Carvedilol Orion 12,5 Mg
sp.zn. sukls181042/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Carvedilol Orion 6,25 mg, potahované tablety Carvedilol Orion 12,5 mg, potahované tablety Carvedilol Orion 25 mg, potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 6,25 mg, 12,5 mg nebo 25 mg carvedilolum.
Pomocné látky: 25 mg/50 mg/100 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
6,25 mg potahované tablety: bílé, oválné, s půlící rýhou na obou stranách, označené "6,25" na jedné straně.
12,5 mg potahované tablety: bílé, oválné, s půlící rýhou na obou stranách a označené "12,5" na jedné straně.
25 mg potahované tablety: bílé, oválné, s půlící rýhou na obou stranách a označené "25" na jedné straně.
Tablety 6,25 mg, 12,5 mg a 25 mg lze dělit na dvě stejné poloviny.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Esenciální hypertenze.
Chronická stabilní angina pectoris.
Podpůrná léčba mírného až středně těžkého stabilizovaného srdečního selhání.
4.2 Dávkování a způsob podání
Karvedilol je dostupný ve 3 silách: 6,25 mg, 12,5 mg a 25 mg Esenciální hypertenze:
Karvedilol se může použít k léčbě hypertenze v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními antihypertensivy, hlavně s thiazidovými diuretiky. Doporučuje se dávkování jednou denně, nicméně maximální doporučená jednorázová dávka je 25 mg a doporučená maximální denní dávka je 50mg.
Dospělí:
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg jednou denně během prvních 2 dnů. Poté se v léčbě pokračuje dávkou 25 mg/den. V případě nutnosti se dávka může postupně zvyšovat v dvoutýdenních nebo delších intervalech.
Starší pacienti:
Doporučená počáteční dávka při hypertenzi je 12,5 mg jednou denně, která může být pro léčbu dostatečná. Nicméně, je-li terapeutická odpověď při tomto dávkování neadekvátní, dávka se může postupně zvyšovat v dvoutýdenních nebo delších intervalech.
Chronická stabilní angina pectoris
Dospělí:
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg dvakrát denně po dobu 2 dnů. Poté se v léčbě pokračuje s dávkou 25 mg dvakrát denně. V případě nutnosti se dávka může dále postupně zvyšovat v dvoutýdenních nebo delších intervalech. Doporučená maximální denní dávka je 100 mg v rozdělených dávkách (dvakrát denně).
Starší pacienti:
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg dvakrát denně po dobu 2 dnů. Poté se v léčbě pokračuje s dávkou 25 mg dvakrát denně, což je doporučená maximální denní dávka.
Srdeční selhání
Léčba mírného až závažného srdečního selhání spolu s konvenční základní terapií diuretiky, ACE inhibitory, digitalisem a/nebo vazodilatancii. Pacient by měl být klinicky stabilizovaný (žádná změna třídy v NYHA-klasifikaci, neproběhla žádná hospitalizace kvůli srdečnímu selhání) a základní terapie musí být stabilizována nejméně 4 týdny před léčbou. Pacient by navíc měl mít redukovanou ventrikulární ejekční frakci levé komory a srdeční frekvence by měla být > 50 tepů/min a systolický krevní tlak > 85 mm Hg (viz bod 4.3).
Počáteční dávka je 3,125 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Pokud je počáteční dávka dobře tolerována, může se dávka karvedilolu zvyšovat v dvoutýdenních nebo delších intervalech, nejdříve na 6,25 mg dvakrát denně, pak na 12,5 mg dvakrát denně a následně na 25 mg dvakrát denně. Doporučuje se zvýšit dávku na nejvyšší hodnotu, kterou pacient toleruje.
Doporučená maximální dávka je 25 mg podávána dvakrát denně u pacientů s hmotností nižší než 85 kg a 50 mg dvakrát denně u pacientů s hmotností nad 85 kg, za předpokladu, že srdeční selhání není závažné. Zvýšení dávky na 50 mg dvakrát denně je třeba provádět opatrně a pod pečlivým lékařským dohledem nad pacientem.
Na začátku léčby nebo při zvyšování dávky může dojít k přechodnému zhoršení symptomů srdečního selhání obzvlášť u pacientů se závažným srdečním selháním a/nebo při vysokých dávkách diuretické terapie. Tento stav obvykle není důvodem pro přerušení terapie, ale dávka by se neměla zvyšovat. Po zahájení terapie karvedilolem nebo při zvyšování dávky je třeba aby pacienta sledoval lékař/kardiolog. Před každým zvýšením dávky je třeba provést vyšetření na přítomnost možných symptomů zhoršení srdečního selhání nebo příznaků nadměrné vazodilatace (tj. renální funkce, tělesná hmotnost, krevní tlak, srdeční frekvence a srdeční rytmus). Zhoršení srdečního selhání nebo retence tekutin se léčí zvýšením dávky diuretik a dávka karvedilolu by se neměla zvyšovat dokud pacient nebude stabilizován. Pokud se objeví bradykardie nebo dojde k prodloužení AV vedení, je třeba nejprve monitorovat hladinu digoxinu. Příležitostně může být nutné snížit dávku karvedilolu nebo celou léčbu dočasně přerušit. I v těchto případech je často možné úspěšně pokračovat v titraci dávky karvedilolu.
V případě přerušení léčby karvedilolem na dobu přesahující dva týdny, je třeba ji znovu zahájit podáváním 3,125 mg dvakrát denně a dávku postupně zvyšovat v souladu s výše uvedeným doporučením.
Renální insuficience.
Dávka se musí u každého pacienta stanovit individuálně, ale podle farmakokinetických parametrů neexistují důkazy pro nutnost úpravy dávky karvedilolu u pacientů s ledvinovým selháním.
Mírná jaterní dysfunkce.
Může být potřebná úprava dávky.
Děti a dospívající (< 18 let).
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti karvedilolu.
Starší pacienti:
Starší pacienti mohou být citlivější na účinky karvedilolu a je třeba je monitorovat pečlivěji.
Stejně jako u ostatních beta-blokátorů a obzvláště u pacientů s onemocněním koronárních cév je třeba karvedilol vysazovat postupně (viz bod 4.4).
Způsob podání.
Tablety se nemusí užívat s jídlem. Nicméně u pacientů se srdečním selháním se doporučuje užívat karvedilol s jídlem, aby se umožnila pomalejší absorpce a snížilo se riziko ortostatické hypotenze.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Nestabilní / dekompenzované srdeční selhání
Klinicky významná jaterní dysfunkce
AV blok druhého nebo třetího stupně (bez pacemakeru)
Těžká bradykardie (<50 tepů/min)
Kardiogenní šok
Sick sinus syndrom (včetně sinoatrialních bloků)
Těžká hypotenze (systolický krevní tlak pod 85 mmHg)
Bronchospazmus nebo astma v anamnéze Metabolická acidóza Neléčený feochromocytom
Současná intravenózní terapie verapamilem nebo diltiazemem (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Chronické kongestivní srdeční selhání
Karvedilol by se měl podávat hlavně společně s diuretiky, ACE inhibitory, digitalisem a/nebo s vazodilatancii. Terapii je možné zahájit jen v případě, že pacient je stabilizován na běžné základní terapii po dobu nejméně 4 týdnů. Dekompenzovaní pacienti musí být re-kompenzováni. Pacienty se závažným srdečním selháním, deplecí solí a objemu tekutin, starší pacienty nebo pacienty s nízkým výchozím krevním tlakem je třeba monitorovat přibližně 2 hodiny po první dávce nebo po zvýšení dávky, protože může dojít k hypotenzi.
U pacientů s chronickým srdečním selháním může při zvyšování dávek karvedilolu docházet k intenzifikaci srdečního selhání nebo k retenci tekutin. V takovém případě by mělo být zvýšeno dávkování diuretik a dávkování karvedilolu se nesmí zvyšovat, pokud se klinický stav nestabilizuje. V některých případech může být nezbytné snížit dávku karvedilolu nebo jeho užívání dočasně přerušit. Podobné komplikace ovšem nevylučují další úspěšné podávání karvedilolu. Při současném podávání karvedilolu a digitalisu je nutno brát v úvahu, že digitalis i karvedilol prodlužují atrioventrikulární vedení (viz bod 4.5).
Renální funkce při kongestivním srdečním selhání
Během léčby karvedilolem bylo u pacientů se srdečním selháním a s nízkým krevním tlakem (systolický < 100 mmHg), ischemickou chorobou srdeční a generalizovanou aterosklerózou a/nebo u pacientů s renální nedostatečností pozorováno reverzibilní zhoršení funkce ledvin. U pacientů se srdečním selháním a s uvedenými rizikovými faktory je třeba během titrace dávky karvedilolu monitorovat funkci ledvin. Pokud dojde k významnému zhoršení funkce ledvin, musí se dávka karvedilolu snížit nebo se terapie musí přerušit.
Dysfunkce levé komory následně po akutním infarktu myokardu
Před zahájením léčby karvedilolem musí být pacient klinicky stabilní a musí po dobu nejméně 48 předchozích hodin užívat ACE inhibitory. Dávka ACE inhibitoru musí být ustálená po dobu nejméně 24 hodin.
Chronické obstrukční onemocnění plic
U pacientů trpících chronickým obstrukčním onemocněním plic s bronchospastickou složkou, kteří nejsou léčeni perorálními nebo inhalačními terapeutiky, se karvedilol může používat jen tehdy, pokud předpokládaný úspěch převažuje nad potenciálním rizikem.
U pacientů se sklonem k bronchospazmu mohou nastat poruchy dýchání jako následek možného zvýšení odporu v dýchacích cestách. Pacient musí být při zahájení léčby a během zvyšování dávek karvedilolu sledován a při náznaku bronchospazmu během léčby musí být dávka karvedilolu snížena.
Diabetes
Opatrnosti je třeba při užívání karvedilolu u pacientů s diabetes mellitus vzhledem k tomu, že první příznaky akutní hypoglykemie mohou být maskovány nebo oslabeny. U pacientů s chronickým srdečním selháním a diabetem může být použití karvedilolu spojeno se zhoršením regulace krevní glukózy. Proto je nutné diabetické pacienty užívající karvedilol pečlivě monitorovat pravidelným měřením glukózy v krvi a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci (viz bod 4.5).
Tyreotoxikóza
Karvedilol může maskovat příznaky a projevy tyreotoxikózy.
Bradykardie
Karvedilol může vyvolat bradykardii. Pokud tepová frekvence poklesne na méně než 55 úderů za minutu a objeví-li se symptomy spojované s bradykardií, je třeba snížit dávku karvedilolu.
Současné užívání s blokátory kalciového kanálu
Když se karvedilol užívá současně s blokátory kalciového kanálu, jako je verapamil a diltiazem, nebo s jinými antiarytmiky, konkrétně s amiodaronem, musí se monitorovat pacientův krevní tlak a EKG. Je třeba se vyhnout intravenóznímu současnému podávání (viz bod 4.5).
Kontaktní čočky
Uživatelé kontaktních čoček by měli být poučeni o možnosti snížené lakrimace.
Hypersenzitivita
Pozornost je třeba při podávání karvedilolu věnovat pacientům s anamnézou závažných hypersenzitivních reakcí a pacientům podstupujícím desensibilizační terapii, protože beta-blokátory mohou zvýšit jak citlivost vůči alergenům, tak závažnost anafylaktických reakcí.
Lupenka
Pacienti kteří mají v anamnéze onemocnění lupenkou spojené s terapií beta-blokátory mohou užívat karvedilol pouze po zvážení poměru mezi rizikem a úspěšností léčby.
Periferní cévní onemocnění
Karvedilol je nutno používat opatrně u pacientů s periferním cévním onemocněním, neboť beta-blokátory mohou vyvolat nebo zhoršit symptomy arteriální insuficience.
Raynaudův syndrom
Karvedilol musí být používán s opatrností u pacientů s poruchami periferního oběhu (např. Raynaudův syndrom), jelikož může dojít k exacerbaci symptomů.
Pomalí metabolizátoři debrisochinu
Pacienty, kteří jsou pomalými metabolizátory debrisochinu, je třeba při zahajování terapie pozorně monitorovat (viz bod 5.2).
Pacienti se srdeční blokádou prvního stupně
Kvůli svému negativně dromotropnímu působení by měl být karvedilol používán s opatrností u pacientů se srdeční blokádou prvního stupně.
Feochromocvtom
U pacientů s feochromocytomem je nutno podat alfa-blokátor před použitím beta-blokátoru. Přesto že karvedilol má jak alfa- tak beta-blokující farmakologický účinek, nejsou zkušenosti s jeho používáním za těchto podmínek. Proto je při předepisování karvedilolu pacientům, u nichž je podezření na feochromocytom, nutná opatrnost.
Prinzmetalova angina pectoris
Léky s neselektivní beta-blokující aktivitou mohou vyvolat bolesti na prsou u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris. U těchto pacientů nejsou klinické zkušenosti s podáváním karvedilolu, nicméně alfa-blokující účinek karvedilolu by mohl těmto symptomům zabránit. V každém případě je nutno dát pozor při předepisování karvedilolu pacientům s podezřením na Printzmetalovu anginu pectoris.
Anestézie a větší chirurgické zásahy
Opatrnost je nutná u pacientů podrobujících se chirurgickému zákroku, neboť dochází k synergickému působení negativně inotropního a hypotenzního účinku karvedilolu a anestetik.
Příznaky z vysazení
Stejně jako ostatní beta-blokátory se karvedilol nemá náhle vysazovat. Platí to zvláště pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční. Terapie karvedilolem se musí ukončovat postupně během dvou týdnů, např. snižováním denní dávky na polovinu každé tři dny. V případě potřeby je třeba současně zahájit náhradní terapii kvůli prevenci exacerbace anginy pectoris.
Další
Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem se karvedilol nesmí podávat pacientům s labilní nebo sekundární hypertenzí, ortostázou, akutním zánětlivým srdečním onemocněním, hemodynamicky relevantní obstrukcí srdeční chlopně nebo výtoku krve, s konečným stádiem periferního arteriálního onemocnění, současnou léčbou antagonisty alfa1 a alfa 2 receptorů.
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by tento přípravek neměli užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Karvedilol je substrát stejně jako inhibitor glykoproteinu P. Biologická dostupnost látek přenášených glykoproteinem P může být zvýšena díky lékům podávaným současně s karvedilolem. Kromě toho může být biologická dostupnost karvedilolu pozměněna induktory nebo inhibitory glykoproteinu P.
Digoxin
Po současném užití karvedilolu a digoxinu dochází ke zvýšení hladiny digoxinu v krvi přibližně o 15%. Digoxin i karvedilol zpomalují AV vedení. Kombinace beta-blokátorů s digoxinem může mít aditivní účinek na prodloužení AV vedení. Doporučuje se proto zvýšené sledování hladinv digoxinu na začátku léčby, při úpravě léčby a při přerušení léčby karvedilolem (viz bod 4.4).
Cyklosporin
Dvě studie provedené u pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali cyklosporin perorálně, ukázaly zvýšení plazmatické koncentrace cyklosporinu po zahájení užívání karvedilolu. Asi u 30% pacientů musela být dávka cyklosporinu snížena, aby jeho udržovací koncentrace zůstaly v terapeutickém rozmezí, u ostatních pacientů nebylo žádné přizpůsobení nutné. V průměru byla dávka cyklosporinu snížena asi o 20%. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě v přizpůsobení dávky se doporučuje po zahájení léčby karvedilolem pečlivé sledování koncentrací cyklosporinu a přizpůsobení dávky v případě potřeby.
Léky indukující nebo inhibující enzymy cytochromu P 450
Inhibitory stejně jako induktory CYP2D6 a CYP2C9 mohou modifikovat systémový a/nebo presystémový metabolismus karvedilolu stereoselektivně, což vede ke zvýšení nebo snížení plazmatických koncentrací R a S-karvedilolu. Pacienti užívající léčivé přípravky, které indukují (např. rifampicin, karbamazepin a barbituráty) nebo inhibují (např. paroxetin, fluoxetin, chinidin, cinacalcet, bupropion, amiodaron a flukonazol) tyto CYP enzymy musí být během současné terapie karvedilolem pečlivě monitorováni, protože sérové koncentrace karvedilolu mohou být sníženy induktory enzymů a zvýšeny inhibitory enzymů. Ve studii s 12 zdravými subjekty rifampicin snížil plazmatické koncentrace karvedilolu o asi 70%, nejspíše indukcí glykoproteinu P, což vedlo ke snížené střevní absorpci karvedilolu. Cimetidin zvyšuje AUC o asi 30%, ale nevyvolává žádné změny Cmax. Opatrnost může být nutná u pacientů léčených induktory oxidáz se smíšenou funkcí, např. rifampicinem, neboť mohou snižovat sérovou hladinu karvedilolu. Stejná opatrnost je nutná v případě podávání inhibitorů oxidáz se smíšenou funkcí, např. cimetidinu, neboť sérové hladiny karvedilolu se mohou zvyšovat.
Přesto, na základě relativně malého účinku cimetidinu na hladiny karvedilolu, je pravděpodobnost nějaké klinicky významné interakce minimální. V randomizované zkřížené studii u 10 pacientů se srdečním selháním současné užívání s fluoxetinem, silným inhibitorem CYP2D6, způsobilo stereoselektivní inhibici metabolismu karvedilolu se 77% zvýšením středního AUC R(+) enanciomeru. Přesto nebyl u léčebných skupin pozorován žádný rozdíl v nežádoucích účincích, krevním tlaku a srdečním rytmu.
Léky snižující hladinu katecholaminů
Pacienti užívající léky s beta blokujícím účinkem spolu s léky snižujícími hladinu katecholaminů (např. reserpin a inhibitory monooxidázy) musejí být pečlivě sledováni z hlediska výskytu příznaků hypotenze a/nebo závažné bradykardie.
Inzulín a perorální hypoglykemika
Látky s beta blokujícím působením mohou zesílit účinek snižující hladinu krevního cukru inzulínu a perorálních hypoglykemik. Symptomy hypoglykémie mohou být maskované nebo zeslabené (zvláště tachykardie). U pacientů užívajících inzulín nebo perorální hypoglykemika se proto doporučuje pravidelné sledování hladiny krevní glukózy.
Antiarytmika a blokátory kalciových kanálů
Izolované případy převodních poruch, vzácně s poruchou hemodynamiky, byly pozorovány u pacientů užívajících karvedilol a (perorálně) diltiazem, verapamil a/nebo amiodaron. Stejně jako u ostatních beta-blokátorů je třeba při současném užívání blokátorů kalciových kanálů verapamilového nebo diltiazemového typu pečlivě monitorovat EKG a krevní tlak kvůli zvýšenému riziku poruch AV vedení anebo riziku srdečního selhání (synergický účinek). Pečlivé monitorování je třeba provádět při současném podávání karvedilolu buď s antiarytmiky I. třídy nebo amiodaronu (perorálně). U pacientů užívajících amiodaron byla krátce po zahájení léčby beta-blokátory zaznamenána bradykardie, zástava srdce a ventrikulární fibrilace. V případě současné intravenózní terapie antiarytmiky třídy Ia nebo Ic existuje riziko srdečního selhání.
Amiodaron
U pacientů se srdečním selháním amiodaron snižuje clearanci S-karvedilolu pravděpodobně inhibicí CYP2C9. Průměrné plazmatické koncentrace R-karvedilolu nebyly změněny. Tudíž existuje potenciální riziko zvýšené beta-blokády způsobené zvýšením plazmatické koncentrace S-karvedilolu.
Dihydropyridiny.
Podávání dihydropyridinových preparátů a karvedilolu je třeba provádět za pečlivého dohledu, protože bylo hlášeno srdeční selhání a závažná hypotenze.
Ostatní antihypertenziva.
Karvedilol může potencovat účinky dalších současně podávaných antihypertenziv (například antagonistů al-receptoru) a léčivých přípravků s vedlejšími antihypertenzními účinky, například barbiturátů, fenothiazinů, tricyklických antidepresiv, vazodilatancií a alkoholu.
Klonidin.
Současné užívání klonidinu s léky s beta-blokujícím působením může zesílit účinek snižující krevní tlak a zpomalující srdeční rytmus. Při přerušování kombinované léčby s karvedilolem a klonidinem je třeba karvedilol vysazovat několik dnů před postupným snižováním dávky klonidinu.
Inhalační anestetika.
Je třeba věnovat zvýšenou pozornost synergním negativně inotropním a hypotenzním interakcím karvedilolu a anestetik ve spojitosti s anestézií (viz bod 4.4).
NSAID, estrogeny a kortikosteroidy.
Antihypertenzní účinek karvedilolu se snižuje v důsledku retence vody a sodíku.
Nesteroidní antirevmatika (NSAID):
Souběžné užívání NSAID a beta-blokátorů může vést ke zvýšení krevního tlaku a snížení řízení krevního tlaku.
Sympatomimetika s alfa-mimetickými a beta-mimetickými účinky.
Riziko hypertenze a nadměrné bradykardie.
Ergotamin.
Zvýšená vazokonstrikce.
Nervosvalové blokátory.
Zvýšený neuromuskulární blok.
Bronchodilatátory - beta-mimetika:
Nekardioselektivní beta blokátory brání bronchodilatačnímu efektu bronchodilatátorů typu beta agonistů. Je doporučené pečlivé sledování pacientů.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Klinické zkušenosti s použitím karvedilolu u těhotných žen dosud nejsou k dispozici. Zkoušky na zvířatech neprokázaly, že by měl karvedilol účinky na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod a postnatální vývoj (viz bod 5.3.). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Karvedilol by neměl být během těhotenství užíván, pokud potenciální riziko převažuje nad přínosem léčby.
Beta-blokátory snižují placentární perfuzi, což může vést k intrauterinnímu úmrtí plodu, k porodům nevyvinutých plodů a k předčasným porodům. Kromě toho se u plodu a novorozence mohou objevit nežádoucí reakce (zvláště hypoglykémie, bradykardie, dechový útlum a hypotermie). U novorozence během postnatálního období existuje zvýšené riziko srdečních a plicních komplikací. V reprodukčních studiích na zvířatech nebyl prokázán teratogenní účinek karvedilolu (viz bod 5.3). Těhotné ženy by karvedilol měly užívat jen tehdy, jestliže potenciální přínos pro matku převyšuje potenciální riziko pro plod/ novorozence. Léčba by se měla ukončit 2-3 dny před očekávaným porodem. Pokud to není možné, je třeba novorozence v průběhu prvních 2-3 dní života monitorovat.
Karvedilol je lipofilní a podle výsledků studií na kojících zvířatech se karvedilol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Není známo, zda se do mléka vylučuje také karvedilol. Kojení proto není u matek užívajících karvedilol doporučeno.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Žádné studie zkoumající účinky karvedilolu na schopnost pacienta řídit a ovládat stroje nebyly provedeny.
Vzhledem k individuálně variabilním účinkům (např. závratě, únava), může být schopnost řídit, ovládat stroje a pracovat bez pevné podpory porušena. To platí zejména na začátku léčby, při zvyšování dávek, při změně přípravku a v kombinaci s alkoholem.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky se většinou vyskytují při zahájení léčby. Frekvence nežádoucích účinků není na dávce závislá, s výjimkou závratí, poruch vidění, bradykardie a zhoršení srdečního selhávání. Riziko většiny nežádoucích účinků karvedilolu je podobné u všech indikací. Výjimky jsou popsány pod tabulkou.
Velmi časté (> 1/10)
Časté (> 1/100 až < 1/10);
Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100);
Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000);
Velmi vzácné (< 1/10 000) ;
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Velmi vzácné | |
|
Infekce a zamoření |
Bronchitida Infekce horních cest dýchacích Infekce močového traktu | ||||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Trombocyto- penie |
Leukopenie | |||
|
Poruchy imunitního systému |
Hypersenziti vita (alergické reakce) | ||||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Zvýšení hmotnosti Hypercho- lesterolémie Narušení kontroly krevního cukru (hypergly- kémie hypoglykémie) u pacientů s preexistujícím diabetes mellitus Hypervolémie Přetížení tekutinou | ||||
|
Psychické poruchy |
Depresivní nálady |
Poruchy spánku | |||
|
Poruchy |
Závrať, |
Presynkopy |
|
nervového systému |
Synkopy Parestézie | ||||
|
Poruchy oka |
Poruchy zraku Snížení tvorby slz (suché oči) Podráždění očí |
, | |||
|
Srdeční poruchy |
Srdeční selhání |
Bradykardie |
AV blok, Angina pectoris |
Snížení srdeční kontraktility (při titraci dávky) | |
|
Cévní poruchy |
Ortostatická Poruchy periferní cirkulace (studené končetiny, periferní cévní onemocnění, zhoršení intermitentních klaudikací a Raynaudova onemocnění) | ||||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Dyspnoe Astma (u predisponovaný ch pacientů) Plicní edém |
Nosní kongesce | |||
|
Gastrointestiná lní poruchy |
Nausea Průjem Zvracení Dyspepsie Bolest břicha |
Zácpa |
Sucho v ústech | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Zvýšení sérových transamináz - alanin- amino- transferázy (ALT), aspartát- amino- transferázy (AST) a gamma- glutamyl- transferázy (GGT). | ||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Kožní reakce (např. alergická |
Závažné kožní nežádoucí účinky (např. |
|
kopřivka, svědění, kožní léze podobné lupence a lichen planus) Alopecie |
erythema multiforme, Stevens- Johnsonův syndrom. toxická epidermální nekrolýza) | ||||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Bolest končetin | ||||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Renální selhání Renální funkční abnormality u pacientů difuzním cévním onemocněním a/nebo sníženou funkcí ledvin) Potíže s močením |
Inkontinen-ce u žen | |||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Erektilní dysfunkce | ||||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Asténie (únava) |
Edémy Bolest |
Závratě, synkopy, bolest hlavy a asténie jsou obvykle mírné a pravděpodobně se objeví na počátku léčby.
U pacientů s kongestivním chronickým srdečním selháním se může během titrace dávky karvedilolu vyskytnout zhoršení srdečního selhání a retence tekutiny (viz bod 4.4.).
Srdeční selhání je často hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených placebem i karvedilolem (14,5% a 15,4%, u pacientů s dysfunkcí levé komory po akutním infarktu myokardu).
Reverzibilní zhoršení renální funkce bylo pozorováno při léčbě karvedilolem u pacientů s chronickým srdečním selháním a nízkým krevním tlakem, ischemickou chorobou srdeční a difuzním cévním onemocněním a/nebo sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.4.).
Díky působení třídy beta-blokátorů je také možné, že se projeví i skrytý diabetes, zatímco manifestní diabetes a regulace glukózy v krvi se mohou zhoršit.
U žen může karvedilol způsobit močovou inkontinenci, která se vyřeší po ukončení léčby.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky. Předávkování může způsobit závažnou hypotenzi, bradykardii, srdeční selhání, kardiogenní šok a zástavu srdce. Mohou se rovněž vyskytnout respirační problémy, bronchospasmus, zvracení, útlum vědomí a křeče.
Léčba. Kromě normálních terapeutických postupů se musí monitorovat základní životní funkce, a v případě potřeby pacienta umístit na jednotce intenzivní péče. Lze provést následující podpůrná opatření:
Atropin: 0,5 - 2 mg intravenózně (k léčbě těžké bradykardie).
Glukagon: nejdříve 1-10 mg intravenózně, následně v případě potřeby pomalá infuze 2 -5 mg/hodinu (k udržení kardiovaskulárních funkcí).
Sympatomimetika podle jejich účinnosti a hmotnosti pacienta: dobutamin, isoprenalin nebo adrenalin. Pokud je potřebný pozitivně inotropní účinek, je třeba uvážit inhibitory fosfodiesterázy (PDE). Pokud je periferní vazodilatace dominantním příznakem předávkování, pacientovi se musí podat noradrenalin nebo norfenefrin. U pacienta je třeba průběžně monitorovat cirkulaci. Má-li pacient bradykardii neodpovídající na farmakoterapii, je třeba zahájit terapii kardiostimulátorem.
Pro léčbu bronchospasmu se pacientovi musí podat beta-sympatomimetika (jako aerosol nebo intravenózně, pokud aerosol neposkytuje dostatečný účinek) nebo theofyllin intravenózně. Jestliže má pacient křeče, může se podat diazepam nebo klonazepam v pomalé intravenózní injekci.
Karvedilol se vysoce váže na plazmatické bílkoviny, a proto nemůže být eliminován dialýzou.
Důležité! V případech závažného předávkování, kdy je pacient v šoku, by podpůrná léčba měla trvat dostatečně dlouhou dobu, protože eliminace a redistribuce karvedilolu bude pravděpodobně pomalejší než normálně. Délka trvání léčby antidoty závisí na závažnosti předávkování; podpůrná léčba musí pokračovat až do stabilizace stavu pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: blokátory beta- a alfa1-receptorů ATC kód: C07AG02
Karvedilol je vazodilatační neselektivní beta-blokátor, který snižuje periferní cévní odpor selektivní blokádou alfa1 -receptoru a potlačuje renin-angiotenzinový systém prostřednictvím neselektivní beta-blokády. Plazmatická aktivita reninu se snižuje a retence tekutin se vyskytuje vzácně.
Karvedilol nemá žádnou vlastní sympatomimetickou aktivitu (ISA). Podobně jako propranolol má membráno-stabilizační vlastnosti.
Karvedilol je racemátem dvou stereoizomerů. Na živočišných modelech bylo zjištěno, že oba enanciomery mají alfa-adrenergní blokující účinek. Neselektivní blokáda betai- a beta2-adrenoceptoru se přičítá hlavně S(-)enanciomeru.
Antioxidační vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitů byly prokázány v živočišných studiích in vitro a in vivo a na řadě typů lidských buněk in vitro.
U pacientů s hypertenzí není snížení krevního tlaku spojeno se současným zvýšením periferní rezistence tak, jak bylo pozorováno u čistých beta-blokátorů. Tepová frekvence je mírně snížena. Tepový objem zůstává nezměněn. Průtok krve ledvinami a renální funkce zůstávají normální stejně jako periferní průtok krve, a proto jsou jen vzácně pozorovány studené končetiny, často vídané u beta-blokátorů. U hypertenzních pacientů karvedilol zvyšuje koncentraci norepinefrinu v plazmě.
Při dlouhodobé léčbě pacientů s anginou pectoris byl u karvedilolu pozorován antiischemický účinek a schopnost zmírňovat bolest. Hemodynamické studie prokázaly, že karvedilol snižuje ventrikulární pre- a after- load. U pacientů s dysfunkcí levé komory nebo městnavým srdečním selháním má karvedilol příznivý účinek na hemodynamiku a ejekční frakci a rozměry levé komory.
Karvedilol nemá negativní účinek na profil sérových lipidů ani elektrolyty. Poměr HDL (high-density lipoproteins) a LDL (low-density lipoproteins) zůstává normální.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Obecný popis. Absolutní biologická dostupnost perorálně podaného karvedilolu je přibližně 25%. Plazmatické hladiny dosahují maxima asi 1 hodinu po podání. Mezi dávkou a plazmatickou koncentrací existuje lineární korelace. U pacientů s pomalou hydroxylací debrisochinu se plazmatické koncentrace karvedilolu zvýšily až 2-3 -krát ve srovnání s rychlými metabolizátory debrisochinu. Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost, ačkoliv doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace je prodloužena. Karvedilol je vysoce lipofilní látka. Přibližně 98% až 99% karvedilolu se váže na plazmatické proteiny. Jeho distribuční objem je přibližně 2 l/kg. First pass efekt po perorálním podání je přibližně 60 - 75%.
Průměrný eliminační poločas karvedilolu se pohybuje v rozmezí od 6 do 10 hodin. Plazmatická clearance je přibližně 590 ml/min. K eliminaci dochází hlavně žlučí. Primární cestou exkrece karvedilolu je stolice. Malá část je eliminována ledvinami ve formě metabolitů.
Bylo zjištěno, že karvedilol je významnou měrou metabolizován na různé metabolity, které se eliminují převážně žlučí. K metabolizaci karvedilolu v játrech dochází hlavně oxidací aromatického kruhu a glukuronidací. Demetylací a hydroxylací na fenolovém kruhu vznikají tři aktivní metabolity s beta blokujícím působením. V porovnání s karvedilolem mají tyto tři aktivní metabolity slabý vazodilatační účinek. Na základě preklinických studií bylo zjištěno, že beta blokující působení 4'-hydroxyfenolmetabolitu je 13 krát větší než u karvedilolu. Koncentrace metabolitu jsou však u lidí asi 10-krát nižší než koncentrace karvedilolu. Dva z hydroxykarbazolových metabolitů karvedilolu jsou vysoce účinnými antioxidancii s 30-80 násobnou účinností oproti karvedilolu.
Vlastnosti u pacientů. Na farmakokinetiku karvedilolu má vliv věk; plazmatické koncentrace karvedilolu jsou u starších osob přibližně o 50% vyšší v porovnání s mladými. Ve studii prováděné s pacienty s jaterní cirhózou byla biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát větší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší a distribuční objem třikrát vyšší než u zdravých osob. U některých hypertenzních pacientů s mírnou (clearance kreatininu 20 - 30 ml/min) nebo těžkou (clearance kreatininu < 20 ml/min) insuficiencí ledvin bylo v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin pozorováno zvýšení plazmatických koncentrací karvedilolu přibližně o 40 - 55%. Ve výsledcích však byla velká variabilita.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie na potkanech a myších nezjistily kancerogenní potenciál karvedilolu v dávkách 75 mg/kg a 200 mg/kg (38 - 100-násobné maximální denní dávka pro člověka).
Karvedilol neprokázal mutagenní potenciál ve studiích prováděných na savcích ani jiných živočiších in vitro či in vivo.
Po podání vysokých dávek karvedilolu březím samicím potkanů (> 200 mg/kg = > 100 násobná maximální denní dávka pro člověka) byly pozorovány nežádoucí účinky na těhotenství a plodnost. Fyzický růst a vývoj plodu byly při dávkách > 60 mg/kg ( > 30 násobná maximální denní dávka pro člověka) opožděny. Embryotoxicita (zvýšená úmrtnost po implantaci embrya) se objevila, ale nebyly zjištěny žádné deformace při podání dávky 200 mg/kg potkanům a 75 mg/kg králíkům (38 - 100 násobná maximální denní dávka pro člověka).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa Monohydrát laktosy Krospovidon Povidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Potahová vrstva:
Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171)
Triethyl-citrát Makrogol (8000)
Polydextrosa
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Plastová lahvička (HDPE) s uzávěrem z polypropylenu nebo blistr (PVC/Al)
Velikosti balení: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 a 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Carvedilol Orion 6,25 mg: 77/242/07-C
Carvedilol Orion 12,5 mg: 77/243/07-C
Carvedilol Orion 25 mg: 77/244/07-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
11.4.2007/ 13.5.2009
10. DATUM REVIZE TEXTU
9.4.2014