Příbalový Leták

Ciambra 500 Mg

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

CIAMBRA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 100 mg (jako pemetrexedum dinatricum dihemihydricum).

Po rekonstituci (viz bod 6.6) obsahuje jedna injekční lahvička pemetrexedum 25 mg/ml.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 11 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek. pH rekonstituovaného roztoku je v rozmezí 6,6 a 7,8. Osmolalita rekonstituovaného roztoku je 230-270 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury

Přípravek CIAMBRA je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.

Nemalobuněčný karcinom plic

Přípravek CIAMBRA je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).

Přípravek CIAMBRA je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění (viz bod 5.1).

Přípravek CIAMBRA je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

CIAMBRA se smí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.

Dávkování

Přípravek CIAMBRA v kombinaci s cisplatinou

Doporučená dávka přípravku CIAMBRA je 500 mg/m2 tělesného povrchu (body surface area - BSA), podávaná jako intravenózní infUze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí během dvou hodin, přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu v první den každého 21dennního cyklu. Pacienti musejí dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci před a/nebo po podání cisplatiny (viz také Souhrn údajů o přípravku pro cisplatinu, kde jsou uvedena specifická doporučení k dávkování).

Přípravek CIAMBRA v monoterapii

U pacientů léčených pro nemalobuněčný karcinom plic po předcházející chemoterapii je doporučená dávka přípravku CIAMBRA 500 mg/m2 BSA podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut v první den každého 21denního cyklu.

Režim premedikace

Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a v den po jeho podání. Kortikosteroid by měl být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu podávanému perorálně dvakrát denně (viz bod 4.4).

Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitamínovou suplementaci (viz bod 4.4). Pacienti musí denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo multivitamíny s obsahem kyseliny listové (350 až 1000 mikrogramů). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitamínu B12 (1000 mikrogramů) v týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou za každé tři cykly. Další injekce vitamínu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.

Monitorování

Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně diferenciálu a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů (ANC) musí být > 1500 buněk/mm3 a počet trombocytů musí být > 100 000 buněk/mm3. Clearance kreatininu musí být > 45 ml/min.

Celkový bilirubin musí být < 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza (ALP), aspartátaminotransferáza (AST neboli SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT neboli SGPT) musí být < 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou akceptovatelné hodnoty ALP, AST a ALT < 5násobek horní hranice normálních hodnot.

Úprava dávek

Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulkách 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání přípravku CIAMBRA v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou.

Tabulka 1 - Úprava dávek přípravku CIAMBRA (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatiny - hematologické toxicity

ANC v době nejhlubšího poklesu < 500 /mm3 a počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu > 50 000 /mm3

75 % předchozí dávky (přípravku CIAMBRA i cisplatiny)

Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu < 50 000 /mm3 bez ohledu na ANC v době nejhlubšího poklesu

75 % předchozí dávky (přípravku CIAMBRA i cisplatiny)

Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu < 50 000/mm3 s krvácením a, bez ohledu na ANC v době nejhlubšího poklesu

50 % předchozí dávky (přípravku CIAMBRA i cisplatiny)

a dle obecných kritérií toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) definice krvácení > 2. stupně podle CTC.

Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity > 3. stupně (s výjimkou neurotoxicity), musí se přípravek CIAMBRA vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2.

Tabulka 2 - Úprava dávek přípravku CIAMBRA (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatiny - nehematologické toxicity ab

Dávka přípravku CIAMBRA (mg/m2)

Dávka cisplatiny

(mg/m2)

Jakákoli toxicita stupně 3 nebo 4 s výjimkou mukozitidy

75 % předchozí dávky

75 % předchozí dávky

Jakýkoli průjem s nutností hospitalizace (bez ohledu na stupeň) nebo průjem stupně 3

75 % předchozí dávky

75 % předchozí dávky

Mukozitida stupně 3 nebo 4

50 % předchozí dávky

100 % předchozí dávky

a Obecná kritéria toxicity (CTC) podle

National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998) b S výjimkou

neurotoxicity

V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek CIAMBRA a cisplatinu uvedena v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, pacienti musí léčbu přerušit.

Tabulka 3 - Úpravy dávek přípravku CIAMBRA (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatiny - neurotoxicita

Stupeň toxicity podle CTCa

Dávka přípravku CIAMBRA (mg/m2)

Dávka cisplatiny (mg/m2)

0 - 1

100 % předchozí dávky

100 % předchozí dávky

2

100 % předchozí dávky

50 % předchozí dávky

a Obecná kritéria běžné toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998)

Léčba přípravkem CIAMBRA musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.

Starší pacienti

V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 65 let. Není nutné žádné snížení dávky kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.

Pediatrická populace

Použití přípravku CIAMBRA u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu plic není u pediatrické populace relevantní.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (standardní Cockcroftův a Gaultův vzorec nebo rychlost glomerulární filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séru)

Pemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u pacientů s clearance kreatininu > 45 ml/min zapotřebí žádná úprava dávky, kromě úprav doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min jsou nedostatečné , a proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST (SGOT), ALT (SGPT) nebo celkovým bilirubinem a farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem >1,5krát vyšším, než je horní hranice normální hodnoty a/nebo aminotransferázami >3,0krát vyššími, než je horní hranice normálních hodnot (při absenci metastáz do jater) nebo >5,0krát vyššími, než je horní hranice normálních hodnot (při přítomnosti metastáz v játrech) nebyli specificky studováni.

Způsob podání

Opatření, která jsou nutná před zacházením s léčivým přípravkem CIAMBRA nebo před jeho podáním, naleznete v bodě 6.6.

CIAMBRA se podává jako intravenózní infuze po dobu 10-ti minut první den každého 21denního cyklu. Pokyny pro rekonstituci a naředění přípravku CIAMBRA před jeho podáním naleznete v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie a anémie (nebo pancytopenie) (viz bod 4.8). Útlum kostní dřeně představuje obvykle toxicitu, která limituje velikost použité dávky. Pacienti musí být během léčby sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed se nesmí podat do doby, než se absolutní počet neutrofilů (ANC) nevrátí na hodnoty >

1 500 buněk/mm3 a počet trombocytů se nevrátí na hodnoty > 100 000 buněk/mm3. Úprava dávek v následujících cyklech je dána hodnotami absolutního počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtem trombocytů a maximální nehematologickou toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu (viz bod 4.2).

Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni, aby užívali kyselinu listovou a vitamín B12 jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související s léčbou (viz bod 4.2).

U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce. Podávání dexamethasonu (nebo ekvivalentního kortikosteroidu) před léčbou pemetredexem může snížit výskyt a závažnost kožních reakcí (viz bod 4.2).

Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se nedoporučuje používání pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min (viz bod 4.2).

Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 45 až 79 ml/min) by se měli vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSA), jako je ibuprofen a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denně) dva dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).

U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná, má být přerušeno užívání NSA s dlouhým eliminačním poločasem nejméně 5 dnů před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).

V    souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých

k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj těchto příhod, včetně dehydratace, preexistující hypertenze nebo diabetu.

Efekt tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacientů se solidním tumorem a se stabilním výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích normalizovaných podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny ve třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí to být nutné.

V    důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly popsány případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace.

V    průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody, obvykle, když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory (viz bod 4.8).

Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se nedoporučuje současné podávání živých oslabených vakcín (viz bod 4.3 a 4.5).

Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během léčby a až 6 měsíců po po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání antikoncepčních metod nebo abstinence. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermií.

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepční metodu (viz bod 4.6).

U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě pemetrexedem, byly hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům by měla být věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek.

Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování (radiation recall) u pacientů ozařovaných před delší dobou - před týdny až roky.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné lahvičce, tj. v podstatě je bez obsahu sodíku.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulámí sekrecí a v menším rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léků (např. aminoglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporin) může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

Souběžné podávání látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí (např. probenecid, penicilin), může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto látek s pemetrexedem je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

U pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu > 80 ml/min) mohou vysoké dávky nesteroidních protizánětlivých léků (NSA, jako je ibuprofen >1 600 mg denně) a vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové (> 1,3 g denně) snížit eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí při současném podávání vyšších dávek NSA nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu > 80 ml/min) zvýšené opatrnosti.

Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 45 až 79 ml/min) se mají vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSA (např. ibuprofen) nebo s vyššími dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4).

Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSA s delším poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání pacientům s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání NSA nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity.

Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici metabolické clearance léků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.

Interakce běžné u všech cytotoxických látek

Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR (International Normalised Ratio), pokud se rozhodneme léčit pacienta perorálními antikoagulancii.

Kontraindikované současné používání: vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3).

Nedoporučené současné používání: živé oslabené vakcíny (vyjma žluté zimnice, kdy je současné používání kontraindikováno): riziko systémové reakce s možným fatálním vyústěním. Toto riziko je zvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to možné, použijte inaktivované vakcíny (poliomyelitis) (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a u žen

Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepci. Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání antikoncepčních metod nebo abstinence.

Těhotenství

Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak jako ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pemetrexed se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod (viz bod 4.4).

Kojení

Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno (viz bod 4.3).

Fertilita

Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermií.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však popsáno, že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se tyto nežádoucí účinky objeví.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už v monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie a gastrointestinální toxicita, manifestující se jako anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci /sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V    tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než 5% ze 168 pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou a pemetrexedem a u 163 pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v monoterapii. V obou léčebných ramenech byla pacientům, u kterých dosud nebyla prováděna chemoterapie, plně doplňována kyselina listová a vitamín B12.

Frekvence nežádoucích účinků je definována: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída

orgánových

systémů

F rekvence

Nežádoucí

účinek*

pemetrexed/cisplatina

cisplatina

(N = 168)

(N = 163)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

T oxicita stupně 3-4

(%)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

Toxicita

stupně

3-4

(%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Neutrofily / granulocyty -snížení

56,0

23,2

13,5

3,1

Leukocyty -snížení

53,0

14,9

16,6

0,6

Hemoglobin -snížení

26,2

4,2

10,4

0,0

Trombocyty -snížení

23,2

5,4

8,6

0,0

Poruchy metabolismu

a výživy

v

Časté

Dehydratace

6,5

4,2

0,6

0,6

Poruchy

nervového

systému

Velmi

časté

Neuropatie -senzorická

10,1

0,0

9,8

0,6

Časté

Porucha chuti

7,7

0,0***

6,1

0,0***

Poruchy oka

Časté

Konjunktivitida

5,4

0,0

0,6

0,0

Gastrointestinální

poruchy

Velmi časté

Průjem

16,7

3,6

8,0

0,0

Zvracení

56,5

10,7

49,7

4,3

Stomatitida / faryngitida

23,2

3,0

6,1

0,0

Nauzea

82,1

11,9

76,7

5,5

Anorexie

20,2

1,2

14,1

0,6

Zácpa

11,9

0,6

7,4

0,6

Časté

Dyspepsie

5,4

0,6

0,6

0,0

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Vyrážka

16,1

0,6

4,9

0,0

Alopecie

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

Kreatinin -zvýšení

10,7

0,6

9,8

1,2

Snížení

clearance

kreatininu**

16,1

0,6

17,8

1,8

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Únava

47,6

10,1

42,3

9,2

* Viz obecná kritéria toxicity (CTC) podle National Cancer Institute verze 2 pro každý stupeň toxicity s výjimkou termínu „snížení clearance kreatininu“

** který je odvozen z termínu „renální / urogenitální, jiné“

*** V souladu s CTC vydanými National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998) by případy poruchy chuti a alopecie měly být hlášeny pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala souvislost mezi příhodou a léčbou pemetrexedem a cisplatinou za možnou.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny v > 1 % a < 5 % u pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: renální selhání, infekce, horečka, febrilní neutropenie, zvýšení AST, ALT a GGT, kopřivka a bolest na hrudi.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1% pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: arytmie a motorická neuropatie.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než 5% z 265 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pemetrexedem v monoterapii, a kterým byla doplňována kyselina listová a vitamín B12 a u 276 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě docetaxelem v monoterapii. U všech pacientů byla stanovena diagnóza lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic a již byli léčeni chemoterapií.

Třída

orgánových

systémů

Frekvence

Nežádoucí

účinek*

pemetrexed N = 265

docetaxel N = 276

Všechny

stupně

toxicity

(%)

Toxicita stupně 3-4

(%)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

Toxicita stupně 3-4 (%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi

časté

Neutrofily / granulocyty -snížení

10,9

5,3

45,3

40,2

Leukocyty - snížení

12,1

4,2

34,1

27,2

Hemoglobin - snížení

19,2

4,2

22,1

4,3

Časté

Trombocyty -snížení

8,3

1,9

1,1

0,4

Gastrointe stinální poruchy

Velmi

časté

Průjem

12,8

0,4

24,3

2,5

Zvracení

16,2

1,5

12,0

1,1

Stomatitida / faryngitida

14,7

1,1

17,4

1,1

Nauzea

30,9

2,6

16,7

1,8

Anorexie

21,9

1,9

23,9

2,5

Časté

Zácpa

5,7

0,0

4,0

0,0

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

(SGPT (ALT) -

zvýšení

7,9

1,9

1,4

0,0

SGOT (AST) -

zvýšení

6,8

1,1

0,7

0,0

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi

časté

Vyrážka / deskvamace

14,0

0,0

6,2

0,0

Časté

Pruritus

6,8

0,4

1,8

0,0

Alopecie

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi

časté

Únava

34,0

5,3

35,9

5,4

Časté

Horečka

8,3

0,0

7,6

0,0

Viz obecná kritéria toxicity (CTC) podle Nationa

Cancer Institute verze 2 pro každý stupeň toxicity.

** V souladu s CTC vydanými National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998) by případy alopecie měly být hlášeny pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala souvislost mezi příhodou a léčbou pemetrexedem za možnou.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny v > 1 % a < 5 % u pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem, jsou: infekce bez neutropenie, febrilní neutropenie, alergická reakce / hypersenzitivita, zvýšení kreatininu, motorická neuropatie, senzorická neuropatie, erythema multiforme a bolest břicha.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem, jsou supraventrikulární arytmie.

Klinicky relevantní laboratorní projevy toxicity stupně 3 a 4 byly obdobné při hodnocení integrovaných výsledků 3 studií fáze 2 sledujících monoterapii pemetrexedem (n = 164) a studie fáze 3 sledující monoterapii pemetrexedem (popsána výše), s výjimkou neutropenie (12,8 % oproti 5,3 %) a zvýšení alaninaminotransferázy (15,2 % vs. 1,9 %). Tyto rozdíly byly pravděpodobně dány rozdíly v populaci pacientů, protože do studií fáze 2 byli zařazeni pacienti dosud neléčení chemoterapií a pacientky s karcinomem prsu, předem intenzivně léčené, s již existujícími metastázami do jater a/nebo s patologickými výchozími funkčními jaterními testy.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně souvisejících se studovanou medikací, které byly hlášeny u více než 5 % z 839 pacientů s NSCLC, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s pemetrexedem a z 830 pacientů s NSCLC, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s gemcitabinem. Všichni pacienti obdrželi studijní léčbu jako zahajovací léčbu lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic a pacienti v obou skupinách byli plně suplementováni kyselinou listovou a vitamínem B12.

Třída

orgánových

systémů

Frekvence

Nežádoucí

účinek**

pemetrexed / cisplatina (N = 839)

gemcitabin / cisplatina (N = 830)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

Toxicita

stupně

3-4

(%)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

T oxicita stupně 3-4 (%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Velmi

časté

Hemoglobin -snížení

33,0*

5,6

*

45,7*

9,9*

Neutrofily / granulocyty - snížení

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Leukocyty - snížení

17,8

4,8

*

20,6

7,6*

Trombocyty -snížení

10,1*

4,1

*

26,6*

12,7*

Poruchy

nervového

systému

Časté

Neuropatie - senzorická

8,5*

0,0

*

12,4*

0,6*

Porucha chuti

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Gastrointe stinální poruchy

Velmi

časté

Nauzea

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Zvracení

39,7

6,1

35,5

6,1

Anorexie

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Zácpa

21,0

0,8

19,5

0,4

Stomatitida / faryngitida

13,5

0,8

12,4

0,1

Průjem bez kolostomie

12,4

1,3

12,8

1,6

Časté

Dyspepsie / pálení žáhy

5,2

0,1

5,9

0,0

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi

časté

Alopecie

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Časté

Vyrážka / deskvamace

6,6

0,1

8,0

0,5

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi

časté

Kreatinin - zvýšení

10,1*

0,8

6,9*

0,5

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi

časté

Únava

42,7

6,7

44,9

4,9

* hodnota p <0,05 při srovnání kombinace pemetrexed /cisplatina a gemcitabin /cisplatina při použití Fisherova exaktního testu.

** Viz obecná kritéria toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (verze 2; NCI 1998) pro každý stupeň toxicity.

*** V souladu s CTC vydanými National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998) se porucha chuti a alopecie hlásí pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala souvislost mezi příhodoua léčbou pemetrexedem a cisplatinou za možnou.

Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u > 1 % a < 5 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot AST, zvýšení hodnot ALT, infekci, febrilní neutropenii, renální selhání, pyrexii, dehydrataci, konjunktivitidu a snížení clearance kreatininu. Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u < 1 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot GGT, bolest na hrudi, arytmie a motorickou neuropatii.

Klinicky relevantní toxicita byla v celkové populaci u pacientů používajících pemetrexed v kombinaci s cisplatinou podobná bez ohledu na pohlaví.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně souvisejících se studijní medikací, které byly v klinických hodnoceních udržovací léčby pemetrexedem v monoterapii (JMEN: N=663) a pokračující udržovací léčby pemetrexedem (PARAMOUNT: N=539) hlášeny u více než 5 % z 800 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě samotným pemetrexedem a 402 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě placebem. U všech pacientů byl diagnostikován NSCLC stadia IIIB nebo IV a všichni podstoupili předchozí terapii založenou na platině. Pacientům v obou ramenech studie byla plně doplňována kyselina listová a vitamín B12.

Třída

orgánových

systémů

Frekvence*

Nežádoucí

účinek**

pemetrexed*** (N =800)

placebo*** (N =402)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

T oxicita stupně 3-4 (%)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

Toxicita stupně 3-4 (%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Velmi časté

Hemoglobin - snížení

18,0

4,5

5,2

0,5

Časté

Leukocyty - snížení

5,8

1,9

0,7

0,2

Neutrofily -snížení

8,4

4,4

0,2

0,0

Poruchy nervového systému

Časté

Neuropatie -senzorická

7,4

0,6

5,0

0,2

Gastrointestinální

poruchy

Velmi časté

Nauzea

17,3

0,8

4,0

0,2

Anorexie

12,8

1,1

3,2

0,0

Časté

Zvracení

8,4

0,3

1,5

0,0

Mukozitida / stomatitida

6,8

0,8

1,7

0,0

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

SGPT (ALT) -vzestup

6,5

0,1

2,2

0,0

SGOT (AST) -vzestup

5,9

0,0

1,7

0,0

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Vyrážka / deskvamace

8,1

0,1

3,7

0,0

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Únava

24,1

5,3

10,9

0,7

Časté

Bolest

7,6

0,9

4,5

0,0

Edém

5,6

0,0

1,5

0,0

Poruchy ledvin

Časté

Renální

poruchy

7,6

0,9

1,7

0,0

Zkratky: ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza; AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza; CTCAE = obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků (Common Terminology Criteria for Adverse Event); NCI = National Cancer Institute;

* Definice frekvence nežádoucích účinků: velmi časté - > 10%; časté - > 5% a < 10%. Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5% pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala příhodu za možná související s léčbou pemetrexedem.

** Viz NCI CTCAE kritéria (verze 3.0; NCI 2003) pro každý stupeň toxicity. Výskyt toxicit uveden podle CTCAE verze 3.0.

*** V integrované tabulce nežádoucích účinků j sou kombinovány výsledky klinických hodnocení udržovací léčby pemetrexedem JMEN (N=663) a pokračující udržovací léčby pemetrexedem PARAMOUNT (N=539).

**** Souhrnné označení zahrnuje zvýšení kreatininu v séru/krvi, pokles glomerulární filtrace, renální selhání a renální / urogenitální - jiné.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC) jakéhokoli stupně, které byly hlášeny u > 1 % a < 5 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem zahrnují: febrilní neutropenii, infekci, snížení počtu trombocytů, průjem, zácpu, alopecii, pruritus /svědění, horečku (bez neutropenie), onemocnění očního povrchu (včetně konjunktivitidy), zvýšené slzení, závrať a motorickou neuropatii.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1% pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem, jsou: alergická reakce / hypersenzitivita, multiformní erytém, supraventrikulární arytmie a plicní embolie.

Bezpečnost byla hodnocena u pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pemetrexedem (N=800). Výskyt nežádoucích účinků byl hodnocen u pacientů, kteří dostali < 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem (N=519) a srovnán s výskytem u pacientů, kteří dostali > 6 cyklů léčby pemetrexedem (N=281). S déle trvající expozicí bylo pozorováno zvýšení výskytu nežádoucích účinků (všech stupňů). Významné zvýšení výskytu neutropenie stupně 3/4 potenciálně související s hodnoceným lékem, bylo pozorováno při delší expozici pemetrexedu (< 6 cyklů: 3,3%, > 6 cyklů: 6,4%: p=0,046). U dalších jednotlivých stupňů 3/4/5 nežádoucích účinků nebyly při delší expozici pozorovány statisticky významné rozdíly.

V    průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu, anginu pectoris a tranzitorní ischemické ataky obvykle, když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory.

V    průběhu klinických studií s pemetrexedem byly vzácně hlášeny případy potenciálně závažné hepatitidy.

Méně často byla u pacientů v průběhu klinických studií s pemetrexedem hlášena pancytopenie.

Méně často byly v klinických studiích u pacientů léčených pemetrexedem hlášeny případy kolitidy (včetně intestinálního a rektálního krvácení, někdy s fatálním průběhem, intestinální perforace, nekrózy a zánětu céka).

Méně často byly v klinických studiích u pacientů léčených pemetrexedem hlášeny případy intersticiální pneumonitidy s respirační nedostatečností, někdy s fatálním průběhem.

U pacientů léčených pemetrexedem byly méně často hlášeny případy edému.

Méně často byla u pacientů v průběhu klinických studií s pemetrexedem hlášena ezofagitida / radiační ezofagitida.

V    průběhu klinických studií s pemetrexedem byly často hlášeny sepse, někdy s fatálním průběhem.

V    průběhu postmarketingového sledování byly hlášeny u pacientů léčených pemetrexedem následující nežádoucí účinky:

V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly méně často hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.4).

U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následně po léčbě pemetrexedem byly méně často hlášeny případy postradiační pneumonitidy (viz bod 4.4).

U pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu ozařováním, byly vzácně hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování (radiation recall) (viz bod 4.4).

Méně často byly hlášeny případy periferní ischémie, které někdy vedly k nekróze končetiny.

Vzácně byly hlášeny případy tvorby puchýřů včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy, které byly v některých případech fatální.

Vzácně byla u pacientů léčených pemetrexedem hlášena hemolytická anémie, vyvolaná imunitní reakcí.

Vzácně byly hlášeny případy anafylaktického šoku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v dodatku V.

4.9 Předávkování

K popsaným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie, mukozitida, senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím předávkování patří útlum kostní dřeně, který se manifestuje neutropenií, trombocytopenií a anemií. Kromě toho lze pozorovat infekce s horečkou nebo bez ní, průjem a/nebo mukozitidu. V případě podezření na předávkování musí být u pacientů sledován krevní obraz a pacienti mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě předávkování pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastika, analogy kyseliny listové, ATC kód: L01BA04

CIAMBRA (pemetrexed) je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), které jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.

Klinická, účinnost.

Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežívání, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a vitamínu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali hodnocený lék (randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitamínem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem (úplná suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce níže:

Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním

Randomizovaní a léčení pacienti

Plně suplementovaní pacienti

Parametr účinnosti

pemetrexed / cisplatina

cisplatina

pemetrexed / cisplatina

cisplatina

(N = 226)

(N = 222)

(N = 168)

(N = 163)

Medián celkového přežití (měsíce)

12,1

9,3

13,3

10,0

(95% CI)

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

(11,4 - 14,9)

(8,4 - 11,9)

Log Rank hodnota p*

0,020

0,051

Medián doby do progrese nádoru (měsíce)

5,7

3,9

6,1

3,9

(95% CI)

(4,9 - 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

Log Rank hodnota p*

0,001

0,008

Doba do selhání léčby (měsíce) (95%

4,5

2,7

4,7

2,7

CI)

(3,9 - 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

Log Rank hodnota p*

0,001

0,001

Poměr celkové odpovědi**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95% CI)

(34,8 - 48,1)

(12,0 - 22,2)

(37,8 - 53,4)

(13,8 - 26,6)

Fisherova přesná hodnota p*

< 0,001

< 0,001

Zkratka: CI = interval spolehlivosti * hodnota p se týká srovnání mezi rameny.

** V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení (N = 225) a plně suplementovaní (N = 167) pacienti

Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost) vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou (212 pacientů) oproti rameni s léčbou pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály symptomů karcinomu plic.

Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury léčených pemetrexedem v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 % pacientů.

NSCLC, léčba v druhé linii:

V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí

chemoterapii byl prokázán medián doby přežívání 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem (populace se záměrem léčit - ITT, n = 283) a 7,9 měsíců u pacientů léčených docetaxelem ( ITT, n = 288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na léčebné ovlivnění celkového přežití svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk (n = 399, 9,3 vs. 8,0 měsíců, upravený HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) a ve prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z dlaždicových buněk (n = 172, 6,2 vs. 7,4 měsíců, adjustovaný HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného, kontrolovaného klinického hodnocení fáze 3 naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu (celková doba přežití, doba přežívání bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem (n = 41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (n = 540).

Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u NSCLC - ITT populace


pemetrexed


docetaxel


Doba přežívání (měsíce)

□    Medián (m)

□    95% CI pro medián

□    HR

□    95% CI pro HR

□    Hodnota p pro neinferioritu (HR)


Doba přežití bez progrese (měsíce)

Medián

□ HR (95% CI)_


Doba do selhání léčby (TTTF - měsíce)

Medián

□ HR (95% CI)


Odpověď (n: kvalifikovaní pro odpověď)

□    Výskyt odpovědi (%) (95% CI)

□    Stabilní onemocnění (%)


(n = 283)    (n = 288)

8,3    7,9

(7,0 - 9,4)    (6,3 - 9,2)

0,99

(0,82-1,20)

0,226


(n = 283)    (n = 288)

2,9    2,9

_0,97 (0,82-1,16)_


(n = 283)    (n = 288)

2,3    2,1

0,84 (0,71-0,997)


(n = 264) 9,1 (5,9-13,2) 45,8


(n = 274) 8,8 (5,7-12,8) 46,4


Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace

NSCLC, léčba v první linii:

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím (stadium IIIb nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou (populace ITT Intent-to-treat , n = 862) dosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (ITT n = 863) na celkové přežití (adjustovaný poměr rizik 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.

Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu (Protocol Qualified - PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu s analýzami populace ITT a podporující noninferioritu kombinace AC oproti GC.

Doba přežití bez progrese (PFS) a celková odpověď na léčbu byly podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr rizik 1,04; 95% CI = 0,94-1,15) a četnost celkové odpovědi byla 30,6% (95% CI = 27,3-33,9) pro pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) pro gemcitabin s cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým přezkoumáním (pro přezkoumání bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů).

Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v první linii nemalobuněčného karcinomu plic - ITT populace a histologické podskupiny

ITT populace a

histologické

podskupiny

Medián celkové doby přežití v měsících (95% CI)

Adjustova ný poměr rizik (HR) (95% CI)

Superiorita hodnota p

pemetrexed + cisplatina

gemcitabin + cisplatina

ITT populace (N = 1725)

10,3

(9,8-11,2)

N=862

10,3

(9,6-10,9)

N=863

0,94a

(0,84-1,05)

0,259

Adenokarcinom

(N=847)

12,6

(10,7-13,6)

N=436

10,9

(10,2-11,9)

N=411

0,84

(0,71-0,99)

0,033

Velkobuněčný

(N=153)

10,4

(8,6-14,1)

N=76

6,7

(5,5-9,0)

N=77

0,67

(0,48-0,96)

0,027

Jiný

(N=252)

8,6

(6,8-10,2)

2

II

O

Os

9,2

(8,1-10,6)

N=146

1,08

(0,81-1,45)

0,586

Dlaždicobuněčný

(N=473)

9,4

(8,4-10,2)

N=244

10,8

(9,5-12,1)

N=229

1,23

(1,00-1,51)

0,050

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod hranicí noninferiority1,17645 (p <0,001).

Kaplan-Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu

Adenocarcinoma


Survival Time (months)


Large Cell Carcinoma

0.4 -

Survival Time (months)

Adenokarcinom

Velkobuněčný karcinom

Y: Pravděpodobnost přežití

Y: Pravděpodobnost přežití

X: Doba přežití (měsíce)

X: Doba přežití (měsíce)

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.

U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfuzí (16,4% oproti 28,9%, p<0,001), transfúzí erytrocytů (16,1% oproti 27,3%, p<0,001) a transfúzí trombocytů (1,8% vs. 4,5%, p=0,002). Rovněž byl zapotřebí menší počet podání erytropoetinu / darbopoetinu (10,4% oproti 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% oproti 6,1%, p=0,004) a přípravků obsahujících železo (4,3% oproti 7,0%, p=0,021).

NSCLC, udržovací léčba:

JMEN

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie fáze 3 kontrolovaná placebem (JMEN) srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou léčbou (BSC) (n = 441) a podávání placeba spolu s BSC (n = 222) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojokmbinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie. Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedem a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů (48,3%) dokončilo > 6 cyklů a celkem 103 pacientů (23,4%) dokončilo > 10 cyklů léčby pemetrexedem.

Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve skupině s pemetrexedem oproti skupině placeba (n = 581, nezávisle hodnocená populace; medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika = 0,60, 95% CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) pro celkovou populaci (n = 663) byla 13,4 měsíců ve skupině s pemetrexedem a 10,6 ve skupině placeba, poměr rizika = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95, p = 0,01192).

V    souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně

z dlaždicových buněk (n = 430, nezávisle hodnocená populace) byla střední doba přežití bez progrese (PFS) 4,4 měsíce pro pemetrexed a 1,8 měsíce u skupiny placeba, poměr rizika = 0,47 (95% CI = 0,37-0,60, p = 0,00001). Střední hodnota celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk (n = 481) byla 15,5 měsíců ve skupině pemetrexedu a 10,3 měsíců ve skupině placeba (poměr rizika = 0,70,95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců pro pemetrexed a 13,6 měsíců ve skupině placeba (poměr rizika = 0,71, 95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002).

U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V    histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Progression-Free Survival

Overall Survival


Pemetrexed


Placebo


Pemetrexed


P acebo


PFS Time (months)

Surnval Time (months)

Přežití bez progrese

Celkové přežití

Y: Pravděpodobnost PFS

Y: Pravděpodobnost přežití

X: Doba PFS (měsíce)

X: Doba přežití (měsíce)

JMEN: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové doby přežití u pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk užívajících pemetrexed nebo placebo

PARAMOUNT

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby pemetrexedem plus BSC (n = 359) s léčbou placebem plus BSC (n = 180) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech léčby první linie kombinací pemetrexedu s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou /částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení (indukční) léčby první linie. Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 4 cykly léčby pemetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo > 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedu celkem.

Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem (n = 472, nezávisle hodnocená populace; medián

3,9 měsíců a 2,6 měsíce v tomto pořadí) (poměr rizika = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p < 0,0002). Nezávislé posouzení vyšetření pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsícův rameni s pemetrexedem a 5,6 měsíce v rameni s placebem (poměr rizika = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

Po indukci pemetrexedem s cisplatinou (4 cykly) byla léčba pemetrexedem statisticky lepší než placebo z hlediska celkového přežití (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizika = 0,78, 95%CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza přežití provedena, bylo v rameni s pemetrexedem 28,7% pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7% pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neupravených analýzách OS a PFS. 1 a 2 letá četnost přežívání pacientů s pemetrexedem byla 58 %, resp. 32 % ve srovnání s 45 %, resp. 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem (poměr rizika = 0,78, 95% CI= 0,64-0,96). Procento pacientů, kteří byli po studii léčeni bylo 64,3 % u pemetrexedu a 71,7% pro placebo.

PARAMOUNT: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem (měřeno od randomizace)

Přežití bez progrese

Celkové přežití

Y: Pravděpodobnost PFS

Y: Pravděpodobnost OS

X: Doba PFS (měsíce)

X: Doba OS (měsíce)

Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a PARAMOUNT byly podobné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s pemetrexedem u všech podskupin pediatrické populace ve schválených indikacích (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u 426 pacientů s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od 0,2 do 838 mg/m2 infuzí po dobu 10 minut. Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m2. Studie in vitro ukazují, že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy funkce ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby. Pemetrexed podstupuje v omezené míře metabolismus v játrech. Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70-90 % podané dávky se odstraní močí v nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT3 (přenašeč organických aniontů). Celková systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas z plazmy je 3,5 hodin u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu 90 ml/min).

Variabilita clearance mezi pacienty je střední, a to 19,3 %. Celková systémová expozice pemetrexedu (AUC) a maximální plazmatická koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je stejná i při více léčebných cyklech.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou. Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje farmakokinetiku pemetrexedu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení viability plodů, ke snížení hmotnosti plodů, neúplné osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra.

Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením fertility a testikulámí atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím intravenózní bolusové injekce byl pozorován nález na varlatech (degenerace/nekróza seminiferní výstelky). To naznačuje, že pemetrexed může poškodit mužskou fertilitu. Fertilita žen nebyla studována.

Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace na buňkách ovarií čínských křečků ani v Amesově testu. V mikronukleárním testu in vivo u myši bylo prokázáno, že pemetrexed je klastogenní.

Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

Kyselina chlorovodíková (k nastavení pH)

Hydroxid sodný (k nastavení pH)

6.2    Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s ředidly obsahujícími kalcium, jako je laktátový Ringerův roztok a Ringerův roztok. Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky kromě přípravků uvedených v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička 2 roky

Rekonstituované a. infíizní roztoky

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím připraveného infuzního roztoku pemetrexedu byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2-8 °C nebo 15-25 °C. Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě k přípravě infuzního roztoku. Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 °C nebo 15-25 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci/zředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Prášek ve skleněné injekční lahvičce třídy I s chlorobutylovou pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem a odtrhovacím víčkem, injekční lahvička je zatavena v plastové folii. Jedna 10ml lahvička obsahuje 100 mg pemetrexedu (ve formě pemetrexedum dinatricum dihemihydricum).

Balení po 1 lahvičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

1.    Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.    Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku CIAMBRA. Injekční lahvička obsahuje větší množství pemetrexedu k usnadnění přenosu označeného množství.

3.    Rekonstituujte obsah 100mg injekční lahvičky se 4,2 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek, čímž vznikne roztok obsahující 25 mg/ml pemetrexedu. Pohybujte jemným krouživým pohybem každou injekční lahvičkou, dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo žlutozelenou, aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 6,6 a 7,8. Potřebné je další ředění.

4.    Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu se dále musí naředit na 100 ml injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek a podá se intravenózní infuzí trvající 10 minut.

5.    Infuzní roztoky pemetrexedu připravené podle výše uvedeného návodu jsou kompatibilní s polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.

6.    Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice a nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice, přípravek nepodávejte.

7.    Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání:

Tak jako i u jiných potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost při zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou. Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě podání mimo žílu neexistuje specifické antidotum. Bylo popsáno několik případů podání pemetrexedu mimo žílu, které hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Únik pemetrexedu mimo žílu se léčí podle místních standardních postupů jako u jiných látek nepůsobících vznik puchýřů.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Lucembursko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1055/001

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

1.


CIAMBRA 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 500mg (jako pemetrexedum dinatricum dihemihydricum).

Po rekonstituci (viz bod 6.6) obsahuje jedna injekční lahvička pemetrexedum 25 mg/ml.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 54 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek. pH rekonstituovaného roztoku je v rozmezí 6,6 a 7,8. Osmolalita rekonstituovaného roztoku je 230-270 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury

Přípravek CIAMBRA je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.

Nemalobuněčný karcinom plic

Přípravek CIAMBRA je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).

Přípravek CIAMBRA je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění (viz bod 5.1).

Přípravek CIAMBRA je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk(viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

CIAMBRA se smí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.

Dávkování

Přípravek CIAMBRA v kombinaci s cisplatinou

Doporučená dávka přípravku CIAMBRA je 500 mg/m2 tělesného povrchu ( body surface area - BSA), podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí během dvou hodin, přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu v první den každého 21dennního cyklu. Pacienti musejí dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci před a/nebo po podání cisplatiny (viz také Souhrn údajů o přípravku pro cisplatinu, kde jsou uvedena specifická doporučení k dávkování).

Přípravek CIAMBRA v monoterapii

U pacientů léčených pro nemalobuněčný karcinom plic po předcházející chemoterapii je doporučená dávka přípravku CIAMBRA 500 mg/m2 BSA podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut v první den každého 21denního cyklu.

Režim premedikace

Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a v den po jehopodání. Kortikosteroid by měl být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu podávanému perorálně dvakrát denně (viz bod 4.4).

Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitamínovou suplementaci (viz bod 4.4). Pacienti musí denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo multivitamíny s obsahem kyseliny listové (350 až 1000 mikrogramů). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitamínu B12 (1000 mikrogramů) v týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou za každé tři cykly . Další injekce vitamínu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.

Monitorování

Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně diferenciálu a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů (ANC) musí být > 1500 buněk/mm3 a počet trombocytů musí být > 100 000 buněk/mm3. Clearance kreatininu musí být > 45 ml/min.

Celkový bilirubin musí být < 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza (ALP), aspartátaminotransferáza (AST neboli SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT neboli SGPT) musí být < 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou akceptovatelné hodnoty ALP, AST a ALT < 5násobek horní hranice normálních hodnot.

Úprava dávek

Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulkách 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání přípravku CIAMBRA v monoterapiinebo v kombinaci s cisplatinou.

Tabulka. 1 -Úprava dávek přípravku CIAMBRA (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatiny - hematologické toxicity

ANC v době nejhlubšího poklesu < 500 /mm3 a počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu > 50 000 /mm3

75 % předchozí dávky (přípravku CIAMBRA i cisplatiny)

Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu <50 000 /mm3 bez ohledu na ANC v době nejhlubšího poklesu

75 % předchozí dávky (přípravku CIAMBRA i cisplatiny)

Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu <50 000/mm3 s krvácením a, bez ohledu na ANC v době nejhlubšího poklesu

50 % předchozí dávky (přípravku CIAMBRA i cisplatiny)

a dle obecných kritérií toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) definici krvácení > 2. stupně podle CTC

Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity > 3. stupně (s výjimkou neurotoxicity), musí se přípravek CIAMBRA vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce. 2.

Tabulka. 2 - Úprava dávek přípravku CIAMBRA (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatiny - nehematologické toxicity ab

Dávka přípravku CIAMBRA (mg/m2)

Dávka cisplatiny (mg/m2)

Jakákoli toxicita stupně 3 nebo 4 s výjimkou mukozitidy

75 % předchozí dávky

75 % předchozí dávky

Jakýkoli průjem s nutností hospitalizace (bez ohledu na stupeň) nebo průjem stupně 3

75 % předchozí dávky

75 % předchozí dávky

Mukozitida stupně 3 nebo 4

50 % předchozí dávky

100 % předchozí dávky

a Obecná kritéria toxicity (CTC) podle

National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998) b S výjimkou

neurotoxicity

V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek CIAMBRA a cisplatinu uvedena v tab. 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, pacienti musí léčbu přerušit.

Tabulka. 3 - Úpravy dávek přípravku CIAMBRA (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatiny - neurotoxicita

Stupeň toxicity podle CTCa

Dávka přípravku CIAMBRA (mg/m2)

Dávka cisplatiny (mg/m2)

0 - 1

100 % předchozí dávky

100 % předchozí dávky

2

100 % předchozí dávky

50 % předchozí dávky

a Obecná kritéria běžné toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998)

Léčba přípravkem CIAMBRA musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.

Starší pacienti

V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 65 let. Není nutné žádné snížení dávky kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.

27

Pediatrická populace

Použití přípravku CIAMBRA u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu plic není u pediatrické populace relevantní.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (standardní Cockcroftův a Gaultův vzorec nebo rychlost glomerulární filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séru)

Pemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u pacientů s clearance kreatininu > 45 ml/min zapotřebí žádná úprava dávky, kromě úprav doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearancí kreatininu pod 45 ml/min jsou nedostatečné , a proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST (SGOT), ALT (SGPT) nebo celkovým bilirubinem a farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem >1,5krát vyšším, než je horní hranice normální hodnoty a/nebo aminotransferázami >3,0krát vyššími, než je horní hranice normálních hodnot (při absenci metastáz do jater) nebo >5,0krát vyššími, než je horní hranice normálních hodnot (při přítomnosti metastáz v játrech) nebyli specificky studováni.

Způsob podání

Opatření, která jsou nutná před zacházením s léčivým přípravkem CIAMBRA nebo před jeho podáním naleznete v bodě 6.6.

CIAMBRA se podává jako intravenózní infuze po dobu 10-ti minut první den každého 21denního cyklu. Pokyny pro rekonstituci a naředění přípravku CIAMBRA před jeho podáním naleznete v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie a anémie (nebo pancytopenie) (viz bod 4.8). Útlum kostní dřeně představuje obvykle toxicitu, která limituje velikost použité dávky. Pacienti musí být během léčby sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed se nesmí podat do doby, než se absolutní počet neutrofilů (ANC) nevrátí na hodnoty >

1 500 buněk/mm3 a počet trombocytů se nevrátí na hodnoty > 100 000 buněk/mm3. Úprava dávek v následujících cyklech je dána hodnotou absolutního počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtem trombocytů a maximální nehematologickou toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu (viz bod 4.2).

Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni, aby užívali kyselinu listovou a vitamín B12 jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související s léčbou (viz bod 4.2).

U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce. Podávání dexamethasonu (nebo ekvivalentního kortikosteroidu) před léčbou pemetrexedem může snížit výskyt a závažnost kožních reakcí (viz bod 4.2).

Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se nedoporučuje používání pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu <45 ml/min (viz bod 4.2).

Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 45 až 79 ml/min) by se měli vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSA), jako je ibuprofen a kyselina acetylsalicylová (>1,3 g denně) dva dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).

U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná, má být přerušeno užívání NSA s dlouhým eliminačním poločasem nejméně 5 dnů před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).

V    souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemterapeutiky byly hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých

k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj těchto příhod, včetně dehydratace, preexistujícíhypertenze nebo diabetu.

Efekt tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacientů se solidním tumorem a se stabilním výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích normalizovaných podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny ve třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí to být nutné.

V    důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly popsány případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace.

V    průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody, obvykle, když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory (viz bod 4.8).

Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se nedoporučuje současné podávání živých oslabených vakcín (viz bod 4.3 a 4.5).

Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během léčby a až 6 měsíců po po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání antikoncepčních metod nebo abstinence. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti na uchování spermií.

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepční metodu (viz bod 4.6).

U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě pemetrexedem, byly hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům by měla býtvěnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek.

Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování (radiation recall) u pacientů ozařovaných před delší dobou - před týdny až roky.

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,34 mmol sodíku (54 mg) v jedné lahvičce. To je nutno zvážit u pacientů na dietě s kontrolovaným obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulámí sekrecí a v menším rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léků (např. aminoglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporin) může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

Souběžné podávání látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí (např. probenecid, penicilin), může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto látek s pemetrexedem je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

U pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu > 80 ml/min) mohou vysoké dávky nesteroidních protizánětlivých léků (NSA, jako je ibuprofen >1 600 mg denně) a vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové (> 1,3 g denně) snížit eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí při současném podávání vyšších dávek NSA nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu > 80 ml/min) zvýšené opatrnosti.

Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 45 až 79 ml/min) se mají vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSA (např. ibuprofen) nebo s vyššími dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4).

Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSA s delším poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání pacientům s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání NSA nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity.

Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici metabolické clearance léků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.

Interakce běžné u všech cvtotoxickvch látek:

Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR (International Normalised Ratio), pokud se rozhodneme léčit pacienta perorálními antikoagulancii.

Kontraindikované současné používání: vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3).

Nedoporučené současné používání: živé oslabené vakcíny (vyjma žluté zimnice, kdy je současné používání kontraindikováno): riziko systémové reakce s možným fatálním vyústěním. Toto riziko je zvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to možné, použijte inaktivované vakcíny (poliomyelitis) (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepci. Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání antikoncepčních metod nebo abstinence.

Těhotenství

Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak jako ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pemetrexed se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod (viz bod 4.4).

Kojení

Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno (viz bod 4.3).

Fertilita

Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní nepodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermií.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však popsáno, že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se tyto nežádoucí účinky objeví.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným, ať už v monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie a gastrointestinální toxicita, manifestující se jako anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci /sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.

Seznam nežádoucích účinkův tabulce

V    tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než 5% ze 168 pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou a pemetrexedem a u 163 pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v monoterapii. V obou léčebných ramenech byla pacientům,, u kterých dosud nebyla prováděna chemoterapie, plně doplňována kyselina listová a vitamín B12.

Frekvence nežádoucích účinků je definována: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída

orgánových

systémů

F rekvence

Nežádoucí

účinek*

pemetrexed/cisplatina

cisplatina

(N = 168)

(N = 163)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

T oxicita stupně 3 - 4

(%)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

Toxicita stupně 3 - 4 (%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Neutrofily / granulocyty -snížení

56,0

23,2

13,5

3,1

Leukocyty -snížení

53,0

14,9

16,6

0,6

Hemoglobin -snížení

26,2

4,2

10,4

0,0

Trombocyty-snížení počtu

23,2

5,4

8,6

0,0

Poruchy metabolismu

a výživy

Časté

Dehydratace

6,5

4,2

0,6

0,6

Poruchy

nervového

systému

Velmi

časté

Neuropatie -senzorická

10,1

0,0

9,8

0,6

Časté

Porucha chuti

7,7

0,0***

6,1

0,0***

Poruchy oka

Časté

Konjunktivitida

5,4

0,0

0,6

0,0

Gastrointestinální

poruchy

Velmi časté

Průjem

16,7

3,6

8,0

0,0

Zvracení

56,5

10,7

49,7

4,3

Stomatitida / faryngitida

23,2

3,0

6,1

0,0

Nauzea

82,1

11,9

76,7

5,5

Anorexie

20,2

1,2

14,1

0,6

Zácpa

11,9

0,6

7,4

0,6

Časté

Dyspepsie

5,4

0,6

0,6

0,0

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Vyrážka

16,1

0,6

4,9

0,0

Alopecie

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

Kreatinin -zvýšení

10,7

0,6

9,8

1,2

Snížení

clearance

kreatininu**

16,1

0,6

17,8

1,8

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Únava

47,6

10,1

42,3

9,2

* Viz obecná kritéria toxicity (CTC) podle National Cancer Institute verze 2 pro každý stupeň toxicity s výjimkou termínu„snížení clearance kreatininu“

** který je odvozen z termínu „renální / urogenitální, jiné“

*** V souladu s CTC vydanými National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998), by případy poruchy chuti a alopecie měly být hlášeny pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala souvislost mezi příhodou a léčbou pemetrexedem a cisplatinou za možnou.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny v > 1 % a < 5 % u pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: renální selhání, infekce, horečka, febrilní neutropenie, zvýšení AST, ALT a GGT, kopřivka a bolest na hrudi.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u <1% pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: arytmie a motorická neuropatie.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než 5 % z 265 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pemetrexedem v monoterapii, a kterým byla doplňována kyselina listová a vitamín B12 a u 276 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě docetaxelem v monoterapii. U všech pacientů byla stanovena diagnóza lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic a již byli léčeni chemoterapií.

Třída

orgánových

systémů

Frekvence

Nežádoucí

účinek*

pemetrexed N = 265

docetaxel N = 276

Všechny

stupně

toxicity

(%)

Toxicita stupně 3 - 4

(%)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

Toxicita stupně 3 - 4 (%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi

časté

Neutrofily / granulocyty -snížení

10,9

5,3

45,3

40,2

Leukocyty - snížení

12,1

4,2

34,1

27,2

Hemoglobin - snížení

19,2

4,2

22,1

4,3

Časté

Trombocyty-snížení počtu

8,3

1,9

1,1

0,4

Gastrointe stinální poruchy

Velmi

časté

Průjem

12,8

0,4

24,3

2,5

Zvracení

16,2

1,5

12,0

1,1

Stomatitida / faryngitida

14,7

1,1

17,4

1,1

Nauzea

30,9

2,6

16,7

1,8

Anorexie

21,9

1,9

23,9

2,5

Časté

Zácpa

5,7

0,0

4,0

0,0

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

SGPT (ALT)-zvvšení

7,9

1,9

1,4

0,0

SGOT (AST)-zvýšení

6,8

1,1

0,7

0,0

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi

časté

Vyrážka / deskvamace

14,0

0,0

6,2

0,0

Časté

Pruritus

6,8

0,4

1,8

0,0

Alopecie

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi

časté

Únava

34,0

5,3

35,9

5,4

Časté

Horečka

8,3

0,0

7,6

0,0

Cancer Institute, verze 2 pro každý stupeň

* Viz obecná kritéria toxicity (CTC) podle Nationa toxicity.

** V souladu s CTC vydanými National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998) by případy alopecie měly být hlášeny pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala souvislost mezi příhodou a léčbou pemetrexedem za možnou.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny v > 1 % a < 5 % u pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem, j sou: infekce bez neutropenie, febrilní neutropenie, alergická reakce / hypersenzitivita, zvýšení kreatininu, motorická neuropatie, senzorická neuropatie, erythema multiforme a bolesti břicha.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem, jsou supraventrikulární arytmie.

Klinicky relevantní laboratorní projevy toxicity stupně 3 a 4 byly obdobné při hodnocení integrovaných výsledků 3 studií fáze 2 sledujících monoterapii pemetrexedem (n = 164) a studie fáze 3sledující monoterapii pemetrexedem (popsána výše), s výjimkou neutropenie (12,8 % oproti 5,3 %) a zvýšení alanin aminotransferázy (15,2 % vs. 1,9 %). Tyto rozdíly byly pravděpodobně dány rozdíly v populaci pacientů, protože do studií fáze 2 byli zařazeni pacienti dosud neléčení chemoterapií a pacientky s karcinomem prsu, předem intenzivně léčené s již existujícími metastázami do jater a/nebo s patologickými výchozími funkčními jaterními testy.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně souvisejících se studovanou medikací, které byly hlášeny u více než 5 % z 839 pacientů s NSCLC, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s pemetrexedem a z 830 pacientů s NSCLC, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s gemcitabinem. Všichni pacienti obdrželi studijní léčbu jako zahajovací léčbu lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic a pacienti v obou skupinách byli plně suplementováni kyselinou listovou a vitamínem B12.

Třída

orgánových

systémů

Frekvence

Nežádoucí

účinek**

pemetrexed / cisplatina (N = 839)

gemcitabin / cisplatina (N = 830)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

Toxicita stupně 3 - 4 (%)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

T oxicita stupně 3 - 4 (%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Velmi

časté

Hemoglobin -snížení

33,0*

5,6

*

45,7*

9,9*

Neutrofily / granulocyty - snížení

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Leukocyty - snížení

17,8

4,8

*

20,6

7,6*

Trombocyty-snížení počtu

10,1*

4,1

*

26,6*

12,7*

Poruchy

nervového

systému

Časté

Neuropatie

-senzorická

8,5*

0,0

*

12,4*

0,6*

Porucha chuti

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Gastrointe stinální poruchy

Velmi

časté

Nauzea

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Zvracení

39,7

6,1

35,5

6,1

Anorexie

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Zácpa

21,0

0,8

19,5

0,4

Stomatitida / faryngitida

13,5

0,8

12,4

0,1

Průjem bez kolostomie

12,4

1,3

12,8

1,6

Časté

Dyspepsie / pálení žáhy

5,2

0,1

5,9

0,0

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi

časté

Alopecie

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Časté

Vyrážka /

6,6

0,1

8,0

0,5

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi

časté

Kreatinin-zvýšení

10,1*

0,8

6,9*

0,5

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi

časté

Únava

42,7

6,7

44,9

4,9

* hodnota p <0,05 při srovnání kombinace pemetrexed /cisplatina a gemcitabin /cisplatina při použití Fisherova exaktního testu.

** Viz obecná kritéria toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (verze 2; NCI 1998) pro každý stupeň toxicity.

*** V souladu s CTC vydanými National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998) se porucha chuti a alopecie hlásí pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala souvislost mezi příhodou a léčbou pemetrexedem a cisplatinou za možnou.

Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u > 1 % a < 5 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot AST, zvýšení hodnot ALT, infekci, febrilní neutropenii, renální selhání, pyrexii, dehydrataci, konjunktivitidu a snížení clearance kreatininu. Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u < 1 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot GGT, bolest na hrudi, arytmie a motorickou neuropatii.

Klinicky relevantní toxicita byla v celkové populaci u pacientů používajících pemetrexed v kombinaci s cisplatinou podobná bez ohledu na pohlaví.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně souvisejících se studijní medikací, které byly v klinických hodnoceních udržovací léčby pemetrexedem v monoterapii (JMEN: N=663) a pokračující udržovací léčby pemetrexedem (PARAMOUNT: N=539) hlášeny u více než 5% z 800 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě samotným pemetrexedem a 402 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě placebem. U všech pacientů byl diagnostikován NSCLC stadia IIIB nebo IV a všichni podstoupili předchozí terapii založenou na platině. Pacientům v obou ramenech studie byla plně doplňována kyselina listová a vitamín B12.

Třída

orgánových

systémů

Frekvence*

Nežádoucí

účinek**

pemetrexed*** (N =800)

placebo*** (N =402)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

T oxicita stupně 3 - 4 (%)

Všechny

stupně

toxicity

(%)

Toxicita stupně 3 - 4 (%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Velmi časté

Hemoglobin - snížení

18,0

4,5

5,2

0,5

Časté

Leukocyty -snížení

5,8

1,9

0,7

0,2

Neutrofily -snížení

8,4

4,4

0,2

0,0

Poruchy nervového systému

Časté

Neuropatie -senzorická

7,4

0,6

5,0

0,2

Gastrointestinální

poruchy

Velmi časté

Nauzea

17,3

0,8

4,0

0,2

Anorexie

12,8

1,1

3,2

0,0

Časté

Zvracení

8,4

0,3

1,5

0,0

Mukozitida / stomatitida

6,8

0,8

1,7

0,0

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

SGPT (ALT) -vzestup

6,5

0,1

2,2

0,0

SGOT (AST) -vzestup

5,9

0,0

1,7

0,0

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Vyrážka / deskvamace

8,1

0,1

3,7

0,0

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Únava

24,1

5,3

10,9

0,7

Časté

Bolest