Sp. zn. sukls69814/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ceftriaxon Sandoz 1 g

prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 lahvička přípravku Ceftriaxon Sandoz 1 g obsahuje: ceftriaxonum (ve formě ceftriaxonum dinatricum) 1,0 g.

1 lahvička přípravku Ceftriaxon Sandoz 1 g obsahuje 3,6 mmol sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok. Lahvička obsahuje bílý až nažloutlý prášek

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Ceftriaxon Sandoz je indikován k léčbě následujících infekcí dospělých a dětí, včetně donošených novorozenců (po narození):

•    Bakteriální meningitida

•    Komunitní pneumonie

•    Nozokomiální pneumonie

•    Akutní zánět středního ucha

•    Nitrobřišní infekce

•    Komplikované infekce močového ústrojí (včetně pyelonefritidy)

•    Infekce kostí a kloubů

•    Komplikované infekce kůže a měkkých tkání

•    Gonorea

•    Syfilis

•    Bakteriální endokarditida Ceftriaxon Sandoz lze použít:

•    k léčbě akutní exacerbace chronické obstruktivní plicní nemoci u dospělých,

•    k léčbě diseminované lymeské borreliózy (časné (stádium II) a pozdní (stádium III)) u dospělých a dětí včetně novorozenců od 15. dne věku,

•    k předoperační profylaxi infekce v místě chirurgického zákroku

•    při léčbě pacientů s neutropenií a horečkou, jejíž příčinou je pravděpodobně bakteriální infekce.

•    při léčbě pacientů s bakteriemií vzniklou v souvislosti se kteroukoli infekcí uvedenou výše

nebo u níž je podezření na takovou souvislost.

Ceftriaxon Sandoz má být podáván současně s jinými antibakteriálními přípravky, kdykoli možný okruh bakterií způsobujících infekci nespadá do spektra jeho účinku (viz bod 4.4).

Je nutno dbát oficiálních doporučení týkajících se správného použití antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka závisí na závažnosti, citlivosti, místě a typu infekce a na věku a hepatorenální funkci pacienta.

Dávky doporučené v níže uvedených tabulkách jsou obvykle doporučované dávky v příslušných indikacích. Ve zvláště závažných případech je třeba zvážit dávky při vyšší hranici doporučeného rozmezí.

Dospělí a děti starší 12 let (> 50 kg)

*

*

Indikace u dospělých a dětí starších 12 let (> 50 kg) vyžadující zvláštní dávkovací schémata:

Akutní zánět středního ucha

Lze podat jednu intramuskulární dávku 1-2 g přípravku Ceftriaxon Sandoz. Omezené údaje nasvědčují, že v případě, kdy je pacient těžce nemocný nebo předchozí léčba selhala, může být přípravek Ceftriaxon Sandoz účinný při podávání intramuskulární dávky 1-2 g denně po dobu 3 dní.

Předoperační profylaxe infekcí místa chirurgického zákroku 2 g v jedné dávce před operací.

Gonorea

500 mg v jedné intramuskulární dávce.

Syfilis

Obvykle doporučené dávky jsou 500 mg-1 g jednou denně, u neurosyfilidy zvýšené na 2 g jednou denně po dobu 10-14 dní. Doporučené dávkování u syfilidy, včetně neurosyfilidy, je založeno na omezeném množství údajů. Rovněž je třeba přihlížet k národním nebo místním doporučením.

Diseminovaná lymeská borrelióza (časná [stádium II] a pozdní [stádium III])

2 g jednou denně po dobu 14 až 21 dnů. Doporučené doby léčby jsou různé a rovněž je třeba přihlížet k národním nebo místním doporučením.

Pediatrická _ populace

Novorozenci, kojenci a děti ve věku od 15 dnů do 12 let (< 50 kg)

Dětem o tělesné hmotnosti 50 kg nebo vyšší se podává obvyklá dávka pro dospělé.

Dávka ceftriaxonu*	Frekvence podání**	Indikace
50-80 mg/kg	Jednou denně	Intraabdominální infekce
		Komplikované infekce močového ústrojí (včetně pyelonefritidy)
		Komunitní pneumonie
		Nozokomiální pneumonie
50-100 mg/kg (Max 4 g)	Jednou denně	Komplikované infekce kůže a měkkých tkání
		Infekce kostí a kloubů
		Léčba pacientů s neutropenií a horečkou, pravděpodobně vzniklé v důsledku bakteriální
80-100 mg/kg (max 4 g)	Jednou denně	Bakteriální meningitida
100 mg/kg (max 4 g)	Jednou denně	Bakteriální endokarditida

* Při zdokumentované bakteriemii je třeba zvážit podávání dávek při vyšší hranici doporučeného rozmezí dávkování.

** Pokud jsou podávány dávky vyšší než 2 g denně, lze zvážit podávání 2x denně (po 12 hodinách).

Indikace u novorozenců, kojenců a dětí ve věku od 15 dnů do 12 let (< 50 kg) vyžadující zvláštní schémata dávkování:

Akutní zánět středního ucha

V úvodu léčby akutního zánětu středního ucha lze podat jednu intramuskulární dávku přípravku Ceftriaxon Sandoz 50 mg/kg. Omezené údaje nasvědčují, že v případě, kdy je dítě těžce nemocné nebo úvodní léčba selhala, může být přípravek Ceftriaxon Sandoz účinný při podávání intramuskulární dávky 50 mg/kg denně po dobu 3 dní.

Předoperační profylaxe infekcí místa chirurgického zákroku 50-80 mg/kg v jedné dávce před operací.

Syfilis

Obvykle doporučované dávky jsou 75-100 mg/kg (max. 4 g) jednou denně po dobu 10-14 dní. Doporučené dávkování u syfilidy, včetně neurosyfilidy, je založeno na omezeném množství údajů. Rovněž je třeba přihlížet k národním nebo místním doporučením.

Diseminovaná lymeská borrelióza (časná [stádium II] a pozdní [stádium III])

50-80 mg/kg jednou denně po dobu 14-21 dnů. Doporučené doby léčby jsou různé a rovněž je třeba přihlížet k národním nebo místním doporučením.

Novorozenci 0-14 dnů

Ceftriaxon Sandoz je kontraindikován u předčasně narozených novorozenců až do věku 41 týdnů od poslední menstruace (gestační věk + chronologický věk).

Dávka ceftriaxonu*	Frekvence podání**	Indikace
20-50 mg/kg	Jednou denně	Intraabdominální infekce
		Komplikované infekce kůže a měkkých tkání
		Komplikované infekce močového ústrojí (včetně pyelonefritidy)
		Komunitní pneumonie
		Nozokomiální pneumonie
		Infekce kostí a kloubů
		Léčba pacientů s neutropenií a horečkou, pravděpodobně vzniklé v důsledku bakteriální infekce
50 mg/kg	Jednou denně	Bakteriální meningitida
		Bakteriální endokarditida

• Při zdokumentované bakteriemii je třeba zvážit dávky při vyšší hranici doporučeného rozmezí dávkování.

Maximální denní dávka 50 mg/kg se nemá překračovat.

Indikace u novorozenců ve věku 0-14 dnů vyžadující zvláštní schémata dávkování:

Akutní zánět středního ucha

V úvodu léčby akutního zánětu středního ucha lze podat jednu intramuskulární dávku přípravku Ceftriaxon Sandoz 50 mg/kg.

Předoperační profylaxe infekcí místa chirurgického zákroku 20-50 mg/kg v jedné dávce před operací.

Syfilis

Obvykle doporučovaná dávka je 50 mg/kg jednou denně po dobu 10-14 dní. Doporučené dávkování u syfilidy, včetně neurosyfilidy, je založeno na omezeném množství údajů. Rovněž je třeba přihlížet k národním nebo místním doporučením.

Délka léčby

Délka léčby se liší podle průběhu onemocnění. Jako je tomu u antibiotické terapie obecně, podávání ceftriaxonu má pokračovat 48 až 72 hodin poté, co je pacient afebrilní nebo poté, co byla prokázána eradikace bakterií.

Starší pacienti

Dávkování doporučené pro dospělé není třeba u starších pacientů upravovat, pokud jsou jejich ledvinné a jaterní funkce uspokojivé.

Pacienti s _poruchou _funkce _jater

Dostupné údaje nenaznačují potřebu úpravy dávky při mírné nebo středně závažné poruše funkce jater za předpokladu, že funkce ledvin není porušena.

Pro pacienty se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje ze studií (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí snižovat dávku ceftriaxonu za předpokladu, že funkce jater není porušena. Pouze v případech preterminálního selhání ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) dávka ceftriaxonu nesmí překročit 2 g denně.

U pacientů na dialýze není po dialýze potřebné podání doplňkové dávky. Ceftriaxon nelze odstranit peritoneální dialýzou ani hemodialýzou. Doporučuje se pečlivé klinické sledování bezpečnosti a účinnosti.

Pacienti se závažnou poruchou funkce jater a ledvin

U pacientů se závažnou ledvinnou a jaterní dysfunkcí se doporučuje pečlivé klinické sledování bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání

Ceftriaxon Sandoz lze podávat intravenózní infuzí po dobu alespoň 30 minut (preferovaný způsob podání), pomalou intravenózní injekcí po dobu 5 minut, nebo hlubokou intramuskulární injekcí. Intravenózní intermitentní injekce se podává po dobu 5 minut nejlépe do vetší žíly. Intravenózní dávky 50 mg/kg nebo vyšší se u kojenců a dětí ve věku do 12 let podávají infuzí. U novorozenců se intravenózní dávky podávají po dobu 60 minut, aby se snížilo potenciální riziko bilirubinové encefalopatie (viz body 4.3 a 4.4). Intramuskulární injekce se podávají hluboko do bříška relativně velkého svalu; do jednoho místa se nemá podávat více než 1 g. Pokud intravenózní způsob podání není možný, nebo je pro pacienta méně vhodný, je třeba zvážit intramuskulární podání. Intravenózní podání se má použít u dávek vyšších než 2 g.

Jestliže je jako rozpouštědlo používán lidokain, výsledný roztok nesmí být v žádném případě podán intravenózně (viz bod 4.3). Je třeba zvážit informace v souhrnu údajů o přípravku pro lidokain.

Ceftriaxon je kontraindikován u novorozenců (< 28 dní), jestliže potřebují (nebo se předpokládá, že budou potřebovat) léčbu intravenózními roztoky obsahujícími vápník, včetně kontinuálních infuzí obsahujících vápník, jako je tomu například při parenterální výživě, vzhledem k riziku precipitace vápenaté soli ceftriaxonu (viz bod 4.3).

Roztoky pro ředění obsahující vápník (např. Ringerův roztok nebo Hartmannův roztok) nesmí být používány k rekonstituci obsahu injekčních lahviček s ceftriaxonem ani k dalšímu ředění rekonstituovaného roztoku pro intravenózní podání, protože se může vytvořit precipitát. K precipitaci vápenaté soli ceftriaxonu může dojít i po smíchání ceftriaxonu s roztoky obsahujícími vápník ve stejné lince pro intravenózní podání. Proto nesmí být ceftriaxon mísen ani současně podáván s roztoky obsahujícími vápník (viz body 4.3, 4.4 a 6.2).

V předoperační profylaxi infekcí místa chirurgického zákroku se ceftriaxon podává 30-90 minut před chirurgickým zákrokem.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na ceftriaxon, na jakýkoli jiný cefalosporin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Anamnéza závažné hypersenzitivity (např. anafylaktická reakce) na jakýkoli jiný typ beta-laktamové antibakteriální látky (peniciliny, monobaktamy a karbapenemy).

Podávání ceftriaxonu je kontraindikováno v následujících případech:

Předčasně narození novorozenci až do věku 41 týdnů od poslední menstruace (gestační věk + chronologický věk)*

Donošení novorozenci (do 28 dnů věku):

-    s hyperbilirubinemií, žloutenkou, nebo s hypalbuminemií či acidózou, protože u těchto stavů je pravděpodobné narušení vazby bilirubinu*

-    jestliže potřebují (nebo se předpokládá, že budou potřebovat) léčbu intravenózně podávaným vápníkem nebo infuzemi obsahujícími vápník, vzhledem k riziku precipitace ceftriaxonu s vápenatými solemi (viz body 4.4, 4.8 a 6.2).

* Studie in vitro prokázaly, že ceftriaxon může vytěsnit bilirubin z vazby na vazebná místa na sérovém albuminu, což vede k možnému riziku bilirubinové encefalopatie u těchto pacientů.

Před intramuskulární injekcí ceftriaxonu s roztokem lidokainu jako rozpouštědlem je nutno vyloučit přítomnost kontraindikací proti lidokainu (viz bod 4.4). Viz informace v souhrnu údajů o přípravku pro lidokain, zejména kontraindikace.

Roztoky ceftriaxonu obsahující lidokain nesmí být nikdy podány intravenózně.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce

Stejně jako u všech beta-laktamových antibakteriálních látek byly hlášeny závažné a občas fatální hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). V případě závažných hypersenzitivních reakcí musí být léčba ceftriaxonem okamžitě ukončena a musí být okamžitě učiněna odpovídající neodkladná opatření. Před zahájením léčby musí být zjištěno, zda má pacient v anamnéze závažné hypersenzitivní reakce na ceftriaxon, na jiné cefalosporiny nebo na jakýkoli jiný typ beta-laktamových sloučenin. Při podávání ceftriaxonu pacientům s nezávažnou hypersenzitivitou na jiné beta-laktamové sloučeniny v anamnéze je nutná opatrnost.

Byly hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce (Stevens-Johnsonův syndrom nebo Lyellův syndrom/toxická epidermální nekrolýza); četnost těchto událostí však není známa (viz bod 4.8).

Interakce s přípravky obsahujícími vápník

Byly popsány případy fatálních reakcí s precipitáty ceftriaxonu s vápníkem v plicích a ledvinách u předčasně narozených a donošených novorozenců mladších než 1 měsíc. Nejméně jeden z nich obdržel ceftriaxon a vápník v odlišnou dobu a různými intravenózními linkami. V dostupných vědeckých údajích nejsou žádná hlášení o potvrzené intravaskulární precipitaci u jiných pacientů léčených ceftriaxonem a roztoky obsahujícími vápník nebo jakýmikoli jinými přípravky obsahujícími vápník než u novorozenců. Studie in vitro prokázaly, že u novorozenců je zvýšeno riziko precipitace vápenaté soli ceftriaxonu v porovnání s jinými věkovými skupinami.

U pacientů jakéhokoli věku nesmí být ceftriaxon mísen ani podáván současně s jakýmikoli intravenózními roztoky obsahujícími vápník, a to ani odlišnými infuzními linkami nebo do jiných míst infuze. U pacientů starších než 28 dní lze podávat ceftriaxon a roztoky obsahující vápník postupně, jeden po druhém, jestliže se použijí infuzní linky zavedené do různých míst nebo jestliže se infuzní linky mezi infuzemi vymění či důkladně propláchnou fyziologickým roztokem, aby nedocházelo k precipitaci. U pacientů, kteří potřebují kontinuální infuzi roztoků úplné parenterální výživy (TPN) obsahujících vápník, mohou zdravotníci zvážit alternativní antibakteriální léčbu, která není spojena s podobným rizikem precipitace. Jestliže je považováno za nezbytné podávání ceftriaxonu pacientům, kteří potřebují kontinuální parenterální výživu, lze roztoky TPN a ceftriaxon podávat současně, avšak odlišnými infuzními linkami a do jiných infuzních míst. Jinak lze infuzi roztoku TPN po dobu podávání infuze s ceftriaxonem zastavit a mezi roztoky propláchnout infuzní linky (viz body 4.3, 4.8, 5.2 a 6.2).

Pediatrická populace

Byla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Ceftriaxon Sandoz u novorozenců, kojenců a dětí v dávkách popisovaných v bodu Dávkování a způsob podání (viz bod 4.2). Studie prokázaly, že ceftriaxon, stejně jako některé jiné cefalosporiny, může vytěsňovat bilirubin z vazebných míst sérového albuminu.

Ceftriaxon Sandoz je kontraindikován u novorozenců a u předčasně narozených novorozenců s rizikem rozvoje bilirubinové encefalopatie (viz bod 4.3).

Imunitně zprostředkovaná hemolytická anémie

U pacientů, kteří používali antibakteriální léky ze třídy cefalosporinů včetně přípravku Ceftriaxon Sandoz, byla pozorována imunitně zprostředkovaná hemolytická anémie (viz bod 4.8). Při léčbě přípravkem Ceftriaxon Sandoz byly u dospělých i u dětí pozorovány závažné případy hemolytické anémie, včetně fatálních příhod.

Jestliže u pacienta během používání přípravku ceftriaxon dojde k rozvoji anémie, je třeba zvážit diagnózu anémie související s podáváním cefalosporinu a až do zjištění etiologie podávání ceftriaxonu ukončit.

Dlouhodobá léčba

Během dlouhodobé léčby je nutno pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz.

Kolitida/přerůstání necitlivých mikroorganismů

Téměř u všech antibakteriálních přípravků včetně ceftriaxonu byla hlášena kolitida související s podáváním antibakteriálních látek a pseudomembranózní kolitida, která může být mírná až život ohrožující. Proto je důležité pamatovat na tuto diagnózu u pacientů, u kterých se během léčby ceftriaxonem nebo po ní vyvine závažný průjem (viz bod 4.8). Je třeba zvážit ukončení léčby ceftriaxonem a podání léčby specifické pro Clostridium difficile. Nesmí být podávány přípravky způsobující inhibici peristaltiky.

Stejně jako u jiných bakteriálních látek může dojít k superinfekci necitlivými mikroorganismy. Závažná porucha funkce ledvin a jater

U pacientů se závažnou poruchu funkce ledvin a jater se doporučuje pečlivé klinické sledování bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.2).

Interference se sérologickými testy

Může docházet k interferenci s Coombsovými testy, protože Ceftriaxon Sandoz může způsobovat falešně pozitivní výsledky testů. Ceftriaxon Sandoz může také způsobovat falešně pozitivní výsledky testů na galaktosemii (viz bod 4.8).

Neenzymatické metody stanovení glukózy v moči mohou rovněž poskytovat falešně pozitivní výsledky. Stanovení glukózy v moči během léčby přípravkem Ceftriaxon Sandoz je nutno provádět enzymaticky (viz bod 4.8).

Sodík

Jeden gram přípravku Ceftriaxon Sandoz obsahuje 3,6 mmol sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Antibakteriální spektrum

Ceftriaxon má omezené spektrum antibakteriální aktivity a jeho podávání v monoterapii nemusí být vhodné k léčbě některých typů infekcí, pokud dosud nebyl potvrzen patogen (viz bod 4.2). U polymikrobiálních infekcí, kde mezi suspektní patogeny patří organismy rezistentní na ceftriaxon, je vhodné zvážit podání dalších antibiotik.

Použití lidokainu

Pokud je jako rozpouštědlo použit roztok lidokainu, musí být roztoky ceftriaxonu používány jen pro intramuskulární injekce. Před použitím je nutno zvážit kontraindikace lidokainu, upozornění a další relevantní informace podrobně uvedené v souhrnu údajů o přípravku pro lidokain (viz bod 4.3). Roztok obsahující lidokain nesmí být nikdy podán intravenózně.

Cholelitiáza

Jestliže jsou na sonogramech pozorovány stíny, je nutno myslet na možný výskyt precipitátů ceftriaxonu s vápníkem. Stíny zjištěné na sonogramech žlučníku byly chybně považovány za žlučové kameny; tento nález byl častější při dávkách ceftriaxonu 1 g denně a výše. Zvláštní opatrnost je nutná především u pediatrické populace. Tyto precipitáty zmizí po ukončení léčby ceftriaxonem. Vzácně je výskyt precipitátů ceftriaxonu s vápníkem spojen s příznaky. V symptomatických případech se doporučuje konzervativní nechirurgická léčba a lékař má zvážit ukončení léčby ceftriaxonem na základě vyhodnocení rizik a přínosů v konkrétním případě (viz bod 4.8).

Cholestáza

U pacientů léčených přípravkem Ceftriaxon Sandoz byly hlášeny případy pankreatitidy, jejichž etiologie patrně souvisí s biliární obstrukcí (viz bod 4.8). U většiny pacientů byly přítomny rizikové faktory pro vznik cholestázy a tzv. žlučového bláta, např. předcházející rozsáhlá léčba, závažné onemocnění a úplná parenterální výživa. Nelze vyloučit, že podávání přípravku Ceftriaxon Sandoz může být spouštěčem nebo kofaktorem precipitace žluči.

Urolitiáza

Byly hlášeny případy urolitiázy, která je reverzibilní po vysazení ceftriaxonu (viz bod 4.8). V symptomatických případech je třeba provést sonografii. Použití u pacientů s anamnézou urolitiázy nebo s hyperkalciurií má zvážit lékař na základě vyhodnocení rizik a přínosů v konkrétním případě.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Roztoky pro ředění obsahující vápník, jako je např. Ringerův roztok nebo Hartmannův roztok, nesmí být používány k rekonstituci obsahu injekčních lahviček s přípravkem Ceftriaxon Sandoz ani k dalšímu ředění rekonstituovaného roztoku pro intravenózní podání, protože se může vytvořit precipitát. K precipitaci vápenaté soli ceftriaxonu může dojít i po mísení ceftriaxonu s roztoky obsahujícími vápník ve stejné lince pro intravenózní podání. Ceftriaxon nesmí být podáván současně s intravenózními roztoky obsahujícími vápník, včetně kontinuálních infuzí obsahujících vápník, jako je například parenterální výživa podávaná přes Y spojku. U jiných pacientů než u novorozenců však mohou být ceftriaxon a roztoky obsahující vápník podávány postupně, jeden po druhém, pokud se infuzní linky mezi infuzemi důkladně propláchnou kompatibilní tekutinou. Studie in vitro s použitím plazmy dospělých a plazmy z pupečníkové krve novorozenců prokázaly, že u novorozenců je zvýšené riziko precipitace vápenaté soli ceftriaxonu (viz body 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 a 6.2).

Společné podávání s perorálními antikoagulancii může zvyšovat antagonistické účinky proti vitamínu K a riziko krvácení. Doporučuje se časté sledování INR (International Normalised Ratio) a následná úprava dávkování antagonistů vitaminu K podle těchto výsledků, oboje jak v průběhu léčby ceftriaxonem, tak i po jejím ukončení (viz bod 4.8).

Existují rozporné důkazy o možném zvýšení renální toxicity aminoglykosidů při jejich použití spolu s cefalosporiny. V takových případech je nutno v klinické praxi přesně dodržovat doporučené sledování hladin aminoglykosidů (a funkce ledvin).

Ve studii in vitro byly pozorovány antagonistické efekty v kombinaci chloramfenikolu a ceftriaxonu. Klinický význam těchto nálezů není znám.

Nejsou dostupné žádné zprávy o interakcích mezi ceftriaxonem a perorálně podávanými přípravky obsahujícími vápník nebo interakci mezi intramuskulárně podávaným ceftriaxonem a přípravky obsahujícími vápník (intravenózními nebo perorálními).

U pacientů léčených ceftriaxonem může dojít ve vzácných případech k falešné pozitivitě Coombsova testu.

Ceftriaxon stejně jako ostatní antibiotika může vést k falešně pozitivním výsledkům testů na galaktosemii.

Podobně mohou poskytovat falešně pozitivní výsledky neenzymatické metody stanovení glukózy v moči. Z tohoto důvodu je třeba během léčby ceftriaxonem provádět stanovení hladiny glukózy v moči enzymaticky.

Po souběžném podávání vysokých dávek ceftriaxonu a silných diuretik (např. furosemidu) nebylo pozorováno žádné poškození funkce ledvin.

Souběžné podávání probenecidu nesnižuje vylučování ceftriaxonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Ceftriaxon prostupuje placentární bariérou. Údaje o podávání ceftriaxonu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na embryonální/fetální, perinatální a postnatální vývoj (viz bod 5.3). Ceftriaxon by měl být v těhotenství a zejména v prvním trimestru těhotenství podáván pouze v případě, že přínos převáží riziko.

Kojení

Ceftriaxon se v nízkých koncentracích vylučuje do lidského mateřského mléka, nepředpokládá se však žádný účinek terapeutických dávek ceftriaxonu na kojené děti. Nelze však vyloučit riziko průjmu a plísňových infekcí sliznic. Rovněž je nutné mít na paměti možnost senzibilizace. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání ceftriaxonu.

Fertilita

Reprodukční studie neprokázaly škodlivé účinky na mužskou nebo ženskou fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Během léčby ceftriaxonem se mohou vyskytovat nežádoucí účinky (např. závratě), které mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Pacientům se při řízení nebo obsluhování strojů doporučuje opatrnost.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky ceftriaxonu jsou eozinofilie, leukopenie, trombocytopenie, průjem, vyrážka a zvýšení hladin jaterních enzymů.

Údaje pro stanovení frekvence nežádoucích účinků ceftriaxonu byly odvozeny z klinických hodnocení.

Pro klasifikaci frekvence byly použity následující konvence:

Velmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až < 1/10)

Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Systémová orgánová třída	Časté	Méně časté	Vzácné	a Nejsou známy
Infekce a infestace		Genitální plísňové infekce	Pseudomembra- b nózní kolitida	b Superinfekce
Poruchy krve a lymfatického systému	Eozinofilie Leukopenie T rombocytopenie	Granulocytopenie Anémie Koagulopatie		Hemolytická b anémie Agranulocytóza
Poruchy imunitního systému				Anafylaktický šok Anafylaktické reakce Anafylaktoidní reakce b Hypersenzitivita
Poruchy nervového systému		Bolest hlavy Závrať		Křeče
Poruchy ucha a labyrintu				Závrať
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy			Bronchospasmus

b

Viz bod 4.4.

Infekce a infestace

Hlášení o průjmu po použití ceftriaxonu mohou souviset s Clostridium difficile. Je třeba zavést vhodnou léčbu tekutinami a elektrolyty (viz bod 4.4).

Precipitace ceftriaxonu s vápenatými solemi

Vzácné, závažné a v některých případech fatální nežádoucí účinky byly hlášeny u nedonošených a donošených novorozenců (ve věku < 28 dnů) léčených intravenózním ceftriaxonem a vápníkem.

Precipitace ceftriaxonu s vápenatými solemi byla pozorována při pitevních nálezech v plicích a ledvinách. Vysoké riziko precipitace u novorozenců je výsledkem jejich nízkého krevního objemu a dlouhého poločasu ceftriaxonu v porovnání s dospělými (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Byly hlášeny případy renální precipitace, zejména u dětí starších než 3 roky léčených vysokými denními dávkami (např. > 80 mg/kg/den) nebo celkovými dávkami nad 10 gramů, u nichž se vyskytovaly další rizikové faktory (např. omezení příjmu tekutin nebo klidový režim na lůžku). Riziko tvorby precipitátu je zvýšeno u imobilizovaných nebo dehydratovaných pacientů. Příhoda může být symptomatická nebo asymptomatická, může vést k poruše funkce ledvin a anurii a po vysazení ceftriaxonu je reverzibilní (viz bod 4.4).

Byla pozorována precipitace vápenaté soli ceftriaxonu ve žlučníku, zejména u pacientů léčených dávkami vyššími než je doporučená standardní dávka. U dětí prospektivní studie prokázaly proměnlivou incidenci precipitace při intravenózním podání - v některých studiích více než 30 %. Incidence se zdá nižší při pomalé infuzi (20-30 minut). Tento účinek je obvykle asymptomatický, ve vzácných případech však výskyt precipitátů byl provázen klinickými příznaky, jako je bolest, nauzea a zvracení. V těchto případech se doporučuje symptomatická léčba.

Po vysazení ceftriaxonu je precipitace zpravidla reverzibilní (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: http: //www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9    Předávkování

Při předávkování se mohou vyskytovat příznaky nauzey, zvracení a průjmu. Koncentraci ceftriaxonu nelze snížit pomocí hemodialýzy ani pomocí peritoneální dialýzy. Neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování by měla být symptomatická.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, cefalosporiny III. Generace, ATC kód:J01DD04.

Mechanismus účinku

Ceftriaxon způsobuje inhibici syntézy bakteriální stěny po vazbě na penicilin vázající proteiny (PBP). Výsledkem je narušení biosyntézy buněčné stěny (peptidoglykanu), které vede k lýze bakteriální buňky a k její smrti.

Rezistence

Bakteriální rezistence na ceftriaxon může být způsobena jedním nebo několika z následujících mechanismů:

•    hydrolýza beta-laktamázami, včetně beta-laktamáz s rozšířeným spektrem (extended-spectrum beta-lactamases, ESBL), karbapenemáz a enzymů Amp C, které mohou být indukovány nebo stabilně dereprimovány u určitých druhů aerobních gramnegativních bakterií,

•    snížená afinita penicilin vázajících proteinů pro ceftriaxon,

•    nepropustnost vnější membrány u gramnegativních organismů,

•    bakteriální efluxní pumpy.

Hraniční hodnoty při testování citlivosti

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), jsou následující:_

b.    Citlivost je odvozena od citlivosti na penicilin.

c.    Izoláty s MIC ceftriaxonu vyšší než je hraniční hodnota citlivosti j sou vzácné a pokud j sou nalezeny, měly by být znovu otestovány a v případě potvrzení je třeba odeslat je do referenční laboratoře.

d.    Hraniční hodnoty platí pro denní intravenózní dávku 1 g x 1 a vyšší dávku nejméně 2 g x 1. Klinická účinnost proti specifickým patogenům

Prevalence získané rezistence u vybraných druhů se může lišit podle zeměpisné lokality a času. Zejména při léčbě závažných infekcí je vhodné mít k dispozici lokální informace o rezistenci. V případě nezbytnosti je nutné konzultovat odborníka, pokud je lokální prevalence rezistence taková, že užitek z použití ceftriaxonu je přinejmenším u některých typů infekcí sporný.

Všechny stafylokoky rezistentní na methicilin jsou rezistentní na ceftriaxon. Výskyt rezistence > 50 % v alespoň jedné oblasti Kmeny produkující ESBL jsou vždy rezistentní

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání intravenózního bolusu ceftriaxonu 500 mg a 1 g jsou průměrné vrcholové plazmatické koncentrace ceftriaxonu přibližně 120 a 200 mg/l. Po podání intravenózního bolusu ceftriaxonu 500 mg, 1 g a 2 g jsou střední plazmatické koncentrace ceftriaxonu přibližně 80, 150 a 250 mg/l. Po intramuskulární injekci jsou průměrné vrcholové plazmatické koncentrace ceftriaxonu přibližně poloviční oproti koncentracím pozorovaným po intravenózním podání ekvivalentní dávky. Maximální plazmatická koncentrace po podání jedné intramuskulární dávky 1 g je přibližně 81 mg/l a je jí dosaženo za 2 až 3 hodiny po podání.

Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase po podání intramuskulární injekce je rovna ploše po intravenózním podání ekvivalentní dávky.

Distribuce

Distribuční objem ceftriaxonu je 7 - 12 l. Koncentrace významně převyšující minimální inhibiční koncentrace pro většinu obvyklých patogenů jsou zjistitelné v plicích, srdci, žlučových cestách/játrech, tonzile, sliznici středního ucha a nosní sliznici, kosti a v cerebrospinální, pleurální, prostatické a synoviální tekutině. Po opakovaném podání je pozorovatelný 8-15% nárůst průměrné vrcholové plazmatické koncentrace (C_max); ve většině případů je dosaženo ustáleného stavu za 48 - 72 hodin, v závislosti na způsobu podání.

Průnik do speciálních tkání

Ceftriaxon proniká do mozkových plen. Průnik je nejvyšší u mozkových plen postižených zánětem. Uvádí se, že průměrné vrcholové koncentrace ceftriaxonu v mozkomíšním moku u pacientů s bakteriální meningitidou představují až 25 % plazmatických hladin v porovnání s 2% plazmatickými hladinami u pacientů s mozkovými plenami nepostiženými zánětem. Vrcholových koncentrací ceftriaxonu v mozkomíšním moku je dosaženo přibližně za 4 - 6 hodin po intravenózní injekci. Ceftriaxon prostupuje placentární bariérou a v nízkých koncentracích se vylučuje do lidského mateřského mléka (viz bod 4.6).

Vazba na _proteiny

Ceftriaxon se reverzibilně váže na albumin. Vazba na plazmatické proteiny při plazmatických koncentracích pod 100 mg/l je přibližně 95 %. Vazba je saturovatelná a vázaný podíl se snižuje se stoupající koncentrací (až na 85 % při plazmatické koncentraci 300 mg/l).

Biotransformace

Ceftriaxon není systémově metabolizován, je však přeměňován na neaktivní metabolity střevní flórou. Eliminace

Plazmatická clearance celkového ceftriaxonu (vázaného i nevázaného) je 10-22 ml/min. Renální clearance je 5-12 ml/min. 50-60 % ceftriaxonu se vylučuje nezměněno do moči, primárně glomerulární filtrací, zatímco 40-50 % se vyloučí nezměněno do žluči. Poločas eliminace celkového ceftriaxonu u dospělých je přibližně 8 hodin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

U pacientů s ledvinnou nebo jaterní dysfunkcí se farmakokinetika ceftriaxonu při mírném prodloužení poločasu (méně než dvojnásobném) mění pouze minimálně, a to i u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

Relativně malé prodloužení poločasu při poruše funkce ledvin se vysvětluje kompenzačním zvýšením extrarenální clearance v důsledku snížení vazby na proteiny a odpovídajícího nárůstu extrarenální clearance celkového ceftriaxonu.

U pacientů s poruchou funkce jater poločas eliminace ceftriaxonu není prodloužen v důsledku kompenzačního nárůstu renální clearance. To je rovněž způsobeno zvýšením plazmatické frakce volného ceftriaxonu, které přispívá k pozorovanému paradoxnímu zvýšení celkové clearance léku při zvýšení distribučního objemu souběžně s celkovou clearance.

Starší _ pacienti

Starší pacienti ve věku nad 75 let mají obvykle průměrný eliminační poločas dvakrát až třikrát delší než mladí dospělí.

Pediatrická populace

Poločas ceftriaxonu je prodloužen u novorozenců. Od narození do věku 14 dní mohou hladiny volného ceftriaxonu dále zvyšovat faktory jako je snížená glomerulární filtrace a pozměněná vazba na proteiny. V dětství je poločas kratší než u novorozenců nebo dospělých.

Plazmatická clearance a distribuční objem celkového ceftriaxonu u novorozenců, kojenců a dětí jsou vyšší než u dospělých.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika ceftriaxonu je nelineární a všechny základní farmakokinetické parametry s výjimkou eliminačního poločasu jsou závislé na dávce prostřednictvím celkové koncentrace léku, která se ve vztahu k dávce zvyšuje méně než přímo úměrně. Nelinearita je způsobena saturací vazby na plazmatické proteiny a je proto pozorována u celkového plazmatického ceftriaxonu, nikoli však u volného (nevázaného) ceftriaxonu.

Farmakokinetickv/farmakodvnamickv vztah

Stejně jako je tomu u jiných beta-laktamů, farmakokineticko-farmakodynamickým indexem vykazujícím nejlepší korelaci s účinností in vivo je procento dávkovacího intervalu, ve kterém koncentrace nevázané látky zůstává nad minimální inhibiční koncentrací (MIC) ceftriaxonu pro jednotlivé cílové druhy (tj. %T > MIC).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že vysoké dávky vápenaté soli ceftriaxonu vedly u psů a opic ke vzniku konkrementů a precipitátů ve žlučníku; bylo však prokázáno, že jsou reverzibilní.

Studie na zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu ani genotoxicitu. Studie hodnotící karcinogenitu ceftriaxonu nebyly provedeny.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2    Inkompatibility

Roztoky obsahující ceftriaxon nemají být míchány s ostatními látkami nebo k nim přidávány. Ceftriaxon především nesmí být rekonstituován ani dále ředěn pro intravenozní podání za pomoci roztoků obsahujících kalcium (např. Hartmannovým nebo Ringerovým roztokem), protože mohou vznikat sraženiny. Ceftriaxon nesmí být mísen ani současně podáván s roztoky obsahujícími kalcium (viz body 4.2, 4.3, 4.4, a 4.8).

Na základě literárních údajů není ceftriaxon kompatibilní s amsakrinem, vankomycinem, flukonazolem a aminoglykosidy.

6.3    Doba použitelnosti

Prášek pro injekční/infuzní roztok: 3 roky Naředěný roztok: Pro bezprostřední použití

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Prášek pro injekční/infuzní roztok:

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Naředěný roztok:

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 24 hodin při 2-8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být naředěný roztok použit okamžitě.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8 °C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Druh obalu

1,0 g prášku pro injekční/infuzní roztok:

15ml injekční lahvička z bezbarvého skla typu III (Ph.Eur.), uzavřená halogenovanou butylovou pryžovou zátkou s hliníkovým krytem a plastovým flip-off uzávěrem.

Obsah balení

•    Individuální balení obsahující jednu injekční lahvičku

•    Nemocniční balení obsahující 5 x 1, 10 x 1 injekčních lahviček a 10, 25, 50, 100 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Ceftriaxon se nesmí mísit ve stejné stříkačce se žádnou jinou látkou než s 1% roztokem hydrochloridu lidokainu (pouze pro intramuskulární injekci).

Ceftriaxon Sandoz 1 g nesmíte mísit s rozpouštědly obsahujícími kalcium, např. s Ringerovým roztokem nebo Hartmannovým roztokem. Mohou vzniknout sraženiny.

Intramuskulární injekce: Ceftriaxon Sandoz 1 g se musí rozpustit ve 3,5 ml 1% roztoku hydrochloridu lidokainu. Roztok je třeba podat hlubokou intramuskulární injekcí. Dávky vyšší než 1 g se musí rozdělit a injikovat do více než jednoho místa.

Roztoky s lidokainem se nesmějí podávat intravenózně.

Intravenózní injekce: Ceftriaxon Sandoz 1 g se rozpustí v 10 ml vody na injekci. Injekce se má podávat po dobu nejméně 2-4 minut přímo do žíly nebo prostřednictvím kanyly intravenózní infuze.

Intravenózní infuze: Ceftriaxon Sandoz 1 g se musí rozpustit ve 20-40 ml jednoho z těchto infuzních roztoků neobsahujících kalcium: 0,9% chlorid sodný; 0,45% chlorid sodný a 2,5% glukóza; 5% nebo 10% glukóza; nebo 6% dextran v 5% glukóze; infuzní roztok 6-10% hydroxyethylškrobu. Viz také informace uvedené v bodě 6.2. Infuzi je třeba podávat po dobu nejméně 30 minut.

Po rekonstituci pro intramuskulární nebo intravenózní injekci vzniká z bílého až nažloutlého prášku slabě žlutý až jantarový roztok.

Rekonstituované roztoky je třeba vizuálně zkontrolovat. Smějí se použít jen čiré roztoky bez viditelných částic. Rekonstituovaný přípravek je určen pouze pro jediné použití, přičemž veškerý nepoužitý roztok se musí zlikvidovat.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/634/08-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26.11.2008

Datum posledního prodloužení registrace: 14.3.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

10.7.2015

1919