Cazacombi 5 Mg/12,5 Mg
Sp.zn. sukls157963/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Cazacombi 5 mg/12,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje cilazaprilum 5 mg (ve formě cilazaprilum monohydricum) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 153,22 mg laktosy/tableta.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Růžové, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety. Rozměry tablety: 10,5 mm x 5,5 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Cazacombi je indikován k léčbě hypertenze u dospělých pacientů, u kterých není krevní tlak dostatečně upraven samotným cilazaprilem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávka přípravku Cazacombi je jedna tableta (5,0 mg cilazaprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu) podávaná jednou denně.
Pacienti s poruchou renálních funkcí
Pokud je u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí nutná současná léčba diuretiky, je vhodnější spolu s cilazaprilem podávat kličková diuretika, než thiazidová diuretika. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat přípravek Cazacombi u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí (viz bod 4.3).
Pacienti s jaterní cirhózou
Vzhledem k tomu, že se u pacientů s jaterní cirhózou léčených standardními dávkami ACE inhibitorů může objevit významná hypotenze, je u pacientů s jaterní cirhózou, u kterých je nutné podávat cilazapril spolu s hydrochlorothiazidem, nutné opatrně vytitrovat dávky jednotlivých složek přípravku (viz bod 4.4).
Starší pacienti
V klinických studiích byla účinnost a snášenlivost cilazaprilu a hydrochlorothiazidu podávaných současně podobná u starších i mladších pacientů s hypertenzí, ačkoli farmakokinetické údaje ukazují, že clearance obou složek je u starších pacientů snížená (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětí a mladistvých do 18 let nebyla stanovena, proto se podávání přípravku Cazacombi v této věkové skupině nedoporučuje.
Způsob podání
Přípravek Cazacombi by měl být užíván jednou denně. Dávka by se měla užívat vždy přibližně ve stejnou denní dobu. Protože příjem potravy nemá žádný klinicky významný vliv na jeho absorpci, může být přípravek Cazacombi podáván před nebo po jídle. Tablety se nesmí žvýkat nebo drtit a vždy by měly být zapity sklenicí vody.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
- Hypersenzitivita na jiné ACE inhibitory, thiazidová diuretika nebo sulfonamidy;
- Anamnéza angioneurotického edému v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitory;
- Hereditární nebo idiopatický angioneurotický edém;
- Porucha renálních funkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73m2) nebo anurie;
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);
- Současné užívání přípravku Cazacombi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Léčba ACE inhibitory by se v průběhu těhotenství neměla zahajovat. Pokud není pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, je třeba u pacientek, které plánují těhotenství, zvolit alternativní antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro podávání během těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčbu ACE inhibitory je nutné okamžitě ukončit a pokud je to vhodné, zahájit alternativní léčbu hypertenze (viz body 4.3 a 4.6).
O podávání hydrochlorothiazidu během těhotenství jsou k dispozici pouze omezené údaje. Thiazidy přecházejí placentou a jejich podávání může být spojeno s výskytem novorozenecké žloutenky, trombocytopenie a poruch elektrolytové rovnováhy. Snížení krevního objemu matky může rovněž nepříznivě ovlivnit placentární perfuzi. Hydrochlorothiazidy by se neměly podávat k léčbě gestačních otoků, gestační hypertenze ani preeklampsie, protože zvyšují riziko poklesu plazmatického objemu a placentární hypoperfuze, aniž by měly příznivý vliv na průběh onemocnění. Hydrochlorothiazidy by se neměly užívat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy není možné použít jinou léčbu.
Pacienti by měli zahajovat léčbu přípravkem Cazacombi až poté, kdy dojde ke stabilizaci krevního tlaku při podávání jednotlivých složek přípravku ve stejné dávce, jakou má tento kombinovaný přípravek.
ACE inhibitory mohou způsobovat těžkou hypotenzi, zvláště na počátku léčby. Hypotenze po první dávce se s největší pravděpodobností objeví u pacientů, kteří mají aktivovaný systém renin-angiotensin-aldosteron, jako je např. u renovaskulární hypertenze nebo dalších případů, kdy dochází k renální hypoperfuzi, sodíkové nebo objemové depleci nebo v případě předchozí léčby jinými vazodilatancii. Tyto stavy se mohou vyskytovat společně, zvláště u pacientů s těžkým srdečním selháním.
Hypotenze by měla být léčena uložením pacienta do polohy vleže naznak a volumovou expanzí. Jakmile je pacient objemově kompenzován, lze v podávání cilazaprilu pokračovat, ale měl by být podáván v nižších dávkách. Pokud hypotenze přetrvává, měla by být léčba ukončena.
U rizikových pacientů je třeba zahajovat léčbu cilazaprilem pod lékařským dohledem, nízkou úvodní dávkou a opatrnou titrací. Je-li to možné, měla by být léčba diuretiky dočasně přerušena. Podobná opatření je třeba přijmout u pacientů s anginou pectoris nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých může hypotenze způsobit myokardiální nebo cerebrální ischémii.
Duální blokáda systému rcnin-angiotcnzin-aldostcron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Porucha renálních funkcí
2
Přípravek Cazacombi je kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m . U pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí je třeba dávkování cilazaprilu upravit podle clearance kreatininu. Součástí obvyklé péče o pacienty s poruchou renálních funkcí je rutinní monitorování kalia a kreatininu.
ACE inhibitory mají prokázané renoprotektivní účinky, ale mohou způsobovat reverzibilní poruchu renálních funkcí u pacientů se sníženou renální perfuzí, způsobenou bilaterální stenózou renální artérie, těžkým městnavým srdečním selháním, volumovou deplecí, hyponatrémií nebo vysokými dávkami diuretik a u pacientů, kterým jsou podávána nesteroidní antiflogistika (NSAID). Preventivní opatření zahrnují vysazení nebo přechodné přerušení léčby diuretiky, zahájení léčby velmi malými dávkami ACE inhibitorů a opatrnou titraci dávky.
U pacientů se stenózou renální artérie napomáhá aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron k udržování renální perfuze zúžením eferentních arteriol. Proto blokáda tvorby angiotenzinu II a pravděpodobně také zvýšení tvorby bradykininu, které způsobují vazodilataci eferentních arteriol, vedou ke snížení tlaku glomerulární filtrace. Hypotenze přispívá dále ke snížení renální perfuze (viz bod 4.4 „Hypotenze“). Stejně jako u ostatních látek, které účinkují na systém renin-angiotensin, je i zde zvýšené riziko renální nedostatečnosti, včetně akutního renálního selhání, pokud jsou cilazaprilem léčeni pacienti se stenózou renální arterie. Proto by se mělo u těchto pacientů postupovat s opatrností. Pokud se objeví renální selhání, je třeba léčbu ukončit.
Hypersenzitivita/angioneurotický edém
S užíváním ACE inhibitorů je spojován angioneurotický edém, se zaznamenanou incidencí 0,1 -0,5 %. Angioedém způsobený ACE inhibitory se může projevovat jako opakující se epizody otoku obličeje, který po vysazení léčby ustupuje, nebo jako akutní orofaryngeální edém a obstrukce dýchacích cest, která vyžaduje akutní léčbu a může být život ohrožující. Další formou je angioedém střeva, který se nejčastěji objevuje v průběhu prvních 24-48 hodin léčby. Riziko angioedému se zdá vyšší u černošské populace ve srovnání s populací indoevropskou. U pacientů s anamnézou angioedému, který nesouvisel s ACE inhibitory, může být zvýšené riziko jeho vzniku.
AnafVlaxe
Hemodialýza
U pacientů dialyzovaných na vysokoprůtokových membránách (např. AN 69) se při užívání ACE inhibitorů objevila anafylaktická reakce. U takovýchto pacientů je třeba zvážit užití odlišného typu dialyzační membrány nebo odlišnou třídu přípravků k léčbě hypertenze.
LDL (low-density lipoproteins) aferéza
U pacientů, kterým jsou podávány ACE inhibitory v průběhu LDL aferézy s natrium-dextran-sulfátem byly zaznamenány případy život ohrožující anafylaktické reakce. Tomu lze předejít dočasným přerušením léčby ACE inhibitory před každou aferézou.
Desenzibilizace
U pacientů, kteří podstupují desenzibilizační léčbu vosím nebo včelím jedem v době, kdy užívají ACE inhibitory, se mohou objevit anafylaktické reakce. Léčba cilazaprilem musí být před zahájením desenzibilizační léčby ukončena a cilazapril by neměl být nahrazen beta-blokátorem.
3/15
Poruchy funkce jater
U pacientů léčených cilazaprilem byly hlášeny jednotlivé případy poruch jaterních funkcí, jako jsou zvýšené hodnoty jaterních funkčních testů (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza, GMT) a cholestatická hepatitida s nebo bez nekrózy. U pacientů, u kterých se rozvinula žloutenka, nebo u kterých bylo zaznamenáno výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měl být přípravek Cazacombi vysazen a pacientům by měla být poskytnuta odpovídající lékařská péče.
U pacientů s jaterní cirhózou (ale bez ascitu), u kterých je nutná léčba hypertenze, je třeba cilazapril nasazovat v nízké dávce a s velkou opatrností z důvodu možného výskytu významné hypotenze (viz bod 4.2). U pacientů s ascitem není podávání cilazaprilu doporučeno.
Podávání thiazidů pacientům s cirhózou může urychlit rozvoj jaterní encefalopatie způsobené malými změnami rovnováhy tekutin a elektrolytů.
Neutropenie
V souvislosti s ACE inhibitory i thiazidy byla vzácně zaznamenána neutropenie a agranulocytóza, zvláště u pacientů s renálním selháním nebo s vaskulárním kolagenním onemocněním a u pacientů, kteří podstupovali imunosupresivní léčbu. U takovýchto pacientů se doporučuje pravidelně monitorovat počet leukocytů.
Sérové elektrolyty
U všech pacientů, kterým je přípravek Cazacombi podáván, je třeba monitorovat hladiny elektrolytů i renální funkce.
ACE inhibitory mohou způsobovat hyperkalémii, protože inhibují uvolňování aldosteronu. Tento účinek není obvykle významný u pacientů s normálními renálními funkcemi. Hyperkalémie se však může objevit u pacientů s poruchou renálních funkcí a/nebo u pacientů užívajících doplňky draslíku (včetně náhražek soli).
Thiazidy zvyšují vylučování kalia a mohou způsobovat hypokalémii. Hypokalémie se může rovněž objevit u pacientů, kterým je podáván přípravek Cazacombi, i když v menší míře, než u pacientů, kterým jsou podávána thiazidová diuretika v monoterapii. Thiazidy mohou rovněž způsobovat hyponatrémii a dehydrataci. Riziko hyponatrémie je vyšší u žen, u pacientů s hypokalémií nebo nízkým příjmem sodíku/tekutin obsahujících sodík a u starších pacientů. Thiazidy mohou snižovat vylučování kalcia močí a způsobovat tak hyperkalcémii, proto je třeba thiazidy před vyšetřením funkce příštítných tělísek vysadit.
Diabetes
Podávání ACE inhibitorů pacientům s diabetem může potencovat hypoglykemický účinek perorálních antidiabetik nebo inzulinu, zvláště u pacientů s poruchou renálních funkcí. Thiazidy mohou působit antagonisticky na hypoglykemický účinek perorální antidiabetik nebo inzulinu a mohou urychlovat nástup diabetu u rizikových pacientů. Při zahajování podávání jednotlivých složek přípravku Cazacombi je třeba hladinu glukózy pečlivě monitorovat.
Další metabolické poruchy
Thiazidy mohou zvyšovat sérové hladiny kyseliny močové a mohou způsobit akutní dnový záchvat. Přípravek Cazacombi je proto nutné u pacientů s anamnézou dny podávat s opatrností.
Přípravek Cazacombi je třeba podávat s opatrností u pacientů s porfýrií.
Chirurgické výkony/anestezie
Přípravky používané k anestezii, které mají hypotenzivní účinky, mohou u pacientů užívajících ACE inhibitory způsobovat hypotenzi. Hypotenze vzniklá za těchto okolností může být korigována náhradou objemu.
Stenóza aorty/hypertrofická kardiomyopatie
ACE inhibitory by měly být podávány s opatrností u pacientů s obstruktivní srdeční chorobou (např. mitrální stenózou, aortální stenózou a hypertrofickou kardiomyopatií), protože u těchto pacientů se srdeční výdej nemůže zvýšit, aby mohl kompenzovat systémovou vazodilataci, a proto je zde riziko vzniku těžké hypotenze.
Rasy
ACE inhibitory jsou jako antihypertenziva méně účinné u černošské populace pacientů. U těchto pacientů je rovněž vyšší riziko vzniku angioneurotického edému.
Laktosa
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce související zejména s cilazaprilem
Lithium
Při současném podávání lithia s ACE inhibitory byla hlášena reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a toxicita. Současné podávání thiazidových diuretik může zvyšovat riziko lithiové toxicity a zvyšovat již tak zvýšené riziko lithiové toxicity při souběžném podávání lithia s ACE inhibitory.
Užívání cilazaprilu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je však tato kombinace považována za nezbytnou, je třeba pečlivě sledovat sérové hladiny lithia.
Další antihypertenziva
Pokud je přípravek Cazacombi podáván společně s dalšími antihypertenzivy, lze zaznamenat aditivní účinek na snížení krevního tlaku.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Kalium šetřící diuretika, potravinové doplňky obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium Ačkoli sérové hladiny kalia zůstávají obvykle v normálním rozmezí, může se u některých pacientů léčených cilazaprilem objevit hyperkalémie. Kalium-šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladin kalia v séru. Proto není kombinace cilazaprilu s výše zmíněným přípravkem doporučena (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání indikováno z důvodu prokázané hypokalémie, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.
Diuretika (thiazidy nebo kličková diuretika)
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vést k objemové depleci a riziku vzniku hypotenze při zahajování léčby cilazaprilem (viz bod 4.4). Hypotenzivní účinky je možné snížit vysazením diuretik, zvýšením objemu nebo příjmu soli nebo zahájením léčby nízkou dávkou cilazaprilu.
Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika/narkotika
Současné podávání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).
Nesteroidníprotizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) včetně acetylsalicylové kyseliny v dávce > 3 g/den Pokud jsou ACE inhibitory podávány současně s nesteroidními antiflogistiky (např. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivém režimu dávkování, COX-2 inhibitory nebo neselektivní NSAID), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné podávání ACE inhibitorů a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního renálního selhání, a ke zvýšení hladin draslíku v séru, zvláště u pacientů s preexistující poruchou renálních funkcí. Tuto kombinaci je proto třeba podávat s opatrností, zvláště u starších pacientů. U pacientů je třeba dodržovat dostatečnou hydrataci a pravidelně monitorovat renální funkce (po zahájení souběžné léčby a v pravidelných intervalech během léčby).
Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinky ACE inhibitorů.
Antidiabetika
Epidemiologické studie naznačují, že současné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín, perorální antidiabetika) může vést ke zvýraznění hypoglykemického účinku s rizikem následné hypoglykémie. Tento fenomén se s větší pravděpodobností objeví v průběhu prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou renálních funkcí.
Zlato
U pacientů, kterým je injekční cestou podáváno zlato (natrium-aurothiomalát) a současně podávány ACE inhibitory, byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (příznaky zahrnují návaly horka/zrudnutí v obličeji, nauzeu, zvracení a hypotenzi).
Další
Při souběžném podávání cilazaprilu a digoxinu, nitrátů, antikoagulancií kumarinového typu a blokátorů H2 receptorů nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce.
Interakce související zejména s hydrochlorothiazidem
Digoxin
Vzhledem k tomu, že se v průběhu léčby přípravkem Cazacombi může objevit thiazidy indukovaná hypokalémie, což může zvyšovat riziko arytmie související s léčbou digoxinem, je doporučeno monitorovat plazmatické hladiny kalia.
Léčivé přípravky, které mohou vyvolávat torsade de pointes
Vzhledem k riziku hypokalémie je třeba hydrochlorothiazid podávat s opatrností u pacientů současně léčených léčivými přípravky, které mohou vyvolávat torsade de pointes, jako jsou:
- Antiarytmika I. a třídy (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
- Antiarytmika III. třídy (např. amiodaron, sotalol, defetilid, ibutilid)
- Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, trifluoperazin, sulpirid, tiaprid, haloperidol, droperidol)
- Další léčivé přípravky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, halofantrin, ketanserin, pentamidin, terfenadin)
Nedepolarizující svalová relaxancia
Nedepolarizující svalová relaxancia se nemají podávat současně s hydrochlorothiazidem vzhledem k možnému zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.
Kalciové soli a vitamín D
Současné podávání hydrochlorothiazidu spolu s vitamínem D nebo kalciovými solemi může potencovat zvýšení hladin sérového kalcia.
Cholestyramin/kolestipol
Cholestyramin a kolestipol snižují vstřebávání hydrochlorothiazidu.
Anticholinergika
Souběžné podávání anticholinergik (např. atropin, biperiden) může zvyšovat biologickou dostupnost hydrochlorothiazidu v důsledku snížené gastrointestinální motility a sníženého vyprazdňování žaludku.
Amantidin
Současné podávání amantidinu a hydrochlorothiazidu může mít za následek zvýšený výskyt nežádoucích účinků amantidinu.
Cytotoxické léčivé přípravky (např. methotrexát, cyklofosfamid)
Současné podávání hydrochlorothiazidu a cytotoxických přípravků může snižovat eliminaci cytotoxických přípravků a následně zvyšovat riziko rozvoje útlumu kostní dřeně.
Jodované kontrastní látky
Při dehydrataci způsobené hydrochlorothiazidem je zvýšené riziko akutního renálního selhání, zvláště pokud jsou podány větší dávky jodovaných kontrastních látek.
Cyklosporin
Současné podání cyklosporinu a hydrochlorothiazidu může zvyšovat riziko rozvoje hyperurikémie a dnavých komplikací.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Podávání ACE inhibitorů se v průběhu prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů je v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické údaje, které by doložily riziko teratogenity po expozici ACE inhibitorům v průběhu prvního trimestru těhotenství, nejsou přesvědčivé, nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud není pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, je třeba ženy, které plánují těhotenství, převést na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro podávání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům v průběhu druhého a třetího trimestru má u člověka fetotoxické účinky (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, zpomalená osifikace lebky) a způsobuje neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie). Pokud dojde k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, je doporučeno UZ vyšetření renálních funkcí a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, by měli být pečlivě sledovány pro známky hypotenze (viz body 4.3 a 4.4.).
S podáváním hydrochlorothiazidu v průběhu těhotenství jsou pouze omezené zkušenosti. Thiazidy přecházejí placentou a jejich podávání může být spojeno se vznikem novorozenecké žloutenky, trombocytopenie a poruch elektrolytové rovnováhy. Snížení krevního objemu matky může rovněž nepříznivě ovlivnit placentární perfuzi. Hydrochlorothiazidy by se neměly podávat k léčbě gestačních otoků, gestační hypertenze ani preeklampsie, protože zvyšují riziko poklesu plazmatického objemu a placentární hypoperfuze bez toho, že by měly příznivý vliv na průběh onemocnění. Hydrochlorothiazidy by se neměly podávat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy není možné použít jinou léčbu.
Kojení
Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užití přípravku Cazacombi během kojení, není podávání tohoto přípravku během kojení doporučeno a je vhodné použít alternativní léčbu s lépe stanoveným bezpečnostním profilem pro podávání v průběhu kojení, zvláště při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí.
Fertilita
Preklinické studie účinku na fertilitu nebyly s fixní kombinací cilazaprilu a hydrochlorothiazidu provedeny.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při řízení a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že během léčby přípravkem Cazacombi se mohou občas objevit závratě a únava (viz body 4.4 a 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky souvisejícími s podáváním léčivé látky, které byly pozorovány u pacientů při podávání ACE inhibitoru v monoterapii, byly kašel, kožní vyrážka a renální dysfunkce. Kašel je častější u žen a u nekuřáků. Tam, kde je pacient schopen kašel tolerovat, může být rozumné v léčbě pokračovat. V některých případech pomůže snížení dávky. Nežádoucí účinky související s podáváním přípravku, které vedly k přerušení léčby, se vyskytly u méně než 5 % pacientů dostávajících ACE inhibitor v monoterapii.
Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem souvisejícím s podáváním léčivé látky, který byl pozorován u pacientů při podávání thiazidů v monoterapii, je závrať. Zdá se, že některé biochemické a metabolické abnormality související s thiazidovými diuretiky jsou při společném podávání s cilazaprilem oslabené. Nežádoucí účinky související s podáváním přípravku, které vedly k přerušení léčby, se vyskytly u přibližně 0,1 % pacientů dostávajících thiazidy v monoterapii.
Celkové riziko nežádoucích účinků souvisejících s léčbou cilazaprilem/hydrochlorothiazidem je podobné tomu, jaké bylo pozorované u pacientů užívajících cilazapril v monoterapii.
Přehled nežádoucích účinků
Následující seznam nežádoucích účinků je odvozen z klinických studií a z údajů po uvedení přípravku na trh a zahrnuje nežádoucí účinky pozorované u pacientů, kteří dostávali cilazapril a/nebo další ACE inhibitory samotné, hydrochlorothiazid a/nebo další diuretika thiazidového typu samotná, i u pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu. Odhady frekvence jsou založeny na procentu (podílu) pacientů, u kterých se objevil jednotlivý nežádoucí účinek v průběhu klinických studií s cilazaprilem + hydrochlorothiazidem, do kterých byla zahrnuta celková kombinovaná populace 1 097 pacientů. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v průběhu klinických studií s cilazaprilem + hydrochlorothiazidem, ale byly zaznamenány v souvislosti s monoterapií jednotlivými složkami, dalšími ACE inhibitory nebo dalšími thiazidovými diuretiky, nebo odvozeny z hlášení po uvedení přípravku na trh, jsou klasifikovány jako „méně časté“ (< 1/100). Kategorie „méně časté“ zahrnuje „vzácné“ (> 1/10 000 až < 1/1 000) a „velmi vzácné“ (< 1/10 000), jak mohou být uváděny v některých SPC u dalších přípravků.
Kategorie frekvencí jsou následující:
Velmi časté > 1/10 Časté > 1/100 až < 1/10 Méně časté < 1/100
Nežádoucí účinky v souvislosti s cilazaprilem
Poruchy krve a lymfatického systému
- méně časté: agranulocytóza, trombocytopenie, anémie
Poruchy imunitního systému
- méně časté: angioneurotický edém (může zahrnovat otok obličeje, rtů, jazyka, laryngu nebo gastrointestinálního traktu) (viz bod 4.4), anafylaktická reakce (viz bod 4.4), syndrom připomínající lupus erythematodes (příznaky mohou zahrnovat vaskulitidu, myalgii, artralgii/artritidu, pozitivitu antinukleárních protilátek, zvýšení rychlosti sedimentace erytrocytů, eozinofilii a leukocytózu)
Poruchy nervového systému
- časté: bolest hlavy
- méně časté: dysgeuzie, cerebrální ischémie, tranzitomí ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda, periferní neuropatie
Srdeční poruchy
- méně časté: ischémie myokardu, angina pectoris, tachykardie, palpitace, infarkt myokardu, arytmie
Cévní poruchy
- časté: závratě
- méně časté: hypotenze, posturální hypotenze (viz bod 4.4). Příznaky hypotenze mohou zahrnovat synkopu, slabost, závrať a poruchu zraku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
- časté: kašel
- méně časté: dyspnoe, bronchospasmus, rinitida, intersticiální plicní onemocnění, bronchitida, sinusitida
Gastrointestinální poruchy
- časté: nauzea
- méně časté: sucho v ústech, aftózní stomatitida, snížení chuti k jídlu, průjem, zvracení, glositida, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
- méně časté: abnormální výsledky funkčních jaterních testů (včetně transamináz, bilirubinu, alkalické fosfatázy, GMT), cholestatická hepatitida s nebo bez nekrózy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
- méně časté: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, psoriaformní dermatitida, psoriáza (exacerbace), lichen planus, exfoliativní dermatitida, kopřivka, erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, bulózní pemfigoid, pemfigus, Kaposiho sarkom, vaskulitida/purpura, fotosenzitivní reakce, alopecie, onycholýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
- méně časté: svalové křeče, artralgie, myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
- méně časté: porucha renálních funkcí, akutní renální selhání (viz bod 4.4), zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení urey v krvi, hyperkalémie, hyponatrémie, proteinurie, nefrotický syndrom, nefritida
Poruchy reprodukčního systému a prsu
- méně časté: sexuální dysfunkce, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
- časté: únava
- méně časté: zvýšené pocení, návaly horka/zrudnutí, astenie, porucha spánku
Nežádoucí účinky v souvislosti s hydrochlorothiazidem
Poruchy krve a lymfatického systému
- méně časté: trombocytopenie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně, neutropenie
Poruchy imunitního systému
- méně časté: hypersenzitivita (angioedém, anafylaxe), syndrom připomínající lupus
erythematodes
Poruchy metabolismu a výživy
- méně časté: hypokalémie, hyponatrémie, hypochlorémie, hypomagnezémie, hyperkalcémie,
hypokalciurie, hypovolémie/dehydratace, metabolická alkalóza, hyperglykémie, hyperurikémie, dna, hypercholesterolémie (zvýšení celkového, LDL a VLDL cholesterolu), hypertriglyceridémie
Psychiatrické poruchy - méně časté: poruchy spánku, deprese
Poruchy nervového systému
- časté: závratě
- méně časté: stavy zmatenosti
Poruchy oka
- méně časté: snížení tvorby slz, poruchy zraku, xantopsie
Srdeční poruchy - méně časté: arytmie
Cévní poruchy - méně časté: hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
- méně časté: intersticiální pneumonitida, akutní plicní edém
Gastrointestinální poruchy
- časté: nauzea
- méně časté: sucho v ústech, sialoadenitida, ztráta chuti k jídlu, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest - méně časté: cholestatická žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně
- méně časté: vyrážka, fotosenzitivita, pseudoporfyrie, kožní vaskulitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
- méně časté: svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest
- méně časté: intersticiální nefritida, renální selhání
Poruchy reprodukčního systému a prsu
- méně časté: sexuální dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
- časté: únava
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypotenze a posturální hypotenze se mohou objevit v úvodu léčby nebo při zvyšování dávky, zvláště u rizikových pacientů (viz bod 4.4).
Porucha renálních funkcí a akutní renální selhání jsou více pravděpodobné u pacientů s těžkým srdečním selháním, stenózou renální arterie, preexistujícími poruchami funkce ledvin nebo při objemové depleci (viz bod 4.4).
Případy cerebrální ischémie, tranzitomí ischemické ataky nebo ischemické cévní mozkové příhody, hlášené vzácně v souvislosti s ACE inhibitory, mohou u pacientů, kteří mají v anamnéze cerebrovaskulární onemocnění, souviset se vzniklou hypotenzí. Podobně může rozvoj ischémie myokardu u pacientů s anamnézou ischemické choroby srdeční souviset se vzniklou hypotenzí.
U pacientů, kterým je podáván přípravek Cazacombi, se může objevit hypokalémie, i když je méně častá než u pacientů dostávajících thiazidy v monoterapii.
Riziko hyponatrémie je vyšší u žen, u pacientů s hypokalémií nebo u pacientů s nízkým příjmem sodíku/tekutin obsahujících sodík a u starších pacientů.
U všech pacientů, kterým je podáván přípravek Cazacombi, je třeba monitorovat hladiny elektrolytů a renální funkce.
Bolest hlavy je často hlášeným nežádoucím účinkem, ačkoli incidence bolestí hlavy je vyšší u pacientů dostávajících placebo, než u pacientů léčených cilazaprilem a hydrochlorothiazidem.
Četnost nežádoucích účinků souvisejících s cilazaprilem, která se objevuje u pacientů užívajících kombinovanou léčbu (cilazapril + hydrochlorothiazid), může být odlišná od četnosti pozorované u pacientů dostávajících cilazapril v monoterapii. Důvody mohou zahrnovat (i) rozdíl mezi cílovou populací léčenou cilazaprilem + hydrochlorothiazidem a cilazaprilem, (ii) rozdíl v dávce cilazaprilu a (iii) specifické účinky kombinované léčby.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http ://www.sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
O předávkování u člověka jsou k dispozici pouze omezené údaje.
Symptomy související s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok, poruchu elektrolytové rovnováhy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel.
U predisponovaných pacientů (např. s hyperplazií prostaty) může předávkování hydrochlorothiazidem vést k akutní močové retenci.
Léčba
Doporučenou léčbou předávkování přípravkem Cazacombi je intravenózní aplikace fyziologického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Pokud se objeví hypotenze, je třeba pacienty uložit do protišokové polohy. Pokud je dostupná léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo intravenózními katecholaminy, je možné ji též zvážit.
U pacientů s bradykardií, která je rezistentní na léčbu, je indikována kardiostimulace. Je třeba pečlivě monitorovat vitální znaky, hladinu elektrolytů v séru a koncentrace kreatininu.
Je-li to indikované, je možné aktivní formu cilazaprilu, cilazaprilát, částečně odstranit z cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a diuretika, ATC kód: C09BA08.
Mechanismus účinku
Cazacombi je kombinací cilazaprilu a hydrochlorothiazidu. Antihypertenzivní účinek cilazaprilu a hydrochlorothiazidu se v kombinaci doplňují a vedou ke zvýšení procenta pacientů s hypertenzí, kteří uspokojivě odpovídají na léčbu, stejně tak jako k většímu snížení krevního tlaku, v porovnání s podáváním jednotlivých složek přípravku samotných.
Cilazapril se přeměňuje na svůj aktivní metabolit cilazaprilát, specifický, dlouhodobě účinkující inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), který potlačuje aktivitu systému renin-angiotensin-aldosteron a tím blokuje přeměnu inaktivního angiotensinu I na angiotenzin II, což je silně účinná vazokonstrikční látka. Účinky cilazaprilu podávaného v doporučených dávkách hypertenzním pacientům přetrvávají až po dobu 24 hodin.
Hydrochlorothiazid je diuretikum, které účinkuje jako močopudná látka a látka snižující krevní tlak prostřednictvím inhibice látek, které zvyšují tubulární reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Hydrochlorothiazid zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře také vylučování kalia a magnezia, čímž zvyšuje diurézu a zprostředkuje antihypertenzní účinek. Podávání této látky zvyšuje plasmatickou aktivitu reninu a sekreci aldosteronu, což vede ke snížení hladiny draslíku v séru.
Klinická účinnost a bezpečnost
Studie vedené s cilazaprilem/hydrochlorothiazidem prokázaly, že kombinace cilazaprilu a hydrochlorothiazidu podávaná jednou denně v různých dávkách snižuje systolický i diastolický krevní tlak v porovnání s placebem 24 hodin po podání, a to v míře, která je jak statisticky, tak klinicky významná. Tato kombinace podávaná v různých dávkách vede k většímu snížení krevního tlaku než podávání kterékoli z jednotlivých složek přípravku samostatně. U pacientů, kteří neodpovídají na podávání cilazaprilu v dávce 5 mg v monoterapii, došlo po přidání hydrochlorothiazidu v nízké dávce 12,5 mg jednou denně k významnému zlepšení odpovědi na léčbu. Tato kombinace je účinná bez ohledu na věk, pohlaví i rasu.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Při souběžném podání cilazaprilu a hydrochlorothiazidu se dosahuje o 20 % vyšších plazmatických hladin cilazaprilátu (účinný metabolit cilazaprilu) ve srovnání s podáváním samotného cilazaprilu.
Souběžné podávání cilazaprilu a hydrochlorothiazidu ve fixní kombinaci však nemá vliv na biologickou dostupnost cilazaprilu ani hydrochlorothiazidu.
Absorpce
Cilazapril je po perorálním podání přípravku Cazacombi účinně absorbován a rychle přeměňován rozštěpením esterové vazby na aktivní formu cilazaprilát. Biologická dostupnost cilazaprilátu z perorálně podaného cilazaprilu, určená na základě identifikace látek v moči, je asi 60 %. Maximální plasmatické koncentrace jsou obvykle dosahovány do 2 hodin po podání přípravku.
Hydrochlorothiazid je po perorálním podání přípravku Cazacombi rychle vstřebáván. Maximální plasmatické koncentrace jsou dosaženy do 2 hodin po podání dávky. Biologická dostupnost hydrochlorothiazidu po perorálním podání činí přibližně 65 % na základě identifikace látek v moči.
Při kombinovaném podávání stoupají hodnoty AUC cilazaprilátu i hydrochlorothiazidu proporcionálně se zvyšováním dávky cilazaprilu a hydrochlorothiazidu. Farmakokinetické parametry cilazaprilátu nejsou při zvyšování dávky hydrochlorothiazidové složky přípravku změněny. Společné podávání cilazaprilu s hydrochlorothiazidem nemá vliv na biologickou dostupnost cilazaprilu ani hydrochlorothiazidu. Podání cilazaprilu a hydrochlorothiazidu společně s jídlem vede ke zpoždění Tmax cilazaprilátu o 1,5 hodiny a snížení jeho Cmax o 24 % a zároveň ke zpoždění Tmax hydrochlorothiazidu o 1,4 hodiny a snížení jeho Cmax o 14 %, bez současného vlivu na celkovou biologickou dostupnost obou molekul, jak bylo hodnoceno pomocí hodnoty AUC0-24. To naznačuje, že existuje ovlivnění rychlosti, ale nikoli rozsahu absorpce obou léčivých přípravků.
Distribuce
Distribuční objem cilazaprilátu byl stanoven přibližně v rozmezí 0,5 až 0,7 l/kg. Vazba na plasmatické bílkoviny dosahuje přibližně 25 % až 30 %.
Hydrochlorothiazid se váže z 65 % na plasmatické bílkoviny. Relativní distribuční objem byl stanoven na 0,5 až 1,1 l/kg.
Eliminace
Cilazaprilát se vylučuje v nezměněné formě ledvinami, s poločasem účinnosti přibližně 9 hodin. Hydrochlorothiazid se vylučuje převážně v nezměněné formě ledvinami, s poločasem 7 až 11 hodin.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Porucha renálních funkcí
U pacientů s poruchou renálních funkcí jsou pozorovány vyšší plasmatické koncentrace cilazaprilátu než u pacientů s normální funkcí ledvin, protože clearance léčivé látky je snížená při nižší clearance kreatininu. V případě pacientů s úplným renálním selháním nedochází k žádné eliminaci, ale hemodialýzou lze v omezené míře koncentrace cilazaprilu i cilazaprilátu snížit.
Renální exkrece hydrochlorothiazidu je snížená u pacientů s poruchou renálních funkcí. Renální clearance hydrochlorothiazidu je přímo úměrná clearance kreatininu. To vede ke zvýšení plasmatických koncentrací hydrochlorothiazidu, které klesají pomaleji než u subjektů s normálními renálními funkcemi.
Starší pacienti
U starších pacientů, jejichž renální funkce jsou normální a odpovídají věku pacienta, mohou být plasmatické koncentrace cilazaprilátu až o 40 % vyšší a clearance až o 20 % nižší než u mladších pacientů.
Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížená jak u starších zdravých dobrovolníků, tak u starších pacientů s hypertenzí v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky.
Porucha jaterních funkcí
U pacientů s jaterní cirhózou bylo pozorováno zvýšení plasmatických koncentrací a snížení plasmatické a renální clearance.
Farmakokinetika hydrochlorothiazidu není poruchou funkce jater významně ovlivněna.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxicita
Akutní perorální toxicita cilazaprilu je nízká. Střední letální dávky u potkanů, myší a makaků byly vyšší než 2 000 mg/kg tělesné hmotnosti. Akutní perorální toxicita cilazaprilu u myší nebyla potencována kombinací s hydrochlorothiazidem.
Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů jsou primárním cílem systémové toxicity ve studiích subchronické a chronické toxicity samotného cilazaprilu ledviny. Nálezy zahrnují zvýšení hodnot urey a kreatininu v plasmě a ztluštění glomerulárních arteriol, občas spolu s hyperplazií juxtaglomerulárních buněk. Bylo prokázáno, že tyto změny jsou reverzibilní a jsou následkem zvýšení farmakodynamické aktivity cilazaprilu, která se objevuje pouze při podávání dávek mnohonásobně vyšších, než jsou terapeutické dávky u člověka. Studie subchronické a chronické toxicity s hydrochlorothiazidem u potkanů a psů neprokázaly žádné zvláštní nálezy s výjimkou změn elektrolytové rovnováhy (hypokalémie). Kombinované studie s cilazaprilem a hydrochlorothiazidem vedly k podobným nálezům, jaké byly pozorovány při podávání cilazaprilu samotného. Hlavním výsledkem kombinované léčby bylo oslabení thiazidem indukovaných ztrát kalia a snížení motorické aktivity při vysokých dávkách u opic.
Kancerogenita
U myší ani potkanů nebyl prokázán kancerogenní potenciál cilazaprilu. Podávání hydrochlorothiazidu myším a potkanům nevedlo k žádným významným nálezům. Testy kancerogenity nebyly s touto kombinací provedeny.
Mutagenita
Cilazapril nevykazoval žádné mutagenní ani genotoxické účinky v různých testech mutagenity, které byly provedeny in vitro i in vivo. Kombinace cilazaprilu a hydrochlorothiazidu nevykazovala při terapeutických dávkách žádné známky mutagenního potenciálu.
Porucha fertility
S touto kombinací nebyly provedeny žádné studie vlivu na perinatální a postnatální vývoj ani na fertilitu.
Teratogenita
Cilazapril neměl u potkanů ani makaků teratogenní účinky. Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů byly u potkanů pozorovány známky fetotoxicity. Hlavními nálezy bylo zvýšení preimplantačních ztrát a snížení životaschopnosti plodů. Tyto nálezy se objevovaly pouze při dávkách 50 mg/kg, což odpovídá dávkám mnohanásobně vyšším, než jsou terapeutické dávky u člověka. Při dávkách 5 mg/kg/den byla u potkanů pozorována mírně vyšší incidence dilatace pánve. Cilazapril neovlivňoval fertilitu samců ani samic potkanů. U myší ani potkanů nebyly při podávání kombinace cilazaprilu s hydrochlorothiazidem teratogenní účinky prokázány.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy Hypromelosa Kukuřičný škrob Mastek
Natrium-stearyl-fumarát Potah tablety:
Hypromelosa
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA-Alu-PVC/Alu blistr
28, 30, 56, 60, 84, 90 a 98 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Smaiješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
58/409/09-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
20.5.2009/10.1.2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
3.11.2014
15/15