PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cerdelga 84 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje eliglustatum 84,4 mg (ve formě tartrátu).

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tobolka obsahuje 106 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tobolka s perlově modrozeleným neprůhledným víčkem a s perlově bílým neprůhledným tělem s černě vytisknutým údajem „GZ02“ na těle tobolky. Velikost tobolky je „velikost 2“

(rozměry 18,0 x 6,4 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Cerdelga je indikován k dlouhodobé léčbě dospělých pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 (Gaucher disease type 1, GD1) s pomalým metabolismem (PMs), středně rychlým metabolismem (IMs) nebo rychlým metabolismem (EMs) zprostředkovaným enzymem CYP2D6.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Cerdelga musí zahájit a dohlížet na ni lékař obeznámený s léčbou Gaucherovy choroby.

Dávkování

Doporučená dávka je 84 mg eliglustatu dvakrát denně u středně rychlých metabolizátorů (IMs) a rychlých metabolizátorů (EMs) CYP2D6. Doporučená dávka je 84 mg eliglustatu jednou denně u pomalých metabolizátorů (PMs) CYP2D6. Je-li dávka vynechána, je nutno předepsanou dávku užít v následující naplánovanou dobu; další dávka se nemá zdvojnásobovat.

Tobolky lze užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle. Je nutno se vyvarovat konzumace grapefruitu nebo šťávy z něj (viz bod 4.5).

Speciální populace

Pacienti s ultrarychlým a nejasným metabolismem zprostředkovaným CYP2D6

Přípravek Cerdelga by se neměl používat u pacientů s ultrarychlým metabolismem (URMs) nebo

neurčeným metabolismem zprostředkovaným enzymem CYP2D6 (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

Přípravek Cerdelga nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce jater. Proto nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Přípravek Cerdelga nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin. Proto nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti (> 65 let)

Do klinických hodnocení byl zařazen omezený počet pacientů ve věku 65 let a starších. Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v profilech účinnosti a bezpečnosti mezi staršími a mladšími pacienty.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Cerdelga u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Cerdelga se podává perorálně. Tobolky se polykají vcelku, nejlépe s vodou, a nesmí se drtit, rozpouštět ani otevírat.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti se středně rychlým metabolismem (IMs) nebo rychlým metabolismem (EMs) zprostředkovaným CYP2D6 užívající současně silný nebo středně silný inhibitor CYP2D6 spolu se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A a pacienti, kteří mají snížený metabolismus (PMs) zprostředkovaný CYP2D6 užívající silný inhibitor CYP3A. Užívání přípravku Cerdelga za těchto podmínek způsobuje podstatné zvýšení koncentrací eliglustatu v plazmě (viz body 4.4 a 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zahájení léčby: Genotypizace CYP2D6

Před zahájením léčby přípravkem Cerdelga je nutno stanovit genotyp CYP2D6 pacienta pro zjištění, jak rychlý má metabolismus zprostředkovaný CYP2D6 (viz bod 4.2, Speciální populace).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Přípravek Cerdelga je kontraindikován u pacientů, kteří mají středně rychlý metabolismus (IMs) CYP2D6 nebo rychlý metabolismus (EMs) a užívají silný inhibitor CYP2D6 (např. paroxetin, fluoxetin, chinidin) nebo středně silný inhibitor CYP2D6 (např. duloxetin, terbinafin) spolu se silným inhibitorem CYP3A (např. klarithromycinem, itrakonazolem) nebo se středně silným inhibitorem CYP3A (např. erythromycinem, flukonazolem) a u pacientů, kteří mají snížený metabolismus (PMs) zprostředkovaný CYP2D6 užívajících silný inhibitor CYP3A. Za těchto podmínek jsou narušeny obě hlavní cesty metabolismu eliglustatu, přičemž tak, jak lze předpokládat, dochází k podstatnému zvýšení koncentrací eliglustatu v plazmě (viz bod 4.5). I když pečlivá studie intervalu QT se zdravými dobrovolníky neukázala žádné podstatné prodloužení QTc, na základě farmakokineticko/farmakodynamického (FK/FD) modelování se předpokládá, že plazmatické koncentrace eliglustatu 11násobně překračující předpokládanou hodnotu C_max u lidí způsobují mírné prodloužení intervalů PR, QRS a QTc (viz bod 5.1 Vyšetření EKG).

Informace ohledně použití přípravku Cerdelga s jedním silným nebo středně silným inhibitorem CYP2D6 nebo CYP3A viz bod 4.5.

Použití přípravku Cerdelga se silnými induktory CYP3A podstatně snižuje expozici eliglustatu, což může snížit terapeutickou účinnost eliglustatu; proto se souběžné podávání nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pacienti s onemocněním srdce

Použití přípravku Cerdelga u pacientů s onemocněním srdce nebylo během klinických hodnocení studováno. Vzhledem k tomu, že předpokládaným účinkem eliglustatu při podstatně zvýšených plazmatických koncentracích je mírné prodloužení intervalů v EKG, je nutno vyvarovat se použití přípravku Cerdelga u pacientů s onemocněním srdce (s městnavým srdečním selháním, s nedávným akutním infarktem myokardu, s bradykardií, se srdeční blokádou nebo s komorovou arytmií), pacientů se syndromem dlouhého QT intervalu a v kombinaci s antiarytmiky třídy IA (např. chinidinem) a třídy III (např. amiodaronem, sotalolem).

Monitorování klinické odpovědi

Někteří dosud neléčení pacienti ukázali méně než 20% snížení objemu sleziny (sub-optimální výsledky), po 9 měsících léčby (viz bod 5.1). U těchto pacientů by mělo být zváženo monitorování dalšího zlepšování nebo zvolit alternativní způsob léčby.

U pacientů se stabilním onemocněním, kteří přejdou z enzymatické substituční terapie na eliglustat, by mělo být provedeno sledování progrese onemocnění (např. po 6 měsících s následným pravidelným sledováním) ve všech ukazatelích onemocnění ke zhodnocení stabilizace onemocnění. Znovuzahájení enzymatické substituční terapie nebo použití jiné léčebné modality by mělo být zváženo u jednotlivých pacientů, kteří mají suboptimální odezvu na léčbu.

Laktóza

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktósy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Eliglustat je primárně metabolizován prostřednictvím CYP2D6 a do menší míry prostřednictvím CYP3A4. Souběžné podávání látek ovlivňujících aktivitu CYP2D6 nebo CYP3A4 může změnit koncentrace eliglustatu v plazmě. Eliglustat je inhibitorem P-gp a CYP2D6 in vitro; souběžné podávání eliglustatu se substráty P-gp nebo CYP2D6 může zvýšit koncentrace těchto látek v plazmě.

Seznam látek uvedených v bodě 4.5 není úplný a ošetřujícímu lékaři se doporučuje brát ohled na SPC dalších předepsaných léčivých přípravků pro jejich potenciální lékové interakce s eliglustatem.

Látky, které mohou zvýšit expozici eliglustatu

Přípravek Cerdelga je kontraindikován u pacientů, kteří mají středně rychlý metabolismus (IMs) nebo rychlý metabolismus (EMs) zprostředkovaný CYP2D6, užívajících silný nebo středně silný inhibitor CYP2D6 spolu se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A a u pacientů, kteří mají pomalý metabolismus (PMs) zprostředkovaný CYP2D6, užívajících silný CYP3A inhibitor (viz bod 4.3). Použití přípravku Cerdelga za těchto podmínek způsobuje podstatné zvýšení plazmatických koncentrací eliglustatu..

Inhibitory CYP2D6

Pacienti se středně rychlým metabolismem(IMs) a rychlým metabolismem (EMs):

Po opakovaném podání 84 mg eliglustatu dvakrát denně u výše uvedených pacientů způsobilo současné opakované podání 30 mg paroxetinu (což je silný inhibitor CYP2D6) jednou denně 7,3násobné zvýšení C_m£K eliglustatu a 8,9násobné zvýšení AUC0.12 eliglustatu. Dávka eliglustatu 84 mg jednou denně by měla být zvážena při souběžném podání silného inhibitoru CYP2D6 (např. paroxetinu, fluoxetinu, chinidinu, bupropionu) s eliglustatem u výše uvedených pacientů.

Při dávkování 84 mg eliglustatu dvakrát denně se u výše uvedených pacientů předpokládá, že souběžné užívání středně silných inhibitorů CYP2D6 (např. duloxetinu, terbinafinu, moklobemidu, mirabegronu, cinakalcetu, dronedaronu) by zvýšilo expozici eliglustatu přibližně až 4krát. Při podání středně silných inhibitorů CYP2D6 je u výše uvedených pacientů nutno postupovat opatrně.

Pacienti se středně rychlým metabolismem (IMs) a rychlým metabolismem (EMs):

Po opakovaném podání 84 mg eliglustatu dvakrát denně u výše uvedených pacientů způsobilo současné opakované podání 400 mg ketokonazolu (což je silný inhibitor CYP3A) jednou denně 3,8násobné zvýšení C_max eliglustatu a 4,3násobné zvýšení AUC_0-12 eliglustatu; podobné účinky lze očekávat u jiných silných inhibitorů CYP3A (např. klarithromycinu, ketokonazolu, itrakonazolu, cobicistatu, indinaviru, lopinaviru, ritonaviru, saquinaviru, telapreviru, tipranaviru, posakonazolu, vorikonazolu, telithromycinu, konivaptanu a bocepreviru). U silných inhibitorů CYP3A je u výše uvedených pacientů nutno postupovat opatrně.

Při dávkování 84 mg eliglustatu dvakrát denně se u výše uvedených pacientů předpokládá, že souběžné užívání středně silných inhibitorů CYP3A (např. erythromycinu, ciprofloxacinu, flukonazolu, diltiazemu, verapamilu, aprepitantu, atazanaviru, darunaviru, fosamprenaviru, imatinibu, cimetidinu) by zvýšilo expozici eliglustatu přibližně 3krát. Při podání středně silných inhibitorů CYP3A u IMs a EMs je nutno postupovat opatrně.

Pacienti s pomalým metabolismem (PMs):

Při dávkování 84 mg eliglustatu jednou denně se u výše uvedených pacientů předpokládá, že souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A (např. ketokonazol, klarithromycin, itrakonazol, cobicistat, indinavir, lopinavir, rotonavit, saquinavir, telaprevit, tipranavir, posakonazol, vorikonazol, telitromycin, conivaptan, boceprevir) by zvýšilo C_max a AUC_0-24 eliglustatu 4,3 a 6,2krát. U výše uvedených pacientů je podávání silných inhibitorů CYP3A kontraindikováno.

Při dávkování 84 mg eliglustatu jednou denně se u výše uvedených pacientů předpokládá, že souběžné užívání středně silných inhibitorů CYP3A (např. erytromycin, ciprofloxacin, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) by zvýšilo Cmax a AUC_0-24 eliglustatu 2,4 a 3krát. U výše uvedených pacientů se podávání středně silných inhibitorů CYP3A nedoporučuje.

Je třeba opatrnosti při podávání slabých inhibitorů CYP3A (např. amlodipin, cilostazol, fluvoxamin, goldenseal, isoniazid, ranitidin, ranolazin) výše uvedeným pacientům.

Souběžné podávání inhibitorů CYP2D6 s inhibitory CYP3A

Pacienti se středně rychlým metabolismem (IMs) a rychlým metabolismem (EMs):

Při dávkování 84 mg eliglustatu dvakrát denně se u výše uvedených pacientů předpokládá, že by souběžné užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2D6 se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A zvýšilo C_max až 17krát a AUC_0-24 až 25krát. Užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2D6 souběžně se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A je u pacientů se středně rychlým a rychlým metabolismem kontraindikováno.

Výrobky z grapefruitu obsahují jednu nebo více látek inhibujících CYP3A, takže mohou zvyšovat plazmatické koncentrace eliglustatu. Je nutno vyvarovat se konzumace grapefruitu nebo šťávy z něj.

Látky, které mohou snížit expozici eliglustatu

Silné induktory CYP3A

Po opakovaném podání 127 mg eliglustatu dvakrát denně u pacientů se středně rychlým metabolismem (IMs) a rychlým metabolismem (EMs)způsobilo současné opakované podání 600 mg rifampicinu (což je silný induktor CYP3A a zároveň efluxního transportéru P-gp) jednou denně přibližně 85% pokles expozice eliglustatem. Při opakovaném dávkování 84 mg eliglustatu dvakrát denně způsobilo současné opakované podání 600 mg rifamipicinu jednou denně pokles expozice eliglustatem přibližně o 95%. Použití silného induktoru CYP3A (např. rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu a přípravků z třezalky tečkované) s eliglustatem se nedoporučuje u všech pacientů.

Látky, u nichž může být zvýšena expozice po podání eliglustatu Substráty P-gp

Po jedné dávce 0,25 mg digoxinu (což je substrát P-gp) způsobilo současné podání 127 mg eliglustatu dvakrát denně 1,7násobné zvýšení C_max digoxinu a 1,5 násobné zvýšení AUC_last digoxinu. Může být zapotřebí snížit dávky látek, které jsou substráty P-gp (např. digoxinu, kolchicinu, dabigatranu, fenytoinu, pravastatinu).

Substráty CYP2D6

Po jedné dávce 50 mg metoprololu (což je substrát CYP2D6) způsobilo současné opakované podání 127 mg eliglustatu dvakrát denně 1,5 násobné zvýšení Cmax metoprololu a 2,1násobné zvýšení AUC metoprololu. Může být zapotřebí snížit dávky léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2D6. Patří mezi ně některá antidepresiva (tricyklická antidepresiva, např. nortriptylin, amitriptylin a imipramin a desipramin), fenothiaziny, desipramin, dextromethorfan a atomoxetin).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání eliglustatu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Cerdelga v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se eliglustat nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování eliglustatu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Cerdelga.

Fertilita

U potkanů byly pozorovány účinky na varlata a reverzibilní inhibice spermatogeneze (viz bod 5.3). Význam těchto zjištění pro člověka není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cerdelga nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Většina nežádoucích účinků je mírná a přechodná. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem přípravku Cerdelga je průjem (přibližně 6 % pacientů). U méně než 2 % pacientů užívajících přípravek Cerdelga byla léčba trvale vysazena kvůli nežádoucímu účinku.

Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem v klinických studiích byla synkopa (0,76 %). Všechny příhody byly sdruženy s predisponujícími rizikovými faktory a jejich povaha byla zjevně vazovagální. Žádná z těchto příhod nevedla k vyřazení ze studie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Celkový profil nežádoucích účinků přípravku Cerdelga je založen na souhrnných výsledcích z období primárních analýz dvou pivotních studií a jedné 4leté dlouhodobé studie s celkem 152 pacienty, kteří užívali eliglustat s mediánem trvání 51,9 týdne (rozsah 0,1 až 210,9 týdnů) a byli ve věku 16 - 69 let.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle třídy orgánových systémů a četnosti ([velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000)]). Všechny nežádoucí účinky hlášené u >2 % pacientů jsou uvedeny v tabulce 1. V každé třídě četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy nervového systému
Časté	Bolest hlavy*
Gastrointestinální poruchy
Časté	Pocit na zvracení, průjem*, bolest břicha*, plynatost
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté	Bolest kloubů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté	Únava

Byla použita hraniční hodnota >2 %.

* Výskyt tohoto nežádoucího účinku byl stejný nebo vyšší u placeba než u přípravku Cerdelga

v placebem kontrolované pivotní studii.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Nejvyšší dosud pozorovaná koncentrace eliglustatu v plazmě se objevila v jednodávkové studii fáze I se zvyšováním dávky u zdravých subjektů u subjektu, který užil dávku odpovídající přibližně 21násobku doporučené dávky pro pacienty s GD1. V době nejvyšší koncentrace v plazmě (59násobně vyšší než za normálních terapeutických podmínek) subjekt pociťoval závratě provázené poruchou rovnováhy, hypotenzí, bradykardií, nevolností a zvracením.

V případě akutního předávkování je nutno pacienta pečlivě sledovat a podat symptomatickou léčbu a podpůrnou péči.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; Trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva; ATC kód: A16AX10.

Mechanismus účinku

Eliglustat je silný a specifický inhibitor glukosylceramidsyntázy, který při GD1 působí jako substrát-redukující terapie (SRT). Cílem SRT je snižovat rychlost syntézy hlavního substrátu glukosylceramidu (GL-1), aby odpovídala snížené rychlosti katabolismu u pacientů s GD1, a tím se zamezilo akumulaci glukosylceramidu za současné úlevy od klinických příznaků.

Farmakodynamické účinky

V klinických hodnoceních dosud neléčených pacientů s GD1 byly plazmatické hladiny GL-1 u většiny těchto pacientů zvýšené a po léčbě přípravkem Cerdelga se snížily. Kromě toho v klinické studii s pacienty s GD1 stabilizovanými na substituční enzymatické léčbě (enzyme replacement therapy, ERT) (tj. pacienty, u nichž již bylo dosaženo terapeutických cílů při ERT před zahájením léčby přípravkem Cerdelga) byly hodnoty GL-1 v plazmě u většiny pacientů normální a po léčbě přípravkem Cerdelga se snížily.

Klinická účinnost a bezpečnost

Doporučené režimy dávkování (viz bod 4.2) jsou založeny na FK/FD modelování dat, získaných v režimech titrace dávky použitých v klinických studiích u pacientů se středně rychlým a rychlým metabolismem, nebo fyziologických dat založených na FK u pacientů s pomalým metabolismem.

Pivotní studie přípravku Cerdelga u dosud neléčených pacientů s GDI - studie 02507 (ENGAGE) Studie 02507 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická klinická studie se 40 pacienty s GD1. Ve skupině Cerdelga 3, pacienti (15 %) začali užívat dávku 42 mg eliglustatu dvakrát denně během 9měsíčního období primární analýzy a 17 pacientů (85 %) užívalo zvyšující se dávku až do 84 mg dvakrát denně, založenou na nejnižší plazmatické koncentraci.

Tabulka 2: Změna mezi výchozím stavem a 9. měsícem (období primární analýzy) u dosud neléčených pacientů s GD1 užívajících přípravek Cerdelga ve studii 02507

	Placebo (n=20) a	Cerdelga (n=20) a	Rozdíl (Cerdelga - placebo) [95% CI]	hodnota pb
Procentuální změna objemu sleziny NN (%) (primární cílový ukazatel)	2,26	-27,77	-30,0 [-36,8; -23,2]	<0,0001
Absolutní změna hladiny hemoglobinu (g/dl) (sekundární cílový ukazatel)	-0,54	0,69	1,22 [0,57; 1,88]	0,0006
Procentuální změna objemu jater NN (%) (sekundární cílový ukazatel)	1,44	-5,20	-6,64 [-11,37; -1,91]	0,0072
Procentuální změna počtu krevních destiček (%) (sekundární cílový ukazatel)	-9,06	32,00	41,06 [23,95; 58,17]	<0,0001

NN = násobky normálu; CI = interval spolehlivosti (confidence interval) ^aVe výchozím stavu byly průměrné objemy sleziny 12,5 NN ve skupině užívající placebo a 13,9 NN ve skupině užívající přípravek Cerdelga a průměrné objemy jater byly 1,4 NN v obou skupinách. Průměrné hladiny hemoglobinu v jednotlivých skupinách byly 12,8 g/dl a 12,1 g/dl a počty krevních destiček byly 78,5, a 75,1 x 10⁹/l. ^bOdhady a hodnoty p jsou založeny na modelu ANCOVA.

Během otevřeného prodlouženého období sledování pacienti, kteří pokračovali v užívání přípravku Cerdelga (n=18), vykázali po 18 měsících léčby další zlepšení (změny oproti výchozímu stavu) hladin hemoglobinu (1,02 g/dl), počtu krevních destiček (58,16 %) a objemu sleziny (-44,61 %) a jater (11,18 %). Všichni pacienti měli > 20% snížení objemu sleziny po 18 měsících a u velké většiny (16/18) pacietnů došlo ke snížení objemu sleziny o > 30%.

Dlouhodobé klinické výsledky léčby dosud neléčených pacientů s GDI - studie 304 Studie 304 byla otevřená multicentrická studie s jedním ramenem, hodnotící přípravek Cerdelga u 26 pacientů. Devatenáct pacientů absolvovalo 4letou léčbu. Patnáct z těchto pacientů (79 %) užívalo zvýšenou dávku 84 mg eliglustatu dvakrát denně; 4 pacienti (21 %) pokračovali v užívání 42 mg dvakrát denně.

Při užívání přípravku Cerdelga bylo prokázáno trvalé zlepšení objemu orgánů a hematologických parametrů v průběhu 4letého období léčby (viz tabulka 3).

	N	Výchozí hodnota (průměr)	Změna oproti výchozí hodnotě (průměr)	95% interval spolehlivosti	p-hodnotaa
Objem sleziny (NN)	18	17,32	-62,5%	(-68,3; -56,7)	<0,0001
Hladina hemoglobinu (g/dl)	19	11,30	2,27	(1,57; 2,97)	<0,0001
Objem jater (NN)	18	1,70	-28,0%	(-34,9; -21,2)	<0,0001
Počet krevních destiček (x109/l)	19	68,68	95,0 %	(50,7; 139,4)	0,0003

NN = násobky normálu ^a Párový t-test

Pivotní studie přípravku Cerdelga u pacientů s GDI přecházejících z ERT- studie 02607 (ENCORE)

Studie 02607 byla randomizovaná, otevřená, léčivou látkou kontrolovaná multicentrická klinická studie noninferiority se 159 pacienty dříve stabilizovanými na ERT. Ve skupině léčené přípravkem Cerdelga užívali 34 pacienti (32 %) zvýšenou dávku 84 mg elisglustatu dvakrát denně a 51 pacientů (48 %) dávku 127 mg dvakrát denně během 12měsíčního období primární analýzy; 21 pacientů (20 %) pokračovalo v užívání 42 mg dvakrát denně.

Podle souhrnných údajů ze všech dávek testovaných v této studii nebyl přípravek Cerdelga horší ve srovnání s přípravkem Cerezyme (imiglucerasa) při udržování onemocnění ve stabilizovaném stavu.

Po 12 měsících léčby bylo procento pacientů splňujících primární kombinovaný cílový ukazatel (sestávající ze všech 4 složek uvedených v tabulce 4) 84,8 % [95 %, interval spolehlivosti 76,2 % -98,7 %] ve skupině léčené přípravkem Cerdelga v porovnání s 93,6 % [95 %, interval spolehlivosti 82,5 % - 98,7 %] ve skupině léčené přípravkem Cerezyme. Z pacientů, kteří nesplnili kritéria stability pro jednotlivé složky, zůstalo 12 z 15 pacientů léčených přípravkem Cerdelga a 3 ze 3 pacientů léčených přípravkem Cerezyme v rámci terapeutických cílů pro GD1.

U žádného ze čtyř jednotlivých parametrů onemocnění nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi skupinami (viz tabulka 4).

Tabulka 4: Změna mezi výchozím stavem a 12. měsícem (období primární analýzy) u pacientů s GD1 po přechodu na léčbu přípravkem Cerdelga ve studii 02607

	Cerezyme (N=47) Průměr [95 % CI1	Cerdelga (N =99) Průměr [95 % CI1
Objem sleziny
Procento pacientů se stabilním objemem sleziny*3	100 %	95,8 %
Procentuální změna objemu sleziny NN (%)*	-3,01 [-6,41; 0,40]	-6,17 [-9,54; -2,79]
Hladina hemoglobinu
Procento pacientů se stabilní hladinou hemoglobinů	100 %	94,9 %
Absolutní změna hladiny hemoglobinu (g/dl)	0,038 [-0,16; 0,231	-0,21 [-0,35; -0,071
Objem jater
Procento pacientů se stabilním objemem jatera	93,6 %	96,0 %
Procentuální změna objemu jater NN (%)	3,57 [0,57; 6,581	1,78 [-0,15; 3,711
Počet krevních destiček
Procento pacientů se stabilním počtem krevních destiček	100 %	92,9 %
Procentuální změna počtu krevních destiček (%)	2,93 [-0,56; 6,421	3,79 [0,01; 7,571

NN = násobky normálu; CI = interval spolehlivosti * Kromě pacientů s totální splenektomií.

^a Kritéria stability založená na změnách oproti výchozímu stavu ve 12. měsíci: snížení hladiny hemoglobinu o <1,5 g/dl, snížení počtu krevních destiček o <25 %, zvětšení objemu jater o <20 % a zvětšení objemu sleziny o <25 %.

Během open-label prodlouženého období sledování po 24 měsících léčby přípravkem Cerdelga bylo zachováno procento pacientů splňujících kombinovaný cílový ukazatel stability, tj. 87,4 %. Jednotlivé parametry onemocnění - objem sleziny, objem jater, hladina hemoglobinu a počet krevních destiček -zůstaly po dobu 24 měsíců stabilní.

Klinické zkušenosti u pacientů s pomalým metabolismem (PMs) a ultra rychlým metabolismem (URMs) zprostředkovaným CYP2D6.

Je jen omezená zkušenost s léčbou přípravkem Cerdelga u výše uvedených pacientů. V období primární analýzy tří klinických studií bylo celkem 5 pacientů s pomalým metabolismem a 5 pacientů s ultra-rychlým metabolismem léčeno přípravkem Cerdelga. Všichni pacienti s pomalým metabolismem užívali 42 mg eliglustatu dvakrát denně a čtyři z nich (80%) měli odpovídající klinickou odpověď na léčbu. Většina pacientů s rychlým metabolismem (80%) užívala zvýšující se dávku až do 127 mg eliglustatu dvakrát denně a každý z nich měl odpovídající klinickou reakci na léčbu. Jeden pacient s ultra-rychlým metabolismem, který užíval 84 mg eliglustatu dvakrát denně neměl adekvátní odpověď na léčbu.

Očekává se, že předpokládané expozice dávkou 84 mg eliglustatu podávaného jednou denně u pacientů s pomalým metabolismem, budou podobné expozici dávkou 84 mg eliglustatu podávaného dvakrát denně pacientům se středně rychlým metabolismem (IMs) zprostředkovaným CYP2D6. Pacienti s ultra-rychlým metabolismem nemusí dosáhnout dostatečných koncentrací, aby byl dosažen terapeutický účinek. Není možné dát doporučení o dávkování u pacientů s ultra-rychlým metabolismem.

Vliv na patologii skeletu

Ve studii 02507 pokleslo podle vyšetření MRI celkové skóre BMB (Bone Marrow Burden, zatížení kostní dřeně) v bederní páteři a femuru u pacientů léčených přípravkem Cerdelga průměrně o 1,1 bodu po 9 měsících (n=20) a o 2,15 bodu po 18 měsících (n=18). Procento pacientů léčených přípravkem Cerdelga s klinicky významným snížením celkového skóre BMB nejméně o 2 body vzrostlo z 26 % (n=5) po 9 měsících na 44 % (n=8) po 18 měsících.

Po 18 měsících léčby přípravkem Cerdelga vzrostla průměrná hodnota (SD) T-skóre minerální denzity kosti (bone mineral density, BMD) bederní páteře z -1,06 (0,82) (n=17), což je hodnota v rozsahu pro osteopenii, na -0,91 (0,88) (n=15), což je hodnota v normálním rozsahu.

Výsledky studie 304 ukazují, že je zachováno kostní zlepšení nebo se zlepšuje i nadále během nejméně 4letého podávání přípravku Cerdelga.

Vyšetření EKG

Pro jednotlivé dávky až do 675 mg nebyl pozorován klinicky významný účinek prodloužení intervalu QTc.

V randomizované, placebem a léčivou látkou (moxifloxacin 400 mg) kontrolované, zkřížené jednodávkové studii byl u 47 zdravých subjektů hodnocen interval QT s korekcí na srdeční frekvenci podle Fridericia (QTcF). V tomto klinickém hodnocení s prokázanou schopností detekce malých vlivů byla horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti pro největší QTcF nastaveného podle placeba a korigovaného podle výchozího stavu méně než 10 ms, což je prahová hodnota povinnosti hlášení regulačním orgánům. I když nebyl prokázán zjevný vliv na srdeční frekvenci, byla pozorována prodloužení intervalů PR, QRS a QTc oproti výchozímu stavu, korigovaná podle placeba, se vztahem ke koncentraci. Na základě FK/FD modelování se předpokládá, že koncentrace eliglustatu v plazmě 11násobně překračující hodnotu Cmax u člověka způsobují průměrné (na horní hranici 95 % intervalu spolehlivosti) prodloužení intervalu PR o 18,8 (20,4), QRS o 6,2 (7,1) a QTcF o 12,3 (14,2) ms.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Cerdelga u všech podskupin pediatrické populace s Gaucherovou chorobou typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Cerdelga u podskupin pediatrické populace ve věku od 24 měsíců do méně než 18 let s Gaucherovou chorobou typu 1 a typu 3 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Střední doba do dosažení maximální koncentrace v plazmě nastává mezi 1,5 až 3 hodinami po podání dávky, při nízké biologické dostupnosti po perorálním podání (<5%) v důsledku významného metabolismu prvního průchodu. Eliglustat je substrátem efluxního transportéru P-gp. Jídlo nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku eliglustatu. Po opakované dávce 84 mg eliglustatu dvakrát denně bylo dosaženo ustáleného stavu do 4 dnů s 3násobným nebo menším akumulačním poměrem. Perorální podání 84 mg eliglustatu jednou denně nebylo u pacientů s pomalým metabolismem (PMs) zprostředkovaným CYP2D6 zkoumáno.

Distribuce

Eliglustat se váže na lidské plazmatické bílkoviny středně silně (ze 76 až 83 %) a je distribuován převážně v plazmě. Po nitrožilním podání byl distribuční objem 816 l, což naznačuje rozsáhlou distribuci do tkání u lidí. Preklinické studie prokázaly rozsáhlou distribuci eliglustatu do tkání včetně kostní dřeně.

Biotransformace

Eliglustat je rozsáhle metabolizován s vysokou clearance, zejména prostřednictvím CYP2D6 a v menším rozsahu CYP3A4. Primární metabolické cesty eliglustatu zahrnují postupnou oxidaci oktanoylového podílu následovanou oxidací 2,3-dihydro-1,4-benzodioxanového podílu, nebo kombinaci obou cest, s několika výslednými oxidačními metabolity.

Eliminace

Po perorálním podání se většina podané dávky vyloučí v moči (41,8 %) a ve stolici (51,4 %) zejména jako metabolity. Po nitrožilním podání byla celková tělesná clearance eliglustatu 86 l/h. Po opakovaném perorálním podání v dávce 84 mg eliglustatu dvakrát denně, je poločas eliminace eliglustatu přibližně 4-7 hodin u pacientů s jiným než pomalým metabolismem a 9 hodin u pacientů s pomalým metabolismem.

Charakteristika specifických skupin Fenotyp CYP2D6

Farmakokinetická analýza populací ukazuje, že predikovaný fenotyp CYP2D6 založený na genotypu je nejdůležitějším faktorem ovlivňujícím farmakokinetickou variabilitu. Osoby s predikovaným fenotypem pomalého metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 („pomalí metabolizátoři“) (cca 5 až 10 % populace) vykazují vyšší koncentrace eliglustatu než osoby se středně rychlým („intermediární metabolizátoři“) nebo rychlým metabolismem („extenzivní metabolizátoři“) zprostředkovaným CYP2D6.

Pohlaví, tělesná hmotnost, věk a etnická příslušnost

Podle farmakokinetické analýzy populací má pohlaví, tělesná hmotnost, věk a etnická příslušnost omezený vliv nebo nemá žádný vliv na farmakokinetiku eliglustatu.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Hlavní cílové orgány pro eliglustat v toxikologických studiích jsou zažívací trakt, orgány lymfatického systému, játra (pouze u potkanů) a reprodukční systém (pouze u potkaních samců). Vliv eliglustatu v toxikologických studiích byl reverzibilní a nevykazoval žádné známky opožděné nebo rekurentní toxicity. Bezpečnostní rezervy v dlouhodobých studiích s potkany a psy byly v rozsahu 8násobku až 15násobku při sledování celkové plazmatické expozice a 1násobku až 2násobku při sledování expozice volné (nenavázané) plazmatické frakci.

Eliglustat neměl vliv na CNS ani na respirační funkce. V preklinických studiích byly pozorovány účinky na srdce závislé na koncentraci: inhibice iontových srdečních kanálů u lidí včetně draslíkových, sodíkových a vápníkových kanálů při koncentracích > 7násobně překračujících předpokládanou hodnotu Cmax u člověka; účinky zprostředkované kanálem pro sodíkové ionty v elektrofyziologické studii Purkyňových vláken ex-vivo u psů (2násobek předpokládané hodnoty C_max nenavázané plazmatické frakce u člověka); prodloužení intervalů QRS a PR v telemetrických studiích a ve studiích srdečního vedení u anestetizovaných psů s účinky pozorovanými při koncentracích 14násobně překračujících předpokládanou celkovou hodnotu C_max v plazmě u člověka nebo při 2násobku předpokládané hodnoty Cmax nenavázané plazmatické frakce u člověka.

Eliglustat nebyl mutagenní ve standardní baterii testů genotoxicity a nevykazoval žádný karcinogenní potenciál ve standardních biologických laboratorních testech zahrnujících celou dobu života u myší a potkanů. Expozice ve studiích karcinogenity byly přibližně 4násobně vyšší u myší a 3násobně vyšší u potkanů oproti předpokládané průměrné celkové plazmatické expozici eliglustatu u člověka nebo méně než 1násobně při sledování expozice nenavázané plazmatické frakci u člověka.

U dospělých potkaních samců nebyl při systémově netoxických dávkách pozorován žádný účinek na spermie. Bylo pozorováno reverzibilní potlačení spermatogeneze u potkanů při 10násobku předpokládané expozice u člověka na základě AUC, což je systémově toxická dávka. V opakovaných studiích toxicity u potkanů byla pozorována degenerace semenotvorného epitelu a segmentální hypoplazie varlat při 10násobku předpokládané expozice u člověka na základě AUC.

U potkanů byl pozorován přestup eliglustatu a jeho metabolitů placentou. Podíl značené dávky detekovaný ve tkáni plodu byl 0,034 % za 2 hodiny a 0,013 % za 24 hodin po podání dávky.

Při dávkách toxických pro samice potkanů vykazovaly plody vyšší výskyt dilatace mozkových komor, abnormální počet žeber nebo bederních obratlů a mnoho špatně osifikovaných kostí. Embryofetální vývoj u potkanů a králíků nebyl ovlivněn až do výše klinicky významné expozice (podle AUC).

Studie laktace u potkanů prokázala, že 0,23 % značené dávky přešlo do těl mláďat během 24 hodin po podání dávky, což svědčí pro vylučování eliglustatu a/nebo příbuzných látek do mateřského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

Mikrokrystalická celulosa Monohydrát laktosy Hypromelosa Glycerol-dibehenát

Obal tobolka:

Želatina

Hlinitokřemičitan draselný (E555)

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

Indigokarrmín (E132)

Potiskový inkoust:

Šelak

Černý oxid železitý (E172)

Propylenglykol Hydroxid amonný 28 %

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al blistr PETG/COC.PETG/PCTFE

Jedno pouzdro s blistrem obsahuje 14 tvrdých tobolek.

Jedno balení obsahuje 14, 56 nebo 196 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411DD, Naarden, Nizozemsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/974/001 - 56 tvrdých tobolek EU/1/14/974/002 - 196 tvrdých tobolek EU/1/14/974/003 - 14 tvrdých tobolek

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. ledna 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Genzyme Ireland, Ltd IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road,

Waterford Ireland

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•    Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

•    Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Cerdelga na trh v každém členském státě musí držitel rozhodnutí o registraci (MAH) nechat schválit obsah a formu vzdělávacího programu, včetně komunikace s médii, distribuci a další aspekty programu příslušným národním úřadem.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, v němž je přípravek Cerdelga uveden na trh, byla všem zdravotnickým pracovníkům předepisujícím tento přípravek pokytnuta příručka s pokyny pro preskripci.

Příručka s pokyny pro preskripci obsahuje následující klíčové informace:

• Přípravek Cerdelga je indikován k dlouhodobé léčbě dospělých pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 (GD1). Není určen pro použití u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 2 nebo 3 (GD2 a GD3).

•    Před zahájením léčby přípravkem Cerdelga musí být u pacientů provedena genotypizace CYP2D6, aby se určil stav metabolizace pomocí CYP2D6. Přípravek Cerdelga je indikován u pacientů s pomalým metabolismem (PMs) zprostředkovaným enzymem CYP2D6, středně rychlým metabolismem (IMs) nebo rychlým metabolismem (EMs). Doporučená denní dávka eliglustatu je 84 mg dvakrát denně u pacientů se středně rychlým metabolismem (IMs) a rychlým metabolismem (EMs) zprostředkovaným enzymem CYP2D6. Doporučená denní dávka eliglustatu je 84 mg jednou denně u pacientů s pomalým metabolismem (PMs) zprostředkovaným enzymem CYP2D6.

•    Pacienti by měli být informováni o nezbytnosti vyhnout se konzumaci grepfruitu nebo šťávy z něho.

•    Eliglustat je kontraindikován u pacientů se středně rychlým metabolismem (IMs) nebo rychlým metabolismem (EMs) zprostředkovaný enzymem CYP2D6 užívajících silný nebo středně silný inhibitor CYP2D6 spolu se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A. Eliglustat je také kontraindikován u pacientů s pomalým metabolismem CYP2D6 užívajících silný inhibitor CYP3A. Užívání eliglustatu za těchto podmínek má za následek podstatné zvýšení plazmatických koncentrací eliglustatu. To může způsobit mírné zvýšení PR, QRS a QTc intervalu.

•    Užívání eliglustatu se silnými inhibitory CYP3A podstatně snižuje expozici eliglustatem, což může snížit terapeutickou účinnost; proto se současné podávání nedoporučuje.

MAH zajistí, aby v každém členském státě, v němž je přípravek Cerdelga uváděn na trh, byli všichni pacienti, kterým je tento přípravek předepisován, opatřeni výstražnou kartou pacienta. Tato výstražná karta bude obsahovat následující klíčové prvky:

Informace pro zdravotnické pracovníky:

•    Tento pacient užívá eliglustat (Cerdelga) k léčbě Gaucherovy choroby typu 1.

•    Eliglustat se nemá současně užívat s léky, které mohou mít vliv na hladiny jaterních enzymů, které hrají roli v metabolismu eliglustatu.

•    Užívání eliglustatu společně s takovými přípravky může vést k tomu, že eliglustat bude méně učinný nebo se může zvýšit hladina eliglustatu v krvi pacienta.

Informace pro pacienta:

•    Vždy se poraďte se svým lékařem, který Vám eliglustat předepsal, než začnete užívat jiné léky.

•    Nekonzumujte grepfruitové výrobky.

• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

MAH uskuteční ve stanovené lhůtě níže uvedené opatření:

Popis	Stanovenálhůta
MAH je povinen podle dohodnutého protokolu v sub-registru Mezinárodní pracovní skupiny pro Gaucherovu chorobu (ICGG) shromažďovat údaje o bezpečnosti s cílem prověřit dlouhodobou bezpečnost užívání eliglustatu u pacientů, kterým byl předepsán.	Zprávy ze sub-registru jsou předloženy s každým PSUR.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Cerdelga 84 mg tvrdé tobolky

eliglustatum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Cerdelga a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cerdelga užívat

3.    Jak se přípravek Cerdelga užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Cerdelga uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1.    Co je přípravek Cerdelga a k čemu se používá

Cerdelga je přípravek určený k dlouhodobé léčbě dospělých pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1.

Gaucherova choroba typu 1 je vzácné dědičné onemocnění, při kterém se v těle nesprávně odbourává látka zvaná glukosylceramid. Následkem toho se glukosylceramid hromadí ve slezině, v játrech a v kostech. Toto hromadění brání správné funkci těchto orgánů. Přípravek Cerdelga obsahuje léčivou látku eliglustat, která snižuje tvorbu glukosylceramidu, čímž brání jeho hromadění. Tím následně pomáhá postiženým orgánům lépe fungovat.

Rychlost odbourávání tohoto léčivého přípravku se u jednotlivých osob liší. Následkem toho se může u jednotlivých pacientů lišit množství léku v krvi, což může ovlivnit reakci pacienta na léčbu. Přípravek Cerdelga se smí používat u pacientů, jejichž tělo odbourává tento léčivý přípravek normální rychlostí (pacienti se středně rychlým metabolismem a rychlým metabolismem) nebo jejich tělo odbourává tento léčivý přípravek pomaleji (pacienti s pomalým metabolismem). Váš lékař za použití jednoduchého laboratorního testu stanoví, zda je přípravek Cerdelga pro Vás vhodný, dříve, než jej začnete užívat.

Gaucherova choroba typu 1 je celoživotní onemocnění a tento přípravek musíte užívat přesně podle doporučení lékaře, abyste z něj měl(a) maximální užitek.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cerdelga užívat

Neužívejte přípravek Cerdelga

-    Jestliže jste alergický(á) na eliglustat nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-    Jestliže odbouráváte přípravek Cerdelga normální rychlostí a současně užíváte léky známé jako silné nebo středně silné inhibitory CYP2D6 (například chinidin nebo terbinafin) v kombinaci se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A (například erythromycin a itrakonazol). Kombinace těchto léčivých přípravků bude narušovat schopnost Vašeho těla odbourávat přípravek Cerdelga, což může mít za následek zvýšení hladin léčivé látky v krvi (viz bod „Další léčivé přípravky a Cerdelga“, kde je uveden rozšířený seznam léků).

- Jestliže odbouráváte přípravek Cerdelga pomalu a současně užíváte léky známé jako silné

inhibitory CYP3A (např. erythromycin a intraconazol). Přípravky tohoto typu budou ovlivňovat schopnost Vašeho těla odbourávat přípravek Cerdelga a to může mít za následek vyšší hladinu léčivé látky v krvi (rozšířený seznam léčivých přípravků viz „Další léčivé přípravky a Cerdelga“).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Cerdelga se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:

•    se v současnosti léčíte nebo se chystáte léčit kterýmkoli z léků uvedených v bodě „Další léčivé přípravky a Cerdelga“;

o    jste měl(a) srdeční infarkt nebo srdeční selhání;

o    máte pomalý tep;

o máte nepravidelný nebo abnormální srdeční rytmus, včetně onemocnění zvaného syndrom dlouhého QT; o    máte jakékoli jiné problémy se srdcem;

•    užíváte léky proti arytmii (používané k léčení nepravidelného srdečního tepu), jako je chinidin, amiodaron nebo solatol.

Děti a dospívající

Přípravek Cerdelga nebyl zkoušen u dětí ani u dospívajících ve věku do 18 let. Nedávejte tento léčivý přípravek dětem ani dospívajícím.

Další léčivé přípravky a Cerdelga

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Léky, které se nesmí užívat ve vzájemné kombinaci a v kombinaci s přípravkem Cerdelga

Přípravek Cerdelga se nesmí užívat s určitými typy léků. Tyto léky mohou narušovat schopnost Vašeho těla odbourávat přípravek Cerdelga, což může mít za následek zvýšení hladin přípravku Cerdelga v krvi. Tyto léky jsou známy jako silné nebo středně silné inhibitory CYP2D6 a silné nebo středně silné inhibitory CYP3A. Existuje mnoho léků v těchto kategoriích a v závislosti na tom, jak Vaše tělo odbourává přípravek Cerdelga se mohou účinky u jednotlivých pacientů lišit. Poraďte se prosím o těchto lécích se svým lékařem dříve, než začnete užívat přípravek Cerdelga. Váš lékař určí, které léky můžete užívat podle toho, jak rychle Vaše tělo odbourává eliglustat.

Mezi léky, které mohou zvyšovat hladinu přípravku Cerdelga v krvi, patří:

•    paroxetin, fluoxetin, fluvoxamin, duloxetin, bupropion, moklobemid - antidepresiva (používaná k léčbě deprese);

•    dronedaron, chinidin, amiodaron, sotalol, verapamil - antiarytmika (používaná k léčbě nepravidelného srdečního tepu);

•    ciprofloxacin, klarithromycin, erythromycin, telithromycin - antibiotika (používaná k léčbě infekcí);

•    terbinafin, itrakonazol, flukonazol, posakonazol, vorikonazol - antimykotika (používaná k léčbě plísňových infekcí);

•    mirabegron - používaný k léčbě dráždivého močového měchýře;

•    cinakalcet - kalcimimetikum (používané u některých dialyzovaných pacientů a k léčbě určitých typů rakoviny);

•    atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, -antiretrovirotika (používaná k léčbě HIV);

•    cobicistat - používá se ke zlepšení účinků antiretrovirotik (používá se k léčbě HIV);

•    aprepitant - antiemetika (používaná k utišení zvracení);

•    diltiazem - antihypertenzivum (používané ke zvýšení průtoku krve a ke snížení srdeční frekvence);

•    konivaptan - diuretikum (používané ke zvýšení nízké hladiny sodíku v krvi);

•    boceprevir, telaprevir - antivirotikum (používá se k léčbě hepatitidy typu C);

•    imatinib - antikancerogenní (používaný k léčbě rakoviny);

•    amlopidin, ranolazin - používá se k léčbě anginy pectoris;

•    cilostazol - používá se k léčbě křečím podobným bolestem nohou během chůze způsobeným nedostatečným prokrvením Vašich nohou;

•    isoniazid - používá se k léčbě tuberkulózy;

•    cimetidin, ranitidin - antacida (užívané k léčbě poruch trávení);

•    goldenseal - (také známý jako Hydrastis Canadensis) rostlinný přípravek dostupný bez lékařského předpisu a používaný při zažívacích potížích.

Léky, které mohou snižovat hladinu přípravku Cerdelga v krvi:

•    rifampicin, rifabutin - antibiotika (používaná k léčbě infekcí);

•    karbamazepin, fenobarbital, fenytoin - antiepileptika (používaná k léčbě epilepsie a záchvatů);

•    třezalka tečkovaná - (latinský název Hypericum perforatum) - volně prodejný bylinný přípravek, používaný k léčbě deprese a jiných potíží.

Přípravek Cerdelga může zvyšovat hladinu následujících typů léků v krvi:

•    dabigatran - antikoagulant (používaný k ředění krve);

•    fenytoin - antiepileptikum (používané k léčbě epilepsie a záchvatů);

•    nortryptylin, amitriptylin, imipramin, desipramin - antidepresiva (používaná k léčbě deprese);

•    fenythiaziny - antipsychotika (používaná k léčbě schizofrenie a psychózy);

•    digoxin - používaný k léčbě srdečního selhání a fibrilace síní;

•    kolchicin - používaný k léčbě dny;

•    metoprolol - používaný ke snížení krevního tlaku a/nebo snížení srdeční frekvence;

•    dextromethorfan - lék na kašel;

•    atomoxetin - používaný k léčbě hyperaktivity s poruchou pozornosti (ADHD);

•    pravastatin - používaný ke snížení hladiny cholesterolu a k prevenci srdečních onemocnění.

Přípravek Cerdelga s jídlem a pitím

Vyvarujte se konzumace grapefruitů nebo grapefruitové šťávy, protože mohou zvyšovat hladinu přípravku Cerdelga v krvi.

Těhotenství, kojení a plodnost

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem o tom, zda můžete tento přípravek užívat během těhotenství.

Je prokázáno, že léčivá látka v tomto přípravku přechází ve stopových množstvích do mateřského mléka zvířat. Během léčby tímto léčivým přípravkem se kojení nedoporučuje. Pokud kojíte, sdělte to svému lékaři.

Při normálních dávkách nejsou známy žádné účinky na plodnost.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Cerdelga má zanedbatelný nebo nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Cerdelga obsahuje laktózu

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Jak se přípravek Cerdelga užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jestliže máte středně rychlý metabolismus nebo rychlý metabolismus

Polkněte vcelku jednu 84mg tobolku dvakrát denně a zapijte vodou. Tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez závislosti na jídle. Užijte jednu tobolku ráno a jednu tobolku večer.

Jestliže máte pomalý metabolismus

Polkněte vcelku jednu 84mg tobolku jednou denně a zapijte vodou. Tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla. Užijte jednu tobolku ve stejný čas každý den.

Tobolku před polknutím neotevírejte, nedrťte, nerozpouštějte ani nekousejte. Pokud nemůžete polknout tobolku vcelku, obraťte se na svého lékaře.

Užívejte přípravek Cerdelga každý den po tak dlouhou dobu, jak stanoví lékař.

Jak vytáhnout blistr z pouzdra

Jemně stiskněte jeden konec pouzdra (1) mezi palcem a jiným prstem a zároveň táhněte blistr ven, aby se pouzdro otevřelo (2).

Jestliže jste užil(a) více přípravku Cerdelga, než jste měl(a)

Pokud jste užil(a) více tobolek, než jste měl(a), okamžitě se obraťte na svého lékaře. Můžete pociťovat závratě se ztrátou rovnováhy, pomalým srdečním tepem, nevolností, zvracením a točením hlavy.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Cerdelga

Užijte další tobolku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Cerdelga

Nepřestávejte užívat přípravek Cerdelga, dokud se neporadíte se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.    Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků je mírných a obvykle časem vymizí.

Časté (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 10):

•    Bolest hlavy.

•    Pocit na zvracení (nauzea).

•    Průjem.

•    Bolest žaludku.

•    Větry (plynatost).

•    Bolest kloubů.

•    Únava.

V klinických studiích malý počet pacientů omdlel. Všichni tito pacienti měli rizikové faktory pro omdlévání. Pokud je Vám na omdlení nebo jste v minulosti omdlel(a), sdělte to prosím neprodleně svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Cerdelga uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, pouzdře a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.    Obsah balení a další informace

Co přípravek Cerdelga obsahuje

•    Léčivou látkou je eliglustatum (ve formě tartrátu). Jedna tobolka obsahuje eliglustatum 84 mg.

•    Dalšími složkami jsou:

o V tobolce: mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy (viz bod 2 pod „Cerdelga obsahuje laktózu“), hypromelosa a glycerol-dibehenát. o    V obalu tobolky: želatina, hlinitokřemičitan draselný (E555), oxid titaničitý (E171), žlutý

oxid železitý (E172) a indigokarmín (E132).

o V potiskovém inkoustu: šelak, černý oxid železitý (E172), propylenglykol a hydroxid amonný.

Jak Cerdelga vypadá a co obsahuje toto balení

Tobolky Cerdelga mají perlově modrozelené neprůhledné víčko a perlově bílé neprůhledné tělo s černě vytisknutým údajem „GZ02“ na tobolce.

Velikosti balení 14 tvrdých tobolek v 1 pouzdru s blistry po 14 tobolkách, 56 tvrdých tobolek ve 4 pouzdrech s blistry po 14 tobolkách nebo 196 tvrdých tobolek ve 14 pouzdrech s blistry po 14 tobolkách.

Ve Vaší zemi nemusí být na trhu všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411DD

Naarden

Nizozemsko

Výrobce

Genzyme Ireland Ltd IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: + 32 2 710 54 00	Magyarország sanofi-aventis Zrt Tel: +36 1 505 0050
EKarapHH sanofi-aventis Bulgaria EOOD Ten: +359 2 9705300	Malta Sanofi Malta Ltd Tel: +356 21493022
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111	Nederland Genzyme Europe B.V. Tel: +31 35 699 1200
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00	Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: + 47 67 10 71 00
Deutschland Genzyme GmbH Tel: +49 (0)6102 3674 0	Ósterreich sanofi-aventis GmbH Tel: + 43 1 80 185 - 0
Eesti sanofi-aventis Estonia OU Tel. +372 6 273 488	Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
Ekkáda/Kúnpo^ sanofi-aventis AEBE (EkkáSa) Tpk: +30 210 900 1600	Portugal Sanofi - Produtos Farmaceuticos, Lda. Tel: +351 21 422 0100
Espaňa Genzyme, S.L.U. Tel: +34 93 485 94 00 sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00	Romania sanofi-aventis Románia S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36
France Genzyme S.A.S. Tél: +33 (0) 825 825 863	Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 4800
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00	Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel.: +421 2 33 100 100
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: + 358 201 200 300
Italia Genzyme Srl Tel: +39 059 349 811	Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00

United Kingdom/Ireland

Genzyme Therapeutics Ltd. (United Kingdom)

Tel: +44 (0) 1865 405200

Lietuva

UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA Tel. +370 5 275 5224

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

33