sp.zn.sukls171705/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ciprinol 200 mg/100 ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

100 ml infuzního roztoku (1 lahvička) obsahuje ciprofloxacinum 200 mg ve formě ciprofloxacini lactas.

1 ml infuzního roztoku obsahuje ciprofloxacinum 2 mg ve formě ciprofloxacini lactas.

Pomocná látka se známým účinkem: Přípravek obsahuje sodík (3,61 mg/ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Popis přípravku:

čirý, nažloutlý nebo nazelenalý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Infuzní roztok Ciprinol je určen k léčbě níže uvedených infekcí (viz body 4.4 a 5.1). Před zahájením terapie věnujte zvláštní pozornost dostupným informacím vztahujícím se k rezistenci na ciprofloxacin.

Pozornost musí být věnována oficiálním doporučením týkajících se správného užití antibiotik.

Dospělí

•    Infekce dolních dýchacích cest způsobené gramnegativními bakteriemi:

-    exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci,

-    bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy či u bronchiektázií,

-    pneumonie,

•    chronický hnisavý zánět středouší,

•    akutní exacerbace chronické sinusitidy, zvláště pokud jsou způsobeny gramnegativními bakteriemi,

•    infekce močového ústrojí,

•    gonokoková uretritida a cervicitida,

•    epididymoorchitida, včetně případů způsobených bakterií Neisseria gonorrhoeae,

•    zánětlivé pánevní onemocnění (PID), včetně případů způsobených bakterií Neisseria gonorrhoeae.

U výše uvedených infekcí pohlavního ústrojí, způsobených Neisseria gonorrhoeae, je obzvláště důležité získat lokální informace o rozšíření rezistence na ciprofloxacin a potvrdit citlivost laboratorními testy.

•    infekce gastrointestinálního traktu (např. průjem cestovatelů),

•    nitrobřišní infekce,

•    infekce kůže a měkkých tkání způsobené gramnegativními bakteriemi,

•    externí otitida s nepříznivým průběhem (otitis externa maligna),

•    infekce kostí a klubů,

•    léčba infekcí u neutropenických pacientů,

•    profylaxe infekcí u neutropenických pacientů,

•    profylaxe invazivní infekce způsobené Neisseria meningitidis,

•    inhalace antraxu (postexpoziční profylaxe a léčebný záměr).

Děti a dospívající

•    bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy způsobené bakterií Pseudomonas aeruginosa,

•    komplikované infekce močového ústrojí a pyelonefritida,

•    inhalace antraxu (postexpoziční profylaxe a léčebný záměr).

Ciprofloxacin může být také použit k léčbě závažných infekcí u dětí a dospívajících, pokud je to shledáno nezbytným.

Léčba má být zahájena jen lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou cystické fibrózy a/nebo závažných infekcí u dětí a dospívajících (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování se stanovuje na základě indikace, závažnosti a místa infekce, citlivosti původce infekce na ciprofloxacin, funkce ledvin pacienta a u dětí a mladistvých na hmotnosti pacienta.

Délka léčby závisí na závažnosti onemocnění, klinickém průběhu a bakteriologickém obrazu.

Úvodní intravenózní léčba může být poté, co lékař zváží klinický stav pacienta, nahrazena perorální léčbou tabletami. K přechodu z intravenózní léčby na perorální by mělo dojít co nejdříve.

Ve vážných případech, nebo když pacient není schopen užívat tablety (např. pacient na enterální výživě), se doporučuje zahájit léčbu s intravenózní formou ciprofloxacinu a přejít na léčbu perorální, až když je to možné.

Léčba infekcí, které jsou způsobeny určitými bakteriemi (např. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter nebo Staphylococci) může vyžadovat podávání vyšších dávek ciprofloxacinu společně s dalšími vhodnými antibiotiky.

Léčba některých infekcí (např. pánevního zánětlivého onemocnění, nitrobřišních infekcí, infekcí u neutropenických pacientů a infekcí kostí a kloubů) může vyžadovat současné podávání dalších vhodných antibiotik, v závislosti na původci infekce.

Dospělí

Indikace		Denní dávka v mg	Celková délka léčby (zahrnující případně i úvodní parenterální léčbu ciprofloxacinem)
Infekce dolních dýchacích cest		400 mg 2x denně až 400 mg 3x denně	7 až 14 dnů
Infekce horních dýchacích cest	Akutní exacerbace chronické sinusitidy	400 mg 2x denně až 400 mg 3x denně	7 až 14 dnů
	Chronický hnisavý zánět středouší	400 mg 2x denně až 400 mg 3x denně	7 až 14 dnů
	zevní otitida s nepříznivým průběhem (otitis externa maligna)	400 mg 3x denně	28 dnů až 3 měsíce
Infekce močového	Komplikovaná a	400 mg 2x denně až	7 až 21 dnů, v případě

ústrojí	nekomplikovaná pyelonefritida	400 mg 3x denně	zvláštních okolností (např. u abscesů) může být léčba pokračovat I déle než 21 dnů
	Prostatitida	400 mg 2x denně až 400 mg 3x denně	2 až 4 týdny (akutní)
Infekce pohlavních orgánů	Epididymoorchitida a zánětlivé pánevní onemocnění	400 mg 2x denně až 400 mg 3x denně	nejméně 14 dnů
Infekce gastrointestinálního traktu a nitrobřišní	Průjem způsobený bakteriálními patogeny, včetně Shigella spp. Jiného typu než je Shigella dysenteriae typu I a empirická léčba vážné formy cestovatelského průjmu	400 mg 2x denně	1 den
	Průjem způsobený Shigella dysteriae typu 1	400 mg 2x denně	5 dní
	Průjem způsobený Vibrio cholerae	400 mg 2x denně	3 dny
	Tyfová horečka	400 mg 2x denně	7 dnů
	Nitrobřišní infekce způsobené gramnegativními bakteriemi	400 mg 2x denně až 400 mg 3x denně	5 až 14 dní
Infekce kůže a měkkých tkání		400 mg 2x denně až 400 mg 3x denně	7 až 14 dní
Infekce kostí a kloubů		400 mg 2x denně až 400 mg 3x denně	max. 3 měsíce
Léčba infekcí a profylaxe infekce u neutropenických pacientů. Ciprofloxacin se musí podávat současně s vhodnými antibiotiky podle oficiálních doporučení.		400 mg 2x denně až 400 mg 3x denně	Léčba musí pokračovat po celou dobu trvání neutropenie
Plicní antrax - postexpoziční profylaxe a léčebný záměr u osob vyžadujících parenterální léčbu. Podávání léku musí začít co nejdříve po předpokládané nebo potvrzené expozici.		400 mg 2x denně	60 dnů od potvrzení expozice Bacillus anthracis

Pediatrická populace

Indikace	Denní dávka v mg	Celková délka léčby (zahrnující případně úvodní parenterální léčbu ciprofloxacinem)
Cystická fibróza	10 mg/kg tělesné hmotnosti 3x denně, maximálně 400 mg na jednu dávku	10 až 14 dnů
Komplikované infekce močového ústrojí a pyelonefritida	6 mg/kg tělesné hmotnosti 3x denně až 10 mg/kg tělesné hmotnosti 3x	10 až 21 dnů

	denně, maximálně 400 mg na jednu dávku
Plicní antrax - postexpoziční profylaxe a léčebný záměr u osob vyžadujících parenterální léčbu. Podávání léku musí začít co nejdříve po předpokládané nebo potvrzené expozici.	10 mg/kg tělesné hmotnosti 2x denně až 15 mg/kg tělesné hmotnosti 2x denně, maximálně 400 mg na jednu dávku	60 dnů od potvrzení expozice Bacillus anthracis
Další závažné infekce	10 mg/kg tělesné hmotnosti 3x denně, maximálně 400 mg na jednu dávku	Závisí na druhu infekce

Geriatričtí _ pacienti

Geriatričtí pacienti mají dostávat dávku upravenou podle závažnosti infekce a clearance kreatininu.

Zhoršená _ funkce ledvin a _jater

Doporučené počáteční a udržovací dávky pro pacienty se zhoršenou renální funkcí:

Clearance kreatininu [ml/min/1,73m2]	Sérová hladina kreatininu [pmol/l]	Intravenózní dávka [mg]
> 60	<124	Viz obvyklé dávkování.
30 - 60	124 - 168	200-400 mg každých 12 h
< 30	>169	200-400 mg každých 24 h
Pacienti na hemodialýze	>169	200-400 mg každých 24 h (po dialýze)
Pacienti na peritoneální dialýze	>169	200-400 mg každých 24 h

U pacientů se zhoršenou funkcí jater není nutná žádná úprava dávkování.

Dávkování u dětí se zhoršenou renální a/nebo jaterní funkcí nebylo studováno.

Způsob podání

Přípravek Ciprinol má být před použitím vizuálně zkontrolován. Pokud je zakalený, nesmí být používán.

Ciprofloxacin musí být podáván intravenózní infuzí. U dětí je délka trvání infuze 60 minut.

U dospělých pacientů je při podání 400 mg přípravku Ciprinol délka infuze 60 minut a při podání 200 mg přípravku Ciprinol je délka infuze 30 minut. Pomalá infuze do velké žíly zmenší pacientovo nepohodlí a sníží riziko venózního podráždění.

Infuzní roztok může být podáván buď samostatně, nebo po smíchání s dalšími kompatibilními infuzními roztoky (viz bod 6.2).

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku, další chinolony nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Současné podávání ciprofloxacinu a tizanidinu (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažné infekce a smíšené infekce způsobené grampozitivními a anaerobními patogeny Ciprofloxacin není vhodný pro monoterapii při léčbě závažných infekcí a infekcí, které mohou být způsobeny grampozitivními nebo anaerobními patogeny. U těchto infekcí musí být ciprofloxacin podáván v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky.

Streptokokové infekce (včetně Streptococcus pneumonie)

Ciprofloxacin se pro léčbu streptokokových infekcí nedoporučuje, protože proti nim je málo účinný.

Infekce pohlavních orgánů

Epididymoorchitida a pánevní zánětlivé onemocnění mohou být způsobeny Neisseria gonorrhoeae rezistentní na fluorochinolony. Pokud nemůže být přítomnost Neisseria gonorrhoeae rezistentní na fluorochinolony vyloučena, je vhodné ciprofloxacin podávat současně s jiným antibiotikem.

V    případě, kdy nedojde ke klinickému zlepšení po 3 dnech léčby, je třeba léčbu přehodnotit.

Nitrobřišní infekce

Je dostupné omezené množství dat vztahujících se k účinnosti ciprofloxacinu při léčbě pooperačních nitrobřišních infekcí.

Cestovatelský průjem

Při volbě ciprofloxacinu musí být brány v úvahu informace vztahující se k rezistenci relevantních patogenů na ciprofloxacin v navštívených zemích.

Infekce kostí a kloubů

Na základě mikrobiologických testů má být ciprofloxacin použit v kombinaci s dalšími antibiotiky.

Inhalace antraxu

Užití u lidí je podloženo údaji o citlivosti zjišťovanými in vitro, experimentálními daty získanými ze studií na zvířatech a omezenými údaji o použití u lidí. Lékař určující léčbu se má řídit národními a/nebo mezinárodními pokyny, stanovenými konsensem, vztahujícími se k léčbě infekce způsobené antraxem.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících se použití ciprofloxacinu musí řídit dostupnými oficiálními směrnicemi. Léčbu ciprofloxacinem mohou zahájit pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou cystické fibrózy a/nebo závažných infekcí u dětí a dospívajících.

Prokázalo se, že ciprofloxacin způsobuje artropatie nosných kloubů juvenilních zvířat. Bezpečnostní data získaná z randomizované, dvojitě zaslepené studie, v níž byl ciprofloxacin užit u dětí (ciprofloxacin: n=335, průměrný věk=6,3 roky; srovnávací skupina: n=349, průměrný věk 6,2 let; věkový rozsah 1 až 17 let), prokázala výskyt artropatie vztahující se pravděpodobně k léčbě ciprofloxacinem (rozeznané z kloubních znaků a symptomů), ve dni + 42 ze 7,2 % a 4,6 %. Respektive výskyt artropatie ve vztahu k léčivému přípravku zjištěné po 1 roce byl 9,0 % a 5,7 %. Nárůst případů artropatie, které by se mohly vztahovat k léčivu, nebyl v průběhu času mezi skupinami statisticky signifikantní. Léčba by měla být zahájena pouze až po pečlivém zvážení poměru zisk/riziko, kvůli možným nežádoucím účinkům na klouby a/nebo okolní tkáně.

Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy

Klinické zkoušky zahrnovaly děti a dospívající ve věku 5-17 let. S léčbou dětí ve věkovém rozmezí 1 až 5 let jsou zkušenosti mnohem více omezené.

Komplikované infekce močových cest a pyelonefritida

Léčba infekce močových cest ciprofloxacinem by měla být zvažována, až když se nedá použít jiná léčba, zároveň musí být podložena výsledky mikrobiologického vyšetření.

Klinické zkoušky zahrnovaly děti a dospívající ve věku 1-17 let.

Další specifické závažné infekce

V    souladu s úřední směrnicí, nebo po pečlivém vyhodnocení přínosu a rizika, je možné ciprofloxacin použít k léčbě dalších závažných infekcí v případech, kdy není možné použít jiné terapie, nebo když selže konvenční terapie, a pokud mikrobiologické vyšetření potvrdí vhodnost jeho použití.

Použití ciprofloxacinu pro léčbu závažných specifických infekcí, jiných než je uvedeno výše, nebylo v klinických zkouškách ověřeno a klinické zkušenosti jsou omezené. Proto je potřeba při léčbě pacientů s těmito infekcemi postupovat obezřetně.

Hypersenzitivita

Po jednorázové dávce se mohou vyskytnout hypersenzitivní a alergické reakce (viz bod 4.8), včetně anafylaktické a anafylaktoidní reakce, které mohou být život ohrožující. Jestliže se takové reakce objeví, podávání ciprofloxacinu musí být ukončeno a je potřeba zahájit adekvátní léčbu.

Pohybový systém

Ciprofloxacin se obecně nesmí používat u pacientů s anamnézou onemocnění/poškození šlach souvisejících s léčbou chinolony. Ve velmi vzácných případech, po mikrobiologickém zdokumentování původce a vyhodnocení poměru přínosu/rizika, může být ciprofloxacin těmto pacientům předepsán za účelem léčby určitých závažných infekcí, zejména pak v případech selhání standardní léčby nebo bakteriální rezistence, pokud mikrobiologické údaje použití ciprofloxacinu potvrzují.

Po použití ciprofloxacinu se mohou vyskytnout tendinitida a ruptury šlach (zejména Achillovy šlachy), někdy bilaterální, a to dokonce již během prvních 48 hodin léčby. Záněty a ruptury šlach se mohou vyskytnout dokonce až po několika měsících po ukončení léčby ciprofloxacinem. Riziko vzniku tendinopatie se zvyšuje u starších pacientů a u pacientů souběžně léčených kortikosteroidy (viz bod 4.8).

Při jakémkoli příznaku tendinitidy (např. bolestivý otok, zánět) musí být léčba ciprofloxacinem přerušena. Postiženou končetinu je potřeba udržovat v klidu.

U pacientů s myastenií gravis musí být ciprofloxacin užíván s opatrností (viz bod 4.8).

Fotosenzitivita

Bylo prokázáno, že ciprofloxacin způsobuje fotosenzitivní reakce. Pacienti užívající ciprofloxacin musí být informováni o tom, že se během léčby nesmí vystavovat přímému slunečnímu nebo UV záření (viz bod 4.8).

Poruchy zraku

Pokud dojde ke zhoršení zraku nebo jakémukoli vlivu na oči, je nezbytné okamžitě konzultovat očního lékaře.

Centrální nervový systém

Je známo, že ciprofloxacin, stejně jako jiné chinolony spouští záchvaty, nebo snižují křečový práh. Byly hlášeny případy status epilepticus. Užívání ciprofloxacinu u pacientů s onemocněními CNS, kteří mohou být náchylní k záchvatům, se musí dobře zvážit. Jestliže se vyskytnou záchvaty, musí se léčba ciprofloxacinem přerušit (viz bod 4.8). Již po prvním užití ciprofloxacinu se mohou vyskytnout psychiatrické reakce. Ve vzácných případech mohou deprese nebo psychózy vést až k sebevražedným představám/myšlenkám, které mohou vyvrcholit pokusem o sebevraždu nebo dokonanou sebevraždou. V takových případech se musí léčba ciprofloxacinem přerušit. Mezi pacienty, kterým byl podáván ciprofloxacin, byly zaznamenány případy polyneuropatie (podložené neurologickými symptomy jako jsou bolest, pálení, porucha smyslů nebo svalová slabost, které se vyskytovaly samostatně nebo v kombinaci). U pacientů, u kterých se projeví příznaky neuropatie, jako jsou bolest, pálení, brnění, znecitlivění a/nebo slabost, musí být podávání ciprofloxacinu ukončeno, aby se předešlo ireverzibilnímu poškození (viz bod 4.8).

Srdeční poruchy

Opatrnost je nutná při užívání fluorochinolonů, včetně přípravku Ciprinol, u pacientů se známými rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako jsou např.:

-    vrozený prodloužený QT interval

-    současné užívání léčivých přípravků, u kterých je známo, že prodlužují QT interval (např. antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika)

-    nekorigovaná elektrolytová dysbalance (např. hypokalemie, hypomagnesemie)

-    onemocnění srdce (např. srdeční selhání, infarkt myokardu, bradykardie)

Starší pacienti a ženy mohou být více náchylní k prodloužení QT následkem medikace. Proto je zapotřebí opatrnosti, jestliže jsou fluorochinolony, včetně ciprofloxacinu, používány u těchto skupin pacientů (viz body 4.2, 4.5, 4.8 a 4.9).

Gastrointestinální systém

Výskyt závažného nebo dlouho trvajícího průjmu během léčby nebo po ukončení léčby (a to i několik týdnů po ukončení léčby) může indikovat kolitidu, která se vyvinula následkem užívání antibiotik (život ohrožující s možnými fatálními následky), vyžadující okamžitou léčbu (viz bod 4.8).

V    takových případech se musí léčba ciprofloxacinem okamžitě přerušit a musí se zahájit vhodná léčba.

V    této situaci jsou antiperistaltické léky kontraindikovány.

Ledviny a močové cesty

V    souvislosti s užíváním ciprofloxacinu byla hlášena krystalurie (viz bod 4.8). Pacienti užívající ciprofloxacin musí být dobře hydratovaní a je nutné zabránit nadměrné alkalitě jejich moči.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že je ciprofloxacin vylučován nezměněn ve značné míře renální cestou, u pacientů s renální nedostatečností je zapotřebí upravit dávkování tak, jak je popsáno v bodě 4.2, aby se předešlo nárůstu nežádoucích účinků, zapříčiněnému kumulací ciprofloxacinu.

Játra a žlučové cesty

V    souvislosti s užíváním ciprofloxacinu byly hlášeny případy nekrózy jater a život ohrožující selhání jater (viz bod 4.8). V případě jakýchkoli známek a příznaků onemocnění jater (například anorexie, žloutenka, tmavě zbarvená moč, svědění nebo citlivost v abdominální oblasti) je nutné léčbu přerušit.

Deficit glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy

U pacientů s deficitem glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy byla v souvislosti s ciprofloxacinem zaznamenána hemolytická reakce. Proto by těmto pacientům neměl být ciprofloxacin podáván, pokud potenciální přínos nepřeváží možné riziko. V takovém případě musí být pečlivě monitorován potenciální výskyt hemolýzy.

Rezistence

V    průběhu nebo po ukončení léčby ciprofloxacinem mohou být izolovány bakterie, které projevují rezistenci na ciprofloxacin, s nebo bez klinicky zjevné superinfekce. Při prodloužené době léčby, při nozokomiálních infekcích, a to zejména u infekcí způsobených kmeny Staphylococcus a Pseudomonas, zde může být konkrétní riziko selekce bakterií rezistentních na ciprofloxacin.

Cytochrom P450

Ciprofloxacin inhibuje CYP1A2, a proto může způsobit zvýšenou sérovou koncentraci současně podávaných látek metabolizovaných tímto enzymem (např. theofylinu, klozapinu, olanzapinu, ropinirolu, tizanidinu, duloxetinu). Současné podávání ciprofloxacinu a tizanidinu je kontraindikováno. Z tohoto důvodu musí být u pacientů užívajících tyto látky současně s ciprofloxacinem pečlivě sledovány klinické příznaky předávkování a dále může být také potřebné stanovení sérových koncentrací (např. theofylinu) (viz bod 4.5).

Methotrexát

Současné užívání ciprofloxacinu a methotrexátu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Interakce s testy

In vitro aktivita ciprofloxacinu proti Mycobacterium tuberculosis by mohla mít za následek chybné negativní výsledky bakteriologického testu vzorků od pacientů, kteří současně užívají ciprofloxacin.

Reakce v místě vpichu

Při intravenózním podání ciprofloxacinu byly hlášeny lokální reakce v místě vpichu infuze. Tyto reakce se vyskytují častěji v případech, kdy je doba trvání infuze 30 minut nebo méně. Mohou se projevovat jako lokální kožní reakce, které po ukončení infuze rychle zmizí. Následné intravenózní podání není kontraindikováno, pokud se reakce nenavrátí nebo nezhorší.

Ciprinol obsahuje sodík.

1 ml roztoku pro intravenózní infuzi obsahuje 3,61 mg sodíku. Pacienti na dietě s nízkým obsahem sodíku toto musí vzít do úvahy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných přípravků na ciprofloxacin:

Léky o kterých je známo, že prodlužují QT interval

Ciprinol, stejně jako ostatní fluorochinolony, musí být používán s opatrností u pacientů užívajících léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (např. antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy a antipsychotika) (viz bod 4.4).

Probenecid

Probenecid interferuje s renální sekrecí ciprofloxacinu. Souběžné užívání probenecidu a ciprofloxacinu zvyšuje sérové koncentrace ciprofloxacinu.

Metoklopramid

Metoklopramid urychluje absorpci ciprofloxacinu (perorálního), to má za následek zkrácení doby dosažení maximální plazmatické koncentrace. Vliv na biologickou dostupnost ciprofloxacinu pozorován nebyl.

Omeprazol

Současné podávání ciprofloxacinu s léčivými přípravky, které obsahují omeprazol má za následek mírné snížení C_max a AUC ciprofloxacinu.

Vliv ciprofloxacinu na jiné léčivé přípravky:

Tizanidin

Tizanidin se nesmí podávat současně s ciprofloxacinem (viz bod 4.3). V klinické studii se zdravými jedinci došlo ke zvýšení sérové koncentrace tizanidinu (hodnota C_max se zvýšila: 7krát, rozmezí: 4 až 21krát; hodnota AUC se zvýšila: 10krát, rozmezí: 6 až 24krát) při současném podávání s ciprofloxacinem. Zvýšená sérová koncentrace tizanidinu je spojena s umocněným hypotenzním a sedativním účinkem.

Methotrexát

Renální tubulární transport methotrexátu může být inhibován současným podáním ciprofloxacinu, což může vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám methotrexátu a zvýšit riziko toxických reakcí souvisejících s methotrexátem. Proto se současné podávání nedoporučuje (viz bod 4.4).

Theofylin

Současné podávání ciprofloxacinu a theofylinu může způsobit nežádoucí zvýšení sérové koncentrace theofylinu. To může vést k nežádoucím účinkům vyvolaným theofylinem, které mohou být výjimečně život ohrožující nebo fatální. Při současnému podávání těchto dvou léků musí být sérové koncentrace theofylinu kontrolovány a dávky theofylinu sníženy, pokud je to nezbytné (viz bod 4.4).

Další deriváty xantinu

Byly zaznamenány případy, kdy při současném užívání ciprofloxacinu a kofeinu nebo pentoxifylinu (oxpentifylinu) došlo ke zvýšení sérové koncentrace těchto derivátů xantinu.

Fenytoin

Současné užívání ciprofloxacinu a fenytoinu může vést ke zvýšení nebo snížení sérových hladin fenytoinu, proto se doporučuje sledovat hladiny léků.

Cyklosporin

Při současném podávání ciprofloxacinu a léčivých přípravků obsahujících cyklosporin bylo pozorováno přechodné zvýšení koncentrace sérového kreatininu. Proto je třeba u takových pacientů často (dvakrát týdně) kontrolovat koncentraci sérového kreatininu.

Antagonisté vitamínu K

Současné podávání ciprofloxacinu a antagonisty vitaminu K může umocňovat jeho antikoagulační efekt. Velikost rizika závisí na probíhající infekci, věku a celkovém stavu pacienta, takže je těžké stanovit podíl ciprofloxacinu na nárůstu INR (international normalised ratio). Proto se v průběhu současného podávání ciprofloxacinu s antagonisty vitamínu K (např. warfarinem, acenokumarolem, fenoprokumonem nebo fluindionem), ale i krátce po jeho ukončení, doporučuje častější sledování protrombinového času (INR).

Glibenklamid

V    určitých případech může současné podávání ciprofloxacinu a léčivých přípravků obsahujících glibenklamid vést k zesílení účinků glibenklamidu (hypoglykemii).

Duloxetin

V    klinických studiích bylo prokázáno, že současné použití duloxetinu se silnými inhibitory izoenzymu CYP450 1A2 jako je fluvoxamin, může mít za následek zvýšení AUC a C_max duloxetinu. Ačkoli nejsou dostupná žádná klinická data týkající se možných interakcí s ciprofloxacinem, je možné po současném podání očekávat obdobný efekt (viz bod 4.4).

Ropinirol

V    klinické studii bylo prokázáno, že souběžné užívání ropinirolu a ciprofloxacinu, středně silného inhibitoru izoenzymu CYP450 1A2, má za následek zvýšení hodnot C_max a AUC ropinirolu o 60 %, resp. 84 %. Během současné léčby s ciprofloxacinem, i krátce po jejím ukončení, se doporučuje sledování nežádoucích účinků vyvolaných ropinirolem a případně vhodná úprava dávek ropinirolu (viz bod 4.4).

Lidokain

U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno, že současné podávání léčivých přípravků s lidokainem, a ciprofloxacinu, který je středně silným inhibitorem izoenzymu CYP450 1A2, snižuje clearance intravenózně podávaného lidokainu o 22 %. Ačkoli byla léčba lidokainem dobře tolerována, mohou se po současném podání s ciprofloxacinem vyskytnout interakce spojené s nežádoucími účinky.

Klozapin

Po sedmidenním současném užívání 250 mg ciprofloxacinu s klozapinem se zvýšily sérové koncentrace klozapinu a N-desmethylklozapinu o 29 %, resp. 31 %. Během současné léčby klozapinem a ciprofloxacinem, i krátce po jejím ukončení, se doporučuje klinické pozorování a vhodná úprava dávek klozapinu (viz bod 4.4).

Sildenafil

Po současném perorálním podání 50 mg s 500 mg ciprofloxacinu bylo u zdravých dobrovolníků pozorováno přibližně zdvojnásobení C_max a AUC sildenafilu. Proto je zapotřebí opatrnosti, jestliže je předepisován ciprofloxacin současně se sildenafilem, je třeba zvážit rizika a přínosy.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostupná data o podávání ciprofloxacinu těhotným ženám neindikují žádné malformace, ani toxický vliv ciprofloxacinu na plod/novorozence. Studie na zvířatech neprokázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na reprodukční toxicitu. U plodů zvířat a mladých zvířat, vystavených působení chinolonů, bylo pozorováno poškození nezralých chrupavek. Proto nelze vyloučit, že by lék mohl způsobovat poškození kloubních chrupavek u lidských nedospělých jedinců/plodů (viz bod 5.3).

Proto je v rámci prevence vhodné se užívání ciprofloxacinu během těhotenství vyhnout.

Kojení

Ciprofloxacin se vylučuje do mateřského mléka. Proto by vzhledem k potencionálnímu riziku poškození kloubů neměl být kojícími ženami užíván.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svým neurologickým účinkům může ciprofloxacin ovlivnit dobu reakce. Z tohoto důvodu může být schopnost řídit a obsluhovat stroje snížená.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (ADR) jsou nevolnost a průjem, zvracení, přechodné zvýšení transamináz, vyrážka a reakce v místě injekce a infuze.

ADR vycházející z klinických studií a postmarketingového sledování ciprofloxacinu (perorální, intravenózní a následná léčba), seřazené podle kategorií četnosti jsou uvedeny níže. Analýza četnosti byla provedena společně pro perorální a intravenózní formu ciprofloxacinu.

Třídy orgánových systémů	Časté > 1/100 až < 1/10	Méně časté > 1/1 000 až < 1/100	Vzácné > 1/10 000 až < 1/1 000	Velmi vzácné < 1/10 000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Infekce a infestace		Mykotické superinfekce	Kolitida v důsledku užívání antibiotik (ve velmi vzácných případech s možnými fatálními následky) (viz bod 4.4)
Poruchy krve a lymfatického systému		Eosinofilie	Leukopenie Anemie Neutropenie Leukocytóza T rombocytopenie Trombocytemie	Hemolytická anemie Agranulocytóz a Pancytopenie (život ohrožující) Deprese kostní dřeně (život ohrožující)
Poruchy imunitního systému			Alergické reakce Alergický edém / angioedém	Anafylaktická reakce Anafylaktický šok (život ohrožující) (viz bod 4.4) Reakce jako při sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy		Anorexie	Hyperglykemie
Psychiatrické poruchy		Psychomotorick á hyperaktivita/ neklid	Zmatenost a dezorientace Pocity úzkosti Neobvyklé sny Deprese (potenciálně kulminující sebevražednými představami/	Psychotické reakce (potenciálně kulminující sebevražedný mi představami/ myšlenkami nebo pokusy o

			myšlenkami nebo pokusy o sebevraždu a dokonanou sebevraždou) (viz bod 4.4) Halucinace	sebevraždu a dokonanou sebevraždou) (viz bod 4.4)
Poruchy nervového systému		Bolest hlavy Závratě Poruchy spánku Poruchy chuťového vnímání	Parestezie a dysestezie Hypoestezie Třes Záchvaty (včetně status epilepticus viz bod 4.4) Vertigo	Migréna Poruchy koordinace Poruchy chůze Poruchy čichového nervu Intrakraniální hypertenze	Periferní neuropatie (viz bod 4.4)
Poruchy oka			Poruchy zraku (např. diplopie)	Poruchy barevného vidění
Poruchy ucha a labyrintu			Tinitus Ztráta sluchu/poškození sluchu
Srdeční poruchy			Tachykardie		Ventrikulární arytmie, torsade de pointes (hlášeno převážně u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT), prodloužení QT na EKG (viz body 4.4 a 4.9) *
Cévní poruchy			Vazodilatace Hypotenze Synkopa	Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy			Dyspnoe (včetně astmatických stavů)
Gastrointestinál ní poruchy	Nauze a Průje m	Zvracení Gastrointestinál ní a abdominální bolest Dyspepsie Flatulence		Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest		Zvýšení transamináz Zvýšené hodnoty bilirubinu	Zhoršení funkce jater Cholestatická žloutenka Hepatitida	Nekróza jater (velmi vzácně postupující v život ohrožující selhání jater)

				(viz bod 4.4)
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka Pruritus Kopřivka	Fotosenzitivní reakce (viz bod 4.4)	Petechie Erythema multiforme Erythema nodosum Stevens- Johnsonův syndrom (potenciálně život ohrožující) Toxická Epidermální nekrolýza (potenciálně život ohrožující)	Akutní generalizovan á exantematózn í pustulóza (AGEP)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Bolesti kostí a svalů (např. bolest končetin, zad, hrudníku) Artralgie	Myalgie Artritida Zvýšený svalový tonus a křeče	Svalová slabost Tendinitida Ruptura šlachy (zejména Achillovy šlachy) (viz bod 4.4) Exacerbace symptomů myastenie gravis (viz bod 4.4)
Poruchy ledvin a močových cest		Zhoršení funkce ledvin	Selhání ledvin Hematurie Krystalurie (viz bod 4.4) Tubulointersticiál ní nefritida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Astenie Horečka	Edém Pocení (hyperhidróza)
Vícenásobná vyšetření		Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi	Zvýšená amyláza		Zvýšení INR (u pacientů léčených antagonisty vitam

* předběžná formulace podle hodnotící zprávy, bude v souladu s konečným zněním PhVWP.

Níže uvedené nežádoucí účinky se častěji vyskytovaly u podskupiny pacientů, kteří podstoupili intravenózní léčbu nebo sekvenční léčbu (z intravenózní léčby přešli na perorální léčbu):

Časté	zvracení, přechodné zvýšení transamináz, vyrážka
Méně časté	trombocytopenie, thrombocytemie, zmatenost a dezorientace, halucinace, parestézie a dysestezie, záchvaty, vertigo, porucha zraku, ztráta sluchu, tachykardie, vasodilatace, hypotenze, přechodné zhoršení funkce jater, cholestatická žloutenka, selhání ledvin, edém
Vzácné	pancytopenie, deprese kostní dřeně, anafylaktický šok, psychotické reakce, migréna, porucha čichového nervu, zhoršení sluchu, vaskulitida, pankreatitida, nekróza jater, petechie, ruptura šlachy

Pediatrická populace

Výše uvedené údaje o výskytu artropatie byly získány v rámci studií prováděných na dospělých. U dětí je výskyt artropatie zaznamenáván častěji (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Bylo hlášeno předávkování, kdy podání 12 g vedlo ke vzniku mírných příznaků toxicity. Bylo zjištěno, že akutní předávkování v množství 16 g způsobuje akutní selhání ledvin.

Příznaky předávkování jsou: závrať, třes, bolest hlavy, únava, záchvaty, halucinace, zmatenost, abdominální diskomfort, snížení funkce ledvin a jater a rovněž krystalurie a hematurie. Byla zaznamenána reverzibilní renální toxicita.

Léčba

V případě předávkování má být zahájena symptomatická léčba. Z důvodu možného prodloužení QT intervalu má být provedeno monitorování EKG.

Doporučuje se sledování funkce ledvin, včetně pH moči a případně podle potřeby zvýšit kyselost, aby se zabránilo krystalurii. Pacienti mají být dobře hydratováni.

Hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou se eliminuje pouze malé množství ciprofloxacinu (< 10 %).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Fluorochinolony, ATC kód: J01MA02

Mechanismus účinku:

Ciprofloxacin je fluorochinolové antibiotikum, to znamená, že působí inhibičně na oba bakteriální enzymy, topoizomerázu II (DNA-gyrázu) a topoizomerázu IV, které jsou potřebné pro replikaci, transkripci, opravu a rekombinaci bakteriální DNA.

Vztah FK/FD:

Účinnost závisí hlavně na vztahu mezi maximální sérovou koncentrací (C_max) a minimální inhibiční koncentrací (MIC) ciprofloxacinu vzhledem k příslušnému mikroorganizmu a na vztahu mezi plochou pod křivkou (AUC) a MIC.

Mechanizmus rezistence:

In vitro rezistence na ciprofloxacin se může vyvinout postupným procesem mutací cílového místa u obou topoizomeráz , topoizomerázy II (DNA gyrázy) a topoizomerázy IV. Výsledný stupeň zkřížené rezistence mezi ciprofloxacinem a jinými fluorochinolony je proměnlivý. Jednotlivé mutace nemusí mít za následek klinickou rezistenci, ale násobné mutace obvykle za následek klinickou rezistenci na mnoho aktivních látek nebo na všechny aktivní látky v rámci skupiny mají.

Nepropustnost a/nebo mechanizmus rezistence efluxní pumpy účinné látky může mít proměnlivý efekt na citlivost na fluorochinolony, která závisí na fyziochemických vlastnostech různých účinných látek v rámci skupiny a afinitě transportních systémů pro danou účinnou látku. Všechny in vitro mechanizmy rezistence jsou běžně pozorovány v klinických izolátech. Mechanizmy rezistence, které inaktivují další antibiotika, například permeační bariéry (běžné u Pseudomonas aeruginosa) a efluxní mechanizmus, mohou ovlivnit citlivost na ciprofloxacin. Byla zaznamenána rezistence zprostředkovaná plazmidem kódovaná pomocí genů qnr.

Spektrum antibakteriální aktivity:

Hraniční hodnoty oddělující citlivé kmeny od kmenů s intermediární citlivostí a tyto od rezistentních kmenů:

Doporučení EUCAST

Absorpce

Po intravenózní infuzi ciprofloxacinu bylo dosaženo průměrné maximální sérové koncentrace na konci infuze. Farmakokinetické vlastnosti ciprofloxacin jsou přímo úměrné intravenózně podávané dávce až do dávky 400 mg.

Porovnání farmakokinetických parametrů režimů intravenózního podávání dvakrát a třikrát denně neukázalo žádný důkaz o lékové akumulaci ciprofloxacinu a jeho metabolitů.

60minutová intravenózní infuze 200 mg ciprofloxacinu nebo perorální podání 250 mg ciprofloxacinu, vždy každých 12 hodin, vytvořilo stejnou plochu pod křivkou času a sérové koncentrace (AUC).

60 minutová intravenózní infuze 400 mg ciprofloxacinu podávaná každých 12 hodin byla, co se týče hodnot AUC, bioekvivalentní perorální dávce o velikosti 500 mg podávaných každých 12 hodin.

Intravenózní dávka 400 mg podávaná po dobu 60 minut každých 12 hodin měla za následek hodnotu C_max podobnou, jako u perorální dávky 750 mg.

60 minutová infuze 400 mg ciprofloxacinu, podávaná každých 8 hodin je, co se týče AUC, ekvivalentní podávání perorální dávky 750 mg každých 12 hodin.

Distribuce

Vazba ciprofloxacinu na bílkoviny je nízká (20 - 30 %). Ciprofloxacin je přítomen v plazmě převážně ve své neionizované formě a má rozsáhlý distribuční objem v rovnovážném stavu 2 - 3 l/kg tělesné hmotnosti. Ciprofloxacin dosahuje vysokých koncentrací v různých tkáních, jako jsou plíce (epiteliální tekutina, alveolární makrofágy, tkáňová biopsie), dutiny, zánětlivé léze (kantaridinová puchýřová tekutina) a urogenitální trakt (moč, prostata, endometrium), kde celkové koncentrace převyšují dosažené plazmatické koncentrace.

Biotransformace

Byly identifikovány tyto čtyři metabolity vyskytující se v nízkých koncentracích: desetyleneciprofloxacin (M    1), sulfociprofloxacin (M 2), oxociprofloxacin (M 3) a

formylciprofloxacin (M 4). Metabolity vykazují in vitro antimikrobiální aktivitu, ale nižšího stupně než základní složka.

Je známo, že ciprofloxacin je středně silný inhibitor izoenzymů CYP 450 1A2.

Eliminace

Ciprofloxacin je převážně vylučován v nezměněné podobě renálně a v menší míře také stolicí.

Vy	učování ciprofloxacinu (% z dávky)
	Perorální podání
	Moč	Stolice
Ciprofloxacin	61.5	15.2
Metabolity (M1-M4)	9.5	2.6

Renální clearance je mezi 180-300 ml/kg/h a celková clearance je mezi 480-600 ml/kg/h. Ciprofloxacin podléhá jak glomerulární filtraci, tak tubulární sekreci. Závažně snížená funkce ledvin vede ke zvýšení poločasu ciprofloxacinu až na 12 hod.

Nerenální clearance ciprofloxacinu je způsobená hlavně aktivní trans-intestinální sekrecí a metabolizmem. 1 % dávky se vylučuje biliárními cestami. Ciprofloxacin je ve žluči přítomen ve vysokých koncentracích.

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetické údaje u pediatrických pacientů jsou omezené.

Ve studii s dětmi nebyly hodnoty Cmax a AUC závislé na věku (od jednoho roku věku). Nebylo pozorováno významné zvýšení hodnot Cmax a AUC po více dávkách (10 mg/kg třikrát denně).

U 10 dětí se závažnou sepsí, ve věku méně než 1 rok byla hodnota C_max 6,1 mg/l (rozmezí 4,6 - 8,3 mg/l) po 1hodinové intravenózní infuzi v dávce 10 mg/kg; odlišná hodnota 7,2 mg/l (rozmezí 4,7 -

11,8 mg/l) byla zjištěna u dětí ve věku 1 až 5 let. Hodnoty AUC byly 17,4 mg*h/l (rozmezí 11,8 - 32 mg*h/l) a 16,5 mg*h/l (rozmezí 11,0 - 23,8 mg*h/l) v příslušných věkových skupinách.

Tyto hodnoty jsou v rozsahu hodnot hlášených u dospělých dostávajících terapeutické dávky. Na základě farmakokinetické analýzy populace pediatrických pacientů s různými infekcemi je předem stanovený průměrný poločas přibližně 4 -5 hodin a biologická dostupnost suspenze je v rozsahu 50 až 80 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity jednorázové dávky, toxicity po opakovaném podávání, hodnocení kancerogenního potenciálu nebo reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

V klinicky relevantních úrovních expozice je ciprofloxacin, podobně jako ostatní chinolony, fototoxický pro zvířata. Údaje o fotomutagenitě / fotokarcinogenitě ukazují, že ciprofloxacin má slabý fotomutagenní nebo fototumorigenní vliv in vitro a v experimentech se zvířaty. Tento vliv byl srovnatelný s ostatními inhibitory gyrázy.

Kloubní snášenlivost:

Stejně jako jiné inhibitory gyráz způsobuje ciprofloxacin poškození velkých nosných kloubů u nedospělých jedinců. Stupeň poškození chrupavky závisí na věku, druhu a dávce; poškození může být omezeno snížením zatížení kloubů. Ve studiích u dospělých jedinců (potkani, psi) nebylo poškození chrupavek zjištěno. Ve studii provedené na mladých psech (rasy beagle) ciprofloxacin způsoboval v terapeutických dávkách těžké změny na kloubech po dvou týdnech léčby. Tyto změny byly patrné i po 5 měsících.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Natrium-laktát Chlorid sodný

Kyselina chlorovodíková 10%

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

5 let

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte infuzní lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Zapertlovaná infuzní lahvička z bezbarvého skla, bromobutylová nebo chlorobutylová zátka, Al kryt, odtrhovací chránič z plastické hmoty, krabička.

Velikost balení: 1x 200 mg/100 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok pro intravenózní infuzi se má připravovat bezprostředně před podáním.

Roztok přípravku Ciprinol pro intravenózní infuzi je kompatibilní s fyziologickým roztokem chloridu sodného, Ringerovým roztokem, Hartmannovým roztokem (Ringer-laktát), 5 % nebo 10 % roztokem glukosy, 10 % roztokem fruktosy a 5 % roztokem glukosy s 0,225 % NaCl nebo 0,45 % NaCl.

Ciprinol nesmí být mísen s infuzními roztoky a injekcemi, které jsou fyzikálně nebo chemicky nestabilní při hodnotách pH 3 -4 (např. penicilin, heparin). Pokud pacient potřebuje dostat současně jiný lék, tento lék by měl být vždy podán odděleně od ciprofloxacinu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

42/319/00-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24.5.2000

Datum posledního prodloužení registrace: 31.3.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

13.11.2014

18