Celekoxib Mylan 100 Mg

Sp.zn.sukls165369/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Celekoxib Mylan 100 mg Celekoxib Mylan 200 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje celecoxibum 100 mg.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje celecoxibum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 21,09 mg laktosy (jako monohydrát laktosy). Jedna tvrdá tobolka obsahuje 42,18 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdá želatinová tobolka s bílým neprůhledným tělem a modrým neprůhledným víčkem naplněná bílým až téměř bílým práškem. Na víčku a těle tobolky je podélně potisk černým inkoustem „MYLAN nad „CE 100“.

Tvrdá želatinová tobolka s bílým neprůhledným tělem a světle hnědým neprůhledným víčkem naplněná bílým až téměř bílým práškem. Na víčku a těle tobolky je podélně potisk černým inkoustem „MYLAN nad „CE 200“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Celekoxib Mylan je indikován k symptomatické terapii osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů.

Rozhodnutí předepisovat selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 (COX-2) musí vycházet z posouzení celkového rizika u každého jednotlivého pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Kardiovaskulární rizika při podávání celekoxibu se mohou zvyšovat s dávkou a délkou expozice, je proto nutno použít nejkratší možnou dobu léčby a nejnižší účinnou denní dávku. Potřebu symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je nutno pravidelně vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).

Osteoartróza

Obvyklá doporučená denní dávka je 200 mg, užitá 1x denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek.

U některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení účinnosti užít zvýšenou dávku 200 mg 2x denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Revmatoidní artritida

Doporučená počáteční denní dávka je 200 mg, rozdělená do dvou dílčích dávek. Tuto dávku je později možné podle potřeby zvýšit na 200 mg 2x denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Ankylozující spondylitida

Doporučená denní dávka je 200 mg, užitá 1x denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek.

U některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení účinnosti užít zvýšenou dávku 400 mg, užitou 1x denně nebo rozdělenou do dvou dílčích dávek. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Maximální doporučená denní dávka je u všech indikací 400 mg.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (> 65 let)

Stejně jako u dospělých pacientů mladšího věku se nejdříve užívá 200 mg denně. Tuto dávku je možné později podle potřeby zvýšit na 200 mg 2x denně. Zvláštní pozornost je nutno věnovat starším pacientům s tělesnou hmotností menší než 50 kg (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (sérový albumin 25-35 g/l) by měla být léčba zahájena polovinou doporučené denní dávky. Zkušenosti u takových pacientů jsou omezeny na nemocné s cirhózou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Protože jsou zkušenosti s podáváním celekoxibu pacientům s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin omezené, měli by být tito pacienti léčeni s obezřetností (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Slabí metabolizátoři CYP2C9

Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě stanovení genotypu nebo dřívějších zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s opatrností, protože u nich existuje zvýšené riziko nežádoucích účinků závislých na dávce. Je vhodné zvážit snížení dávky na polovinu nejnižší doporučené dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Celekoxib Mylan není indikován k použití u dětí.

Způsob podání

Celekoxib Mylan je určen k perorálnímu podání. Lze jej užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na sulfonamidy.

Aktivní peptický vřed nebo gastrointestinální krvácení.

Pacienti, u nichž se po užití kyseliny acetylsalicylové (aspirin) nebo jiných nesteroidních antirevmatik (NSA), včetně inhibitorů COX-2, objevilo astma, akutní zánět nosní sliznice, nosní polypy, angioneurotický edém, kopřivka nebo jiné reakce alergického typu.

Podávání v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz bod 4.5). Studie na dvou živočišných druzích prokázaly, že celekoxib způsobuje u těchto druhů malformace (viz body 4.6 a 5.3). Potenciální riziko při podávání v těhotenství u člověka není známo, nelze jej však vyloučit.

Kojení (viz body 4.6 a 5.3).

Závažná dysfunkce jater (hladina albuminu v séru < 25 g/l nebo Child-Pugh skóre > 10).

Pacienti se stanovenou hodnotou clearance kreatininu < 30 ml/min.

Zánětlivé střevní onemocnění.

Městnavé srdeční selhání (NYHA II-IV).

Prokázaná ischemická choroba srdeční, onemocnění periferních arterií a/nebo cerebrovaskulární onemocnění.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Gastrointestinální účinky

U pacientů léčených celekoxibem se vyskytly komplikace v horní i dolní části gastrointestinálního traktu (perforace, vředy nebo krvácení), z nichž některé byly fatální. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s významným rizikem rozvoje gastrointestinálních komplikací při podávání NSA - u starších osob, u pacientů užívajících současně jiná NSA nebo kyselinu acetylsalicylovou, glukokortikoidy, u pacientů požívajících alkohol nebo u pacientů s anamnézou onemocnění gastrointestinálního traktu, jako jsou ulcerace nebo gastrointestinální krvácení.

Existuje další zvýšení rizika gastrointestinálních nežádoucích účinků (vzniku gastrointestinálních ulcerací nebo jiných gastrointestinálních komplikací), pokud je celekoxib užíván současně s kyselinou acetylsalicylovou (i při nízkých dávkách). V dlouhodobých klinických studiích nebyl prokázán významný rozdíl v bezpečnosti z hlediska gastrointestinálního traktu mezi selektivními inhibitory COX-2 podávanými současně s kyselinou acetylsalicylovou a NSA podávanými současně s kyselinou acetylsalicylovou (viz bod 5.1).

Souběžné podávání s NSA

Je nutné vyvarovat se souběžného podávání celekoxibu a NSA neobsahujících kyselinu acetylsalicylovou.

Kardiovaskulární účinky

V dlouhodobé studii kontrolované placebem se u pacientů se sporadickými adenomatózními polypy, kteří byli léčeni celekoxibem v dávkách 200 mg 2x denně a 400 mg 2x denně, objevil zvýšený počet závažných kardiovaskulárních příhod, zejména infarktu myokardu, v porovnání s placebem (viz bod 5.1).

Kardiovaskulární riziko léčby celekoxibem se může zvyšovat s dávkou a délkou léčby, proto je nutné užívat nejnižší účinnou denní dávku po nejkratší možné léčebné období. Potřebu symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je třeba pravidelně vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.2, 4.3, 4.8 a 5.1).

Pacienty s významnými rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních příhod (např. hypertenze, hyperlipidémie, diabetes mellitus, kouření) je možné léčit celekoxibem pouze po pečlivém uvážení (viz bod 5.1). Vzhledem k absenci účinku na funkci krevních destiček nepředstavují selektivní inhibitory COX-2 náhradu kyseliny acetylsalicylové při profylaxi kardiovaskulární tromboembolické choroby. Proto nesmí být antiagregační léčba přerušena (viz bod 5.1).

Zadržování tekutin a otoky

Stejně jako v případě jiných přípravků, které inhibují syntézu prostaglandinů, bylo u pacientů užívajících celekoxib pozorováno zadržování tekutin a otoky. Z tohoto důvodu by měl být celekoxib podáván s opatrností u pacientů s anamnézou srdečního selhání, dysfunkce levé komory srdeční nebo hypertenze, a dále u pacientů s již přítomným otokem z jakéhokoliv jiného důvodu, jelikož inhibice prostaglandinů může vést ke zhoršení funkce ledvin a k zadržování tekutin. Rovněž je nutno postupovat opatrně u pacientů léčených diuretiky nebo s jiným rizikem hypovolemie.

Hypertenze

Podobně jako všechna NSA může celekoxib způsobit nástup nové hypertenze nebo zhoršení preexistující hypertenze, které mohou přispět ke zvýšené incidenci kardiovaskulárních příhod. Proto je nutné při zahájení a v průběhu léčby celekoxibem pečlivě sledovat krevní tlak.

Účinky na játra a ledviny

Zhoršená funkce ledvin a jater a zejména dysfunkce srdce jsou pravděpodobnější u starších pacientů, kteří by tudíž měli být pod řádným lékařským dohledem.

NSA, včetně celekoxibu, mohou způsobit renální toxicitu. Data z klinických studií ukazují, že celekoxib má podobné účinky na renální funkci jako NSA. Nejvyššímu riziku renální toxicity jsou vystaveni pacienti se zhoršenou funkcí ledvin, srdečním selháním, dysfunkcí jater, pacienti užívající diuretika, ACE inhibitory a antagonisty receptorů pro angiotensin II a dále starší pacienti (viz bod 4.5). Tyto pacienty je nutné během léčby celekoxibem pečlivě monitorovat.

Po užití celekoxibu bylo hlášeno několik případů závažných jaterních reakcí, včetně fulminantní hepatitidy (z nichž některé byly fatální), jaterní nekrózy a selhání jater (z nichž některé byly fatální nebo vyžadovaly transplantaci jater). Podle hlášení, která uváděla i dobu do nástupu nežádoucího účinku, se většina závažných jaterních nežádoucích příhod objevila během 1 měsíce od zahájení léčby celekoxibem (viz bod 4.8).

Jestliže během léčby dojde u pacienta ke zhoršení kterýchkoliv funkcí orgánových systémů popsaných výše, musejí být přijata vhodná opatření a je třeba zvážit ukončení léčby celekoxibem.

Inhibice CYP2D6

Celekoxib inhibuje CYP2D6. I když se nejedná o silný inhibitor tohoto enzymu, u přípravků s individuálně titrovaným dávkováním, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6, může být nutné snížit dávku (viz bod 4.5).

Slabí metabolizátoři CYP2C9

U pacientů, o kterých je známo, že jsou slabými metabolizátory CYP2D9, by se mělo postupovat opatrně (viz bod 5.2).

Kožní a systémové hypersenzitivní reakce

V souvislosti s užitím celekoxibu byly velmi vzácně hlášeny závažné kožní reakce, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8), z nichž některé byly fatální. Nejvyššímu riziku těchto reakcí jsou pacienti vystaveni v časné fázi terapie; nástup těchto reakcí se objevil ve většině případů během prvního měsíce léčby. U pacientů užívajících celekoxib byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce (včetně anafylaxe, angioedému a polékové vyrážky s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) nebo syndrom hypersenzitivity) (viz bod 4.8).

U pacientů s anamnézou alergie na sulfonamidy nebo na jiné léčivé přípravky může být vyšší riziko závažných kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.3). Celekoxib musí být vysazen při prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakékoliv jiné známky hypersenzitivity.

Celkové účinky

Celekoxib může maskovat horečku a další známky zánětu.

Užití s perorálními antikoagulancii

U pacientů se současnou léčbou warfarinem byly hlášeny závažné příhody krvácení, z nichž některé byly fatální. Při souběžné léčbě byl hlášen prodloužený protrombinový čas (INR). Proto by pacienti léčení perorálními antikoagulacii warfarin/kumarinového typu měli být v tomto ohledu pečlivě sledováni, a to zejména při zahájení terapie celekoxibem nebo při změně dávkování celekoxibu (viz bod 4.5). Riziko krvácení může být zvýšeno současným užitím antikoagulancií s NSA. Při kombinaci celekoxibu s warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulancii zahrnujícími nová antikoagulacia (např. apixaban, dabigatran a rivaroxaban) je nutné postupovat opatrně.

Pomocné látky

Přípravek Celekoxib Mylan obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce Antikoagulancia

Antikoagulační aktivita by měla být sledována zejména během prvních několika dnů po zahájení léčby nebo po změně dávkování celekoxibu u pacientů užívajících warfarin nebo jiná antikoagulancia, jelikož u těchto pacientů je zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu by měl být u pacientů užívajících perorální antikoagulancia pečlivě sledován INR pro protrombinový čas, zejména během prvních několika dnů po zahájení léčby celekoxibem nebo po změně jeho dávkování (viz bod 4.4). Byly hlášeny příhody krvácení ve spojení s prodloužením protrombinového času, převážně u starších pacientů, u pacientů užívajících celekoxib současně s warfarinem, přičemž některé z těchto příhod byly fatální.

Antihypertenziva

NSA mohou zeslabovat účinek antihypertenziv zahrnujících ACE inhibitory, antagonisty receptoru pro angiotensin II, diuretika a betablokátory. Obdobně jako u NSA se může u některých pacientů se zhoršenou funkcí ledvin (např. dehydratovaných pacientů, pacientů léčených diuretiky nebo starších pacientů) zvyšovat riziko akutní renální nedostatečnosti, která je obvykle reverzibilní, a to jsou-li ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotensin II a/nebo diuretika kombinovány s NSA, včetně celekoxibu (viz bod 4.4). Proto je nutné tuto kombinaci podávat s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratováni a renální funkce je třeba monitorovat po zahájení souběžné terapie a dále v pravidelných intervalech.

Ve 28denní klinické studii u pacientů s hypertenzí I. a II. stupně kontrolovanou lisinoprilem se podání celekoxibu v dávce 200 mg 2x denně neprojevilo v klinicky významném nárůstu průměrného denního systolického nebo diastolického krevního tlaku, v porovnání s placebem. Krevní tlak byl měřen 24 hodin ambulantně. Ve skupině pacientů léčených celekoxibem v dávce 200 mg 2x denně bylo v den poslední kontroly u lékaře klasifikováno 48 % jako nereagující na léčbu lisinoprilem (definováno jako diastolický krevní tlak měřený manžetou > 90 mmHg nebo diastolický krevní tlak měřený manžetou zvýšený o > 10 % v porovnání s výchozími hodnotami). Naproti tomu ve skupině léčené placebem bylo v den poslední návštěvy u lékaře klasifikováno jako nereagující na léčbu lisinoprilem 27 % pacientů. Zjištěný rozdíl byl statisticky významný.

Cyklosporin a takrolimus

Současné podávání NSA a cyklosporinu nebo takrolimu může zvýšit nefrotoxický účinek cyklosporinu nebo takrolimu. Pokud je celekoxib užíván v kombinaci s těmito léčivými přípravky, je nutné monitorovat renální funkce.

Kyselina acetylsalicylová

Celekoxib může být užíván s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové, ale není náhradou kyseliny acetylsalicylové v kardiovaskulární profylaxi. Předložené studie ukázaly, že stejně jako u jiných NSA je riziko ulcerací v zažívacím ústrojí či jiných gastrointestinálních komplikací zvýšené při současném užívání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové v porovnání s užíváním samotného celekoxibu (viz bod 5.1).

Farmakokinetické interakce

Účinky celekoxibu na _ jiné léčivé _přípravky Inhibice CYP2D6

Celekoxib je inhibitorem CYP2D6. Plazmatické koncentrace látek, které jsou substráty tohoto enzymu, mohou být zvýšeny při současném podávání celekoxibu. Příkladem léčivých přípravků, které jsou metabolizovány CYP2D6, jsou antidepresiva (tricyklická a SSRI), neuroleptika, antiarytmika atd.

U substrátů CYP2D6 s individuálně titrovaným dávkováním může být nutné snížení dávky po zahájení léčby celekoxibem nebo její zvýšení, pokud byla léčba celekoxibem ukončena.

Současné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně mělo za následek 2,6násobné zvýšení plazmatické koncentrace dextrometorphanu a 1,5násobné zvýšení plazmatické koncentrace metoprololu (substráty CYP2D6). Tato zvýšení jsou důsledkem inhibice metabolismu CYP2D6 substrátů celekoxibem.

Inhibice CYP2C19

In vitro studie prokázaly jistý potenciál celekoxibu inhibovat metabolizmus katalyzovaný CYP2C19. Klinická významnost těchto in vitro nálezů není známa. Příkladem léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP2C19 jsou diazepam, citalopram a imipramin.

Methotrexát

U pacientů s revmatoidní artritidou neměl celekoxib statisticky významný účinek na farmakokinetiku (plazmatická nebo renální clearance) methotrexátu (v revmatologických dávkách). Při současném podávání těchto dvou léčivých přípravků je však nutné zvážit adekvátní monitorování toxicity související s methotrexátem.

Lithium

U zdravých dobrovolníků způsobilo současné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně se 450 mg lithia dvakrát denně střední nárůst C_max lithia o 16 % a AUC lithia o 18 %. Pacienti léčení lithiem by proto měli být pečlivě monitorováni při zahájení nebo ukončení podávání celekoxibu.

Perorální kontraceptiva

V interakční studii neměl celekoxib klinicky významné účinky na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (1 mg norethisteronu / 35 mikrogramů ethinylestradiolu).

Tolbutamid / Glibenklamid

Celekoxib neovlivňuje farmakokinetiku tolbutamidu (substrát CYP2C9) nebo glibenklamidu v klinicky významném rozsahu.

Účinky jiných léčivých přípravků na celekoxib

Slabí metabolizátoři CYP2C9

U jedinců, kteří jsou slabými metabolizátory CYP2C9 a vykazují zvýšenou systémovou expozici celekoxibu, může mít souběžná léčba inhibitory CYP2C9, jako je flukonazol, za následek další zvýšení expozice celekoxibu. Této kombinaci je nutné se u slabých metabolizátorů CYP2C9 vyvarovat (viz bod 4.2 a 5.2).

Inhibitory a induktory CYP2C9

Protože je celekoxib metabolizován převážně CYP2C9, měli by jej pacienti užívající flukonazol užívat v poloviční dávce, než je doporučeno. Současné užití celekoxibu (v jediné dávce 200 mg) a silného inhibitoru CYP2C9, flukonazolu (200 mg jednou denně) způsobilo střední zvýšení C_max celekoxibu o 60 % a zvýšení AUC o 130 %. Současné užití induktorů CYP2C9, jako jsou rifampicin, karbamazepin a barbituráty, může plazmatické koncentrace celekoxibu snižovat.

Ketokonazol a antacida

U ketokonazolu nebo antacid nebylo ovlivnění farmakokinetiky celekoxibu pozorováno.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech (potkanech a králících) prokázaly reprodukční toxicitu, včetně malformací (viz body 4.3 a 5.3). Inhibice syntézy prostaglandinů by mohla mít nežádoucí vliv na těhotenství.

Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko spontánního potratu po podání inhibitorů syntézy prostaglandinů v časné fázi těhotenství. Potenciální riziko pro člověka není známo, nelze ho však vyloučit. Stejně jako jiné léčivé přípravky inhibující syntézu prostaglandinů může celekoxib, je-li užíván ve třetím trimestru, způsobit děložní inerci a předčasný uzávěr ductus arteriosus. Celekoxib je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku (viz body 4.3 a 4.4). Pokud žena otěhotní během léčby, podávání celekoxibu musí být ukončeno.

Kojení

Celekoxib přechází do mléka lakujících potkanů v koncentracích srovnatelných s plazmatickými. Podání celekoxibu omezenému počtu kojících žen prokázalo velmi nízký přestup celekoxibu do mateřského mléka. Ženy užívající celekoxib nesmí kojit.

Fertilita

Na základě mechanismu účinku může užití NSA, včetně celekoxibu, zpozdit nebo zamezit rozevření ovariálních folikulů, což bylo u některých žen spojeno s reverzibilní infertilitou.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti, kteří při užívání celekoxibu pociťují závrať, vertigo nebo somnolenci, by se měli zdržet řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a seřazeny podle četnosti v tabulce 1; údaje byly získány z následujících zdrojů:

• Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou s četností vyšší než 0,01 % a vyšší než četnosti hlášené u placeba ve 12 klinických studií kontrolovaných placebem a/nebo aktivní látkou, v délce až 12 týdnů s denními dávkami celekoxibu od 100 mg do 800 mg. V dalších studiích užívajících neselektivní NSA komparátory bylo přibližně 7 400 pacientů s artritidou léčeno celekoxibem v denních dávkách až 800 mg, včetně přibližně 2 300 pacientů léčených 1 rok a déle. Nežádoucí účinky pozorované u celekoxibu v těchto

dalších studiích byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických hodnoceních pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou a uvedenými v tabulce 1.

• Nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba u subjektů léčených celekoxibem v dávce 400 mg denně v dlouhodobé studii prevence polypů v délce 3 let (studie Prevence adenomu celekoxibem (APC) a Prevence kolorektálních sporadických adenomatózních polypů (PreSAP); viz bod 5.1: Farmakodynamické vlastnosti: Kardiovaskulární bezpečnost -dlouhodobé studie zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy).

• Nežádoucí účinky léku z poregistračního sledování hlášené spontánně během období, kdy bylo léčeno celekoxibem více než 70 mil. pacientů (různé dávky, délka léčby, indikace).

• Přestože byly tyto účinky identifikovány jako reakce z hlášení po uvedení přípravku na trh, byly jejich četnosti odhadnuty pomocí údajů z provedených studií. Četnosti jsou založeny na kumulativní metaanalýze souhrnu údajů ze studií, v nichž bylo léčeno 38 102 pacientů.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky léku z klinických studií s celekoxibem a poregistračního sledování

(MedDRA preferované termíny)^{1, 2}

	Četnost nežádoucích účinků léku
Třída orgánových systémů	Velmi časté (> 1/10)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)	Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)	Velmi vzácné (< 1/10 000)	Četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit)
Infekce a infestace		Sinusitida, infekce horních cest dýchacích, faryngitida, infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému			Anémie	Leukopenie, trombocytopeni e	Pancytopenie⁴
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita			Anafylaktický šok⁴, anafylaktická reakce⁴
Poruchy metabolismu a výživy			Hyperkalemie
Psychiatrické poruchy		Nespavost	Úzkost, deprese, únava	Stav zmatenosti, halucinace⁴
Poruchy nervového systému		Závratě, hypertonie, bolest hlavy⁴	Mozkový infarkt¹, parestézie, somnolence	Ataxie dysgeusie	Intrakraniální krvácení (včetně fatálního intrakraniálního krvácení)⁴, aseptická meningitida⁴, epilepsie (včetně zhoršení epilepsie)⁴, ageuzie⁴, anosmie⁴
Poruchy oka			Zastřené vidění, konjunktivitida⁴	Oční krvácení⁴	Retinální arteriální okluze⁴, retinální žilní okluze⁴
Poruchy ucha a labyrintu			Tinitus, hypakuzie¹
Srdeční poruchy		Infarkt myokardu¹	Srdeční selhání, palpitace, tachykardie	Arytmie⁴

	Četnost nežádoucích účinků léku
Třída orgánových systémů	Velmi časté (> 1/10)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)	Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)	Velmi vzácné (< 1/10 000)	Četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit)
Cévní poruchy	Hypertenze¹ (včetně zhoršení hypertenze)			Plicní embolie⁴, zčervenání⁴	Vaskulitida⁴
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Rinitida, kašel, dyspnoe¹	Bronchospasmu s⁴	Pneumonitida
Gastrointestináln í poruchy		Nauzea⁴, bolest břicha, průjem, dyspepsie, flatulence, zvracení¹, dysfagie¹	Zácpa, gastritida, stomatitida, gastrointestinál ní zánět (včetně zhoršení gastrointestinál ního zánětu), říhání	Gastrointestinál ní krvácení⁴, ulcerace duodena, žaludeční vřed, ulcerace jícnu, ulcerace střeva a ulcerace tlustého střeva; perforace střeva, ezofagitida, meléna, pankreatitida, kolitida⁴
Poruchy jater a žlučových cest			Abnormální funkce jater, zvýšení jaterních enzymů (včetně zvýšené hladiny AST a ALT)	Hepatitida⁴	Selhání jater⁴ (někdy fatální nebo vyžadující transplantaci jater), fulminantní hepatitida⁴ (někdy fatální), nekróza jater⁴, cholestáza⁴, cholestatická hepatitida⁴, žloutenka⁴
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka, pruritus (včetně generalizovaného pruritu)	Kopřivka, ekchymóza⁴	Angioedém⁴, alopecie, fotosensitivita	Exfoliativní dermatitida⁴, erythema multiforme⁴, Stevens- Johnsonův syndrom⁴, toxická epidermální nekrolýza⁴, poléková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)⁴, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)⁴, bulózní dermatitida⁴
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Artralgie⁴	Svalové křeče (křeče v dolních končetinách)		Myositida⁴

	Četnost nežádoucích účinků léku
Třída orgánových systémů	Velmi časté (> 1/10)	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)	Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)	Velmi vzácné (< 1/10 000)	Četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit)
Poruchy ledvin a močových cest			Zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšení hladiny močoviny v krvi	Akutní selhání ledvin⁴, hypo-natrémie⁴	Tubulointersti-ciální nefritida⁴, nefrotický syndrom⁴, glomerulo-nefritida s minimálními lézemi
Poruchy reprodukčního systému a prsu				Menstruační poruchy⁴		Infertilita u žen (snížení fertility u žen)³
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Onemocnění podobající se chřipce, periferní otoky/zadržování tekutin	Otok tváře, bolest na hrudi⁴
Poranění, otravy a procedurální komplikace		Poranění (náhodný úraz)
	¹ Nežádoucí účinky hlášené ve studiích prevence polypů u subjektů léčených celekoxibem 400 mg denně ve 2 klinických studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP studie). Nežádoucí účinky léku vyjmenované výše u studií prevence polypů jsou pouze takové, které byly již dříve zaznamenány v poregistračním sledování nebo se objevily častěji než ve studiích artritidy. ² Následující dříve neznámé nežádoucí účinky se objevily ve studiích prevence polypů u subjektů léčených celekoxibem 400 mg denně ve 2 klinických studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP studie): Časté: angina pectoris, syndrom dráždivého tračníku, nefrolitiáza, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, benigní hyperplazie prostaty, nárůst tělesné hmotnosti. Méně časté: infekce Helicobacter pylori, herpes zoster, erysipel, bronchopneumonie, zánět labyrintu, zánět dásní, lipom, zákal sklivce, krvácení do spojivek, hluboká žilní trombóza, dysfonie, krvácení hemoroidů, časté pohyby střev, vředy v ústech, alergická dermatitida, ganglion, nykturie, vaginální krvácení, citlivost prsů, zlomeniny dolních končetin, zvýšení hladiny sodíku v krvi. ³ Ženy, které plánují těhotenství, jsou ze všech studií vyloučeny, proto nebyla tato příhoda v databázi ze studií vyhledána. ⁴ Četnosti jsou založeny na kumulativní metaanalýze souhrnu údajů ze studií, v nichž bylo léčeno 38 102 pacientů.

Podle konečných (uznaných) výsledků studií APC a PreSAP u pacientů, kteří byli léčeni celekoxibem 400 mg denně po dobu 3 let (souhrnná data z obou studií; viz bod 5.1 pro výsledky individuálních studií), byla četnost výskytu infarktu myokardu o 7,6 případů na 1 000 pacientů (méně časté) vyšší oproti placebu a nebyl pozorován zvýšený výskyt všech cévních mozkových příhod v porovnání s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou žádné klinické zkušenosti s předávkováním. Jednotlivé dávky až do 1 200 mg a opakované dávky až do 1 200 mg 2x denně byly podávány zdravým dobrovolníkům po dobu 9 dnů bez klinicky významných nežádoucích účinků. V případě podezření na předávkování je namístě podpůrná léčebná péče, např. vyprázdnění žaludku, lékařský dohled a v případě potřeby symptomatická léčba. Vzhledem k silné vazbě na bílkoviny je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinnou metodou k odstranění účinné látky z organismu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, koxiby ATC kód: M01AH01.

Mechanismus účinku

Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200-400 mg denně) perorální selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 (COX-2). V tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována statisticky významná inhibice COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B₂[TxB2]).

Farmakodynamické účinky

Cyklooxygenáza je zodpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly identifikovány dvě izoformy - COX-1 a COX-2. COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty, a předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a horečky. COX-2 se účastní též ovulace, implantace zárodku a uzavírání ductus arteriosus, regulace renálních funkcí a funkcí centrálního nervového systému (vyvolání horečky, vnímání bolesti a kognitivní funkce). Může též hrát roli při hojení vředů. U člověka byla COX-2 izoforma identifikována ve tkáních okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven.

Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSA inhibujícími COX-1 a selektivními inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí. Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního) prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům (např. thiazidům, furosemidům), ale lišící se od arylaminových sulfonamidů (např. sulfamethoxazolu a jiných sulfonamidových antibiotik).

Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB2 byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu. Nicméně u zdravých dobrovolníků v rámci malých studií s opakovanými dávkami 600 mg 2x denně (trojnásobek nejvyšší doporučené dávky) neměl celekoxib v porovnání s placebem účinek na agregaci krevních destiček a dobu krvácení.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bylo provedeno několik klinických studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Celekoxib byl hodnocen v léčbě zánětu a bolesti při osteoartróze kolene a kyčle na přibližně 4 200 pacientech ve studiích kontrolovaných placebem a léčivou látkou po dobu až 12 týdnů. Byl též hodnocen v léčbě zánětu a bolesti u revmatoidní artritidy na přibližně 2 100 pacientech ve studiích kontrolovaných placebem a léčivou látkou po dobu až 24 týdnů. Celekoxib v denních dávkách 200-400 mg poskytoval úlevu od bolesti do 24 hodin od podání dávky. Celekoxib byl hodnocen v symptomatické léčbě ankylozující spondylitidy u 896 pacientů ve studiích kontrolovaných placebem a léčivou látkou, trvajících až 12 týdnů.

Celekoxib v těchto studiích vykazoval při dávkách 100 mg 2x denně, 200 mg 1x denně, 200 mg 2x denně a 400 mg 1x denně významné zlepšení v oblasti bolesti, celkové aktivity onemocnění a funkce u ankylozující spondylitidy.

Bylo provedeno pět randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studií s endoskopií horní části gastrointestinálního traktu na přibližně 4 500 pacientech bez počáteční přítomnosti vředu (dávka celekoxibu 50-400 mg 2x denně). V rámci endoskopických studií o délce 12 týdnů byl celekoxib (100-800 mg denně) spojen s významně nižším rizikem gastroduodenálních vředů v porovnání s naproxenem (1 000 mg denně) a ibuprofenem (2 400 mg denně). Údaje nebyly konzistentní v porovnání s diklofenakem (150 mg denně). V rámci dvou z těchto studií o délce 12 týdnů se procentuální část pacientů s endoskopickou gastroduodenální ulcerací významně nelišila mezi skupinami s placebem a celekoxibem v dávce 200 mg 2x denně a 400 mg 2x denně.

V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS) dostávalo 5 800 pacientů s osteoartrózou a 2 200 pacientů s revmatoidní artritidou celekoxib v dávce 400 mg 2x denně (čtyřnásobná a dvojnásobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty

s osteoartrózou, resp. s revmatoidní artritidou), ibuprofen 800 mg 3x denně nebo diklofenak 75 mg 2x denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky). 22 procent pacientů zahrnutých do studie současně užívalo nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (< 325 mg/den), primárně za účelem kardiovaskulární profylaxe. Co se týče primárního cílového parametru, a to komplikovaných vředů (definovaných jako gastrointestinální krvácení, perforace nebo obstrukce), nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi celekoxibem a ibuprofenem či diklofenakem jednotlivě. Také v případě kombinované skupiny NSA nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska komplikovaných vředů (relativní riziko 0,77; 95% interval spolehlivosti 0,41-1,46; vychází z celkové délky trvání studie). Co se týče kombinovaného cílového parametru, a to komplikovaných a symptomatických vředů, byl jejich výskyt ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSA významně nižší, relativní riziko 0,66; 95% interval spolehlivosti 0,45-0,97; ovšem nikoliv ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s diklofenakem. U pacientů užívajících celekoxib a současně nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové se vyskytovalo 4x více komplikovaných vředů v porovnání s pacienty užívajícími pouze celekoxib. Výskyt klinicky významného poklesu hemoglobinu (> 2 g/dl), potvrzený na základě opakovaného testování, byl významně nižší u pacientů s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSA, relativní riziko 0,29; 95% interval spolehlivosti 0,17-0,48. Tento významně nižší výskyt uvedené příhody byl zachován při užívání celekoxibu s či bez kyseliny acetylsalicylové.

V prospektivní randomizované 24týdenní studii sledující bezpečnost u pacientů ve věku > 60 let nebo s anamnézou gastroduodenálních vředů (s výjimkou pacientů užívajících kyselinu acetylsalicylovou) byl procentuální podíl pacientů s poklesem hemoglobinu (> 2 g/dl) a/nebo hematokritu (> 10 %), potvrzeného nebo předpokládaného gastrointestinálního původu nižší u pacientů léčených celekoxibem 200 mg dvakrát denně (N = 2 238) ve srovnání s pacienty léčenými diklofenakem SR

75 mg dvakrát denně a omeprazolem 20 mg jednou denně (N = 2 246), (0,2 % vs. 1,1 % u potvrzeného gastrointestinálního původu, p = 0,004; 0,4 % vs 2,4 % u předpokládaného gastrointestinálního původu, p = 0,0001). Výskyt klinicky manifestních gastrointestinálních komplikací, jako je perforace, obstrukce nebo krvácení, byl velmi nízký, bez rozdílů mezi léčebnými skupinami (4-5 na skupinu).

Kardiovaskulární bezpečnost - dlouhodobé studie zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy

Byly provedeny 2 studie zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy, tj. APC (Prevence adenomu celekoxibem) a PreSAP (Prevence spontánních adenomatózních polypů). Ve studii APC byl zjištěn na dávce závislý nárůst kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (uznaný) s celekoxibem v porovnání s placebem během 3 let léčby. Studie PreSAP nevykázala statisticky významné zvýšení rizika pro stejný kombinovaný cílový parametr.

Ve studii APC bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 3,4 (95% interval spolehlivosti 1,4-8,5) u dávky celekoxibu 400 mg 2x denně a 2,8 (95% interval spolehlivosti 1,1—7,2) u dávky celekoxibu 200 mg 2x denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíl tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byl 3,0 % (20/671 subjektů) resp. 2,5 %

(17/685 subjektů) v porovnání s 0,9 % (6/679 subjektů) u placeba. Nárůsty u obou skupin podle dávek celekoxibu v porovnání s placebem byly způsobené především zvýšenou četností infarktu myokardu.

Ve studii PreSAP bylo relativní riziko kombinovaného cílového parametru (uznaného) 1,2 (95% interval spolehlivosti 0,6-2,4) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byly 2,3 %

(21/933 subjektů) resp. 1,9 % (12/628 subjektů). Četnost infarktu myokardu (uznaná) byla 1,0 %

(9/933 subjektů) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně a 0,6 % (4/628 subjektů) u placeba.

Údaje ze třetí dlouhodobé studie ADAPT (Studie prevence Alzheimerovy choroby) neprokázala významně zvýšené kardiovaskulární riziko u celekoxibu v dávce 200 mg 2x denně v porovnání s placebem. Relativní riziko u obdobného kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) bylo 1,14 (95% interval spolehlivosti 0,61-2,12) u dávky celekoxibu 200 mg 2x denně. Četnost infarktu myokardu byla 1,1 % (8/717 subjektů) u dávky celekoxibu 200 mg 2x denně a 1,2 % (13/1 070 subjektů) u placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Celekoxib je dobře absorbován a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací během 2-3 hodin. Podání s jídlem (s vysokým obsahem tuku) zpomaluje absorpci celekoxibu zhruba o 1 hodinu, což má za následek Tmax zhruba 4 hodiny a zvýšení biologické dostupnosti asi o 20 %.

Celková systémová expozice (AUC) celekoxibu u zdravých dospělých dobrovolníků byla při podání celekoxibu ve formě neporušené tobolky ekvivalentní podání ve formě obsahu tobolky vsypaného do jablečné šťávy. Nebyly zjištěny žádné významné změny v C_max, T_max nebo T_J/2 po podání obsahu tobolky v jablečné šťávě.

Distribuce

Vazba na bílkoviny v plazmě činí při terapeutické plazmatické koncentraci zhruba 97 % a léčivá látka se preferenčně neváže na erytrocyty.

Biotransformace

Metabolismus celekoxibu je primárně zprostředkován cytochromem P450 2C9. V plazmě člověka byly identifikovány 3 metabolity, neaktivní jako inhibitory COX-1 nebo COX-2, tj. primární alkohol, příslušná karboxylová kyselina a její konjugát glukuronát.

Aktivita cytochromu P450 2C9 je snížena u jedinců s genetickým polymorfizmem, který způsobuje sníženou aktivitu enzymů, jako homozygotní polymorfismus CYP2C9*3.

Ve farmakokinetické studii s celekoxibem v dávce 200 mg 1x denně se zdravými dobrovolníky, s genotypem buď CYP2C9*1/*1, CYP2C9* 1/*3 nebo CYP2C9*3/*3, byl medián C_max a AUC_0-24celekoxibu sedmý den u subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3 v porovnání s ostatními genotypy přibližně 4násobný, resp. 7násobný. Ve třech samostatných studiích s jednou dávkou zahrnujících celkem 5 subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3 se AUC_0-24 po jedné dávce zvýšila přibližně 3násobně v porovnání s normálními metabolizéry. Odhaduje se, že četnost homozygotního genotypu *3/*3 je 0,3-1,0 % v různých etnických skupinách.

Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě dřívějších zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s opatrností (viz bod 4.2).

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi staršími osobami afroamerické a bělošské populace v oblasti farmakokinetických parametrů celekoxibu.

Plazmatická koncentrace celekoxibu je u starších žen (> 65 let) zvýšena asi o 100 %.

U pacientů s mírným stupněm jaterní nedostatečnosti se objevil průměrný nárůst C_max celekoxibu o 53 % a AUC o 26 % v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Odpovídající hodnoty u pacientů se středním stupněm jaterní nedostatečnosti byly 41 %, resp. 146 %. Metabolická kapacita u pacientů s mírným až středním stupněm jaterní nedostatečnosti nejlépe korelovala s jejich hodnotami albuminu. U pacientů se středním stupněm jaterní nedostatečnosti (sérový albumin 25-35 g/l) by měla být léčba zahájena s polovinou doporučené dávky. Studie nebyly prováděny u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností (sérový albumin pod 25 g/l) a v této skupině pacientů je celekoxib kontraindikován.

Je jen málo zkušeností s celekoxibem u ledvinné nedostatečnosti. Farmakokinetika celekoxibu u pacientů s ledvinnou nedostatečností nebyla studována, nepředpokládá se však, že by u těchto pacientů byla výrazně změněna. Při léčbě pacientů s ledvinnou nedostatečností je tudíž nutná obezřetnost. Léčba pacientů se závažnou ledvinnou nedostatečností je kontraindikována.

Eliminace

Celekoxib je eliminován především metabolismem. Méně než 1 % podané látky se vylučuje v nezměněné formě močí. Interindividuální variabilita expozice celekoxibu je přibližně desetinásobná.

V rozsahu terapeutických dávek má celekoxib farmakokinetiku nezávislou na dávce a času. Eliminační poločas je 8-12 hodin. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo po pěti dnech léčby.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, mutagenity nebo karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou rizik zmiňovaných v bodech 4.4, 4.6 a 5.1 Souhrnu údajů o přípravku.

Celekoxib v perorální dávce >150 mg/kg/den (přibližně 2násobek expozice u člověka při dávce 200 mg 2x denně, měřeno AUC_0-24) zapříčinil zvýšenou incidenci ventrikulárních defektů septa, což je vzácný nežádoucí účinek, a poruchy plodu, jako je srůst žeber a srůst nebo poruchy tvaru částí prsní kosti, když byli králíci léčeni během organogeneze. Při podání celekoxibu potkanům v perorální dávce >30 mg/kg/den (přibližně 6násobek expozice u člověka na základě AUC_0-24 při dávce 200 mg 2krát denně) během období organogeneze byl pozorován na velikosti dávky závislý zvýšený výskyt diafragmatické hernie. Tyto účinky lze předpokládat jako důsledek inhibice syntézy prostaglandinů. U potkanů expozice celekoxibu ve stadiu časného embryonálního vývoje vyústila v pre- a postimplantační ztráty a snížila embryo/fetální přežití.

Celekoxib byl vylučován do mléka potkanů. V peri- a postnatální studii na potkanech byla pozorována toxicita pro mláďata.

V rámci dvouleté studie zabývající se toxicitou byl u samců potkanů pozorován nárůst neadrenální trombózy při vysokých dávkách.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

Natrium-lauryl-sulfátPovidon K 29-32

Monohydrát laktosy

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Složení tobolky:

Tvrdá tobolka 100 mg Oxid titaničitý (E171)

Želatina

Indigokarmín (E132)

Tvrdá tobolka 200 mg Černý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Želatina

Inkoust:

Šelak

Černý oxid železitý (E172)

Propylenglykol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s polypropylenovým (PP) víčkem nebo polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.

Blistry z průhledného PVC/Aclar filmu a odlupovací hliníkové fólie.

Blistry z průhledného PVC/Aclar filmu a protlačovací hliníkové fólie.

Velikosti balení: 100 mg:

Lahičky obsahující 500 tobolek

Blistry obsahující 10, 20, 30, 40, 50, 60 a 100 tobolek

Jednodávkové blistry obsahující 30 x 1 a 60 x 1 tobolku

200 mg:

Lahvičky obsahující 500 tobolek

Blistry obsahující 10, 20, 30, 50, 60 a 100 tobolek

Jednodávkové blistry obsahující 30 x 1 a 60 x 1 tobolku Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Celekoxib Mylan 100 mg: 29/061/15-C Celekoxib Mylan 200 mg: 29/062/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

28.1.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

29.7.2016

16/16