Přípravek Clarithromycin Aurobindo je možné podávat nezávisle na příjmu potravy.

4.3 Kontraindikace

Klarithromycin je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na léčivou látku klarithromycin, na jiné makrolidy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání klarithromycinu a jakékoli z následujících léčivých látek je kontraindikováno: astemizol, cisaprid, pimozid a terfenadin, protože může vést k prodloužení QT intervalu a srdečním arytmiím včetně komorové tachykardie, fibrilace komor a torsade de pointes (viz bod 4.5).

Současné podávání klarithromycinu a tikagreloru nebo renolazinu je kontraindikováno.

Současné podávání klarithromycinu a ergotaminu nebo dihydroergotaminu je kontraindikováno, protože může dojít k ergotaminové toxicitě.

Klarithromycin se nemá podávat pacientům s anamnézou prodloužení QT intervalu (vrozené nebo dokumentované získané prodloužení QT intervalu) nebo ventrikulární arytmie včetně torsades de pointes (viz body 4.4 a 4.5).

Klarithromycin se nemá podávat současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), které podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4 (lovastatin nebo simvastatin), vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).

Klarithromycin se nemá podávat pacientům s hypokalemií (riziko prodloužení QT intervalu).

Klarithromycin se nemá podávat pacientům, kteří trpí závažným jaterním selháním a současně poškozením ledvin.

Stejně jako u jiných silných inhibitorů CYP3A4 klarithromycinu se klarithromycin nemá podávat pacientům, kteří užívají kolchicin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lékař nemá předepisovat klarithromycin těhotným ženám, zejména v prvním trimestru těhotenství, bez důkladného zvážení přínosu a rizika (viz bod 4.6).

U pacientů s těžkou renální insuficiencí je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).

Klarithromycin je vylučován převážně játry, proto je třeba opatrnosti při podávání antibiotik pacientům s poruchou funkce jater. Opatrnosti je také třeba při podávání klarithromycinu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin.

Byly hlášeny případy fatálního selhání jater (viz bod 4.8). Je možné, že někteří z těchto pacientů měli již existující onemocnění jater nebo užívali jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienti mají být poučeni, aby ukončili léčbu a informovali svého lékaře, pokud se u nich vyskytnou známky a příznaky jaterního onemocnění, jako je anorexie, žloutenka, tmavá moč, svědění, nebo citlivost v abdominální oblasti.

Pseudomembranózní kolitida byla hlášena při užití téměř všech antibiotik, včetně makrolidů a může být v rozsahu od mírné až po život ohrožující. Průjem spojený s Clostridium difficile ( CDAD ) byl hlášen při užití téměř všech antibakteriálních přípravků, včetně klarithromycinu, a může být v rozsahu od mírného průjmu až fatální kolitidu. Léčba antibiotiky vyvolává změny mikrobiální flóry tlustého střeva, což může vést k přemnožení C. difficile. CDAD je třeba zvážit u všech pacientů s průjmem, který se vyskytne po užívání antibiotik. Je nutná pečlivá lékařská anamnéza, protože výskyt CDAD byl hlášen více než dva měsíce po podání antibiotik. Proto musí být zváženo přerušení léčby klarithromycinem bez ohledu na indikaci. Je třeba provést mikrobiální testy a zahájit odpovídající léčbu. Je zapotřebí vyhnout se lékům inhibujícím peristaltiku.

Po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány zprávy týkající se toxicity kolchicinu při současném užívání klarithromycinu a kolchicinu, zvláště u starších pacientů. Některé z těchto případů se vyskytly u pacientů s renální insuficiencí. Byly hlášeny i případy úmrtí u některých z těchto pacientů (viz bod 4.5). Současné podávání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání klarithromycinu a triazolobenzodiazepinů jako triazolam a midazolam (viz bod 4.5).

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání klarithromycinu a jiných ototoxických léčivých přípravků, zvláště aminoglykosidů. Během léčby a po léčbě musí být sledovány vestibulární a sluchové funkce.

Prodloužení QT intervalu

Prodloužení srdeční repolarizace a QT intervalu, dávající vznik riziku srdeční arytmie a torsade de pointes, byly pozorovány u léčby makrolidy, včetně klarithromycinu (viz bod 4.8). Protože následující situace mohou vést ke zvýšenému riziku komorových arytmií (včetně torsade de pointes) má být klarithromycin u těchto pacientů používán s opatrností;

•    Pacienti s ischemickou chorobou srdeční, těžkou srdeční insuficiencí, s poruchami vedení a klinicky relevantní bradykardií

•    Pacienti s poruchami elektrolytové rovnováhy, jako hypomagnesémií. Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s hypokalémií (viz bod 4.3).

•    Pacienti, kteří současně užívají jiné léčivé přípravky spojené s prodloužením QT intervalu (viz bod 4.5).

•    Současné podávání klarithromycinu a astemizolu, cisapridu, pimozidu a terfenadinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

•    Klarithromycin nesmí být používán u pacientů s vrozeným nebo dokumentovaným získaným prodloužením QT intervalu nebo anamnézou komorových arytmií (viz bod 4.3)

Pneumonie: S ohledem na nebezpečí rezistence Streptococcus pneumoniae na makrolidy, je důležité, aby bylo provedeno testování citlivosti, když je klarithromycin předepisován při komunitní pneumonii. Při nozokomiální pneumonii má být klarithromycin podáván v kombinaci s doplňkovými, vhodnými antibiotiky.

Mírné až středně závažné infekce kůže a měkkých tkání: Tyto infekce jsou nejčastěji způsobeny bakteriemi Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, které mohou být rezistentní na makrolidy. Proto je důležité, aby bylo provedeno testování citlivosti. V případech, kdy nemohou být použita beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mohou být zvolena jako léky první volby jiná antibiotika, jako například klindamycin. Současně lze o léčbě makrolidy uvažovat jen v některých případech infekcí kůže a měkkých tkání, jako jsou infekce způsobené Corynebacterium minutissimum, akne vulgaris, erysipel a případy, kdy nelze použít penicilin.

V případě vážné, akutní, hypersenzitivní reakce, jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, musí být léčba klarithromycinem okamžitě přerušena a bezodkladně musí být zahájena vhodná léčba.

Opatrnosti je zapotřebí, pokud je klarithromycin užíván s léčivy, které indukují enzymy cytochromu CYP3A (viz bod 4.5).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny): Současné užití klarithromycinu spolu s lovastatinem či simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Opatrnost si vyžaduje podávání klarithromycinu s ostatními statiny. Hlášení o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů užívajících klarithromycin současně se statiny. Pacienti mají být monitorováni kvůli příznakům myopatie. V situacích, kdy se použití klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, doporučuje se užít nejnižší možnou dávku statinu.

Je možné zvážit použití statinu, který není závislý na metabolismu enzymu CYP3A (např. fluvastatin)

Perorální_liypoglykemika/inziilin:    Současné podávání klarithromycinu a perorálních

hypoglykemizujících přípravků (jako jsou deriváty sulfonylurey) a/nebo inzulinu může vést k významné hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé sledování glykemie

Perorální antikoagulancia: Existuje riziko závažné hemoragie a významného prodloužení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a protrombinového času, pokud je klarithromycin podáván současně s warfarinem (viz bod 4.5). Pokud pacienti užívají současně klarithromycin a perorální antikoagulancia, je zapotřebí u nich pravidelně monitorovat INR a protrombinový čas.

Užití jakékoliv antimikrobiální léčby, jako např. klarithromycin k léčbě infekce způsobené H. pylori může vést k selekci mikroorganismů rezistentních na léčbu.

Dlouhodobé užívání klarithoromycinu může, stejně jako u ostatních antibiotik, vést ke kolonizaci se zvýšeným množstvím rezistentních bakterií a plísní. Pokud se objeví superinfekce, je nutné zajistit vhodnou léčbu.

Pozornost je třeba věnovat i možnosti zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a jinými makrolidovými antibiotiky, jakož i mezi linkomycinem a klindamycinem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Užití následujících léčivých přípravků je přísně kontraindikováno z důvodu možných závažných lékových interakcí:

Cisaprid. pimozid, astemizol a terfenadin

U pacientů, kterým byl současně podáván klarithromycin a cisaprid, byly hlášeny zvýšené hladiny cisapridu. To může způsobit prodloužení intervalu QT a srdeční arytmie, včetně ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány při současném podávání klarithromycinu a pimozidu (viz bod 4.3).

Bylo sledováno, že makrolidy mění metabolismus terfenadinu, výsledkem mohou být zvýšené hladiny terfenadinu, což bylo občas spojeno se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení intervalu QT, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes (viz bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými dobrovolníky mělo současné podávání klarithromycinu a terfenadinu za následek dvou až třínásobné zvýšení hladiny kyselého metabolitu terfenadinu v séru a prodloužení intervalu QT, které nevedlo ke klinicky detekovatelnému účinku. Podobné účinky byly pozorovány při současném podávání astemizolu a jiných makrolidů

Ergotamin/dihydroergotamin

Postmarketingové zprávy ukazují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní námelovou toxicitou charakterizovanou vazospasmem. ischemií končetin nebo tkání včetně centrálního nervového systému. Současné užití klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)

Současné užití klarithromycinu spolu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3), protože tyto statiny podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4 a současná léčba klarithromycinem zvyšuje jejich plasmatickou koncentraci, která zvyšuje riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Hlášení o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů užívajících klarithromycin současně s těmito statiny. Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, musí být léčba lovastatinem nebo simvastatinem přerušena po dobu užívání klarithromycinu.

Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba dbát opatrnosti. V situacích, kdy se použití klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, doporučuje se užít nejnižší možnou dávku. Je možné zvážit užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Pacienti mají být monitorováni kvůli známkám a příznakům myopatie.

Vliv jiných léčivých přípravků na klarithromycin

Léčiva, která indukují CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná), mohou indukovat také metabolismus klarithromycinu. To může vést ke vzniku subterapeutických hladin klarithromycinu, a tím i k jeho nižší účinnosti. Dále je potřeba sledovat plasmatické hladiny induktoru CYP3A, protože později mohou být tyto zvýšeny v důsledku inhibice

CYP3A klarithromycinem (viz také odpovídající souhrn údajů o přípravku daného podávaného induktoru CYP3A). Současné užívání rifabutinu a klarithromycinu vedlo k vzestupu sérové hladiny rifabutinu a poklesu sérové hladiny klarithromycinu společně se zvýšením rizika uveitidy.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují koncentrace klarithromycinu v cirkulaci. Může být proto zapotřebí upravit dávky klarithromycinu nebo zvážit léčbu jinými přípravky.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin

Silné induktory metabolismu systému cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin, mohou urychlovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plasmatické hladiny klarithromycinu, kdežto hladiny 14-OH-klarithromycinu, tedy metabolitu, který je také mikrobiologicky aktivní, zvyšují. Jelikož mikrobiologické účinky klarithromycinu a 14-OH-klarithromycinu se u různých druhů bakterií liší, může být zamýšlený terapeutický efekt při současném užívání klarithromycinu a induktorů enzymů narušen.

Etravirin

Etravirin může snižovat expozici klarithromycinu, avšak koncentrace aktivního metabolitu, 14-OH-klarithromycinu, jsou zvýšeny. Jelikož 14-OH-klarithromycin vykazuje sníženou aktivitu vůči Mycobacterium avium complex (MAC), může se to projevit na celkové účinnosti klarithromycinu vůči tomuto patogenu; z tohoto důvodu je při léčbě MAC vhodné zvážit nasazení jiného antibiotika.

Flukonazol

Současné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu v dávce 500 mg dvakrát denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrných minimálních koncentrací (Cmin) klarithromycinu v ustáleném stavu o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly při současnému užívání s flukonazolem signifikantně ovlivněny. Není nutná úprava dávek klarithromycinu.

Ritonavir

Farmakokinetická studie ukázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých 8 hodin a 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k výrazné inhibici metabolismu klarithromycinu. Současné podání ritonaviru vedlo ke zvýšení hodnoty C_max klarithromycinu o 31 %, C_mi_n o 182 % a AUC o 77 %. Byla pozorována prakticky úplná inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Díky širokému rozsahu terapeutických dávek klarithromycinu u pacientů s normální funkcí ledvin není nutné dávku klarithromycinu snižovat. U pacientů s poruchou funkce ledvin však mají být provedeny následující úpravy: u pacientů s clearance kreatininu 30-60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 % a u pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min o 75 %. Dávky přesahující 1 g/den nemají být podávány současně s ritonavirem.

Podobnou úpravy dávkování je třeba zvážit u pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří užívají ritonavir k posílení farmakokinetického účinku jiných HIV proteázových inhibitorů včetně atazanaviru a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce zprostředkované CYP3A

Je známo, že současné užívání klarithromycinu inhibuje CYP3A, což může být u léků metabolizovaných primárně přes CYP3A, spojeno se zvýšením jejich sérových koncentrací a to může vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutického účinku nebo nežádoucích účinků současně užívaného léčiva. Klarithromycin má tedy být užíván s opatrností u pacientů léčených jinými léčivými přípravky, jež jsou známými substráty enzymu CYP3A, obzvláště pokud má tento substrát úzké bezpečnostní hranice (jako např. karbamazepin) a/nebo je tímto enzymem extenzivně metabolizován.

U pacientů užívajících současně klarithromycin, lze zvážit úpravu dávek a pokud je to možné i pečlivě sledovat sérové koncentrace léčiv primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že se metabolizují přes CYP3A isoenzym: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin, disopyramid, námelové alkaloidy, lovastatin, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin), atypická antipsychotika (např quentin) pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin ale tento seznam není úplný. Podobný mechanismus prostřednictvím jiného izoenzymu cytochromového systému P450 je znám u fenytoinu, theofylinu a valproátu.

Antiarytmika

Po uvedení přípravku do praxe se vyskytly při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu arytmie typu torsades de pointes. Při současném užívání klarithromycinu s těmito přípravky je třeba kontrolovat elektrokardiogram kvůli možnému prodloužení QT intervalu. Během léčby klarithromycinem mají být monitorovány sérové hladiny těchto léků.

Byly hlášeny postmarketingové případy hypoglykemie při současném podávání klarithromycinu a disopyramidu. Proto při současném podávání klarithromycinu a disopyramidu mají být monitorovány hladiny glukózy v krvi. .

Perorální antidiabetika. / inzulín

U určitých hypoglykemik, jako je nateglinid a repaglinid může dojít k inhibici enzymu CYP3A klarithromycinem, a to může vést k hypoglykemii, pokud jsou tato léčiva užívána současně. Doporučuje se pečlivé sledování glykemie.

Omeprazol

Klarithromycin (v dávce 500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým jedincům. Plasmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu byly v důsledku současného užití klarithromycinu zvýšeny (C_max byla zvýšena o 30 %, AUC0-24 o 89 % a tx/2 o 34 %). Průměrná hodnota žaludečního pH v průběhu 24 hodin byla 5,2 v případě, kdy byl omeprazol užíván samostatně a 5,7, pokud byl užíván současně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován alespoň zčásti prostřednictvím CYP3A a CYP3A může být při současném užívání klarithromycinu inhibován. Současné užívání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může pravděpodobně vést ke zvýšené expozici inhibitorů fosfodiesterázy. Při současném užívání těchto léčiv spolu s klarithromycinem je potřeba zvážit snížení dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Theofylin, karbamazepin

Výsledky klinických studií ukazují, že dochází k mírnému, avšak statisticky významnému (p<0,05) zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl jeden nebo oba léky podávány současně s klarithromycinem. Musí se vzít v úvahu nutnost snížení dávky.

Tolterodin

Metabolismus tolterodinu probíhá primárně cestou 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6). Nicméně u části populace, jíž CYP2D6 chybí, probíhá metabolismus, jak bylo zjištěno, prostřednictvím CYP3A. U této části populace vede inhibice CYP3A k signifikantně vyšším sérovým koncentracím tolterodinu. U populace pomalých CYP2D6 metabolizátorů může být při užívání inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin, nutné snížení dávek tolterodinu

Triazolobenzodiazepiny (např. alprazolam, midazolam, triazolam)

Pokud byl midazolam užíván současně s klarithromycinem v tabletách (500 mg dvakrát denně), byly AUC midazolamu zvýšeny 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po jeho perorálním

podání. Je třeba vyhnout se současnému užívání perorálně podaného midazolamu a klarithromycinu. Pokud je intravenózně užívaný midazolam podán současně s klarithromycinem, je třeba důsledně sledovat odezvu pacienta, aby bylo možno upravit dávku léčiva. Stejná doporučení lze také aplikovat na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, včetně triazolamu a alprazolamu.

U benzodiazepinů, jejichž eliminace není závislá na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.

Byly hlášeny postmarketingové případy lékových interakcí a účinků na centrální nervový systém (CNS) (jako např. somnolence a zmatenost) při současném užívání klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se sledovat pacienty z důvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinků na CNS.

Jiné lékové interakce

Aminoglykosidy

Při současném užívání klarithromycinu s jinými ototoxickými léčivy, zejména s aminoglykosidy je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Kolchicin

Kolchicin je substrátem jednak pro CYP3A a současně i pro membránový efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). Klarithromycin a jiné makrolidy jsou známými inhibitory CYP3A a Pgp. Jestliže jsou klarithromycin a kolchicin užívány společně, může inhibice CYP3A a/nebo Pgp vést ke zvýšené expozici kolchicinu. (viz bod 4.3 a 4.4).

Digoxin

Předpokládá se, že digoxin je substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu (Pgp). Klarithromycin je známým inhibitorem Pgp. Pokud jsou klarithromycin a digoxin užívány společně, inhibice Pgp klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů, užívajících současně klarithromycin a digoxin, byly také hlášeny z postmarketingového sledování. U některých pacientů se vyskytly klinické známky svědčící pro toxicitu digoxinu, včetně potenciálně fatálních arytmií. Pokud pacienti užívají současně klarithromycin a digoxin, mají být sérové koncentrace digoxinu pečlivě kontrolovány.

Zidovudin

Současné perorální podávání klarithromycinu s okamžitým uvolňováním a zidovudinu dospělým osobám infikovaným virem HIV může mít za následek snížení koncentrací zidovudinu v ustáleném stavu. Protože se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí současně podaného perorálního zidovudinu, lze této interakci zpravidla zabránit rovnoměrným rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby mezi oběma léčivy vznikl 4-hodinový odstup. Zdá se, že tato interakce se podle všeho neobjevuje u dětí s infekcí HIV, jimž je podáván klarithromycin v suspenzi spolu se zidovudinem nebo dideoxyinozinem. Tato interakce je také nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podán v intravenózní infuzi.

Fenytoin a valproát

Zprávy o interakcích mezi inhibitory CYP3A, včetně klarithromycinu, s léčivy, která se metabolizují cestou CYP3A (např. fenytoin a valproát), se objevily ve spontánních hlášeních i v literatuře. Doporučuje se vyšetřit sérové hladiny těchto léčiv, pokud jsou podávána současně s klarithromycinem. Bylo hlášeno zvýšení sérových hladin.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir

Oba léčivé přípravky, jak klarithromycin, tak atazanavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A a byla u nich prokázána obousměrná léková interakce. Současné užívání klarithromycinu (500 mg dvakrát

denně) spolu s atazanavirem (400 mg jednou denně) vedlo k dvojnásobnému vzestupu expozice klarithromycinu a 70% poklesu expozice 14-OH-klarithromycinu, spolu s 28% vzestupem AUC atazanaviru. Z důvodu rozsáhlé terapeutické šíře klarithromycinu nemusí být u pacientů s normální renální funkcí potřeba dávky klarithromycinu upravit. U pacientů s mírným poškozením renálních funkcí (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) mají být dávky klarithromycinu sníženy o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min mají být dávky klarithromycinu sníženy o 75 % a užita vhodná forma klarithromycinu.

Klarithromycin v dávkách vyšších než 1000 mg za den nesmí být spolu s inhibitory proteázy užíván. Blokátory kalciových kanálů

Při současném užívání klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů metabolizovaných CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) je nutná opatrnost vzhledem k riziku hypotenze. Plazmatické koncentrace klarithromycinu stejně jako blokátorů kalciových kanálů se mohou zvýšit v důsledku vzájemného působení. Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly pozorovány u pacientů užívajících současně klarithromycin a verapamil.

Itrakonazol

Obě léčiva, jak klarithromycin, tak itrakonazol, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plasmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plasmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti užívající současně itrakonazol a klarithromycin mají být sledováni z hlediska výskytu známek zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku.

Sachinavir

Obě léčiva, jak klarithromycin, tak sachinavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakci. Současné užívání klarihromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru (měkké želatinové tobolky, 1200 mg 3x denně) vedlo u 12 zdravých dobrovolníků k tomu, že v ustáleném stavu byly hodnoty AUC o 177 % a C_max o 187 % vyšší než ty, které se vyskytují při samostatném užití sachinaviru. Hodnoty AUC a C_max klarithromycinu byly přibližně o 40 % vyšší než ty při samostatném užití klarithromycinu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány po omezenou dobu a ve studovaných dávkách a formách, není nutná úprava dávek. Výsledky lékových interakčních studií při užití měkkých želatinových tobolek nemusí odpovídat účinkům, které se vyskytují při užití tvrdých želatinových tobolek sachinaviru. Výsledky z lékových interakčních studií provedených se sachinavirem užívaným samostatně nemusí být shodné s účinky, které se vyskytovaly při léčbě kombinací sachinaviru/ritonaviru. Pokud je sachinavir užíván spolu s ritonavirem, je třeba zvážit možný vliv ritonaviru na klarithromycin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost užívání klarithromycinu během těhotenství dosud nebyla stanovena.

Na základě dostupných výsledků, získaných ze studií na myších, potkanech, králících a opicích nelze možnost nežádoucích účinků na embryofetální vývoj vyloučit. Z tohoto důvodu je třeba před jeho užitím v těhotenství pečlivě zvážit přínosy a možná rizika.

Kojení

Bezpečnost klarithromycinu pro kojence při užití během kojení nebyla stanovena. Klarithromycin se vylučuje do mateřského mléka.

Fertilita

Údaje o vlivu klarithromycinu na fertilitu u lidí nejsou dosud k dispozici. Limitované dostupné údaje u potkanů nenaznačují žádné účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Údaje hodnotící účinky klarithromycinu na schopnost používat stroje nejsou k dispozici. Existuje možnost výskytu závratí, točení hlavy, stavu zmatenosti a dezorientace, které se mohou objevit při léčbě přípravkem, to je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří se chystají řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a.    Souhrnný bezpečnostní profil

Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky klarithromycinu jak u dospělých, tak u pediatrických pacientů, jsou bolesti břicha, průjmy, nauzea, zvracení a ztráta chuti. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle nezávažné a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz část b bodu 4.8).

V klinických studiích nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl ve výskytu těchto gastrointestinálních nežádoucích účinků mezi pacienty s nebo bez přítomné mykobakteriální infekce.

b.    Souhrnná tabulka nežádoucích účinků

Následující tabulka zobrazuje nežádoucí účinky hlášené z provedených klinických studií a z postmarketingového sledování užívání klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro přípravu perorální suspenze, prášku pro přípravu injekčního roztoku, tablet s prodlouženým uvolňováním a tablet s řízeným uvolňováním.

Nežádoucí účinky, jejichž výskyt je v souvislosti s klarithromycinem přinejmenším pravděpodobný, jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky členěny dle klesající závažnosti, pokud bylo závažnost možno zhodnotit.

Třídy orgánových systémů	Velmi časté (>1/10)	Časté (>1/100 až <1/10)	Méně časté (>1/1000 až <1/100)	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)*
Infekce a infestace			Celulitida1, candidóza, gastroenteritida , infekce3, vaginální infekce	Pseudomembranózní colitida, erysipel
Poruchy krve a lymfatického systému			Leukopenie, neutropenie , trombocytemie , sosinofilie4	Agranulocytóza, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému			Anafylaktoidní reakce1, íypersenzitivita	Anafylaktická reakce, angioedém
Poruchy metabolismu a výživy			Anorexie, snížení chuti k ídlu

Psychiatrické poruchy		Insomnie	Úzkost, nervozita3,	Psychotické poruchy, stav zmatenosti, depersonalizace, deprese, desorientace, íalucinace, abnormální sny, mánie
Poruchy nervového systému		Dysgeusie, bolesti hlavy, změny chuti	Ztráta vědomí1, dyskineze , závratě, somnolence , třes	Křeče, ztráta chuti, parosmie, anosmie, parestézie
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo, poruchy sluchu, tinitus	Ztráta sluchu
Srdeční poruchy			Srdeční zástava1, síňové fibrilace , prodloužení QT na EKG7, sxtrasystoly , palpitace	Torsade de pointes7, comorová tachykardie ventrikulární fibrilace
Cévní poruchy		Vazodilatace1		Krvácení8
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy			Astma1, epistaxe2, plicní embolie
Gastrointestinální poruchy		Průjem9, zvracení, dyspepsie, nauzea, bolesti břicha	Ezofagitida1, gastroesofageální refluxní choroba , 2 gastritida, proktalgie , stomatitida, glositida, distenze břicha , zácpa, sucho v ústech, říhání, flatulence	Akutní pankreatitida, změny zbarvení jazyka, změny zbarvení zubů
Poruchy jater a žlučových cest		Abnormální jaterní testy	Cholestáza4, íepatitida , zvýšení ALT, zvýšení AST, 4 zvýšení GMT	Selhání jater11, íepatocelulární žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Rash, hyperhidróza	Bulózní dermatitida1, pruritus, urtikarie, -makulopapulární sxantém	Stevens-Johnsonův syndrom , toxická spidermální nekrolýza , polékový exantém s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS), akné
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Svalové spazmy3, muskuloskeletální ztuhlost , myalgie	Rhabdomyolýza211, myopatie
Poruchy ledvin a močových cest			Zvýšení kreatininu v krvi , zvýšení urey v krvi	Renální selhání, intersticiální nefritida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Flebitida v místě injekčního vpichu1	Bolesti v místě injekčního vpichu , zánět v místě injekčního vpichu	-4-3- Malátnost , pyrexie , astenie, bolesti na irudi , zimnice , , 4 únava
Vyšetření			Abnormální poměr albuminu ku globulinu , zvýšení alkalické fosfatázy v krvi , zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi	Zvýšení INR8, prodloužení protrombinového času8, změny barvy moči

Nežádoucí účinky hlášené pouze u injekční formy přípravku

Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě perorální suspenze ₅ Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě tablet s okamžitým uvolňováním ’ ’ ’ viz oddíl a)

6,8,11 . ,,,, , viz oddíl c)

c.    Popis vybraných nežádoucích účinků

Flebitida v místě injekčního vpichu, bolesti v místě injekčního vpichu, bolesti cévy v místě vpichu injekce a zánět v místě injekčního vpichu se týkají injekční formy klarithromycinu.

V některých případech rhabdomyolýzy byl klarithromycin užíván současně se statiny, fibráty, kolchicinem nebo alopurinolem (viz body 4.3 a 4.4).

Při současném užívání klarithromycinu a kolchicinu byla postmarketingově hlášena toxicita kolchicinu, zvláště u starších pacientů a/nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin, důsledek byl někdy fatální (viz body 4.4 a 4.5).

Z období postmarketingu byly hlášeny lékové interakce s účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost), které se objevily při společném užívání klarithromycinu a triazolamu. Z tohoto důvodu je u pacientů vhodné sledovat možné účinky na CNS (viz bod 4.5).

Byly zjištěny vzácné případy výskytu tablet s prodlouženým uvolňováním klarithromycinu ve stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými nebo funkčními gastrointestinálními poruchami, které způsobují zkrácení doby průchodu trávicím ústrojím (včetně ileostomie či kolostomie). V některých případech se rezidua tablet objevila ve stolici při průjmu. Doporučuje se, aby pacienti, kteří objeví rezidua tablet ve stolici a nejeví známky zlepšení stavu, byli převedeni na jinou formu klarithromycinu (např. suspenzi), nebo jiné antibiotikum.

Zvláštní skupiny pacientů: Nežádoucí účinky u imunokompromitovaných pacientů (viz část e).

d.    Pediatričtí pacienti

U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let byly provedeny klinické studie s užitím perorální suspenze klarithromycinu. Z tohoto důvodu by děti do 12 let věku měly užívat klarithromycin ve formě perorální suspenze. U pacientů mladších 18 let nejsou k dispozici dostatečná data, aby mohl být doporučen režim dávkování klarithromycinu v intravenózní formě.

Předpokládá se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí jsou stejné, jako u dospělé populace.

e. Jiné zvláštní skupiny pacientů

Imunokompromitovaní pacienti

U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených z důvodu mykobakteriálních infekcí dlouhodobě vyššími dávkami klarithromycinu bylo často obtížné odlišit nežádoucí účinky spojené s užitím klarithromycinu od známek působení viru lidské imunodeficience (HIV) nebo interkurentního onemocnění.

Nejčastějšími nežádoucími účinky, hlášenými u dospělých pacientů, léčených celkovými denními dávkami klarithromycinu 1000 mg a 2000 mg, byly: nauzea, zvracení, změny chuti, bolesti břicha, průjem, exantém, flatulence, bolesti hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) v séru a zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) v séru Dále byly v nízké frekvenci hlášeny i nežádoucí účinky, zahrnující dyspnoe, insomnii a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné jak u pacientů léčených dávkou 1000 mg, tak u pacientů léčených dávkou 2000 mg, byly však 3 - 4-krát vyšší u těch pacientů, kteří byli léčeni dávkou 4000 mg.

U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo hodnocení laboratorních hodnot provedeno tak, že byly analyzovány ty hodnoty, které u daného testu překračovaly běžný rozsah abnormálních hodnot (tj. extrémně vysoké nebo naopak nízké limity). Na základě těchto kritérií měly cca 2 - 3% pacientů léčených klarithromycinem v dávkách 1000 mg nebo 2000 mg výrazně abnormální hladiny AST a ALT a abnormálně nízký počet leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů v těchto dvou skupinách mělo také zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN). Lehce vyšší incidence abnormálních hodnot byla pozorována u pacientů užívajících dávku 4000 mg, a to ve všech parametrech s výjimkou počtu leukocytů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Česká republika

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování Příznaky intoxikace:

Dostupné zprávy uvádějí, že požití velkého množství klarithromycinu může vyvolat gastrointestinální symptomy. Jeden pacient s anamnézou bipolární afektivní poruchy požil 8 g klarithromycinu výsledkem byla psychická alterace, rozvoj paranoidního chování, hypokalemie a hypoxemie.

Léčba intoxikace:

Nežádoucí účinky, které doprovázejí předávkování, je nutno řešit rychlým vyloučením nevstřebaného léku a zavedením podpůrných opatření. Podobně jako u jiných makrolidových antibiotik nelze očekávat, že by hemodialýza nebo peritoneální dialýza výrazněji ovlivnila sérové hladiny klarithromycinu.

V případě předávkování intravenózně podávaným Klarithromycinem (prášek pro injekční roztok), má být léčba ukončena a zavedena příslušná podpůrná opatření

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: makrolidy ATC kód: J01FA09

Mechanismus účinku

Klarithromycin je polosyntetický derivát erythromycinu A. Jeho antibakteriální účinek je důsledkem vazby na 50 S ribosomální podjednotku citlivých baktérií a potlačení syntézy proteinů. Je vysoce účinný proti širokému spektru aerobních a anaerobních grampozitivních a gramnegativních organismů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klarithromycinu jsou obecně dvakrát nižší než MIC erythromycinu.

14-hydroxymetabolit klarithromycinu má rovněž antimikrobiální účinek. Minimální inhibiční koncentrace tohoto metabolitu jsou rovny minimálním inhibičním koncentracím výchozí sloučeniny nebo jsou dvakrát vyšší. Výjimkou je H. influenzae, kde je 14-hydroxymetabolit dvakrát účinnější než výchozí sloučenina.

PK/PD vztah

Klarithromycin je intenzivně distribuován do tělesných tkání a tekutin. Vzhledem k vysoké penetraci tkáně je intracelulární koncentrace vyšší než sérová koncentrace. Hlavní farmakodynamické parametry predikující makrolidenovou aktivitu jsou stanoveny nepřesvědčivě. Poměr času a MIC (T/MIC) je nejlepší determinantou pro stanovení účinnosti klarithromycinu. Vzhledem k tomu, že s vyšší koncentrací klarithromycinu v plicních tekutinách a epiteliálních tkání roste dosahovaná plazmatická koncentrace, je použití parametrů závislých na plasmatické koncentraci nedostatečné pro přesnou predikci reakce na respirační infekce.

Mechanismy rezistence

Mechanismy rezistence na makrolidy zahrnují změnu cílového místa pro antibiotikum nebo jsou založeny na modifikaci a/nebo aktivním vyplavení antibiotika. Rozvoj rezistence mohou zprostředkovat plazmidy nebo chromozomy, rezistence může být indukovaná nebo existovat konstitučně. Bakterie rezistentní na makrolidy vytvářejí enzymy, které způsobují metylaci reziduálního adeninu na ribozomální RNA a následně inhibici vazby antibiotik na ribozomy. Organismy rezistentní na makrolidy jsou obecně zkříženě rezistentní na linkosamidy a streptogramin B v důsledku metylace ribosomálního vazebného místa. Klarithromycin rovněž patří mezi silné induktory tohoto enzymu. Makrolidy mají navíc bakteriostatický účinek v důsledku inhibice peptidyltransferázy ribozomů. Mezi klarithromycinem, erythromycinem a azithromycinem existuje úplná zkřížená rezistence. Stafylokoky rezistentní na methicilin a Streptococcus pneumoniae rezistentní na penicilin jsou rovněž rezistentní na makrolidy, jako je klarithromycin.

Hraniční koncentrace:

Podle dokumentace EUCAST (Evropské komisíe pro testování antimikrobiální citlivosti) z 27.04.2010 (v 1.1) byly definovány následující hraniční koncentrace klarithromycinu, určující citlivost či rezistenci organizmů na něj:

Hraniční koncentrace nezávislé na druhu mikroorganizmu byly určeny zejména na základě údajů PK/PD a jsou nezávislé na rozdělení MIC jednotlivých druhů. Jsou určeny pro použití druhů nezahrnutých v tabulce nebo poznámkách pod čarou. Avšak farmakodynamická data pro výpočet hraničních koncentrací nezávislých na druhu pro makrolidy, linkosamidy a streptograminy nejsou rozsáhlá, proto IE.

Pro určení citlivosti uvedených baktérií na další makrolidy (azithromycín, klarithromycin a roxithromycin) může být použit erythromycin.

Klarythromycin se používá pro eradikaci H. pylori (MIC < 0,25 mg/L pro wild type izoláty).

Korelace mezi MIC makrolidů a H. influenzae a klinickými výsledky je slabá. Proto byla na základě hraničních koncentrací makraolidů a příbuzných antibiotik zařazen druh wild type H. influenzae mezi intermediárně rezistentní.

Klarythromycin se užívá pro eradikaci H. pylori. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) < 0,25 pg/ml byla institucí CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) stanovena jako hraniční koncentrace pro citlivost.

Citlivost:

Prevalence získané rezistence u vybraného druhu se může lišit podle zeměpisné lokality a času a zejména při léčbě těžkých infekcí je vhodné mít k dispozici lokální informace o rezistenci. Podle

potřeby je nutná konzultace s odborníkem v případě, že místní prevalence rezistence je taková, že povaha agens je přinejmenším u některých typů infekcí nejasná.

Legionella spp.

Anaerobní mikroorganismy

Clostridium spp., jiné než C. difficile

Jiné mikroorganismy

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Clamydophila pneumoniae

Clamydophilapsitacci

Mycobacterium spp.

Aerobní grampozitivní mikroorganismy

Streptococcus skupiny A*, C, G

Streptococcus skupiny B

Streptococcus viridans Enterococcus spp⁺

Streptococcus pneumoniae *+

Staphylococcus epidermidis+

Aerobní gramnegativní mikroorganismy

Haemophilus influenzae$ Helicobacter pylori

Anaerobní mikroorganismy

Bacteroides spp.

/Peptostreptococcus spp.

Přirozeně rezistentní mikroorganismy

Aerobní gramnegativní mikroorganismy

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter

Enterobacteriacea

Jiné mikroorganismy

Mycobacterium tuberculosis

#    rezistence > 10% nejméně v 1 členském státě EU

*    Druhy, proti kterým byla prokázána účinnost v klinických studiích (citlivost)

+ Označuje druhy s vysokou mírou (tj. více než 50%) rezistence v jedné nebo více oblastech/ zemích/ regionech EU

§ Hraniční koncentrace pro makrolidy a příbuzná antibiotika řadí wild type H. influenzae do kategorie intermediární citlivost.

Další informace:

Citlivost a rezistenci Streptococcus pneumoniae a Streptococcus spp. na klarithromycin lze predikovat testováním na erythromycin.

Většina dostupných klinických výsledků z kontrolovaných randomizovaných klinických studií pacientů s duodenálními vředy ukazují, že kombinací 500 mg klarithromycinu dvakrát denně s jiným antibiotikem, např. amoxicilinem nebo metronidazolem a např. omeprazolem (podávaném ve schválených dávkách) po dobu 7 dnů bylo dosaženo více než 80% úrovně eradikace H. pylori. U pacientů s izoláty H. pylori se základní rezistencí na metrodinazol byla podle předchozího očekávání pozorována významně nižší míra eradikace. Proto se při volbě vhodného kombinačního režimu pro eradikaci H. pylori musí přihlížet k lokálním informacím o prevalenci rezistence a lokálním terapeutickým doporučením. Dále je nutné u pacientů s persistentní infekcí zvážit možnost rozvoje sekundární rezistence (u pacientů s primárně citlivými kmeny) na antibiotika před přeléčením.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání je klarithromycin rychle a dobře absorbován z gastrointestinálního traktu -zejména z jejuna - a je při prvním průchodu játry rozsáhle metabolizován. Absolutní biologická dostupnost tablet klarithromycinu o hmotnosti 250 mg je přibližně 50 %. Potrava mírně zpomaluje absorpci, nemá však vliv na rozsah biologické dostupnosti. Proto lze tablety klarithromycinu podávat nezávisle na jídle. Vzhledem k chemické struktuře (6-O-methylerythromycin) je klarithromycin poměrně odolný proti degradaci žaludeční kyselinou. Maximální plazmatické koncentrace 1-2 pg/ml klarithromycinu byly pozorovány u dospělých po perorálním podání 250 mg dvakrát denně. Po podání 500 mg klarithromycinu dvakrát denně byla maximální plazmatická koncentrace 2,8 pg/ml. Po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně dosáhl mikrobiologicky aktivní 14-OH-metabolit maximální plazmatické koncentrace 0,6 pg/ml. Ustáleného stavu se dosáhne za 2 dny po podání.

Distribuce

Klarithromycin dobře vstupuje do různých kompartmentů, odhadovaný distribuční objem je 200-400 l. Koncentrace klarithromycinu v některých tkáních jsou oproti koncentracím léku v krevním oběhu několikrát vyšší. Ve tkáni tonzil i v plicní tkáni byly zjištěny zvýšené koncentrace. Klarithromycin rovněž proniká do žaludeční sliznice.

Klarithromycin se v terapeutických koncentracích přibližně ze 70 % váže na plazmatické proteiny. Biotransformace a eliminace

Klarithromycin je rychle a rozsáhle metabolizován v játrech. Metabolismus v játrech zahrnuje systém cytochromu P450. Jsou popsány tři metabolity: N-demethyl klarithromycin, dekladinosyl klarithromycin a 14-OH-klarithromycin. Farmakokinetika klarithromycinu je nelineární z důvodu saturace jatemího metabolismu při vysokých dávkách. Eliminační poločas se prodloužil z 2-4 hodin po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně na 5 hodin po podání 500 mg klarithromycinu dvakrát denně. Poločas aktivního 14-OH-metabolitu po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně má rozsah 5 až 6 hodin.

Přibližně 20-40 % klarithromycinu se vylučuje jako nezměněná léčivá látka močí. Se zvyšováním dávky léku se zvyšuje i tento podíl. Dalších 10 až 15 % se vylučuje močí jako 14-OH-metabolit. Zbytek se vylučuje stolicí. Pokud není dávka snížena, zvyšuje renální insuficience hladiny klarithromycinu v plazmě. Celková plazmatická clearance byla odhadována přibližně na 700 ml/min (11,7 ml/s), přičemž renální clearance je přibližně 170 ml/ min (2,8 ml/s).

Zvláštní populace:

Porucha funkce ledvin: Důsledkem snížené funkce ledvin jsou zvýšené plazmatické hladiny klarithromycinu a jeho aktivního metabolitu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve čtyřtýdenní studii na zvířatech souvisela toxicita klarithromycinu s dávkou a délkou léčby. U všech druhů byly první příznaky toxicity pozorovány na játrech, kde byly po 14 dnech u psů a opic pozorovány léze. Systémové hladiny expozice související s touto toxicitou nejsou podrobně známy, toxické dávky však byly zřetelně vyšší než terapeutické dávky doporučené u lidí.

K dalším tkáním, které byly postiženy, patří žaludek, brzlík a další lymfoidní tkáně a ledviny. Konjunktivální injekce a slzení po dávkách blízkým terapeutickým se vyskytlo pouze u psů. Při dávce 400 mg/kg/den došlo u některých psů a opic k rozvoji opacit a/nebo edému na rohovce.

Ve studiích s klarithromycinem in vitro nebo in vivo nebyly zjištěny mutagenní účinky.

Studie reprodukční toxicity prokázaly, že podávání klarithromycinu v dávkách 2x vyšších než jsou klinické dávky u králíků (i.v.) nebo 10x vyšších než jsou klinické dávky u opic (p.o.) měly za důsledek zvýšenou incidenci spontánních potratů. Tyto dávky souvisely s toxicitou pro matku. Ve studiích na potkanech nebyla zaznamenána embryotoxicita ani teratogenita. Avšak u potkanů, kterým byly podávány dávky 150 mg/kg/den, byly pozorovány kardiovaskulární malformace. U myší byl při dávkách 70 x převyšujících klinické dávky pozorován rozštěp patra s proměnlivou incidencí (3-30 %).

Klarithromycin byl zjištěn v mateřském mléce zvířat.

Hodnota LD 50 byla u 3dny starých myší a potkanů přibližně poloviční oproti dospělé populaci. Mladá? zvířata vykazovala podobný profil toxicity jako dospělí jedinci, ačkoliv byla v některých studiích hlášena zvýšená nefrotoxicita u novorozených potkanů. U mladých zvířat bylo rovněž zaznamenáno mírné snížení hladiny erytrocytů, trombocytů a leukocytů.

Klarithromycin nebyl testován na karcinogenitu.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Povidon (K-30)

Hypromelosa 2910 Propylenglykol Oxid titaničitý (E171)

Hyprolosa

Vanilin

Kyselina sorbová (E 200)

Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Claritromycin Aurobindo 250 mg a 500 mg tablety jsou k dispozici v čirých bezbarvých PVC/PVDC/Al blistrech po 7, 12, 14 a 21 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurobindo Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront Floriana FRN 1913 Malta

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Clarithromycin Aurobindo 250 mg potahované tablety : 15/296/14-C Clarithromycin Aurobindo 500 mg potahované tablety : 15/297/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26.11.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

23.5.2016