Capecitabine Medac 150 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Capecitabine medac 150 mg potahované tablety Capecitabine medac 300 mg potahované tablety Capecitabine medac 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg. 300 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 300 mg. 500 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 7 mg laktózy.

300 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg laktózy.

500 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety 150 mg potahované tablety

Capecitabine medac 150 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety světle broskvové barvy, oválného tvaru o délce 11,4 mm a šířce 5,3 mm a s vyraženým ‘150’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

300 mg potahované tablety

Capecitabine medac 300 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety bílé až matně bílé barvy, oválného tvaru o délce 14,6 mm a šířce 6,7 mm a s vyraženým ‘300’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

500 mg potahované tablety

Capecitabine medac 500 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety broskvové barvy, oválného tvaru o délce 15,9 a šířce 8,4 mm a s vyraženým ‘500’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Capecitabine medac je indikován k adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (stadia C podle Dukese) (viz bod 5.1).

Capecitabine medac je indikován k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

Capecitabine medac je indikován jako léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).

Capecitabine medac je v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie má zahrnovat antracyklin. Capecitabine medac je dále indikován v monoterapii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.

4.2 Dávkování a způsob podání

Capecitabine medac má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech pacientů během prvního cyklu léčby.

V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena. V tabulce 1 resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu těla při úvodních dávkách přípravku Capecitabine medac 1 250 mg/m² a 1 000 mg/m².

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Monoterapie

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu

Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu je doporučena úvodní dávka 1 250 mg/m2 podávaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové denní dávce 2 500 mg/m2) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby 6 měsíců.

Kombinovaná léčba

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku

Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka kapecitabinu má být snížena na

800 - 1 000 mg/m2 při podávání 2 x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na

625 mg/m2 dvakrát denně při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je

doporučená úvodní dávka 800 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7

dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m2 v den 1.Přidání bevacizumabu do kombinovaného

režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu má být

u pacientů používajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou podána před zahájením léčby

cisplatinou premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných

léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle Souhrnu

údajů o přípravku pro oxaliplatinu.

Adjuvantní léčba nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III je doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu

V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastatického karcinomu prsu 1 250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7 denní přestávkou bez podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před zahájením léčby docetaxelem premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

Výpočet dávky přípravku Capecitabine medac

Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu

těla při úvodní dávce 1 250 mg/m²

	Dávka 1 250 mg/m2 (dvakrát denně)
	Plná dávka 1 250 mg/m2	Počet 150 mg tablet, 300 mg tablet a/nebo 500 mg tablet na jedno podání (každá dávka je podávána ráno a večer)			Snížená dávka (75 %) 950 mg/m2	Snížená dávka (50 %) 625 mg/m2
Plocha tělesného povrchu (m2)	Podávaná dávka (mg)	150 mg	300 mg	500 mg	Podávaná dávka (mg)	Podávaná dávka (mg)
< 1,26	1 500			3	1 150	800
1,27 - 1,38	1 650	1		3	1 300	800
1,39 - 1,52	1 800		1	3	1 450	950
1,53 - 1,66	2 000			4	1 500	1 000
1,67 - 1,78	2 150	1		4	1 650	1 000
1,79 - 1,92	2 300		1	4	1 800	1 150
1,93 - 2,06	2 500			5	1 950	1 300
2,07 - 2,18	2 650	1		5	2 000	1 300
> 2,19	2 800		1	5	2 150	1 450

Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu _těla při úvodní dávce 1 000 mg/m²_

			Dávka 1 000 mg/m2 (dvakrát denně)
	Plná dávka	Počet 150 mg tablet, 300 mg tablet a/nebo 500 mg tablet na jedno podání (každá dávka je			Snížená dávka (75 %)	Snížená dávka (50 %)
	1 000 mg/m2	podávána ráno a		večer)	750 mg/m2	500 mg/m2
Plocha tělesného povrchu (m²)	Podávaná dávka (mg)	150 mg	300 mg	500 mg	Podávaná dávka (mg)	Podávaná dávka (mg)
< 1,26	1 150	1	-	2	800	600
1,27 - 1,38	1 300	-	1	2	1 000	600
1,39 - 1,52	1 450	1	1	2	1 100	750
1,53 - 1,66	1 600	-	2	2	1 200	800
1,67 - 1,78	1 750	1	2	2	1 300	800
1,79 - 1,92	1 800	-	1	3	1 400	900
1,93 - 2,06	2 000	-	-	4	1 500	1 000
2,07 - 2,18	2 150	1	-	4	1 600	1 050
> 2,19	2 300	-	1	4	1 750	1 100

Úprava dávkování během léčby Obecně

Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, nemá být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit léčbu. Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená úprava dávkování při projevech toxicity přípravku.

Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyk		us nebo kontinuální léčba)
Stupeň toxicity *	Změny dávky v průběhu léčebného cyklu	Úprava dávek pro příští léčebný cyklus/dávku (% úvodní dávky)
• Stupeň 1	Udržovací dávka	Udržovací dávka
• Stupeň 2
-1. výskyt	Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1	100 %
-2. výskyt		75 %
-3. výskyt		50 %
-4. výskyt	Trvale ukončit léčbu	Není relevantní
• Stupeň 3
-1. výskyt	Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1	75 %
-2. výskyt	Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1	50 %
-3. výskyt	Trvale ukončit léčbu	Není relevantní
• Stupeň 4
-1. výskyt	Trvale přerušit léčbu nebo Pokud lékař usoudí, že pokračování léčby je v nejlepším zájmu pacienta, přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1	50 %
-2. výskyt	Trvale ukončit léčbu	Není relevantní

*Podle obecných kritérií toxicity skupiny pro klinická hodnocení Národního onkologického ústavu Kanady (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group, NCIC CTG) (verze 1) nebo obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (Common Terminology Criteria for Adverse, CTCAE) programu hodnocení protinádorové léčby amerického Národního ústavu pro výzkum rakoviny, verze 4.0. Plantopalmární erytrodysestezie (“hand-fooť syndrom) a hyperbilirubinemie viz bod 4.4.

Hematologie

Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 10⁹/l nemají být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 10⁹/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 10⁹/l, má být léčba kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu

Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku (dalších léčivých přípravků), má být odloženo podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi léčivými přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem (dalšími léčivými přípravky) trvale ukončit, je možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s dalšími léčivými přípravky

Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin _pacientů

Poškození funkce jater

U pacientů s jaterním poškozením nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se použití přípravku u pacientů s jaterním poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Poškození funkce ledvin

Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min [Cockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30 - 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s renálním poškozením středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky 1 250 mg/m². Při úvodní dávce 1 000 mg/m² není u pacientů se středně závažným renálním poškozením před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírným renálním poškozením (clearance kreatininu 51 - 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutná pečlivé monitorování a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba přípravkem Capecitabine medac ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při renálním poškození platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod „Starší pacienti“).

Starší pacienti

Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími pacienty však byly u pacientů > 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně vznikající v souvislosti s léčbou.

Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných (> 65 let) ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů > 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.

- V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená

incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m2 2 x denně). Pokud u pacientů > 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně zvyšována na 1 250 mg/m2 dvakrát denně.

Pediatrická populace

V indikacích karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu není žádné relevantní užívání přípravku Capecitabine medac v pediatrické populaci.

Způsob podání

Capecitabine medac potahované tablety se mají polykat a zapíjet vodou během 30 minut po jídle.

4.3 Kontraindikace

• Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na fluoruracil.

• U pacientů se známou úplně chybějící aktivitou dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).

• V průběhu těhotenství a kojení.

• U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.

• U pacientů s těžkým j aterním poškozením.

• U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).

• Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami, např. brivudinem (viz bod 4.5).

• Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu nelze příslušný léčivý přípravek použít.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka - noha (kožní reakce ruka - noha, palmárně-plantární erytrodysestezie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení dávek.

Průjem. Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby má být dávka redukována (viz bod 4.2).

Dehydratace. Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena, dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmárně-plantární erytrodysestezie nebo chemoterapií navozený akrální erytém).

Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.

Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/ nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.

Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B₆ (pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů léčených přípravkem kapecitabinem je účinný dexpanthenol.

Kardiotoxicita. S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlé úmrtí a elektrokardiografické změny (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie), angina pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz bod 4.8).

Hypo- nebo hyperkalcemie. V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Centrální nebo periferní nervový systém. Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy. Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty. V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být antikoagulační odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena (viz bod 4.5).

Jaternípoškození. Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s jaterním poškozením mají být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou jater pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na < 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na < 2,5 x horní hranice normy.

Renální poškození. U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30-50 ml/ min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz bod 4.2 a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD). Vzácná neočekávaná závažná toxicita (např. stomatitida, průjem, zánět sliznice, neutropenie a neurotoxicita) související s 5-FU byla připisována nedostatečné aktivitě DPD.

Pacienti s nízkou nebo chybějící DPD aktivitou enzymu podílejícího se na degradaci fluoruracilu jsou vystaveni zvýšenému riziku závažných, život ohrožujících nežádoucích účinků způsobených fluoruracilem, někdy končících úmrtím. Ačkoli DPD deficit nemůže být přesně stanoven, je známo, že pacienti s určitými homozygotními nebo složenými heterozygotními mutacemi v místě DPYD genu, které mohou způsobit úplně nebo téměř úplně chybějící DPD aktivitu enzymu (jak je určeno z laboratorních testů), mají nejvyšší riziko život ohrožující toxicity někdy končící úmrtím, a proto nesmí být léčeni kapecitabinem (viz bod 4.3). Nebyla prokázána žádná bezpečná dávka pro pacienty s úplně chybějící DPD aktivitou.

Pacienti s částečným deficitem DPD (jako například ti s heterozygotními mutacami v místě DPYD genu) a u nichž lze předpokládat, že prospěch z podání kapecitabinu převažuje nad riziky (s přihlédnutím k vhodnosti alternativního chemoterapeutického režimu bez fluoropyrimidinu), musí být léčeni s velkou opatrností a často sledováni při úpravě dávek dle toxicity. K dispozici jsou nedostatečné údaje o doporučení konkrétní dávky u pacientů s částečnou DPD aktivitou, měřeno specifickým testem.

U pacientů s nerozpoznaným deficitem DPD léčených kapecitabinem se může projevit život ohrožující toxicita s projevy akutního předávkování (viz bod 4.9). V případě akutní toxicity stupně 2-4 musí být léčba okamžitě přerušena. Na základě klinického zhodnocení vzniku, trvání a stupně závažnosti pozorované toxicity má být uváženo trvalé ukončení léčby.

Oftalmologické komplikace. Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má být zahájena dle klinických potřeb.

Závažné kožní reakce. Kapecitabin může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání kapecitabinu má být trvale ukončeno u pacientů, u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktózu jako pomocnou látku, neměli by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, tento lék užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce s dalšími léčivými přípravky

Substráty cytochromu P450 2C9: Kromě warfarinu nebyly provedeny studie mezilékových interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9. Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 (např. fenytoinu) je nutno postupovat opatrně. Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty: u pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia, jako jsou warfarin nebo fenprokumon, byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem.

V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91 % zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down regulaci“ isoenzymu 2C9, ale nemá žádný vliv na isoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin: při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová: studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je 3 000 mg/m² za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou (30 mg perorálně 2 x denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2 000 mg/m² za den. Zvýšení toxicity může být významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou listovou.

Sorivudin a jeho analoga: byly popsány klinicky významné interakce mezi sorivudinem a 5-FU vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy sorivudinem.

Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být kapecitabin podáván současně se sorivudinem ani jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz bod 4.3). Mezi ukončením léčby sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin, a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup.

Antacida: byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací kapecitabinu a jednoho metabolitu (5-DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 velké metabolity (5-DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol: u 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU. Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.

Interferon alfa: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s interferonem alfa-2a (3 MIU/m2/den) 2 000 mg/m2 ve srovnání s 3 000 mg/m2 při užívání samotného kapecitabinu.

Radioterapie: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3 000 mg/m2 denně při podávání samotného kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu 2 000 mg/m2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.

Oxaliplatina: pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab: bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami

V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno potenciální riziko pro plod. Během léčby má být používána účinná metoda antikoncepce.

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován v průběhu těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je kapecitabin vylučován do mateřského mléka u lidí. U myší v laktaci bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Kojení má být během léčby kapecitabinem přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapecitabinu na fertilitu. Ženy v reprodukčním věku a muži byli zařazeni do klíčových studií s kapecitabinem, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím ukončení.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kapecitabin má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3 000 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (palmárně-plantární erytrodysestezie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.

Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1 900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účin		ků souvisejících s léč	bou při monoterapii kapecitabinem
Třídy orgánových systémů	Velmi časté Všechny stupně	Časté Všechny stupně	Méně časté Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3-4) nebo považované za medicínsky relevantní	Vzácné/velmi vzácné (zkušenosti po uvedení přípravku na trh)
Infekce a infestace		Virové herpetické infekce, nasofaryngitida, infekce dolních dýchacích cest	Sepse, infekce močového traktu, celulitida, tonzilitida, faryngitida, orální kandidóza, chřipka, gastroenteritida, mykotická infekce, infekce, zubní abscesy
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené			Lipom
Poruchy krve a lymfatického systému		Neutropenie, anemie	Febrilní neutropenie, pancytopenie, granulocytopenie, trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anemie, zvýšení INR (Mezinárodního normalizovaného poměru) / prodloužení protrombinového času
Poruchy imunitního systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie	Dehydratace, pokles tělesné hmotnosti	Diabetes mellius, hypokalemie, poruchy chuti k jídlu, malnutrice, hypertriglyceridem
Psychiatrické poruchy		Insomnie, deprese	Stav zmatenosti, panická ataka, depresivní nálada, pokles libida

Třídy orgánových systémů	Velmi časté Všechny stupně	Časté Všechny stupně	Méně časté Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3-4) nebo považované za medicínsky relevantní	Vzácné/velmi vzácné (zkušenosti po uvedení přípravku na trh)
Poruchy nervového systému		Bolest hlavy, letargie, závratě, parestezie, dysgeuzie	Afazie, porucha paměti, ataxie, synkopa, porucha rovnováhy, senzorická porucha, periferní neuropatie	Toxická leukoencefalopatie (velmi vzácné)
Poruchy oka		Zvýšené slzení, konjunktivitida, podráždění očí	Snížená zraková ostrost, diplopie	Stenóza slzovodů (vzácné), onemocnění rohovky (vzácné), keratitida (vzácné), keratitis punctata (vzácné)
Poruchy ucha a labyrintu	-	-	Vertigo, bolest ucha	-
Srdeční poruchy			Nestabilní angina pectoris, angina pectoris, ischemie myokardu, atriální fibrilace, arytmie, tachykardie, sinusová tachykardie, palpitace	Fibrilace komor (vzácné), prodloužení QT intervalu (vzácné), torsade de pointes (vzácné), bradykardie (vzácné), vazospasmus (vzácné)
Cévní poruchy		Tromboflebitida	Trombóza hlubokých žil, hypertenze, petechie, hypotenze, návaly, chladná akra končetin
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dyspnoe, epistaxe, kašel, rýma	Plicní embolie, pneumotorax, hemoptýza, astma, námahová dušnost
Gastrointestinální poruchy	Průjem, zvracení, nausea, stomatitida, bolest břicha	Gastrointestinální krvácení, zácpa, bolest horní poloviny břicha, dyspepsie, flatulence, sucho v ústech	Obstrukce střeva, ascites, enteritida, gastritida, dysfagie, bolest dolní poloviny břicha, ezofagitida, břišní diskomfort, gastroezofageální reflux, kolitida, krev ve stolici

Třídy orgánových systémů	Velmi časté Všechny stupně	Časté Všechny stupně	Méně časté Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3-4) nebo považované za medicínsky relevantní	Vzácné/velmi vzácné (zkušenosti po uvedení přípravku na trh)
Poruchy jater a žlučových cest		Hyperbilirubinemi e, abnormality jaterních testů	Žloutenka	Selhání jater (vzácné), cholestatická hepatitida (vzácné)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Syndrom palmo-plantární erytrodysestezi e	Vyrážka, alopecie, erytém, suchá kůže, pruritus, hyperpigmentace kůže, makulární exantém, šupinkovatění kůže, dermatitida, poruchy pigmentace, poruchy nehtů	Puchýř, vřed na kůži, vyrážka, kopřivka, fotosenzitivní reakce, palmární erytém, otok obličeje, purpura, kožní reakce na aktinoterapii v místě předešlého ozáření	Kožní lupus erythematosus (vzácné), závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (velmi vzácné) (viz bod 4.4)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Bolest končetin, bolest zad, artralgie	Otok kloubu, bolest kostí, bolest v obličeji, svalová a kosterní ztuhlost, svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest			Hydronefróza, inkontinence moči, hematurie, nykturie, zvýšení kreatininu v krvi
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Vaginální krvácení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava, astenie	Pyrexie, periferní edém, malátnost, bolest na hrudi	Edém, zimnice, onemocnění podobné chřipce, třesavka, zvýšení tělesné teploty

Kapecitabin v kombinované léčbě

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3 000 pacientů. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studiích a jsou pouze přiřazeny, pokud se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např. periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených

kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem vyskytovaly častěji___

Tělesný systém	Velmi časté Všechny stupně	Časté Všechny stupně	Vzácné/velmi vzácné (zkušenosti po uvedení přípravku na trh)
Infekce a infestace		Herpes zoster, infekce močového traktu, orální kandidóza, infekce horních cest dýchacích, rinitida, chřipka, +infekce, orální herpes
Poruchy krve a lymfatického systému	+Neutropenie, +leukopenie, +anemie, +neutropenická horečka, trombocytopenie	Útlum kostní dřeně, febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Pokles chuti k jídlu	Hypokalemie, hyponatremie, hypomagnesemie, hypokalcemie, hyperglykemie
Psychiatrické poruchy	-	Poruchy spánku, anxieta	-
Poruchy nervového systému	Parestezie, dysestezie, periferní neuropatie, periferní senzorická neuropatie, dysgeuzie, bolest hlavy	Neurotoxicita, tremor, neuralgie, hypersenzitivní reakce, hypestezie	Toxická leukoencefalopatie
Poruchy oka	Zvýšené slzení	Poruchy zraku, suché oči, bolest očí, poruchy vidění, rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu	-	Tinnitus, hypacuze	-
Srdeční poruchy	-	Fibrilace síní, srdeční ischemie/infarkt	-
Cévní poruchy	Otoky dolních končetin, hypertenze, +embolismus a trombóza	Návaly, hypotenze, hypertenzní krize, návaly horka, flebitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Bolest v krku, poruchy citlivosti faryngu	Škytavka, faryngolaryngeální bolesti, dysfonie
Gastrointestiná lní poruchy	Zácpa, dyspepsie	Krvácení do horní části gastrointestinálního traktu, vřed v ústech, gastritida, abdominální distenze, gastroezofageální refluxní

Tělesný systém	Velmi časté Všechny stupně	Časté Všechny stupně	Vzácné/velmi vzácné (zkušenosti po uvedení přípravku na trh)
		onemocnění, bolest úst, dysfagie, rektální hemoragie, bolest dolní části břicha, ústní dysestezie, orálníparesteezie, orálníhypestezie, břišní diskomfort
Poruchy jater a žlučových cest	-	Abnormální jaterní funkce	-
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie, poruchy nehtů	Hyperhidróza, erytematózní vyrážka, urtikaria, noční pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie, artralgie, bolest končetin	Bolest čelisti, svalové křeče, trismus, svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest		Hematurie, proteinurie, pokles renální clearance kreatininu, dysurie	Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci (vzácné)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Pyrexie, slabost, +letargie, intolerance teploty	Zánět sliznic, bolest končetin, bolest, zimnice, bolesti na hrudi, příznaky podobné chřipce, +horečka, reakce související s infuzí, reakce v místě vpichu, bolest v místě infuze, bolest v místě vpichu
Poranění, otravy a procedurální komplikace		Pohmožděniny

+Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha (HFS) (viz bod 4.4)

Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m² 2 x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-noha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1 000 mg/m2 2 x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí 22 % až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha (všechny stupně) se vyskytl u 2 066 (43 %) pacientů po středním čase 239 [95 % CI 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intenzity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus > 1).

Průjem (viz bod 4.4)

Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4)

U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie:

Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů starých > 60 let a více léčených kapecitabinem v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími <60 let. Pacienti staří > 60 let léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v porovnání s pacienty mladšími < 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let) statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pacienti s porušenou funkcí ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s výchozím renálním poškozením ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez renálního poškození n = 268, oproti 41 % s mírným poškozením, n = 257, resp. 54 % se středně závažným poškozením, n = 59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažným poškozením renálních funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez renálního poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez renálního poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších možných komplikací.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina deriváty pyrimidinu, cytostatika), ATC kód: L01BC06

Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor cytotoxické látky 5-fluoruracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, tymidin fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” tymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu vyvolává nevyvážený růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinem v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo 1 987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1 250 mg/m²/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m2 intravenózního leukovorinu s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocenný intravenózním 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95 % CI 0,80-1,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95 % CI 0,77 - 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95 % CI 0,74 - 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku.

V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci (poměr rizik 0,849; 95 % CI 0,739-0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95 % CI 0,705-0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou (130 mg/m2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez nemoci v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95 % interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p= 0,0045). Četnost tříletého přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95 % interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p= 0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95 % interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p= 0,1486), což znamená 13 % redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě kapecitabinem (1 250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/m2 leukovorinu i. v. s následným intravenózní bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo).

V současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického kolorektálního karcinomu Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2 x 2 faktoriál bylo randomizováno 1 401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický kolorektální karcinom)

Lék

Úvodní dávka

Režim

FOLFOX-4

nebo

Oxaliplatina

Leukovorin

85 mg/m2 i.v. 2 hod. 200 mg/m2 i.v. 2 hod.

Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny

FOLFOX-4 + Bevacizumab	5-Fluoruracil	400 mg/m² i.v. bolus, následně 600 mg/ m2 i.v. 22 hod.	Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny 5-fluoruracil intravenózní bolus/infuze, vždy v den 1 a 2, každé 2 týdny
FOLFOX-4 + Bevacizumab	Placebo nebo Bevacizumab	5 mg/kg i.v. 30-90 min.	Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny
XELOX nebo XELOX+ Bevacizumab	Oxaliplatina Kapecitabin	130 mg/m2 i.v. 2 hod. 1 000 mg/m2 perorálně dvakrát denně	Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny Kapecitabin perorálně dvakrát denně po dobu 2 týdnů (následně 1 týden bez léčby)
XELOX nebo XELOX+ Bevacizumab	Placebo nebo Bevacizumab	7,5 mg/kg i.v. 30-90 min.	Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
5-Fluoruracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5 % interval spolehlivosti 0,84-1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce sledování. Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5 % intervalem spolehlivosti 1,07-1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno.

PRIMAR]		NÍ ANALÝZA
	XELOX/XELOX+P/	FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
	XELOX+BV	FOLFOX-4+BV
	(EPP: N = 967; ITT*:	(EPP: N = 937; ITT*:
	N = 1 017)	N = 1 017)
			Poměr rizik
			(97,5 %
			interval
Populace	Střední doba do příhody (dny)		spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP	241	259	1,05 (0,94; 1,18)
ITT	244	259	1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Celkové přežití
EPP	577	549	0,97 (0,84; 1,14)
ITT	581	553	0,96 (0,83; 1,12)
DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
			Poměr rizik
			(97,5 %
			interval
Populace	Střední doba do příhody (dny)		spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP	242	259	1,02 (0,92; 1,14)
ITT	244	259	1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Celkové přežití
EPP	600	594	1,00 (0,88; 1,13)
ITT	602	596	0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient populaúon); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v úvodní dávce 1 000 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1 250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie léčby irinotekanem (350 mg/m2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m2 v den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95 % interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95 % interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26 % s XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem).

U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání XELIRI s 5-fluoruracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly kapecitabin 1 000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluoruracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce u XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI (n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6 měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI. Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku.

S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95 % CI, 0,620,95; p < 0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m² v den 1. Medián PFS (progression-free survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64), celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI + bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem (800 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem (200 mg/m2 v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90 minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dvouhodinové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90 minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže:

	XELOX + bevacizumab (ITT: N=127)	Modifikovaná léčba XELIRI+ bevacizumab (ITT: N=120)	Poměr rizik 95 % interval spolehlivosti p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT	76 %	84 %
95 % interval	69 - 84 %	77 - 90 %	-
spolehlivosti
Medián přežití bez progrese
ITT	10,4 měsíce	12,1 měsíce	0,93
95 % interval	9,0 - 12,0	10,8 - 13,2	0,82 - 1,07
spolehlivosti			p=0,30
Medián celkového přežití
ITT	24,4 měsíce	25,5 měsíce	0,90
95 % interval	19,3 - 30,7	21,0 - 31,0	0,68 - 1,19
spolehlivosti			p=0,45

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16967

PRIMAR]		NI ANALÝZA
	XELOX	FOLFOX-4
	(PPP: N = 251; ITT*:	(PPP: N = 252; ITT*:
	N = 313)	N = 314)
			Poměr rizik
			(95 % interval
Populace	Střední doba do příhody (dny)		spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP	154	168	1,03 (0,87; 1,24)
ITT	144	146	0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP	388	401	1,07 (0,88; 1,31)
ITT	363	382	1,03 (0,87; 1,23)

DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ

Populace	Střední doba do příhody (dny)		Poměr rizik (95 % interval spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP	154	166	1,04 (0,87; 1,24)
ITT	143	146	0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP	393	402	1,05 (0,88; 1,27)
ITT	363	382	1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

Pokročilý karcinom žaludku

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé 3 týdny) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny).

Z hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita

léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr

rizik 0,81; 95 % CI 0,63-1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce

(kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití

(doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění

(poměr rizik 0,85; 95 % CI 0,64 - 1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce

(kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2 x 2 faktoriál randomizováno 1 002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

- ECF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální venózní přístup).

- ECX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).

- EOF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální venózní přístup).

- EOX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly neinferioritu celkového přežití v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86;

95 % CI: 0,8-0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95 % CI: 0,80-1,1). Střední doba celkového přežití činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku. Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin aktivní.

Kolorektální karcinom a karcinom žaludku: metaanalýza

Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě gastrointestinálních karcinomů. Společná analýza zahrnuje 3 097 nemocných léčených režimy s kapecitabinem a 3 074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 703 dní (95 % interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní (95 % interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95 % interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1 250 mg/m² 2 x denně po dobu dvou týdnů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p= 0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6 %

(kapecitabin + docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p= 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována

Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem 236 pacientů léčených kapecitabinem (1 250 mg/m2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou). Celková míra objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první studie) a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace

Pediatrická populace:

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem kapecitabinem u všech podskupin pediatrické populace u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3 514 mg/m²/den. Parametry kapecitabinu, 5-deoxy-5-fluorocytidinu (5-DFCR) a 5-deoxy-5-fluorouridinu (5-DFUR) měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce

Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na metabolity 5-DFCR a 5-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5'-DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý den při podávání dávek 1 250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (C_max v pg/ml) pro kapecitabin, 5-DFCR, 5-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (T_max v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC ₀._w v pg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce

Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 -DFCR, 5 -DFUR a 5-FU váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace

Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5-DFCR, který je dále přeměňován na 5-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.

K další katalytické aktivaci 5-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9-8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9-59,9, n = 8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 - 25,8, n = 8). Měřením aktivity thymidinfosforylázy bylo zjištěno, že je tato aktivita 4 x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický dihydro-5-fluoruracil (FUH₂). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5-fluoro-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec B-ureido-propionáza rozkládá FUPA na a-fluoro-B-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz bod 4.3 a 4.4).

Eliminace

Eliminační poločas (t _1/2 v hodinách) kapecitabinu, 5 -DFCR, 5 -DFUR, 5-FU a FBAL byl 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 % podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.

Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba

Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (C_max a AUC) a taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m² 2 x denně byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poškozením funkce jater v důsledku metastáz v játrech: podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým jaterním poškozením.

Pacienti s poškozením funkce ledvin: ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5'-DFUR (35 % zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114 % zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

Starší pacienti: z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 - 86 let) včetně 234 (46 %) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20 % zvýšení věku pacienta dochází k 15 % zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory: Hodnoty C_max a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n = 18) ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n = 22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty C_max a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5-DFCR, 5 -DFUR a 5-FU).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu opicím rodu cynomolgus a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což je pro fluoropyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např. prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u opic rodu cynomolgus po intravenózním podání (100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1 379 mg/m2/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále byly v průběhu 13 týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní (viz bod 4.6).

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl, podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: laktóza

mikrokrystalická celulóza (E 460) sodná sůl kroskarmelózy hypromelóza magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

hypromelóza

mastek

oxid titaničitý (E 171)

150 mg a 500 mg potahované tablety navíc: červený oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Al/Al blistry 3 roky

PVC/PVdC/Al blistry 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Al/Al blistry

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

PVC/PVdC/Al blistry Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al nebo PVC/PVdC/Al blistr obsahující 28, 30, 56, 60, 84, 112 nebo 120 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/12/802/001-014 EU/1/12/802/015-028 EU/1/12/802/029-042

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží Pharmacare Premium Ltd

HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000 Malta

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Neuplatňuje se.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabine medac 150 mg potahované tablety. Capecitabinum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace získáte v příbalové informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahované tablety

28 tablet.

30 tablet.

56 tablet.

60 tablet.

84 tablet.

112 tablet.

120 tablet.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

PVC/PVdC/Al Mistry Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

10 ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_

11 NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/802/001-014 13 ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Capecitabine medac 150 mg

1 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabine medac 150 mg tablety

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac GmbH

3. POUŽITELNOST

Použitelné do:

4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5. JINÉ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabine medac 300 mg potahované tablety. Capecitabinum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 300 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace získáte v příbalové informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahované tablety

28 tablet.

30 tablet.

56 tablet.

60 tablet.

84 tablet.

112 tablet.

120 tablet.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

PVC/PVdC/Al Mistry Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

10 ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_

11 NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/802/015-028 13 ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Capecitabine medac 300 mg

1 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabine medac 300 mg tablety

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac GmbH

3. POUŽITELNOST

Použitelné do:

4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5. JINÉ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabine medac 500 mg potahované tablety. Capecitabinum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace získáte v příbalové informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahované tablety

28 tablet.

30 tablet.

56 tablet.

60 tablet.

84 tablet.

112 tablet.

120 tablet.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

PVC/PVdC/Al Mistry Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

10 ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_

11 NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/802/029-042 13 ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Capecitabine medac 500 mg

1 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabine medac 500 mg tablety

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac GmbH

3. POUŽITELNOST

Použitelné do:

4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5. JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Capecitabine medac 150 mg potahované tablety Capecitabine medac 300 mg potahované tablety Capecitabine medac 500 mg potahované tablety

capecitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci(viz bod 4).

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Capecitabine medac a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Capecitabine medac užívat

3. Jak se přípravek Capecitabine medac užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Capecitabine medac uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Capecitabine medac a k čemu se používá

Přípravek Capecitabine medac patří do skupiny léčiv nazývaných „cytostatické léky“, které zabraňují růstu nádorových buněk. Přípravek Capecitabine medac obsahuje kapecitabin, který sám o sobě není cytostatickým lékem. Kapecitabin se přeměňuje na vlastní účinný protinádorový lék až po vstřebání v těle (k této přeměně dochází ve větší míře v nádorové tkáni než ve tkáni zdravé).

Přípravek Capecitabine medac je předepisován lékařem k léčbě nádorového onemocnění tlustého střeva, konečníku, žaludku nebo prsu.

Dále se přípravek Capecitabine medac používá k prevenci nového výskytu nádorového onemocnění tlustého střeva u pacientů, kterým byl nádor chirurgicky odstraněn.

Přípravek Capecitabine medac může být užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Capecitabine medac užívat

Neužívejte přípravek Capecitabine medac:

• jestliže j ste alergický(á) na kapecitabin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Informujte svého lékaře, pokud je Vám známo, že máte alergii nebo zvýšenou reakci na tento přípravek,

• pokud jste v minulosti prodělal(a) závažné reakce na léčbu fluoropyrimidiny (skupina protinádorových léků, například fluoruracil),

• pokud jste těhotná nebo pokud kojíte,

• pokud máte výrazně snížené hladiny bílých krvinek nebo krevních destiček v krvi (leukopenii, neutropenii či trombocytopenii),

• pokud máte závažné onemocnění jater nebo ledvin,

• pokud víte, že nemáte žádnou aktivitu enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)

• pokud jste nyní nebo jste byl(a) léčen(a) v posledních 4 týdnech brivudinem, sorivudinem nebo podobnými látkami při léčbě pásového oparu (herpes zoster, plané neštovice).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Capecitabine medac se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem

• jestliže víte, že máte částečný nedostatek aktivity enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)

• jestliže máte onemocnění jater nebo ledvin

• jestliže máte nebo jste v minulosti měl(a) srdeční potíže (například nepravidelný srdeční rytmus) nebo bolest na hrudi, v čelisti a zádech, vyvolanou tělesnou námahou a podmíněnou problémy s krevním zásobením srdce

• jestliže máte onemocnění mozku (například rakovinu, která se rozšířila do mozku) nebo poškození nervů (neuropatii)

• jestliže máte poruchu vápníkové rovnováhy (zjištěnou vyšetřením krve)

• jestliže máte cukrovku

• jestliže nejste schopni udržet jídlo nebo vodu v těle z důvodu závažné nevolnosti a zvracení

• jestliže máte průjem

• jestliže jste dehydratovaný(á) nebo jste na počátku dehydratace

• jestliže máte nerovnováhu iontů v krvi (elektrolytovou nerovnováhu, zjištěnou vyšetřením krve)

• jestliže j ste měl(a) v minulosti problémy s očima, bude možná třeba navíc sledování Vašich očí

• jestliže máte závažné kožní reakce

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (zkratka DPD). Deficit DPD je vzácný vrozený stav, který zpravidla není doprovázen zdravotními problémy, pokud neužíváte některé léky. Pokud máte nerozpoznaný deficit DPD a užíváte přípravek Capecitabine medac, je u Vás zvýšené riziko akutního počátečního nástupu závažné formy nežádoucích účinků, které j sou uvedeny v bodě 4 Možné nežádoucí účinky. Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoli nežádoucí účinek nebo jakýkoli jiný nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci (viz bod 4 Možné nežádoucí účinky).

Děti a dospívající

Přípravek Capecitabine medac není určen dětem a dospívajícím. Nedávejte přípravek Capecitabine medac dětem a dospívajícím.

Další léčivé přípravky a Capecitabine medac

Před zahájením léčby informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To je velice důležité, neboť současné užívání několika léčiv může vést ke zvýšení nebo naopak ke snížení jejich účinku. Zvýšené opatrnosti je třeba zejména, jestliže užíváte některé z následujících léků.

• léky k léčbě dny (alopurinol)

• léky snižující srážlivost krve (kumarin, warfarin)

• některé protivirové léky (sorivudin, brivudin)

• léky užívané k léčbě záchvatových onemocnění nebo třesu (fenytoin)

• interferon alfa

• radioterapii a určité léky užívané k léčbě rakoviny (kyselinu listovou, oxaliplatinu, bevacizumab, cisplatinu, irinotekan)

• léky užívané k léčbě nedostatku kyseliny listové

Přípravek Capecitabine medac s jídlem a pitím

Užívejte přípravek Capecitabine medac nejpozději 30 minut po jídle.

Těhotenství a kojení

Před zahájením léčby musíte informovat lékaře, pokud jste těhotná, pokud se domníváte, že můžete být těhotná nebo pokud plánujete otěhotněnt.

V případě, že jste těhotná nebo myslíte, že byste mohla být těhotná, neužívejte přípravek Capecitabine medac.

Pokud užíváte přípravek Capecitabine medac, nekojte.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Capecitabine medac může vyvolat pocit závratě, nevolnosti nebo únavy. Přípravek Capecitabine medac tedy může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Capecitabine medac obsahuje laktózu

Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Capecitabine medac užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Capecitabine medac má předepisovat pouze lékař se zkušenostmi v používání protinádorových léků.

Tablety přípravku Capecitabine medac se polykají vcelku a zapíjejí vodou a užívají se nejpozději 30 minut po jídle.

Váš lékař určí dávku a léčebný režim vhodný právě pro Vás. Dávka přípravku Capecitabine medac je závislá na velikosti Vašeho tělesného povrchu. Velikost povrchu těla se vypočítá na základě údajů o Vaší výšce a tělesné hmotnosti. Obvyklá dávka pro dospělé je 1 250 mg/m² tělesného povrchu, která se užívá dvakrát denně (ráno a večer). Zde jsou uvedeny dva příklady: osoba, jejíž tělesná hmotnost je 64 kg a výška je 1,64 m, má tělesný povrch o velikosti 1,7 m2 a má dvakrát denně užívat 4 tablety o síle 500 mg a 1 tabletu o síle 150 mg. Osoba, jejíž tělesná hmotnost je 80 kg a výška je 1,80 m, má tělesný povrch o velikosti 2,0 m2, má dvakrát denně užívat 5 tablet o síle 500 mg.

Tablety přípravku Capecitabine medac se obvykle užívají po dobu 14 dnů s následující sedmidenní přestávkou (kdy nejsou užívány žádné tablety). Toto období 21 dnů představuje jeden léčebný cyklus.

V kombinaci s dalšími léčivými přípravky může být u dospělých obvyklá dávka nižší než 1 250 mg/m2 tělesné plochy a může být zapotřebí užívat tablety v různých časových intervalech (např. každodenně, bez přestávky v užívání).

Lékař Vám sdělí, jakou dávku přípravku budete potřebovat, kdy ji máte užívat a jak dlouhou dobu bude užívání trvat.

Lékař Vám možná určí pro jednotlivou dávku kombinaci tablet o síle 150 mg, 300 mg a 500 mg.

• Užívejte tablety v ráno a večer, jak předepsal Váš lékař.

• Tablety užívejte v průběhu 30 minut po jídle (po snídani a večeři).

• Je důležité, abyste užíval(a) léčivý přípravek přesně podle doporučení lékaře.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Capecitabine medac, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku Capecitabine medac, než jste měl(a), kontaktujte svého lékaře co nejdříve, ještě než užijete další dávku.

Pokud jste užil(a) mnohem více kapecitabinu, než jste měl(a), mohly by se u Vás objevit následující nežádoucí účinky: pocit nevolnosti, zvracení, průjem, zánět nebo vředy střev nebo dutiny ústní, bolest či krvácení ve střevech nebo žaludku nebo útlum kostní dřeně (snížení počtu určitých typů krvinek). Neprodleně informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli z těchto příznaků.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Capecitabine medac

Zapomenutou dávku již neužívejte a následující dávku nezdvojujte. Pokračujte v užívání přípravku podle běžného dávkového schématu a poraďte se se svým lékařem.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Capecitabine medac

Ukončení léčby kapecitabinem nevede k žádným nežádoucím účinkům. Pokud užíváte kumarinová antikoagulancia (přípravky na ředění krve obsahující například fenprokumon), může vést přerušení léčby kapecitabinem k nutnosti úpravy dávky antikoagulancia Vaším lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Okamžitě PŘESTAŇTE užívat přípravek Capecitabine medac a vyhledejte svého lékaře, pokud se u Vás objeví některý z následujících příznaků:

• Průjem: pokud máte o více než 4 průjmovité stolice za den oproti Vašemu normálnímu počtu nebo pokud máte průjem v noci.

• Zvracení: pokud zvracíte častěji než 1 x za 24 hodin.

• Nevolnost: pokud ztrácíte chuť k jídlu a jíte mnohem méně, než jste byli zvyklí.

• Zánět sliznice ústní dutiny : pokud máte bolestivá, zarudlá nebo oteklá ústa nebo pokud máte vřídky v ústech a/nebo hrdle.

• Kožní reakce na rukou a nohou: pokud máte bolestivé, oteklé, zarudlé nebo brnící ruce a/nebo nohy.

• Horečka: pokud máte tělesnou teplotu 38 °C a vyšší.

• Infekce: pokud zaznamenáte známky infekce způsobené bakteriemi nebo viry nebo jinými organismy.

• Bolest na hrudi: pocítíte-li bolest uprostřed hrudníku, zejména v průběhu cvičení.

• Stevens-Johnsonův syndrom: pokud zaznamenáte bolestivou červenou nebo nafialovělou kožní vyrážku, která se šíří a tvoří puchýře, a/nebo jiná poškození kožní tkáně začínající se objevovat na sliznici (např. ústa a rty), obzvlášť, pokud jste měl(a) předtím citlivost na světlo, infekce dýchacího systému (např. bronchitida) a/nebo horečku.

• DPD nedostatečnost: pokud trpíte známou DPD nedostatečností, je u Vás zvýšené riziko akutního počátečního nástupu toxicity a závažných, život ohrožujících nežádoucích účinků někdy končících úmrtím, které jsou způsobené přípravkem Capecitabine medac (např. zánět žaludku, zánět sliznice, průjem, neutropenie a neurotoxicita).

Pokud jsou tyto nežádoucí účinky zachyceny včas, obvykle dojde k jejich zlepšení během 2-3 dnů po zastavení léčby. Pokud nežádoucí účinky přetrvávají, vyhledejte neprodleně lékaře. Váš lékař možná pro další léčbu dávku přípravku Capecitabine medac sníží.

Kromě výše uvedených, pokud je kapecitabin užíván samostatně, velmi častými nežádoucími účinky, které mohou postihnout více než 1 osobu z 10, jsou:

• bolest břicha

• vyrážka, suchost nebo svědění kůže

• únava

• ztráta chuti k jídlu (anorexie)

Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné; je proto velmi důležité, abyste okamžitě kontaktoval(a) svého lékaře v případě, že se u Vás objeví nežádoucí účinky. Váš lékař Vám možná sníží dávku nebo léčbu přípravkem Capecitabine medac dočasně přeruší. Sníží se tak pravděpodobnost, že budou nežádoucí účinky dále pokračovat nebo že se budou zhoršovat.

Další nežádoucí účinky:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až jednu z 10 osob):

• snížení počtu bílých nebo červených krvinek (pozorované při vyšetření)

• dehydratace, pokles tělesné hmotnosti

• nespavost (insomnie), deprese

• bolest hlavy, spavost, závrať, abnormální pocit v kůži (pocit znecitlivění nebo mravenčení), změny chuti

• podráždění očí, zvýšené slzení, zarudnutí očí (zánět spojivek)

• zánět žil (tromboflebitida)

• dýchavičnost, krvácení z nosu, kašel, rýma

• opary nebo jiné herpetické infekce

• infekce plic nebo dýchacího traktu (např. zápal plic či zánět průdušek)

• krvácení ze střeva, zácpa, bolest horní části břicha, špatné trávení, nadměrné nadýmání, sucho v ústech

• kožní vyrážka, vypadávání vlasů (alopecie), zarudnutí kůže, suchost kůže, svědění (pruritus), -změny zabarvení kůže, olupování kůže, zánět kůže, poruchy nehtů

• bolest kloubů nebo v končetinách, bolest na hrudi či zad

• horečka, otok končetin, pocit nemoci

• problémy s funkcí jater (zaznamenané při vyšetření krve) a zvýšený krevní bilirubin (vylučovaný játry)

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až jednu ze 100 osob):

• infekce krve, infekce močových cest, infekce kůže, infekce v nosu a hrdle, houbové infekce, (včetně infekcí úst), chřipka, zánět žaludku a střeva, zubní absces

• boule pod kůží (lipom)

• snížení počtu krevních buněk včetně krevních destiček, zředění krve (pozorované při vyšetření)

• alergie

• cukrovka, pokles hladiny draslíku v krvi, podvýživa, zvýšení hladiny triglyceridů v krvi

• stav zmatenosti, panické ataky, depresivní nálada, snížené libido

• potíže s řečí, porucha paměti, zhoršení koordinace pohybů, porucha rovnováhy, mdloby, poškození nervů (neuropatie) a problémy s citlivostí

• rozmazané nebo dvojité vidění

• závratě, bolest ucha

• nepravidelná srdeční akce a bušení srdce (arytmie), bolest na hrudi a srdeční příhoda (infarkt)

• krevní sraženiny v hlubokých žilách, vysoký nebo nízký krevní tlak, návaly horka, studené končetiny, purpurové skvrny na kůži

• krevní sraženiny v žilách plic (plicní embolie), zkolabování plíce, vykašlávání krve, astma, dušnost při námaze

• střevní neprůchodnost, nahromadění tekutiny v dutině břišní, zánět tenkého nebo tlustého střeva, žaludku nebo jícnu, bolest dolní části břicha, břišní diskomfort, pálení žáhy (návrat potravy ze žaludku), krev ve stolici

• žloutenka (zežloutnutí kůže a očí)

• vředy a puchýře na kůži, kožní reakce na sluneční záření, zrudnutí dlaní, otok nebo bolest obličeje

• otok nebo ztuhlost kloubů, bolest kostí, svalová slabost nebo ztuhlost

• nahromadění tekutin v ledvinách, zvýšená frekvence močení během noci, neschopnost udržet moč, krev v moči, zvýšení kreatininu v krvi (známka poruchy funkce ledvin)

• neobvyklé krvácení z pochvy

• otok (edém), zimnice a třesavka

Některé z těchto nežádoucích účinků jsou častější, když se kapecitabin k léčbě rakoviny užívá s jinými léčivými přípravky. Další nežádoucí účinky pozorované za těchto podmínek jsou následující:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 z 10 osob):

• snížení hladiny sodíku, hořčíku nebo vápníku v krvi, zvýšení krevního cukru

• nervová bolest

• ušní šelest (tinnitus), zhoršení sluchu

• žilní zánět

• škytavka, změna hlasu

• bolest nebo změněná/abnormální citlivost v ústech, bolest čelisti

• pocení, noční pocení

• svalový spasmus

• potíže s močením, krev nebo bílkovina v moči

• modřina nebo reakce v místě aplikace injekce (způsobené léčivými přípravky podávanými

injekcí ve stejnou dobu)

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 z 1 000 osob):

• zúžení nebo ucpání slzného kanálku (stenóza ductus lacrimalis)

• selhání jater

• zánět vedoucí k poruše funkce nebo obstrukci vylučování žluči (cholestatická hepatitida)

• specifické změny v elektrokardiogramu (prodloužení QT)

• určité typy arytmií (včetně fibrilace komor, tachykardie typu torsade de pointes a bradykardie)

• zánět oka způsobující bolest oka a možné problémy se zrakem

• zánět kůže způsobující olupující se červené skvrny z důvodu onemocnění imunitního systému Velmi vzácné (mohou postihovat až 1 z 10 000 osob) nežádoucí účinky:

• závažná kožní reakce, jako je například kožní vyrážka, vředy a tvorba puchýřů, které mohou zahrnovat vředy v ústech, v nose, na genitáliích, na rukách, na nohou a v oblasti očí (červené a nateklé oči)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Capecitabine medac uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, která je vyznačena na krabičce a blistru za výrazem “Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Pro Al/Al blistry

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Pro PVC/PVdC-Al blistry Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Capecitabine medac obsahuje:

Léčivou látkou je capecitabinum.

Jedna 150 mg potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg. Jedna 300 mg potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 300 mg. Jedna 500 mg potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

Dalšími složkami jsou:

Jádro tablety: laktóza, sodná sůl kroskarmelózy, hypromelóza, mikrokrystalická celulóza, magnesium-stearát.

171), žlutý oxid železitý,

171), mastek

171), žlutý oxid železitý,

Potahová vrstva tablety (pro 150 mg): hypromelóza, oxid titaničitý (E červený oxid železitý (E 172), mastek.

Potahová vrstva tablety (pro 300 mg): hypromelóza, oxid titaničitý (E Potahová vrstva tablety (pro 500 mg): hypromelóza, oxid titaničitý (E červený oxid železitý (E 172), mastek

Jak přípravek Capecitabine medac vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Capecitabine medac 150 mg jsou bikonvexní potahované tablety světle broskvové barvy, oválného tvarus vyraženým ‘150’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Přípravek Capecitabine medac 300 mg jsou bikonvexní potahované tablety bílé nebo bělavé barvy, oválného tvaru, s vyraženým ‘300’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Přípravek Capecitabine medac 500 mg jsou bikonvexní potahované tablety broskvové barvy, oválného tvaru, s vyraženým ‘500’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Přípravek Capecitabine medac je k dispozici v Al/Al nebo PVC/PVdC-Al blistrech, v baleních obsahujících 28, 30, 56, 60, 84, 112 nebo 120 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpráparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

Výrobce

Pharmacare Premium Limited,

HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia BBG 3000, Malta

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.