Sp.zn.sukls182075/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cinacalcet Welding 90 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje cinacalcetum 90 mg (ve formě hydrochloridum).

Pomocné látky seznámým účinkem:

Jedna 30 mg tableta obsahuje 0,86 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Cinacalcet Welding j sou světle zelené potahované tablety. J sou oválného tvaru a maj í na j edné straně označení "90". (Šířka: 6,5 až 6,7 milimetrů, délka: 9,9 - 10,2 milimetrů).

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin.

Podle potřeby může být Cinacalcet Welding součástí léčebného režimu spolu s vazači fosfátů a/nebo s deriváty vitaminu D (viz bod 5.1).

Léčba hyperkalcémie u pacientů:

•    s karcinomem příštítných tělísek.

•    s primární hyperparatyreózou (HPT), u kterých by byla na základě sérových hladin vápníku (podle příslušného doporučení pro léčbu) indikována paratyroidektomie, ale u nichž je nevhodná z klinického hlediska nebo je kontraindikována.

4.2    Dávkování a způsob podání

Sekundární hype rparatyreóza

Dospělí a starší pacienti (> 65 let)

Doporučovaná počáteční dávka pro dospělé je 30 mg jednou denně. Dávka Cinacalcet Welding by měla být upravována každé 2 až 4 týdny do maximální dávky 180 mg jednou denně tak, aby bylo u dialyzovaných pacientů dosaženo cílové hladiny parathormonu (PTH) 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) při vyšetřování intaktního PTH (iPTH assay). Hladina PTH by měla být vyšetřena nejméně 12 hodin po podání přípravku Cinacalcet Welding, viz bod aktuální směrnice léčby.

Hladinu PTH je třeba vyšetřit 1 až 4 týdny po zahájení léčby nebo po úpravě dávky Cinacalcet Welding. Dále je třeba PTH kontrolovat přibližně každé 1-3 měsíce během udržovací léčby. Ke stanovení hladiny

PTH lze použít měření intaktního PTH (iPTH) nebo bio-intaktního PTH (biPTH); podávání Cinacalcet Welding nemění poměr mezi iPTH a biPTH.

Hladinu kalcia v séru je třeba často kontrolovat při titraci dávky, kalcium v séru má být vyšetřeno do 1 týdne po zahájení léčby Cinacalcet Welding nebo po změně dávkování. Po dosažení udržovací dávky by měla být hladina kalcia v séru kontrolována přibližně jednou za měsíc. Při poklesu hladiny kalcia v séru pod spodní hranici normálního rozpětí je třeba učinit příslušná opatření včetně úpravy konkomitantní léčby (viz bod 4.4).

Děti a mladiství

Přípravek Cinacalcet Welding není určen pro děti a mladistvé z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.4).

Karcinom příštítných tělísek a primární hype rparatyreóza

Dospělí a starší pacienti (> 65 let)

Doporučovaná počáteční dávka Cinacalcet Welding pro dospělé je 30 mg dvakrát denně. Dávka Cinacalcet Welding by měla být upravována postupným zvyšováním každé 2 až 4 týdny, od počátečních 30 mg dvakrát denně na 60 mg dvakrát denně až po 90 mg dvakrát denně, případně 90 mg třikrát až čtyřikrát denně tak, aby hladina sérového kalcia klesla k horní hranici normy nebo pod tuto horní hranici. Maximální dávka užívaná v klinických studiích činila 90 mg čtyřikrát denně.

Hladina kalcia v séru by měla být vyšetřena během 1 týdne po zahájení léčby nebo změně dávky Cinacalcet Welding. Po dosažení udržovací dávky by mělo být sérové kalcium kontrolováno každé 2 až 3 měsíce. Při dávkování maximálních dávek přípravku Cinacalcet Welding by měla být hladina kalcia v séru pravidelně kontrolována. Jestliže se nepodařilo udržet klinicky relevantní snížení sérového kalcia, je třeba zvážit ukončení léčby Cinacalcet Welding (viz bod 5.1).

Poruc ha funkc e jater

Zahajovací dávku není třeba měnit. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater by měl být přípravek Cinacalcet Welding užíván s opatrností a během titrace dávky a při pokračující léčbě je třeba pacienty pečlivě monitorovat (viz bod 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Přípravek je určen k perorálnímu podání. Cinacalcet Welding se doporučuje užívat při jídle nebo krátce po jídle, neboť studie prokázaly zvýšenou biologickou dostupnost cinakalcetu, je-li užíván se stravou (viz bod 5.2). Tablety se užívají celé, nedělené.

4.3    Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sérové kalcium

Léčba přípravkem Cinacalcet Welding by neměla být zahájena u pacientů s hladinou kalcia v séru pod spodní hranicí normálního rozpětí (korigováno k albuminu).

U dospělých a pediatrických pacientů léčených Cinacalcet Welding byly zaznamenány život ohrožující příhody a fatální následky související s hypokalcemií. Hypokalcemie se může projevit parestéziemi, bolestmi svalů, svalovými záškuby, tetanií nebo křečemi. Pokles sérového kalcia může rovněž prodloužit QT interval, což může vést ke komorové arytmii. U pacientů léčených cinakalcetem byly sekundárně při hypokalcemii hlášeny případy prodloužení QT intervalu a komorové arytmie (viz bod 4.8). U pacientů s dalšími rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako je například známý vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo užívání léků způsobujících prodloužení QT intervalu, je třeba opatrnosti.

Vzhledem k tomu, že cinakalcet hladinu sérového kalcia snižuje, je třeba pacienty pečlivě sledovat kvůli možnému výskytu hypokalcemie (viz bod 4.2). Sérové kalcium má být měřeno do 1 týdne po zahájení léčby Cinacalcet Welding nebo po úpravě dávky. Po stanovení udržovací dávky má být sérové kalcium měřeno približně jednou měsíčně.

V případě, že hladiny sérového kalcia klesnou pod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a/nebo se objeví příznaky hypokalcemie, je doporučeno následující opatření:

Sérová hodnota kalcia ne bo klinické příznaky hypokalcemie	Doporučení
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l), nebo při klinických příznacích hypokalcemie	Dle klinického posouzení mohou být použity na zvýšení sérové hladiny kalcia vazače fosfátů obsahující kalcium, steroly vitamínu D a/nebo úprava koncentrace kalcia v dialyzačním roztoku.
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) nebo pokud příznaky hypokalcemie přetrvávají i přes snahu zvýšit hladiny sérového kalcia	Snižte nebo přerušte podávání Cinacalcet Welding.
< 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) nebo pokud příznaky hypokalcemie přetrvávají a dávku vitamínu D není možné zvýšit	Přerušte podávání Cinacalcet Welding dokud sérové hladiny vápníku nedosáhnou 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) a/nebo dokud neustoupí příznaky hypokalcemie. Léčbě má být znovu zahájena použitím druhé nejnižší dávky Cinacalcet Welding.

U dialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kterým byl podáván přípravek Cinacalcet Welding, mělo přibližně 30 % pacientů minimálně jednu hodnotu sérového kalcia nižší než

7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Cinakalcet není určen pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni. Klinické studie ukázaly, že u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčených cinakalcetem je zvýšené riziko hypokalcemie (sérové hladiny kalcia < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) v porovnání s dialyzovanými pacienty léčenými cinakalcetem, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové ledvinné funkce.

Křečové stavy

V    klinických studiích byly křečové stavy pozorovány u 1,4 % pacientů ve skupině užívající Cinacalcet Welding a u 0,7 % ve skupině s placebem. Ačkoli podstata tohoto rozdílu není zcela jasná, prahový limit pro vznik křečí se snižuje se signifikantním poklesem hladiny sérového kalcia.

Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání

V    postmarketingovém sledování bezpečnosti byly u pacientů se zhoršenou srdeční funkcí užívajících cinakalcet hlášeny izolované případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání, u kterých nemůže být zcela vyloučen kauzální vztah k cinakalcetu a které mohly být vyvolány snížením sérových hladin kalcia. Data z klinických studií popisují hypotenzi u 7 % pacientů léčených cinakalcetem a u 12 % pacientů dostávajících placebo, srdeční selhání se vyskytlo u 2 % pacientů dostávajících cinakalcet nebo placebo.

Obecné

Jestliže jsou hladiny PTH trvale sníženy pod přibližně 1,5 násobek horní hranice normy stanovené analýzou iPTH, může vzniknout adynamická kostní choroba. Poklesne-li hladina PTH u pacientů léčených Cinacalcet Welding pod hranici cílových hodnot, je třeba dávku Cinacalcet Welding a/nebo derivátů vitamínu D snížit nebo léčbu vysadit.

Hladiny testosteronu

U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin bývají hladiny testosteronu často snížené. V klinické studii dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin byly hladiny volného testosteronu, stanovené po 6 měsících léčby, sníženy průměrně o 31,3 % u pacientů léčených Cinacalcet Welding a o 16,3 % u pacientů užívajících placebo. V otevřené následné studii nebylo během tříletého období u pacientů léčených Cinacalcet Welding zjištěno žádné další snížení koncentrace volného a celkového testosteronu. Klinický význam tohoto poklesu sérového testosteronu není znám.

Porucha jaterních funkc í

Vzhledem k možnosti 2 až 4násobného zvýšení plazmatických hladin cinakalcetu u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace), je nezbytné, aby byla Cinacalcet Welding u těchto pacientů užívána s opatrností a léčba byla pod přísným lékařským dohledem (viz bod 4.2 a 5.2).

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčiv na cinakalcet

Cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP3A4. Současné podávání 200 mg ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4 dvakrát denně, vyvolalo přibližně dvojnásobné zvýšení hladiny cinakalcetu. Jestliže pacient užívající Cinacalcet Welding zahájí nebo ukončí léčbu silným inhibitorem (např. ketokonazol, itrakonazol, telithromycin, vorikonazol, ritonavir) nebo induktorem (např. rifampicin) tohoto enzymu, může být zapotřebí dávkování Cinacalcet Welding upravit (viz bod 4.4).

Údaje získané in vitro ukazují, že cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP1A2. Kouření indukuje CYP1A2. Bylo zjištěno, že clearance cinakalcetu byla u kuřáků o 36-38 % vyšší než u nekuřáků. Působení silných inhibitorů CYP 1A2 (např. fluvoxaminu, ciprofloxacinu) na plazmatické hladiny cinakalcetu nebylo zkoumáno. Úprava dávky může být nezbytná, jestliže pacient začne nebo skončí s kouřením nebo pokud byla zahájena či ukončena současná léčba silnými inhibitory CYP 1A2.

Calcium carbonicum: Současné podávání uhličitanu vápenatého (calcium carbonicum - jednorázová dávka 1500 mg) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.

Sevelamer: Současné podávání sevelameru (2400 mg třikrát denně) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.

Pantoprazol: Současné podávání pantoprazolu (80 mg jednou denně) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.

Účinek cinakalcetu na jiná léčiva

Léčivé přípravky metabolizované enzymem P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je silný inhibitor CYP2D6. Úprava dávkování současně podávaných léků může být nezbytná, je-li přípravek Cinacalcet Welding podávána s individuá lně dávkovanými látkami s úzkým terapeutickým indexem, které jsou převážně metabolizovány CYP2D6 (např. flekainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin, klomipramin) (viz bod 4.4).

Desipramin: Souběžné podávání 90 mg cinacalcetu jedenkrát denně spolu s 50 mg desipraminu, tricyklického antidepresiva, metabolizovaného převážně působením CYP2D6, významně zvýšilo hladiny desipraminu, a to až 3,6krát (90 % interval spolehlivosti od 3,0 do 4,4) u disponovaných pacientů extenzivně metabolizujíc ích cestou CYP2D6.

Warfarin: Opakované perorální podání cinakalcetu neovlivnilo farmakokinetiku nebo farmakodynamiku (podle vyšetření protrombinového času a koagulačního faktoru VII) warfarinu.

Absence účinku cinakalcetu na farmakokinetiku R- a S-warfarinu a nepřítomnost autoindukce při opakovaném podávání pacientům signalizuje, že cinakalcet není u člověka induktorem CYP3A4, CYP1A2 nebo CYP2C9.

Midazolam: Současné podávání cinakalcetu (90 mg) a perorálního midazolamu (2 mg), který je substrátem CYP3A4 a CYP3A5, nezměnilo farmakokinetiku midazolamu. Tato data naznačují, že cinakalcet by neovlivnil farmakokinetiku tříd léků metabolizovaných CYP3A4 a CYP3A5, jako jsou některá imunosupresiva, včetně cyklosporinu a takrolimu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání cinakalcetu ženám během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, porod nebo postnatální vývoj. Studie na březích potkanech a králících neprokázaly žádné známky toxicity na embryo/plod s výjimkou poklesu hmotnosti plodu u potkanů při dávkách toxických pro samici (viz bod 5.3). Cinacalcet Welding by se měl během těhotenství užívat pouze tehdy, pokud případný přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda je cinakalcet u člověka vylučován do mateřského mléka. U potkanů je cinakalcet vylučován do mateřského mléka s vysokým poměrem mléko:plazma. Rozhodnutí o tom, zda přerušit kojení nebo terapii Cinacalcet Welding, je třeba učinit po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.

Fertilita

Nejsou k dispozici klinické údaje týkající se účinku cinakalcetu na fertilitu. Ve studiích na zvířatech nebyly účinky na fertilitu pozorovány.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnosti řídit a používat stroje nebyly provedeny. Některé nežádoucí účinky ale mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

a)    Souhrn bezpečnostního profilu

Sekundární hype rparatvreóza, karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatvreóza

Na základě dostupných údajů od pacientů užívajících cinakalcet v placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nauzea a zvracení. Nauzea a zvracení byly lehké až středně závažné a u většiny pacientů přechodného charakteru. Přerušení terapie kvůli výskytu nežádoucích účinků bylo způsobeno především nauzeou a zvracením.

b)    Tabulkový přehled nežádoucích    účinků

Nežádoucí účinky, které lze alespoň pravděpodobně přisoudit následkům léčby cinakalcetem v placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích na podkladě prokázaného stanovení příčinných souvislostí, jsou uvedeny níže za použití konvenčního dělení: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000).

Četnost výskytu nežádoucích účinků z kontrolovaných klinických studií a po uvedení přípravku na trh je:

Třídy orgánových s ystémů podle MedDRA	Če tnost výskytu	Ne žádoucí účine k
Poruchy imunitního systému	Časté	Hypersenzitivní reakce
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Anorexie
	Časté	Snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému	Časté	KřečeT
	Časté	Závratě
	Časté	Parestézie
	Časté	Bolest hlavy
Srdeční poruchy	Neznámá*	Zhoršení srdečního selháníT
	Neznámá*	Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemiiT
Cévní poruchy	Časté	Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Infekce horních cest dýchacích
	Časté	Dyspnoe
	Časté	Kašel
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nauzea
	Velmi časté	Zvracení
	Časté	Dyspepsie
	Časté	Průjem
	Časté	Bolest břicha
	Časté	Bolest nadbřišku
	Časté	Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Myalgie
	Časté	Svalové křeče
	Časté	Bolest zad
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Astenie

Třídy orgánových s ystémů podle MedDRA	Četnost výskytu	Nežádoucí účinek
Vyšetření	Časté	Hypokalcemie1
	Časté	Hyperkalemie
	Časté	Snížené hladiny testosteronu T

^T viz bod 4.4 *viz bod c

c) Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivní reakce

Po uvedení Cinacalcet Welding na trh byly zaznamenány hypersenzitivní reakce zahrnující angioedém a kopřivku. Frekvenci jednotlivých účinků včetně angioedému a kopřivky nelze z dostupných údajů odhadnout.

Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání

U pacientů se zhoršenou srdeční funkcí v postmarketingovém sledování bezpečnosti léčených cinakalcetem byly hlášeny idiosynkratické případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání. Frekvenci těchto účinků nelze z dostupných údajů odhadnout.

Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemii

Po uvedení Cinacalcet Welding na trh bylo zaznamenáno prodloužení QT intervalu a komorová arytmie

sekundárně při hypokalcemii, jejich frekvenci nelze z dostupných údajů určit (viz bod 4.4). d) Pediatrická populace

Cinacalcet Welding není určen pro pediatrické pacienty. U dětské populace nebyly stanoveny bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Cinacalcet Welding. Fatální případ byl hlášen u pediatrického pacienta se závažnou hypokalcémií (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Dávky až 300 mg jednou denně byly pro dialyzované pacienty bezpečné. Předávkování Cinacalcet Welding může vyvolat hypokalcemii. V případě předávkování je třeba pacienta sledovat kvůli možným příznakům hypokalcemie, terapie má být symptomatická a podpůrná. Vzhledem k vysoké vazebné schopnosti cinakalcetu na bílkoviny není hemodialýza při předávkování účinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, antiparatyreoidální přípravky. ATC kód: H05BX01.

Mechanismus účinku

Receptor pro kalcium na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece PTH. Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti kalciového receptoru na extracelulární kalcium. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny kalcia v séru.

Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.

Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace kalcia v séru během intervalu mezi dávkami konstantní.

Sekundární hype rparatyreóza

Uskutečnily se tři šestiměsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se zúčastnili dialyzovaní pacienti s neléčenou sekundární hyperparatyreózou v konečném stádiu onemocnění ledvin (n=1136). Demografické a základní vstupní znaky byly typické pro populaci dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou. Střední hodnota vstupní hladiny iPTH, zahrnující všechny 3 studie, byla 733 pg/l (77,8 pmol/l) ve skupinách užívajících cinakalcet a 683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. 66 % pacientů užívalo při vstupu do studie deriváty vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů. Signifikantní pokles iPTH, součinu sérového kalcia a fosforu (Ca x P), kalcia a fosforu byl zaznamenán u pacientů léčených cinakalcetem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, kterým byla poskytnuta standardní péče. Tyto výsledky byly shodné ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo základního kritéria úspěšnosti (definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH s 250 pg/ml (s 26,5 pmol/l)) dosaženo u 41 %,

46 % a 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 % a 6 % pacientů užívajících placebo. Snížení hladiny iPTH o ^ 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů, kteří užívali cinakalcet, a tento účinek byl shodný u celého spektra vstupních hodnot iPTH.

Střední pokles sérového Ca x P, kalcia a fosforu byl 14 %, 7 % a 8 % v jednotlivých studiích.

Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu kalcia a fosforu bez ohledu na počáteční hodnoty iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální dialýza versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval deriváty vitaminu D, či nikoli.

Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu (specifický kostní izoenzym alkalické fosfatázy, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover] a kostní fibróza). Podle dodatečného vyhodnocení souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií byl Kaplan-Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající cinakalcet ve srovnání s kontrolní skupinou.

Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární hyperparatyreózou ukazují, že cinakalcet snížil hladinu PTH v jejich případě stejně jako

u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) a se sekundární hyperparatyreózou. Nicméně účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle u pacientů s ledvinným selháním před dialýzou nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi hypokalcemií, než cinakalcetem léčení pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou dialyzování, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3 883 dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou a chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje riziko úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj.neprokázala snížení rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85, 1,02; p = 0,112). Po úpravě na vstupní charakteristiky byl HR pro primární složený cíl 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.

Karcinom příštítných tělísek a primární hype rparatyreóza

V jedné studii užívalo cinakalcet 46 pacientů (29 s karcinomem příštítného tělíska a 17 s primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyroidektomie selhala nebo byla kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek a průměrně 347 dní u

pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg dvakrát denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Základním ukazatelem studie byl pokles hladiny sérového kalcia o ^ 1 mg/dl (^ 0,25 mmol/l).

U pacientů s karcinomem příštítných tělísek poklesla střední hladina sérového kalcia ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatímco u pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesaly z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l). U osmnácti z 29 pacientů (62 %) s karcinomem příštítných tělísek a u 15 ze 17 pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového kalcia o ^ 1 mg/dl (^ 0,25 mmol/l).

Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 pacientů s primární HPT, kteří splnili kritéria pro paratyroidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin vápníku (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a < 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale kteří paratyroidektomii nemohli podstoupit. Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k udržení korigované celkové koncentrace sérového vápníku v normálním rozmezí. Signifikantně vyšší procento pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo středních korigovaných celkových sérových koncentrací vápníku < 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu střední korigované celkové koncentrace sérového vápníku > 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty na placebu (75,8 % versus 0 %, resp. 84,8 % versus 5,9 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpc e

Po perorálním podání Cinacalcet Welding dosáhne cinakalcet maximální plazmatické koncentrace přibližně za 2-6 hodin. Na podkladě srovnávacích studií je absolutní biologická dostupnost cinakalcetu podávaného nalačno odhadována asi na 20-25 %. Podání Cinacalcet Welding současně s jídlem vede ke vzestupu biologické dostupnosti cinakalcetu přibližně o 50-80 %. Zvýšení plazmatických koncentrací cinakalcetu je obdobné, bez ohledu na obsah tuků ve stravě.

Při dávkách nad 200 mg byla absorpce saturovaná, pravděpodobně důsledkem špatné rozpustnosti.

Distribuční objem je vysoký (přibližně 1000 litrů) a ukazuje na extenzivní distribuci. Cinakalcet se váže přibližně z 97 % na plazmatické bílkoviny a do červených krvinek proniká minimálně.

Po absorpci se koncentrace cinakalcetu snižuje bifázicky s počátečním poločasem přibližně 6 hodin a terminálním poločasem 30-40 hodin. Ustálený stav koncentrace nastává během 7 dní s minimální akumulací. Farmakokinetika cinakalcetu se nemění s časem.

Biotransformace

Cinakalcet je metabolizován různými enzymy, převážně CYP3A4 a CYP1A2 (podíl CYP1A2 nebyl klinicky specifikován). Hlavní metabolity v oběhu jsou inaktivní.

Podle údajů získaných in vitro je cinakalcet silný inhibitor CYP2D6, ale v klinicky dosažených koncentracích neinhibuje jiné CYP enzymy včetně CYP1A2, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 ani induktory CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4.

Eliminace

Po podání radioaktivně značené dávky 75 mg zdravým dobrovolníkům byl cinakalcet rychle a rozsáhle metabolizován oxidací a následnou konjugací. Vylučování metabolitů ledvinami byla převládající

cesta eliminace radioaktivity. Asi 80 % dávky se objevilo v moči a 15 % ve stolici. Linearita/nelinearita

Hodnoty AUC a C_mx cinakalcetu se zvyšují přibližně lineárně v rozmezí dávek 30 až 180 mg jednou denně.

Farmakokine tický/farmakodyna mický vztah

Krátce po podání dávky se hladina PTH začíná snižovat až na minimální hodnotu přibližně 2 až 6 hodin po podání dávky, což odpovídá C_mx cinakalcetu. Poté, co hladiny cinakalcetu začnou klesat, se hladiny PTH zvyšují až do 12 hodin po dávce a potom suprese PTH zůstává přibližně konstatní až do konce dávkovacího intervalu jedenkrát denně. V klinických studiích s Cinacalcet Welding byly hladiny PTH měřeny na konci dávkovacího intervalu.

Starší pacienti: Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice cinakalcetu v závislosti na věku.

Porucha funkce ledvin: Farmakokinetický profil cinakalcetu u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou renálních funkcí a u pacientů hemodialyzovaných nebo s peritoneální dialýzou je srovnatelný s profilem zdravých dobrovolníků.

Porucha jaterních funkcí: Lehké poškození jater znatelně neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu. Ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater byla průměrná AUC cinakalcetu přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkým poškozením jater a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkým poškozením jater. Střední poločas cinakalcetu je prodloužen o 33 %, respektive 70 % u pacientů se středně závažným, respektive těžkým poškozením jater. Poškození jaterních funkcí nemá vliv na vazbu cinakalcetu na bílkoviny plazmy. Vzhledem k tomu, že se dávkování upravuje individuá lně podle ukazatelů bezpečnosti a účinnosti, není u pacientů s poškozením jater žádná další úprava dávky nutná (viz bod 4.2 a 4.4).

Pohlaví: Clearance cinakalcetu může být u žen nižší než u mužů. Vzhledem k tomu, že dávka se stanovuje individuálně, není nutné dávku dále upravovat podle pohlaví pacienta.

Dětská populace: Farmakokinetika cinakalcetu byla zkoumána u 12 dětských dialyzovaných pacientů (mezi 6-17 lety) s chronickým onemocněním ledvin po užití jedné perorální 15 mg dávky. Střední hodnota AUC byla 23,5 ng*hod/ml (rozmezí od 7,22 do 77,2), střední hodnota C_mx byla 7,26 ng/ml (rozmezí od 1,80 do 17,4). Obě hodnoty dosahovaly přibližně 30 % středních hodnot AUC a C_mx zjištěných ve studii se zdravými dospělými po užití jedné 30mg dávky (AUC 33,6 ng*hod/ml

(rozmezí od 4,75 do 66,9) C_mx 5,42 ng/ml (rozmezí od 1,41 do 12,7). Vzhledem k omezeným údajům u dětských pacientů nelze vyloučit možnost vyšší expozice podané dávce cinakalcetu u lehčích/mladších dětských pacientů v porovnání s těžšími/staršími dětskými pacienty. Farmakokinetika u dětských pacientů po podání opakovaných dávek nebyla zkoumána.

Kouření: Clearance cinakalcetu je u kuřáků vyšší než u nekuřáků, pravděpodobně indukcí metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP1A2. Jestliže pacient začne nebo skončí s kouřením, plazmatické hladiny cinakalcetu se mohou změnit a může být nezbytné upravit dávku léku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cinakalcet neměl teratogenní účinky na králíky, kterým byl podáván 0,4násobek (na podkladě AUC) maximální dávky pro člověka (180 mg denně). U potkanů nevyvolal teratogenní účinky 4,4násobek (na podkladě AUC) maximální dávky užívané pro sekundární hyperparatyreózu. Nebyly zjištěny

žádné účinky na fertilitu obou pohlaví při podávání až 4násobku maximální dávky pro člověka -180 mg/den (bezpečný limit pro malou skupinu pacientů užívajících maximální klinickou dávku 360 mg denně by byl přibližně poloviční ve srovnání s výše uvedenou podanou dávkou).

U březích potkaních samic byl při nejvyšších dávkách pozorován mírný pokles tělesné hmotnosti a příjmu potravy. Pokles hmotnosti plodu byl zjištěn u těchto samic při dávkách vyvolávajících těžkou hypokalcemii. Bylo prokázáno, že cinakalcet prochází placentární bariérou u králíků.

Nebyl zjištěn žádný genotoxický nebo karcinogenní potenciál cinakalcetu. Bezpečné hranice podle toxikologických studií jsou úzké kvůli hypokalcemii, která byla pozorována u zvířat a která limituje dávku. Ve studiích s hlodavci, zaměřených na vliv opakovaně podávané dávky na toxicitu a karcinogenicitu, byl pozorován výskyt katarakty a zakalení čočky. Tento jev však nebyl zaznamenán ve studiích provedených se psy ani s opicemi a nebyl pozorován ani v humánních klinických studiích, kde patřil možný vznik katarakty ke sledovaným parametrům. Je známo, že katarakty se mohou vyskytnout u hlodavců jako následek hypokalcemie.

Ve studiích in vitro byly zjištěny hodnoty IC₅₀ pro serotoninový přenašeč 7krát vyšší a pro K_ATP kanály 12krát vyšší než EC₅₀ pro kalciový receptor získaná za stejných experimentálních podmínek. Klinický význam není znám, avšak možnost účinku cinacalcetu na tyto sekundární cíle nelze zcela vyloučit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných láte k

Jádro tablety

Předbobtnalý kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulosa E460

Krospovidon E1202 Magnesium-stearát E470b Koloidní bezvodý oxid křemičitý E551

Potah tablety Hypromeloa E464,

Oxid titaničitý E171 Monohydrát laktosy Triacetin E1518 Žlutý oxid železitý E172 Hlinitý lak indigokarmínu E132 Makrogol E1521

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Cinakalcet Welding je pro 90 mg potahované tablety k dispozici v průhledných PVC / PCTFE / Al blistrech. Velikosti balení po 14, 28 nebo 84 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláš tní opatře ní pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Welding GmbH & Co. KG Esplanade 39 20354 Hamburg Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

56/152/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.4.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

20.4.2016

13