SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

ChondroCelect 10 000 buněk/mikrolitr implantační suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1    Obecný popis

Chondrocytum (charakterizované životaschopné autologní buňky chrupavky expandované ex vivo, exprimující specifické proteinové markéry).

2.2    Kvalitativní a kvantitativní složení

Jedna injekční lahvička tohoto přípravku obsahuje 4 miliony autologních buněk lidské chrupavky v 0,4 ml buněčné suspenze, což odpovídá koncentraci 10 000 buněk/mikrolitr.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Implantační suspenze

Před rekonstitucí suspenze (resuspendací) jsou buňky usazeny na dně injekční lahvičky, kde vytvářejí téměř bílou vrstvu, a pomocné látky mají formu čiré bezbarvé tekutiny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Reparace jednotlivých symptomatických lézí chrupavky femorálního kondylu kolene (stupeň III nebo IV dle ICRS [International Cartilage Repair Society - Mezinárodní společnost pro reparaci/obnovu chrupavky]) u dospělých. Současně mohou být přítomné asymptomatické léze chrupavky (stupeň I nebo II dle ICRS). Prokázání účinnosti je založeno na randomizované kontrolované studii hodnotící účinnost přípravku ChondroCelect u pacientů s lézemi o ploše 1-5 cm².

4.2    Dávkování a způsob podání

Přípravek ChondroCelect musí být aplikován náležitě kvalifikovaným chirurgem a jeho použití je omezeno pouze na použití v nemocnici. Přípravek ChondroCelect je určen výhradně pro autologní podání a měl by být aplikován spolu s debridementem (příprava lůžka defektu), s fyzikálním uzavřením léze (umístění biologické membrány, přednostně kolagenové membrány) a s rehabilitací.

Dávkování

Množství buněk, které mají být podány, záleží na velikosti (povrch v cm²) defektu chrupavky. Každý přípravek obsahuje individuální léčebnou dávku s dostatečným množstvím buněk k léčbě předem stanovené velikosti léze, které je měřeno při provedení biopsie. Doporučená dávka přípravku ChondroCelect je 0,8 až 1 milion buněk/cm², což odpovídá 80 až 100 mikrolitrům přípravku/cm² léze.

Starší populace

Použití přípravku ChondroCelect nebylo u této věkové skupiny studováno.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících (ve věku méně než 18 let) nebyla stanovena.

Přípravek ChondroCelect se proto nemá používat u dětí a dospívajících do 18 let.

Způsob podání K implantaci.

Přípravek ChondroCelect je určen výhradně k použití pro autologní reparaci chrupavky a podává se pacientům v rámci zákroku implantace autologních chondrocytů (ACI).

Implantace přípravku ChondroCelect má být provedena v průběhu artrotomie za sterilních podmínek a vyžaduje přípravu lůžka defektu a těsné uzavření (pomocí biologické membrány), aby byl implantát fixován. Před upevněním membrány a implantací buněk musí být v kloubu dosaženo kompletní hemostázy. Při postupu ACI je důležité zajistit dobrý, přímý kontakt implantovaných buněk s defektním lůžkem, jelikož tento kontakt je nezbytný pro správnou regeneraci tkáně. V klinických studiích s přípravkem ChondroCelect byl jako biologická membrána používán periostální lalok. Vědecké publikace prokázaly, že jako alternativu periostu lze při zákrocích ACI použít komerčně dostupné kolagenové membrány. Přípravek ChondroCelect však nebyl v klinických studiích v kombinaci s kolagenovými membránami hodnocen, ačkoliv komerčně dostupná kolagenová membrána již byla použita u pacientů léčených přípravkem ChondroCelect v rámci tzv. compassionate use (podání v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů). Podle údajů o bezpečnosti získaných u těchto pacientů není třeba mít nějaké zvláštní obavy o bezpečnost a tyto údaje potvrzují nižší incidenci hypertrofie, jak již bylo naznačeno vědeckou literaturou týkající se použití kolagenních membrán v porovnání s periostem.

Technickou variantou k postupu ACI je metoda nasazení buněk, při které se buňky před implantací nasadí do kolagenové membrány. Při této technice je nutná kvalitní fixace pomocí stehů na okraji kolagenové membrány, aby se zajistil přímý kontakt implantovaných buněk s lůžkem defektu. Použití pouze fibrinového lepidla k upevnění implantátu namísto stehů se nedoporučuje.

Po implantaci by měl následovat po dobu přibližně jednoho roku vhodný rehabilitační režim podle doporučení ošetřujícího lékaře (viz bod 4.4).

Kompletní technické detaily o postupech, které jsou s touto implantační technikou spojeny, jsou uvedeny v příručce pro uživatele přípravku ChondroCelect.

Informace o přípravě a zacházení s přípravkem ChondroCelect viz bod 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1, nebo na bovinní sérum.

Přípravek ChondroCelect se nesmí používat u pacientů s pokročilou osteartrózou kolena.

Pacienti s dosud plně neuzavřenou femorální epifyzární růstovou štěrbinou.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Přípravek ChondroCelect je autologní přípravek a za žádných okolností nesmí být podán jiným pacientům.

U pacientů s akutní kostní nebo kloubní infekcí nebo u pacientů, kteří takovou infekci v nedávné době prodělali, by mělo být podání odloženo do doby prokázaného vyléčení.

Opatření pro použití

Mezi faktory, které mohou způsobit komplikace, patří současně se vyskytující potíže s kolenním kloubem jako například časná osteoartróza, disekující osteochondritida, nestabilita kolenního kloubu, poškození chrupavky v jiné oblasti než femorální kondyl, poškození kolenních vazů nebo menisků, chybné postavení kolene typu varus nebo valgus (abnormální rozložení váhy v kolenním kloubu) a zánětlivé onemocnění kloubu. V pivotní studii přípravku ChondroCelect byli pacienti s těmito komorbiditami vyloučeni z léčby. Je-li to možné, měly by být současně se vyskytující potíže kolenního kloubu odstraněny před implantací přípravku ChondroCelect nebo nejpozději současně s touto implantací.

V    pivotní studii neměl index tělesné hmotnosti (BMI) vliv na výsledek implantace, ale bibliografické údaje ukazují, že BMI vyšší než 30 může negativně ovlivnit úspěšnost zákroku.

Rehabilitace

Po implantaci by měl u pacienta následovat vhodný rehabilitační režim a dle doporučení ošetřujícího lékaře by měla být znovu zahájena fyzická aktivita. V závislosti na umístění a velikosti léze chrupavky a dle charakteristiky pacienta byly vytvořeny příslušné rehabilitační pokyny. Příliš brzká a intenzivní aktivita může negativně ovlivnit ujmutí štěpu a trvání klinického přínosu přípravku ChondroCelect. Léčené koleno by proto mělo být chráněno v souladu s doporučeními, která jsou uvedena v příslušném rehabilitačním režimu, aby se zabránilo časnému poškození, které by mohlo vést k selhání štěpu. Podrobnosti a informace týkající se příslušného rehabilitačního režimu jsou uvedeny v příručce pro uživatele přípravku ChondroCelect.

Případy, ve kterých přípravek ChondroCelect nelze dodat

V    některých případech se může stát, že zdrojové chondrocyty pacienta není možné expandovat nebo že nejsou splněna kritéria pro vydání přípravku z důvodu špatné kvality biopsie, charakteristiky pacienta nebo selhání při výrobě. Může tedy dojít k tomu, že přípravek ChondroCelect nelze dodat. Chirurg o tom bude informován co nejdříve v průběhu procesu a měl by tudíž pro dotyčného pacienta vybrat jinou alternativní léčbu.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při zákrocích ACI jsou běžně používána fibrinová lepidla k lepení vnějších okrajů a ke zvýšení vodotěsnosti té části biologické membrány, která byla použita k překrytí defektu. Použití fibrinového lepidla uvnitř lůžka defektu chrupavky se nedoporučuje, jelikož může vést k významně horším výsledkům (viz bod 5.3).

Přípravky fibrinových lepidel se významně liší svým kvalitativním i kvantitativním složením. Studie interakcí in vitro byly provedeny s komerčně dostupným fibrinovým lepidlem, které obsahuje aprotinin (inhibitor fibrinolýzy bovinního původu). Tyto studie prokázaly, že tento typ fibrinového lepidla lze s přípravkem ChondroCelect bezpečně použít. Nebyly provedeny žádné studie interakcí s jinými typy fibrinových lepidel. Nicméně, současné použití jiného typu fibrinového lepidla se syntetickým inhibitorem fibrinolýzy (tranexamová kyselina) v pivotní klinické studii nedalo vzniknout žádným obavám ohledně bezpečnosti.

Léčivé přípravky proti bolesti by měly být užívány podle doporučení zodpovědného chirurga.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

K dispozici jsou omezené klinické údaje o podávání autologních buněk chrupavky během těhotenství. Vzhledem k povaze a zamýšlenému klinickému použití tohoto léčivého přípravku pro léčbu autologními buňkami nejsou běžné studie reprodukční a vývojové toxicity považovány za relevantní. Protože přípravek ChondroCelect se používá k reparaci defektů chrupavky kolenního kloubu a implantuje se při zákroku ACI, který používá otevřený přístup, nedoporučuje se jeho použití během těhotenství.

Kojení

Údaje o použití přípravku ChondroCelect během kojení nejsou k dispozici. Vzhledem k lokální povaze přípravku ChondroCelect se neočekávají nežádoucí účinky na kojené dítě. Na základě posouzení potenciální prospěšnosti léčby pro matku a potenciálního rizika pro dítě je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o možných účincích léčby přípravkem ChondroCelect na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k chirurgické povaze základního zákroku má implantace přípravku ChondroCelect významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během období rehabilitace, které následuje po léčbě přípravkem ChondroCelect, by se pacienti měli obrátit na svého ošetřujícího lékaře a přesně se řídit jeho radami.

Řízení automobilů a obsluha strojů mohou být v období rehabilitace omezeny.

4.8    Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

V    randomizované kontrolované studii s cílovou populací bylo přípravkem ChondroCelect léčeno 51 pacientů. U těchto pacientů byl k zajištění implantátu použit periostální lalok.

V    průběhu 36měsíčního pooperačního období sledování pacientů se nežádoucí účinky objevily u 78,4 % pacientů.

Související s přípravkem ChondroCelect:

•    artralgie

•    hypertrofie chrupavky

•    krepitace v kloubu

•    kloubní výpotek

•    selhání léčby

•    delaminace

Uvedené nežádoucí účinky jsou ty, které se vyskytly nejčastěji, přičemž selhání léčby a delaminace byly nejzávažnější.

Související s chirurgickým zákrokem na koleni

•    (pooperační) kloubní otok

•    artralgie

•    pyrexie

•    artrofibróza

•    snížený rozsah pohybu v koleni

Většina z hlášených nežádoucích účinků byla očekávána, protože souvisejí s chirurgickým zákrokem na kolenním kloubu provedeným otevřeným přístupem. Tyto účinky by obvykle mírné a vymizely během několika týdnů po chirurgickém zákroku.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány podle následujícího pravidla: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle závažnosti.

Třídy orgánových systémů	Velmi časté >1/10	Časté > 1/100 až < 1/10	Méně časté > 1/1 000 až < 1/100
Cévní poruchy		Hluboká žilní trombóza, hematom, povrchová flebitida	Tuková embolie, tromboflebitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Apnoe	Plicní embolie
Celkové poruchy a		Neúčinnost léčivého	Atrofie,

Třídy orgánových systémů	Velmi časté >1/10	Časté > 1/100 až < 1/10	Méně časté > 1/1 000 až < 1/100
reakce v místě aplikace		přípravku, porucha chůze, porucha hojení, hypersenzitivita v místě implantace, periferní otok, pyrexie	dyskomfort, granulomatózní léze
Poranění, otravy a procedurální komplikace		Komplikace štěpu, delaminace štěpu, poranění chrupavky, poranění, poranění kloubu, reakce v místě zákroku
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie, hypertrofie chrupavky, krepitace v kloubu, kloubní otok	Artrofibróza, snížení rozsahu pohybu v kloubu, kloubní výpotek, uzamčení kloubu, artritida, artropatie, kostní cysta, otok kosti, bursitida, chondropatie, exostóza, hemartros, kloubní nestabilita, ztuhnutí kloubu, volné kloubní tělísko, snížená hybnost, svalová atrofie, osteoartróza, synoviální cysta, synovitida, porucha šlach, tendinitida	Chondromalacie, gonartróza
Poruchy nervového systému		Autonomní neuropatie, komplexní regionální bolestivý syndrom, bolest v končetině, periferní neuropatie, synkopa, Trendelenburgův příznak	Hyperestézie, migréna, fotofobie, tranzitorní ischemická ataka
Vyšetření		Artroskopie
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Infekce rány, erysipel, erytém, hypertrofická j izva, pooperační komplikace v ráně, pruritus, bolestivá jizva, dehiscence rány,	Svědění jizvy

Třídy orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté
	>1/10	> 1/100 až < 1/10	> 1/1 000 až < 1/100
		sekrece z rány
Psychiatrické poruchy			Úzkost
Gastrointestinální poruchy		Nauzea

Popis vybraných nežádoucích účinků

Artrofibróza

U pacientů léčených v programu zvláštní léčby z humánních důvodů (compassionate use) byla pozorována vyšší incidence artrofibrózy a snížení rozsahu pohybu v kloubu u podskupiny pacientů s patelámí lézí (8,2 %, respektive 13,1 %) ve srovnání s podskupinou s nepatelámími lézemi (0,6 %, respektive 2,6 %).

Hypertrofie chrupavky

U většiny z 370 pacientů zařazených do programu zvláštní léčby z humánních důvodů (Compassionate Use Program) byla k uzavření defektu použita kolagenová membrána místo periostálního laloku.

Podle současné literatury lze incidenci hypertrofie chrupavky snížit použitím kolagenové membrány ke krytí defektu, namísto periostálního laloku (Gooding a kol., 2006; Niemeyer a kol., 2008). Pokud byla k uzavření místa léze po aplikaci přípravku ChondroCelect použita kolagenová membrána, byla hlášena 1,8% incidence hypertrofie chrupavky ve srovnání s 25% incidencí v randomizované kontrolované studii.

Synovitida a poranění subchondrální kosti byly hlášeny u zvířecích modelů a představují možná rizika použití přípravku ChondroCelect.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému,

ATC kód: M09AX02

Pro přípravek ChondroCelect nebyly provedeny konvenční farmakodynamické studie.

Klinická účinnost

Účinnost přípravku ChondroCelect byla zkoumána v multicentrické, randomizované, kontrolované studii fáze III (TIG/ACT/01/2000) a po první dva roky její fáze 4letého prodloužení (TIG/ACT/01/2000EXT). Přípravek ChondroCelect byl při reparaci symptomatických jednotlivých lézí chrupavky femorálních kondylů kolenního kloubu srovnáván s technikou mikrofraktur/návrtů. 51 pacientů bylo léčeno přípravkem ChondroCelect, 61 pacientů bylo léčeno pomocí mikrofraktury. Kritéria pro zařazení do studie splňovali pacienti ve věku mezi 18 a 50 lety s jednotlivými symptomatickými lézemi chrupavky v rozsahu mezi 1 a 5 cm². Mohlo se jednat o dosud neléčené pacienty nebo ty, kteří již podstoupili předchozí artroskopické nebo jiné chirurgické reparační zákroky. Pacienti s lézí patelofemorální chrupavky, disekující osteochondritidou, lézí chrupavky hlubokou >0,5 cm, s transplantací menisku, mozaikoplastikou a mikrofrakturou v předcházejících 12 měsících byli ze studie vyloučeni. Pacienti museli souhlasit, že se budou aktivně účastnit přísného rehabilitačního protokolu a následného programu sledování.

Medián doby od vzniku poranění kolenního kloubu byl trochu delší u skupiny léčené přípravkem ChondroCelect než u skupiny léčené mikrofrakturami (2,0 roky ve srovnání s 1,6 roku). Ve srovnání se skupinou pacientů léčených mikrofrakturami podstoupilo ve skupině léčené přípravkem ChondroCelect předchozí chirurgický zákrok na kolenním kloubu více pacientů (88 % ve srovnání s 77 %). Ve skupině léčené přípravkem ChondroCelect mělo 77 % pacientů defekt mediálního a 23 % defekt laterálního kondylu.

Histologické vyšetření biopsie z místa reparace za 12 měsíců prokázalo lepší strukturální reparaci ve skupině pacientů léčených přípravkem ChondroCelect ve srovnání se skupinou pacientů léčených mikrofrakturami. Výsledný klinický ukazatel KOOS (the Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score - skóre výsledku léčby poranění a osteoartrózy kolenního kloubu) se trvale zlepšoval u obou léčebných skupin až po dobu 36 měsíců. Odhadovaný přínos byl větší u skupiny léčené přípravkem ChondroCelect, nicméně výsledky nebyly statisticky významné. V tomto časovém bodě bylo vyhodnoceno 41 pacientů ve skupině léčené přípravkem ChondroCelect a 49 pacientů ve skupině léčené mikrofrakturami. Největší přínos přípravku ChondroCelect se projevil u pacientů, u kterých bylo období od nástupu příznaků kratší než 3 roky (n=27 v rameni léčeném přípravkem ChondroCelect a n=32 v rameni léčeném mikrofrakturami). U skupiny s delší dobou od nástupu příznaků nebyly mezi oběma zmíněnými rameny pozorovány žádné zjevné rozdíly. Opakovaný zákrok v místě léčené léze z důvodu delaminace štěpu nebo uvolnění periostu byl v období do 36 měsíců po implantaci přípravku ChondroCelect proveden u 2 z 51 pacientů, ve srovnání se 7 případy reoperace ze 61 pacientů léčených mikrofrakturami, provedenými z důvodu nedostatečné nebo neodpovídající reparace chrupavky.

Po pěti letech bylo hodnoceno 37 pacientů léčených přípravkem ChondroCelect a 40 pacientů, u kterých byla použita metoda mikrofraktury. Klinicky relevantní přínos implantace přípravku ChondroCelect pozorovaný v porovnání se základní hodnotou po 36 měsících byl zachován až 60 měsíců po léčbě. V tomto časovém bodě nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl mezi přípravkem ChondroCelect a mikrofrakturou. V podskupině pacientů s nedávným počátkem příznaků (< 3 roky) byl klinický přínos přípravku ChondroCelect v porovnání s metodou mikrofraktury podstatně vyšší, což potvrzuje výsledky 36 měsíců po léčbě. U pacientů, u kterých se příznaky objevily před delší dobou, měly obě léčby stejný účinek. Sedm pacientů léčených přípravkem ChondroCelect potřebovalo opětovný zásah, ve skupině léčených mikrofrakturou jich bylo 10. Selhání léčby ve skupině ChondroCelect bylo obecně spjato s delaminací transplantátu.

Pacienti s lézemi většími než 5 cm² byli léčeni pouze v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (tzv. compassionate use). Údaje o bezpečnosti získané u těchto pacientů nevyvolávají žádné zvláštní obavy týkající se bezpečnosti. Předpokládá se, že v budoucnu budou shromážděny další údaje u pacientů s většími lézemi.

V rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (compassionate use) bylo přípravkem ChondroCelect léčeno šestnáct pacientů ve věku do 18 let. Ani u těchto pacientů se neobjevily žádné zvláštní signály ohledně bezpečnosti. Zvažuje-li zodpovědný chirurg na základě zhodnocení poměru přínosů a rizik léčbu u pacientů ve věku do 18 let, měl by věnovat zvláštní pozornost zjištění, zda je růstová ploténka těchto pacientů již úplně uzavřena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek se implantuje lokálně.

Povaha a zamýšlené klinické použití přípravku ChondroCelect jsou takového druhu, že konvenční studie farmakokinetiky, absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace se neuplatňují.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje vycházející z implantace expandovaných buněk chrupavky u koz a myší neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích na kozách byly 10. týden po operaci u většiny zvířat, včetně kontrolních, pozorovány mírné známky synovitidy. Zánět časem ustoupil, parametry zánětu se vrátily k výchozím hodnotám a pouze u několika málo zvířat přetrvávaly velmi mírné a lokální známky synovitidy. Ačkoliv se předpokládá, že většina těchto reakcí souvisí zejména s chirurgickým zákrokem, možný vliv expandovaných chondrocytů nelze zcela vyloučit.

Ve studii na ovcích vykazovala většina zvířat průnik transplantovaných buněk do subchondrální kosti; u dvou z těchto případů byl pozorován úplný průnik do přilehlé kostní dřeně. Tento nález může u těchto modelových zvířat souviset s nemožnosti zajistit postupné progresivní zatěžování v pooperačním období tak, aby končetina nebyla zatěžována celou vahou zvířete, a tento nález jako takový proto nemůže být plně extrapolován na situaci u člověka.

Technickou variantou k postupu ACI je metoda nasazení buněk, při které se buňky před implantací nasadí do kolagenové membrány. Z předklinické studie na ortotopickém kozím modelu vyplývá, že tato technika poskytuje srovnatelné výsledky s Brittbergovou metodou, pokud je zajištěna pevná fixace pomocí stehů na okraji kolagenové membrány. Použití fibrinového lepidla v lůžku defektu namísto stehů pro upevnění implantátu vedlo k celkově špatným výsledkům, což poukazuje na nutnost přímého kontaktu implantovaných buněk s lůžkem defektu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Živná půda DMEM [Dulbeccova modifikace Eaglova média (obsahující aminokyseliny, vitaminy, soli a sacharidy)].

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

48 hodin

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě 15°C - 25°C.

Chraňte před chladem a mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku(y) s přípravkem v plastové zkumavce typu Falcon ve vnějším plastovém obalu se šroubovacím uzávěrem, aby byl přípravek chráněn před světlem a před kontaminací bakteriemi/plísněmi.

Chraňte před ozářením.

6.5    Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Přípravek ChondroCelect je dodáván ve formě jedné individuální léčebné dávky (v plastové zkumavce typu Falcon), která je obsažena v 1-3 skleněných injekčních lahvičkách třídy I o objemu 1 ml. Jedna injekční lahvička obsahuje 0,4 ml suspenze autologních buněk lidské chrupavky a je uzavřena chlorobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem.

Injekční lahvičky jsou umístěny ve sterilní plastové zkumavce typu Falcon s plastovým šroubovacím uzávěrem.

Plastová zkumavka typu Falcon je umístěna v plastovém obalu se šroubovacím uzávěrem společně s chirurgickým materiálem (jedna 1ml sterilní injekční stříkačka, jeden intravenózní katétr 18G a dva kusy stehů Vicryl 6.0) a přístrojem k měření teploty.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek ChondroCelect je určen výhradně k autolognímu podání. Před implantací porovnejte jméno pacienta s identifikací pacienta/dárce na dokumentaci zásilky a na injekční lahvičce s přípravkem.

Před podáním je třeba přípravek ChondroCelect resuspendovat jemným poklepáním na injekční lahvičku, aby buňky opět vytvořily suspenzi.

Přípravek ChondroCelect by neměl být sterilizován. Pokud je injekční lahvička s přípravkem ChondroCelect poškozena nebo byla narušena její sterilita, přípravek nesmí být použit a musí být zaslán zpět firmě TiGenix.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

TiGenix N.V.

Romeinse straat 12/2 3001 LEUVEN Belgie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/563/001

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5 října 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 22 srpen 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY /BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa vvrobce/vvrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek

PharmaCell Cell Manufacturing Facility B.V.

Urmonderbaan 20B 6167 RD Geleen Nizozemsko

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

TiGenix N.V.

Romeinse straat 12/2 B-3001 LEUVEN Belgie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že léčivý přípravek bude distribuován pouze zdravotnickým zařízením, která splňují kritéria uvedená v plánu řízení rizik.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Systém farmakovigilance

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance uvedený v modulu 1.8.1 schválené registrace předtím, než bude léčivý přípravek uveden na trh, a dále po celou dobu, kdy bude léčivý přípravek na trhu.

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci před distribucí přípravku určitému zdravotnickému zařízení zajistí, aby všichni chirurgové a další zdravotničtí pracovníci, kteří budou s přípravkem ChondroCelect nebo jeho součástmi zacházet či přípravek podávat, a taktéž pracovníci, kteří v příslušném zdravotnickém zařízení budou pacientům léčeným přípravkem ChondroCelect poskytovat následnou péči, byli vyškoleni dle vzdělávacího programu, který je popsán v plánu řízení rizik.

Vzdělávací program pro zdravotnické pracovníky se skládá z těchto částí:

•    školící materiál pro chirurgy,

•    školící materiál pro jiné zdravotnické pracovníky,

•    informovaný souhlas pacienta, který má být podepsán před léčbou přípravkem ChondroCelect.

Školicí materiály pro chirurgy budou obsahovat tyto klíčové informace a prvky:

•    souhrn údajů o přípravku,

•    postup odebrání biopsie,

•    kontrolní seznam pro chirurgy, který je třeba vyplnit na operačním sále bezprostředně před

prvním řezem a potvrzující správného pacienta, správný přípravek, správnou stranu implantace, typ biologické membrány a fibrinového lepidla, které budou při výkonu použity

•    postup implantace při artrotomii kolenního kloubu,

•    protokol následného sledování.

Školicí materiály pro jiné zdravotnické pracovníky budou obsahovat tyto klíčové informace a prvky:

•    souhrn údajů o přípravku,

•    nutnost screeningu dárců pomocí dotazníků pro pacienty a laboratorních testů na hepatitidu C,

hepatitidu B, HIV a syfilis,

•    zacházení s odebranou biopsií,

•    zacházení s přípravkem ChondroCelect a jeho přípravu k implantaci,

•    rozpis následného sledování pacientů,

•    doporučená fyzioterapie.

•    Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Neuplatňuje se.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ChondroCelect 2 ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP {DD měsíc YYYY} v {hodiny} CET

4. ČÍSLO SARZE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Č.š.:{číslo šarže}

Pt N° {číslo pacienta}

Pt Initials {iniciály pacienta}

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

0,4 ml

Pouze autologní podání.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

ChondroCelect 10 000 buněk/mikrolitr implantační suspenze

Chondrocytum (charakterizované životaschopné autologní buňky chrupavky expandované ex vivo,

exprimující specifické proteinové markéry).

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, chirurga nebo fyzioterapeuta

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, chirurgovi nebo fyzioterapeutovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek ChondroCelect a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ChondroCelect používat

3.    Jak se přípravek ChondroCelect používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek ChondroCelect uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek ChondroCelect a k čemu se používá

ChondroCelect obsahuje autologní kultivované buňky chrupavky. Tento přípravek se vyrábí z malého vzorku buněk chrupavky (biopsie) odebraného z Vašeho kolenního kloubu.

•    Autologní znamená, že k výrobě přípravku ChondroCelect jsou použity Vaše vlastní buňky.

•    Chrupavka je tkáň, která se vyskytuje v každém kloubu. Chrání konce kostí a umožňuje kloubům hladce fungovat.

Přípravek ChondroCelect se používá k opravě jednotlivých symptomatických (působících obtíže) poškození chrupavky femorálního kondylu kolenního kloubu u dospělých. Poškození může být způsobeno akutním úrazem, například pádem. Může být také způsobeno opakovanými poraněními, v důsledku nadváhy nebo následkem nesprávného zatížení kolenního kloubu způsobeného deformitou kolene.

•    Femorální kondyl je konec stehenní kosti, který je součástí kolenního kloubu.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ChondroCelect používat Nepoužívejte přípravek ChondroCelect:

-    jestliže jste alergický(á) na kteroukoliv složku přípravku ChondroCelect (uvedenou v bodě 6) nebo na hovězí sérum.

-    jestliže trpíte pokročilou osteoartrózou (degenerativním kloubním onemocněním) kolena.

-    jestliže máte kolenní růstovou štěrbinu, která není plně uzavřena.

Upozornění a opatření

Před použitím ChondroCelect se poraďte se svým lékařem, chirurgem nebo fyzioterapeutem.

-    Jestliže máte nebo jste nedávno prodělal(a) akutní kostní nebo kloubní infekci, mělo by být podání dočasně odloženo do doby prokázaného vyléčení.

-    Použití přípravku ChondroCelect se obvykle nedoporučuje, máte-li nadváhu (tj. index tělesné hmotnosti BMI nad 30), protože by to mohlo nepříznivě ovlivnit výsledek léčby. Chirurg vám podá další informace.

-    Použití přípravku ChondroCelect se nedoporučuje k opravě poškození chrupavky na jiných místech, než je femorální kondyl.

-    Přípravek ChondroCelect by měl být implantován do jinak zdravého kolenního kloubu. To znamená, že ostatní poruchy/onemocnění kolene, jako je poškození kolenních vazů nebo menisků, by měly být napraveny před implantací přípravku ChondroCelect nebo během ní.

-    Fyzickou aktivitu byste měl(a) znovu zahajovat podle rehabilitačního plánu doporučeného fyzioterapeutem. Příliš brzká a intenzivní aktivita může mít nepříznivý vliv na vhojení implantátu a na trvání klinického přínosu přípravku ChondroCelect.

Jiné případy, kdy přípravek ChondroCelect nelze dodat

I když již chirurg odebral malý vzorek buněk chrupavky (biopsii), která je potřebná k výrobě přípravku, je možné, že léčba přípravkem ChondroCelect pro Vás nebude vhodná. K tomu dochází tehdy, když je biopsie nedostatečné kvality pro výrobu přípravku ChondroCelect, nebo v případě, že odebrané buňky nelze v laboratoři kultivovat (pěstovat a namnožit), nebo buňky po namnožení nesplňují všechny požadavky na kvalitu. Chirurg bude o této skutečnosti informován a možná Vám bude muset vybrat alternativní léčbu.

Děti a dospívající

Přípravek ChondroCelect se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek ChondroCelect

Informujte svého lékaře nebo fyzioterapeuta o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Bezpečné používání přípravku ChondroCelect spolu s jinými léčivými přípravky nebylo zkoumáno. Požádejte svého lékaře o více informací, jako například které léčivé přípravky proti bolesti můžete bezpečně užívat.

Těhotenství a kojení

Bezpečné použití přípravku ChondroCelect nebylo během těhotenství nebo kojení prokázáno.

Použití přípravku ChondroCelect se u těhotných a kojících žen nedoporučuje.

Informujte, prosím, svého lékaře, jestliže jste těhotná nebo si myslíte, že můžete být těhotná.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Chirurgický zákrok bude mít výrazný vliv na Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Řízení automobilů a obsluhování strojů může být v průběhu rehabilitačního období omezeno a během tohoto období byste měl(a) přesně dodržovat pokyny svého lékaře, chirurga nebo fyzioterapeuta.

3. Jak se přípravek ChondroCelect používá

Přípravek ChondroCelect může být předepsán a implantován pouze ortopedem v nemocnici.

Léčba přípravkem ChondroCelect: postup o dvou krocích

Návštěva 1: zhodnocení poškození chrupavky a biopsie

Při první návštěvě, během tzv. exploratorní operace (artroskopie), chirurg zhodnotí poškození chrupavky. Artroskopie se provádí skrz velmi malé řezy v kůži za použití úzkého teleskopu (artroskopu), kterým se pozoruje vnitřek kolenního kloubu. Pokud chirurg rozhodne, že léčba přípravkem ChondroCelect je pro Vás vhodná, odebere z Vašeho kolenního kloubu malý vzorek buněk chrupavky (biopsii). Tento vzorek chrupavky bude použit k výrobě přípravku ChondroCelect. Vybrat a kultivovat buňky k výrobě přípravku ChondroCelect bude trvat nejméně čtyři týdny.

Návštěva 2: Implantace přípravku ChondroCelect

Během operace kolenním kloubu tzv. otevřeným přístupem jsou buňky chrupavky implantovány do poškozeného místa v chrupavce. Tento zákrok je nazýván „autologní implantace chondrocytů (ACI)“. Cílem je, aby se poškozené místo časem opravilo pomocí zdravé a funkční chrupavky.

Aby zůstaly buňky chrupavky na místě, přes poškozené místo je přešita biologická membrána.

Rehabilitace

Po dobu přibližně jednoho roku po operaci budete muset dodržovat rehabilitační program, aby se kolenní kloub mohl dobře zahojit. Lékař nebo fyzioterapeut Vám podá další informace o rehabilitaci.

Je velmi důležité pečlivě dodržovat doporučení lékaře a/nebo fyzioterapeuta. Jestliže nebudete dodržovat svůj rehabilitační režim, zvyšuje se riziko selhání léčby.

Měl(a) byste být velice opatrný(á) při ohýbání a při přenášení váhy na léčené koleno. Během období rehabilitace se bude stupeň zatížení kloubu postupně zvyšovat v závislosti na Vaší tělesné hmotnosti a velikosti poškození v chrupavce. K ochraně kolene budete muset nosit ortézu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se léčby přípravkem ChondroCelect, zeptejte se svého lékaře nebo fyzioterapeuta.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Většina nežádoucích účinků implantace přípravku ChondroCelect jsou nežádoucí účinky, které souvisejí s operací kolenního kloubu tzv. otevřeným přístupem. Obecně jsou tyto nežádoucí účinky poměrně mírné a do několika týdnů po operaci vymizí.

Většinu nežádoucích účinků, které souvisejí s operovaným kloubem, můžete sami rozeznat/zjistit, pokud se u Vás objeví příznaky jako bolest, lupání, vrzání v koleni, blokáda kolene, jeho otok, omezení možnosti koleno ohnout a ztuhnutí. Pokud zpozorujete kterýkoli z těchto příznaků, okamžitě informujte svého lékaře.

Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 pacienta z 10) zahrnují: kloubní bolest (artralgie), přerůstání buněk chrupavky (hypertrofie chrupavky), pocity praskání nebo lupání v kloubu při pohybu v kloubu (krepitace v kloubu) a otok kloubu.

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů ze 100) zahrnují: omezení kloubní pohyblivosti (artrofibróza, snížený rozsah pohybu v kloubu, snížená hybnost), nadměrné množství kloubní tekutiny v kloubu (kloubní výpotek), blokádu kloubu, kloubní zánět (artritida, bursitida, synovitida), dutina v kolenním kloubu vyplněná tekutinou (kostní cysta, synoviální cysta), otok kosti, postižení chrupavky (chondropatie), benigní (nezhoubný) růst kosti (exostóza), krev v kloubu (hemartros), kloubní nestabilita, ztuhnutí v kloubu, volné tělísko v kloubu, oslabení svalu (svalová atrofie, Trendelenburgův příznak), degenerativní onemocnění kloubu (osteoartróza), onemocnění šlach, zánět šlachy (tendinitida), zhoršené hojení, selhání léčby, porucha chůze, přecitlivělost v místě implantátu, periferní otok, horečka (pyrexe), pooperační komplikace v ráně (reakce v místě rány), infekce rány (včetně erysipelu), zčervenání, přerůstání jizvy, svědění, bolest jizvy, uvolnění rány, sekrece z rány, uvolnění štěpu nebo membrány (komplikace štěpu, delaminace/štěpení vrstev štěpu), poranění (poranění chrupavky, kloubu), krevní sraženina v hluboké žíle nohy (hluboká žilní trombóza), rozsáhlá modřina (hematom), povrchový zánět žil (flebitida), pocit na zvracení, bolest nebo postižení nervu (bolest v končetině, periferní neuropatie, komplexní regionální bolestivý syndrom, vegetativní neuropatie), synkopa (krátkodobá ztráta vědomí), apnoe (dechová pauza), artroskopie.

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 1 000 zahrnují: úzkost, kožní a zraková přecitlivělost) migréna, malá cévní mozková příhoda (transitorní/přechodná ischemická ataka), tuk zanesený do krevního oběhu (tuková embolie), ucpání a zánět žil (tromboflebitida), blokáda plicní artérie (plicní embolie), svědění jizvy, bolest v přední části kolenního kloubu (chondromalacie), odbourávání/opotřebení tkáně v koleni (gonartróza, atrofie), nepříjemný pocit v kloubu, chronický zánět (granulomatózní léze).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo fyzioterapeutovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek ChondroCelect uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na vnějším obalu a na injekční lahvičce za EXP.

Uchovávejte při teplotě 15°C - 25°C.

Chraňte před chladem a mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku(y) s přípravkem v plastové zkumavce typu Falcon a v plastovém obalu se šroubovacím uzávěrem, aby byl přípravek chráněn před světlem a před kontaminací bakteriemi/plísněmi.

Chraňte před ozářením.

Protože tento přípravek bude použit během Vaší operace kolene, za správnost uchovávání přípravku před jeho použitím a během něj i za správnou likvidaci přípravku zodpovídá personál nemocnice

6. Obsah balení a další informace Co přípravek ChondroCelect obsahuje

-    Léčivá látka přípravku ChondroCelect sestává z léčebné dávky životaschopných autologních buněk lidské chrupavky (chondrocytum) v injekčních lahvičkách obsahujících 4 miliony buněk v 0,4 ml, což odpovídá koncentraci 10 000 buněk/mikrolitr.

-    Pomocnou látkou je živná půda DMEM - sterilní pufrovaná Dulbeccova modifikace Eaglova média, což je tekutina obsahující aminokyseliny, vitaminy, soli a sacharidy k uchovávání buněk v injekční lahvičce.

Jak přípravek ChondroCelect vypadá a co obsahuje toto balení

ChondroCelect je buněčná suspenze (tekutina) určená k implantaci. Buňky jsou uchovávány živé v malé sterilní injekční lahvičce. Přípravek je zabalen v několika vrstvách balicích materiálů, které zaručují sterilitu a stabilní teplotní podmínky po dobu 48 hodin, je-li přípravek uchováván při pokojové teplotě.

Jedno balení obsahuje individuální léčebnou dávku skládající se z 1 až 3 injekčních lahviček v závislosti na počtu buněk potřebných k léčbě určité velikosti poškození.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

TiGenix N.V.

Romeinse straat 12/2, 3001 LEUVEN

Belgie

+32 16 39 60 60 +32 16 39 60 70 info@tigenix. com

Výrobce:

PharmaCell Cell Manufacturing Facility B.V., Urmonderbaan 20B, 6167 RD Geleen, Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována <{MM/RRRR}>.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Příloha IV

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) se na základě údajů získaných v době od schválení registrace domnívá, že poměr přínosů a rizik léčivého přípravku ChondroCelect je nadále pozitivní, avšak domnívá se, že z níže uvedených důvodů je třeba pečlivě sledovat jeho bezpečnostní profil:

Jeho účinkům bylo dosud vystaveno jen 907 pacientů včetně těch, kteří byli přípravkem ChondroCelect léčeni v rámci klinických studií provedených na podporu rozhodnutí o registraci přípravku ChondroCelect. Postmarketingové zkušenosti jsou vzhledem k počtu pacientů, tj. 444, a době sledování celkově stále ještě omezené a nepředstavují žádnou záruku pro udělení prodloužení registrace s neomezenou dobou platnosti.

Výbor CHMP rozhodl, že držitel rozhodnutí o registraci bude nadále předkládat periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) jednou ročně.

Proto na základě bezpečnostního profilu přípravku ChondroCelect, který vyžaduje předkládání periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti (PSUR) jednou ročně, výbor CHMP došel k závěru, že držitel rozhodnutí o registraci má předložit po pěti letech další žádost o prodloužení registrace.

27