Casodex 150
Příloha č. 2 k rozhodnutí o povolení souběžného dovozu sp. zn.:sukls5516/2010
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Casodex 150
Potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje bicalutamidum 150 mg.
Pomocné látky: monohydrát laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Popis přípravku: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo “CASODEX 150”, na druhé straně vyraženo logo firmy (šipka vycházející z výseče kružnice).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty bez metastáz, pro něž chirurgická kastrace nebo jiný typ lékařské intervence není indikován nebo je nepřijatelný.
Casodex 150 je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1).
Přípravek je určen pouze pro dospělé muže.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dospělí muži včetně starších pacientů: jedna tableta 150 mg jednou denně, vždy ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer), minimální doba trvání léčby je 2 roky.
Poškození ledvin: U pacientů s poškozenou funkcí ledvin není třeba upravovat dávkování.
Poškození jater: U pacientů s mírně poškozenou funkcí jater není třeba upravovat dávkování.
U pacientů se středním až závažným poškozením jater může dojít k zvýšené kumulaci léčiva.
4.3 Kontraindikace
Casodex 150 je kontraindikován u žen a dětí.
Casodex 150 nesmí užívat pacienti s přecitlivělostí na léčivou látku či na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku.
Casodex 150 se nesmí současně užívat s terfenadinem, astemizolem a cisapridem (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Casodex 150 je rozsáhle metabolizován v játrech. Z dostupných údajů je zřejmé, že eliminace může být pomalejší u pacientů se závažným poškozením jater, což může vést ke zvýšené kumulaci přípravku. Z tohoto důvodu je u pacientů se středním až závažným poškozením jater při užití přípravku Casodex 150 třeba zvýšená opatrnost.
Doporučuje se pravidelné testování jaterních funkcí, z důvodů možných hepatálních změn. Většina takových případů by se měla objevit do 6 měsíců od začátku léčby.
Vzácně byly pozorovány během užívání přípravku závažné jaterní změny a selhání jater. V takovém případě je třeba léčbu přípravkem Casodex 150 přerušit (viz bod 4.8).
V případě, že dojde k progresi onemocnění spolu s elevací PSA, mělo by se zvážit ukončení terapie přípravkem Casodex.
Jelikož bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP3A4), je nutná zvýšená opatrnost, pokud se užívá současně s léčivými přípravky přednostně metabolizovanými izoenzymem CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5).
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že R-bikalutamid působí jako inhibitor CYP3A4 a má slabší inhibiční efekt na aktivitu CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6.
Klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 neprokázaly interakční potenciál bikalutamidu, avšak střední expozice (AUC) midazolamu se zvýšila téměř o 80 % po současném podávání bikalutamidu po dobu 28 dní. Pro léčiva s úzkým terapeutickým indexem může být takový nárůst závažný. Z tohoto důvodu je kontraindikováno souběžné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu (viz bod 4.3) a zvýšené opatrnosti je třeba při souběžném užívání cyklosporinu a blokátorů kalciového kanálu. U těchto přípravků může být potřeba snížit dávku, zejména v případě, dochází-li k potenciaci nežádoucích účinků. U cyklosporinu je doporučeno často a pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta na začátku léčby bikalutamidem a po jejím ukončení.
Je třeba opatrnosti při současném užívání léků, které by mohly inhibovat oxidaci bikalutamidu, tj. léků obsahujících ketokonazol nebo cimetidin. Tím by se mohly zvýšit plazmatické hladiny bikalutamidu, což by mohlo vést ke zvýšení nežádoucích účinků.
Studie in vitro ukazují, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans, warfarin, z jeho vazby na bílkovinu. Po nasazení přípravku Casodex 150 pacientům, kteří současně užívají kumarinová antikoagulancia, se proto doporučuje časté a pravidelné sledování protrombinového času.
4.6 Těhotenství a kojení
Casodex 150 je kontraindikován u žen, nesmí se tedy podávat ani těhotným ženám a kojícím matkám.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není pravděpodobné, že by Casodex 150 ovlivňoval schopnost pacienta řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje. Nicméně je třeba vzít v úvahu možný výskyt ospalosti. Pacienti, u kterých se tyto potíže vyskytnou, by měli dbát zvýšené opatrnosti.
4.8 Nežádoucí účinky
Následující hlášené nežádoucí účinky jsou rozděleny podle četnosti na: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), neznámé (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1 Frekvence nežádoucích účinků
|
Systém, orgán, třída |
Frekvence |
Casodex 150 (monoterapie) |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
časté | |
|
Poruchy imunitního systému |
méně časté |
Alergické reakce (zahrnující angioneurotický edém a urtikárii) |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
časté | |
|
Psychiatrické poruchy |
časté |
Snížené libido, deprese |
|
Poruchy nervového systému |
časté |
Závrať, ospalost |
|
Cévní poruchy |
časté | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
méně časté |
Intersticiální plicní nemoc |
|
Gastrointestinální poruchy |
časté |
Bolest břicha, zácpa, dyspepsie, plynatost, nevolnost |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
časté vzácné |
Jaterní změny (včetně zvýšené hladiny transamináz, žloutenky) _poruchy jater a žlučových cesta Jaterní selhání b |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
velmi časté časté |
Alopecie, hirsutismus/obnovení vlasového porostu, suchá pokožka, svědění |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
časté |
Hematurie |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
velmi časté |
Gynekomastie a citlivost 0 c prsů |
|
Celkové poruchy a reakce |
velmi časté |
Astenie |
|
v místě aplikace |
časté |
Bolest na hrudi, edém |
|
Vyšetření |
časté |
Zvýšená tělesná hmotnost |
a Jatemí změny nebývají závažné a často odezněly nebo se zmírnily při pokračování v léčbě,
nebo ustaly po jejím přerušení.
b Vzácně se u pacientů léčených přípravkem Casodex 150 vyskytlo jaterní selhání, příčinná souvislost však nebyla s jistotou určena. Je třeba zvážit pravidelné vyšetřování jaterních funkcí (viz také bod 4.4).
U většiny pacientů, kteří užívali Casodex 150 jako monoterapii, se objevila gynekomastie a/nebo bolest prsů. Tyto příznaky byly ve studiích hodnoceny jako výrazné přibližně u 5 % pacientů. Gynekomastie se nemusí po skončení léčby spontánně upravit, zvláště po dlouhodobé léčbě.
Kromě toho byly v klinických studiích s bikalutamidem a analogem LHRH pozorovány případy selhání srdce (podle názoru zkoušejících jako možné nežádoucí účinky s četností > 1 %). Příčinná souvislost s léčbou nebyla prokázána.
4.9 Předávkování
S předávkováním u člověka nejsou žádné zkušenosti. Neexistuje žádné specifické antidotum a léčba by měla být symptomatická. Dialýza není účinná, protože bikalutamid je ve velké míře vázaný na bílkoviny a nevyskytuje se nezměněný v moči. Indikována je obecná podpůrná léčba zahrnující monitorování vitálních funkcí.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, antiandrogen ATC kód: L02BB03
Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory, aniž by aktivoval expresi genů, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Přerušení léčby může u některých pacientů způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu („antiandrogen withdrawal syndrome“).
Bikalutamid je racemát a jeho antiandrogenní účinek má téměř výlučně jeho (R)- enantiomer.
CASODEX 150 byl studován jako přípravek k léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým nádorem prostaty v kombinované analýze tří placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií, provedených celkem na 8113 pacientech, kdy byl CASODEX podáván jako hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (především ozařování vnějším svazkem). Při delší době sledování s mediánem 7,4 roku došlo u 27,4 % resp. 30,7 % pacientů léčených přípravkem CASODEX resp. placebem k objektivní progresi onemocnění.
Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve všech skupinách pacientů, nejpatmější však bylo u pacientů s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou kliničtí lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie, dokud se neobjeví známky progrese choroby.
Při délce sledování s mediánem 7,4 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou
22,9 % (HR = 0,99; 95 % interval spolehlivosti 0,91 až 1,09). Některé trendy však byly zjevné při analýze podskupin.
Data vztahující se k přežití bez progrese a celková data vztahující se k přežití u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním jsou souhrnně uvedena v tabulce 1 a tabulce 2.
Tabulka 1: Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin léčby
|
Analyzovaná populace |
Příhody (%) u pacientů užívajících CASODEX |
Příhody (%) u pacientů užívajících placebo |
Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) |
|
Vyčkávání pod dohledem („watchful waiting“) |
193/335 (57,6) |
222/322 (68,9) |
0,60 (0,49 až 0,73) |
|
Radioterapie |
66/161 (4,0) |
86/144 (59,7) |
0,56 (0,40 až 0,78) |
|
Radikální prostatektomie |
179/870 (20,6) |
213/849 (25,1) |
0,75 (0,61 až 0,91) |
Tabulka 2: Celková míra přežití u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin členěných dle léčby_
|
Analyzovaná populace |
Úmrtí (%) u pacientů léčených přípravkem CASODEX |
Úmrtí (%) u pacientů léčených placebem |
Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) |
|
Vyčkávání pod dohledem („watchful waiting“) |
164/335 (49,0) |
183/322 (56,8) |
0,81 (0,66 až 1,01) |
|
Radioterapie |
49/161 (30,4) |
61/144 (42,4) |
0,65 (0,44 až 0,95) |
|
Radikální prostatektomie |
137/870 (15,7) |
122/849 (14,4) |
1,09 (0,85 až 1,39) |
U pacientů s lokalizovaným onemocněním, jimž byl podáván pouze přípravek CASODEX, nebyl signifikantní rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. U těchto pacientů byl patrný trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (HR = 1,16; 95% interval spolehlivosti 0,99 až 1,37). Vzhledem k tomu není poměr pro používání přípravku CASODEX pro tuto skupinu pacientů považován za příznivý.
Odděleně byla hodnocena účinnost přípravku CASODEX 150 v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nemetastatickým karcinomem prostaty, u nichž byla indikována primární hormonální terapie, a to meta-analýzou dvou studií na 480 dosud neléčených pacientech s nemetastatickým (M0) karcinomem prostaty. Při 56% mortalitě nebyl statisticky významný rozdíl v přežití (HR=1,05 (CI=0,81-1,36), p=0,669) ani v délce doby do progrese (HR=1,20 (CI 0,96-1,51), p=0,107) mezi skupinou léčenou přípravkem CASODEX 150 a skupinou léčenou kastrací. Byl pozorován povšechný trend ve prospěch přípravku CASODEX 150 oproti kastraci, s ohledem na kvalitu života, se statisticky významně vyšší sexuální apetencí (p=0,029) a tělesnou zdatností (p=0,046) u těch podskupin, kde byla tato data k dispozici.
Kombinovaná analýza 2 klinických studií s 805 dosud neléčenými pacienty s metastatickým (M1) karcinomem prostaty s očekávanou 43% mortalitou prokázala, že léčba přípravkem Casodex 150 je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežívání (HR = 1,30 (CI 1,04-1,65)), přičemž tento odhadovaný rozdíl činí 42 dnů při střední době přežití 2 roky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Bikalutamid se po perorálním podání přípravku CASODEX 150 dobře vstřebává. Nebylo prokázáno, že by jeho biologickou dostupnost jakkoli klinicky významně ovlivňovala potrava.
(S)-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s (R)- enantiomerem, jehož poločas plazmatické eliminace činí asi jeden týden.
Při pravidelném podávání přípravku jednou denně je koncentrace (R)- enantiomeru v plazmě ve srovnání s (S)- enantiomerem přibližně desetinásobná, což je způsobeno jeho dlouhým eliminačním poločasem.
Při denní dávce 150 mg přípravku Casodex 150 dosahují rovnovážné plazmatické koncentrace (R)-enantiomeru přibližně 22 mikrogramů/ml. Z celkového počtu enantiomerů přítomných v plazmě v rovnovážném stavu připadá 99 % na (R)- enantiomer, který má dominantní podíl na léčebném efektu.
Farmakokinetika (R)- enantiomeru není ovlivňována věkem, poškozením ledvin ani mírným až středním poškozením jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkým poškozením jater je (R)-enantiomer eliminován z plazmy pomaleji.
Casodex 150 se váže na bílkoviny: (racemát 96 %, (R)- enantiomer více než 99 %) a je do značné míry metabolizován (cestou oxidace a glukuronidace). Metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí.
V semeni mužů, kteří užívali Casodex 150, byla nalezena průměrná koncentrace (R)-bikalutamidu
4,9 pg/ml. Dávka bikalutamidu, která se může přenést sexuálním stykem na ženu, je malá a pohybuje se okolo 0,3 pg/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro způsobení změn u mláďat laboratorních zvířat.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Casodex 150 působí u zvířat jako účinný antiandrogen a induktor oxidázy se smíšenou funkcí. Na tyto aktivity jsou u zvířat vázány změny cílových orgánů včetně indukce tumorů (Leydigovy buňky, štítná žláza, játra). Enzymová indukce nebyla u člověka pozorována. U žádného z nálezů preklinického zkoušení nebyl prokázán vztah k léčbě pacientů s nádorem prostaty. Atrofie semenotvorných kanálků patří k předpokládaným účinkům antiandorgenů a byla pozorována u všech zkoumaných živočišných druhů. K úplnému zotavení testikulární atrofie došlo po 24 týdnech u potkanů, kterým byl bikalutamid podáván v 12měsíční toxikologické studii, ačkoliv funkční zotavení bylo patrné ve studiích na reprodukční toxicitu 7 týdnů po ukončení 11týdenního dávkovacího intervalu. Období subfertility a infertility lze očekávat i u mužů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy, magnesium-stearát, povidon, sodná sůl karboxymethylškrobu, hydroxypropylmethylcelulosa, makrogol 300, oxid titaničitý.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
4 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 oC.
6.5 Druh obalu a velikost balení
PVC/Al blistr, krabička
Velikost balení:
28 potahovaných tablet
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca S.p.a.
Palazzo Volta, Via F. Sforza,
Basiglio (MI)
Itálie
Souběžný dovozce:
Pharmedex s.r.o., Lisabonská 799, 190 00 Praha 9, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/167/01 -C/PI/001/12
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
31.10.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
31.10.2012
7/7