BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

LAKEMEDLETS NAMN

Capecitabine Accord 150 mg filmdragerade tabletter. Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter. Capecitabine Accord 500 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSATTNING

Capecitabine Accord 150 mg filmdragerade tabletter Varje filmdragerad tablett inneháller 150 mg kapecitabin.

Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter Varje filmdragerad tablett inneháller 300 mg kapecitabin.

Capecitabine Accord 500 mg filmdragerade tabletter Varje filmdragerad tablett inneháller 500 mg kapecitabin.

Hjalpamne med kand effekt:

Capecitabine Accord 150 mg filmdragerade tabletter Varje filmdragerad tablett inneháller 7 mg vattenfri laktos.

Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter Varje filmdragerad tablett inneháller 15 mg vattenfri laktos.

Capecitabine Accord 500 mg filmdragerade tabletter Varje filmdragerad tablett inneháller 25 mg vattenfri laktos.

For fullstandig forteckning over hjalpamnen, se avsnitt 6.1.

3.    LAKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Capecitabine Accord 150 mg filmdragerade tabletter

De filmdragerade tabletterna ar ljust persikofargade, avlánga, bikonvexa, 11,4 mm láng, 5,3 mm bred, med '150' inprantat pá ena sidan och slat pá den andra.

Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter

De filmdragerade tabletterna ar vita till benvita, avlánga, bikonvexa, 14,6 mm láng, 6,7 mm bred, med '300' inprantat pá ena sidan och slat pá den andra

Capecitabine Accord 500 mg filmdragerade tabletter

De filmdragerade tabletterna ar persikofargade, avlánga, bikonvexa, 15,9 mm láng, 8,4 mm bred, med '500' inprantat pá ena sidan och slat pá den andra

4.    KLINISKA UPPGIFTER

4.1    Terapeutiska indikationer

Capecitabine Accord har foljande behandlingsindikationer:

-    adjuvant behandling efter kirurgi av patienter med stadium III (Dukes stadium C) koloncancer (se avsnitt 5.1).

-    metastaserad kolorektalcancer (se avsnitt 5.1).

-    forsta linjens behandling av avancerad ventrikelcancer i kombination med en platinabaserad behandlingsregim (se avsnitt 5.1).

-    i kombination med docetaxel (se avsnitt 5.1) for behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad brostcancer som sviktat pá cytostatika. Tidigare terapi bor ha inkluderat ett antracyklinpreparat.

-    som monoterapi for patienter med lokalt avancerad eller metastaserad brostcancer som sviktat pá taxan och antracyklininnehállande kemoterapi eller dá fortsatt antracyklinbehandling inte ar lamplig.

4.2 Dosering och administreringssatt

Capecitabine Accordbor endast forskrivas av lakare med erfarenhet av behandling med antineoplastiska lakemedel. Det rekommenderas att samtliga patienter overvakas noggrant under den forsta behandlingscykeln.

Behandlingen skall avbrytas vid progressiv sjukdom eller vid oacceptabla biverkningar. Berakning av normal och reducerad Capecitabine Accord-dos baserad pá kroppsyta for en startdos av 1250 mg/m² respektive 1000 mg/m² anges i tabell 1 och 2.

Dosering

Rekommenderad dosering (se avsnitt 5.1):

Monoterapi

Koloncancer, kolorektalcancer och brostcancer

Som monoterapi ar den rekommenderade startdosen av kapecitabin vid adjuvant behandling av koloncancer, vid behandling av metastaserad kolorektalcancer eller vid lokalt avancerad eller metastaserad brostcancer 1250 mg/m² givet tvágánger dagligen (morgon och kvall; motsvarande en total dygnsdos av 2500 mg/m²) i 14 dagar foljt av en 7-dagars viloperiod.

Adjuvant behandling av patienter med stadium III koloncancer rekommenderas under totalt 6 mánader.

Kombinationsbehandling

Koloncancer, kolorektalcancer och ventrikelcancer

Vid kombinationsbehandling bor den rekommenderade startdosen av kapecitabinminskas till 800 -1000 mg/m² nar det administreras tvá gánger dagligen i 14 dagar foljt av en 7-dagars viloperiod, eller till 625 mg/m² tvá gángerdagligen nar det administreras kontinuerligt (se avsnitt 5.1). Vid kombination med irinotekan ar den rekommenderade startdosen 800 mg/m² nar det administreras tvá gánger dagligen i 14 dagar foljt av en 7-dagars viloperiod kombinerat med irinotekan 200 mg/m² pá dag 1. Tillagg av bevacizumab i en kombinationsbehandling har ingen effekt pá startdosen av kapecitabin.

For att uppratthálla en adekvat hydrering och antiemes ges premedicinering i enlighet med produktresumén for cisplatin, innan administrering av cisplatin till patienter som erháller kapecitabini kombination med cisplatin. Premedicinering med antiemetika i enlighet med produktresumén for oxaliplatin rekommenderas for patienter som fár kapecitabini kombination med oxaliplatin.

Adjuvant behandling hos patienter med stadium III koloncancer rekommenderas under en period av 6 mánader.

Brostcancer

I kombination med docetaxel ar den rekommenderade startdosen av kapecitabinvid behandling av metastaserad brostcancer 1250 mg/m² tvá gánger dagligen i 14 dagar foljt av en 7-dagars viloperiod, kombinerat med docetaxel i dosen 75 mg/m² som en intravenos infusion under en timma var tredje vecka. Premedicinering med en oral kortikosteroid sásom dexametason bor páborjas, i enlighet med

produktresumén for docetaxel, innan administrering av docetaxel for patienter som erháller kapecitabin i kombination med docetaxel.

Dosberákningar av Capecitabine Accord

Tabell 1 Berakningar for normal och reducerad dos baserat pá kroppsyta for en startdos av

kapecita	binpá 1250 mg/m2
	Dosnivá 1250 mg/m2 (tvá gánger dagligen)
	Full dos 1250 mg/m2	Antal 150 mg tabletter, 300 mg tabletter och/eller 500 mg tabletter per administrering (vaije administrering ska ges morgon och kvall)			Reducerad dos (75%) 950 mg/m2	Reducerad dos (50%) 625 mg/m2
Kroppsyta	Dos per	150	300	500	Dos per	Dos per
(m2)	administrering	mg	mg	mg	administrering	administrering
	(mg)				(mg)	_(mg)
1,26	1500	-	-	3	1150	800
1,27 - 1,38	1650	1	-	3	1300	800
1,39 - 1,52	1800	-	1	3	1450	950
1,53 - 1,66	2000	-	-	4	1500	1000
1,67 - 1,78	2150	1	-	4	1650	1000
1,79 - 1,92	2300	-	1	4	1800	1150
1,93 - 2,06	2500	-	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	-	5	2000	1300
>2,19	2800	-	1	5	2150	1450

Tabell 2 Berakningar for normal och reducerad dos baserat pá kroppsyta for en startdos av kapecitabinpá 1000 mg/m²_

		Dosnivá 1000 mg/m2 (tvá gánger dagligen)
	Full dos 1000 mg/m2	Antal 150 mg ta 300 mg tabletter 500 mg tablet administrering administrering morgon och		bletter, och/eller ter per (varje ska ges cvall)	Reducerad dos (75%) 750 mg/m2	Reducerad dos (50%) 500 mg/m2
Kroppsyta (m2)	Dos per administreri ng (mg)	150 mg	300 mg	500 mg	Dos per administreri ng (mg)	Dos per administreri ng (mg)
1,26	1150	1	-	2	800	600
1,27 - 1,38	1300	-	1	2	1000	600
1,39 - 1,52	1450	1	1	2	1100	750
1,53 - 1,66	1600	-	2	2	1200	800
1,67 - 1,78	1750	1	2	2	1300	800
1,79 - 1,92	1800	-	1	3	1400	900
1,93 - 2,06	2000	-	-	4	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	-	4	1600	1050
>2,19	2300	-	1	4	1750	1100

Allmant

Biverkningar vid administrering av kapecitabinkan behandlas symptomatiskt och/eller genom andring av Capecitabine Accord-dosen (behandlingsavbrott eller dosreduktion). Om dosen har reducerats skall den inte okas vid ett senare tillfalle. Vid biverkningar som av behandlande lakare inte anses kunna utvecklas till allvarliga eller livshotande biverkningar, t ex alopeci, smak- eller nagelforandringar, kan behandlingen fortsatta med samma dos utan dosreduktion eller avbrytande av behandlingen. Patienter som behandlas med kapecitabin ska informeras om behovet av att omedelbart avbryta behandlingen om máttliga eller svára biverkningar upptrader. Kapecitabin-doser som satts ut pá grund av biverkningar skall inte ersattas. De rekommenderade dosandringarna vid biverkningar ar foljande:

Tabell 3 Dosjusteringsschema for kapecitabin (3-veckors cykel eller som kontinuerlig behandling).

Capecitabine Accord 150 mg och 500 mg filmdragerade tabletter

Toxicitet Grad*	Dosjusteringar inom en behandlingscykel	Dosjustering till nasta cykel/dos (% av startdosen)
• Grad 1	Bibeháll dosniván	Bibeháll dosniván
•Grad 2
- Vid forsta episoden	Avbryt behandlingen tills biverkningarna avtar till grad 0-1	100%
- Vid andra episoden		75%
- Vid tredje episoden		50%
- Vid fjarde episoden	Avsluta behandlingen permanent	Inte tillampbart
• Grad 3
- Vid forsta episoden	Avbryt behandlingen tills biverkningarna avtar till grad 0-1	75%
- Vid andra episoden		50%
- Vid tredje episoden	Avsluta behandlingen permanent	Inte tillampbart
• Grad 4
- Vid forsta episoden	Avsluta behandlingen permanent eller om lakaren bedomer fortsattning vara det basta for patienten, avbryt behandlingen tills biverkningarna avtar till grad 0-1	50%
- Vid andra episoden	Avsluta behandlingen permanent	Inte tillampbart

Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter

Tabell 4 Dosjusteringsschema for kapecitabin (3-veckors cykel eller som kontinuerlig behandling).

	Dosnivá 1250 mg/m2 (tvá gánger dagligen)
	Full dos 1250 mg/m2	Antal 150 mg tabletter, 300 mg tabletter och/eller 500 mg tabletter per administrering (vaije administrering ska ges morgon och kvall)	Reducerad dos (75%) 950 mg/m2	Reducerad dos (50%) 625 mg/m2

Kroppsyta (m2)	Dos per administreri ng (mg)	150 mg	300 mg	500 mg	Dos per administreri ng (mg)	Dos per administreri ng (mg)
1,26	1500	-	-	3	1150	800
1,27 - 1,38	1650	1	-	3	1300	800
1,39 - 1,52	1800	-	1	3	1450	950
1,53 - 1,66	2000	-	-	4	1500	1000
1,67 - 1,78	2150	1	-	4	1650	1000
1,79 - 1,92	2300	-	1	4	1800	1150
1,93 - 2,06	2500	-	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	-	5	2000	1300
>2,19	2800	-	1	5	2150	1450

* Enligt National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0. For hand-fot syndromet och hyperbilirubinemi, se avsnitt 4.4.

Hematologiska biverkningar

Patienter med antalet neutrofila <1,5 x 109/l och/eller trombocyter <100 x 109/l fore behandling bor inte behandlas med kapecitabin. Om oplanerade provtagningar under en behandlingscykel visar att antal neutrofiler understiger 1,0 x 109/l eller att antalet trombocyter understiger 75 x 109/l, ska behandlingen med kapecitabin avbrytas.

Dosjusteringar pa grund av biverkningar nár kapecitabin anvánds i en 3-veckors cykel i kombination med andra lákemedel

Dosjusteringar pá grund av biverkningar dá kapecitabin anvands i en 3-veckors cykel i kombination med andra lakemedel bor goras i enlighet med tabell 3 ovan for kapecitabin och i enlighet med den produktresumé som galler for de(t)andra lakemedlet(n).

Om en senarelaggning av behandling ar indikerat for kapecitabin eller for de(t) andra lakemedlet(n) i borjan av en behandlingscykel, ska administrering av alla behandlingar senarelaggas tills kraven for áterstart ar uppfyllda for alla lakemedel.

Om biverkningar, som av behandlande lakare inte bedoms bero pá kapecitabin, forekommer under en behandlingscykel ska behandling med kapecitabinfortsatta och doseringen med det andra lakemedlet bor justeras i enlighet med tillamplig produktresumé.

Om de(t) andra lakemedlet(n) máste sattas ut permanent kan behandling med kapecitabin áterupptas nar kraven for áterstart av kapecitabin uppfylls.

Detta rád gáller samtliga indikationer och for alla sárskilda patientgrupper.

Dosjusteringar pa grund av biverkningar da kapecitabin ges som kontinuerlig behandling i kombination med andra lakemedel

Dosjusteringar pá grund av biverkningar dá kapecitabin ges som kontinuerlig behandling i kombination med andra lakemedel bor goras i enlighet med tabell 3 ovanfor kapecitabinoch i enlighet med de produktresuméer som galler for de(t) andra lakemedlet(n).

Dosjusteringar _ for sárskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Sakerhets- och effektdata for patienter med nedsatt leverfunktion ar inte tillrackliga for att kunna ge en dosjusteringsrekommendation. Ingen information finns tillganglig for nedsatt leverfunktion orsakad av cirros eller hepatit.

Nedsatt njurfunktion

Kapecitabin ar kontraindicerat hos patienter med svárt nedsatt njurfunktion (kreatinindearance under 30 ml/min [Cockcroft and Gault] fóre behandlingen). Incidensen av biverkningar av grad 3 och 4 hos patienter med máttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 - 50 ml/min fóre behandling) ar hógre an i totalpopulationen. Hos patienter med máttligt nedsatt njurfunktion fóre behandling, rekommenderas en dosreduktion till 75% fór en startdos av 1250 mg/m². Fór patienter med máttligt nedsatt njurfunktion fóre behandling kravs ingen dosreduktion fór en startdos av 1000 mg/m². Fór patienter med latt njurfunktionsnedsattning (kreatininclearance 51 - 80 ml/min fóre behandling) rekommenderas ingen justering av startdosen. Noggrann óvervakning samt ett omedelbart avbrytande av behandlingen rekommenderas om patienten utvecklar biverkningar av grad 2, 3 eller 4 under behandling och under efterfóljande dosjusteringar enligt tabell 3 ovan. Om beraknat kreatininclearance sjunker till en nivá lagre an 30 ml/min under behandling ska Capecitabine Accord sattas ut. Dessa rekommendationer pá dosjusteringar vid nedsatt njurfunktion galler báde vid monoterapi och kombinationsbehandling (se ocksá avsnitt "Áldre" nedan).

Áldre:

Under behandling med kapecitabin i monoterapi behóvs ingen justering av startdosen. Emellertid var behandlingsrelaterade grad 3 eller 4 biverkningar vanligare hos >60 ár gamla patienter jamfórt med yngre patienter.

Nar kapecitabin anvandes i kombination med andra lakemedel upplevde aldre patienter (>65 ár) fler biverkningar av grad 3 och grad 4, inklusive biverkningarsom ledde till att behandlingen avbróts, jamfórt med yngre patienter. Noggrann óvervakning av >60 ár gamla patienter rekommenderas.

- I kombination med docetaxel: en ókad incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4 och behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar observeradeshos patienter som var 60 ár eller aldre (se avsnitt 5.1). Fór patienter som ar 60 ár eller aldre rekommenderas en reduktion av startdosen av kapecitabin till 75% (950 mg/m² tvá gánger dagligen) Om inga biverkningar observeras hos >60 ár gamla patienter, som behandlas med en reducerad startdos avCapecitabine Accord i kombination med docetaxel, kan kapecitabin-dosen fórsiktigt ókas till 1250 mg/m² tvá gánger dagligen.Pediatrisk population:

Det finns ingen relevant anvandning av kapecitabinfór en pediatrisk population vid indikationerna kolon-, kolorektal-, ventrikel- och bróstcancer.

Administrationssatt

Capecitabine Accord filmdragerade tabletter bór svaljas med vatten inom 30 minuter efter avslutad máltid.

4.3    Kontraindikationer

•    Anamnes pá allvarliga eller ovantade reaktioner mot fluoropyrimidinbehandling,

•    Overkanslighet mot kapecitabin, eller nágot hjalpamne som anges i avsnitt 6.1 eller florouracil,

•    Hos patienter med kand total avsaknad av dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) aktivitet (se avsnitt 4.4),

•    Vid graviditet och amning,

•    Hos patienter med allvarlig leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni,

•    Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion,

•    Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min),

•    Behandling med sorivudin eller kemiskt relaterade analoger, sásom brivudin (se avsnitt 4.5),

•    Om det finns kontraindikationer mot nágot av lakemedlen i kombinationsbehandlingen ska det lakemedlet inte anvandas.

4.4    Varningar och forsiktighet

Dosbegransande biverkningar

Dosbegransande biverkningar omfattar diarré, buksmarta, illamáende, stomatit och hand-fot syndromet (hudreaktion pá hand-fot, palmar-plantar erytrodysestesi). De flesta biverkningarna ar reversibla och kraver inte permanent behandlingsavbrott, aven om doser kan behova sattas ut eller reduceras.

Diarré

Patienter med allvarlig diarré skall overvakas noggrant och ges vatske- och elektrolytersattning om de blir dehydrerade. Standardbehandling mot diarré (t ex loperamid) kan overvagas i dessa fall- NCIC grad 2 diarré definieras som en okning med 4 till 6 avforingar/dag eller nattliga avforingar, grad 3 diarré som en okningmed 7 till 9 avforingar/dag eller inkontinens och malabsorption. Grad 4 diarré innebar en okning med > 10 avforingar/dag eller blodig diarré eller behov av parenteral vatsketillforsel. Dosreduktion ska genomforas vid behov (se avsnitt 4.2).

Dehydrering

Dehydrering bor forhindras eller korrigeras vid uppkomst. Patienter med anorexi, asteni, illamáende, krakningar eller diarré kan snabbt bli dehydrerade. Dehydrering kan orsaka akut njursvikt, sarskilt hos patienter som redan har nedsatt njurfunktion eller nar kapecitabin ges samtidigt med kanda nefrotoxiska lakemedel. Akut njursvikt till foljd av dehydrering kan vara potentiellt fatal. Om dehydrering av grad 2 (eller hogre) intraffar skall kapecitabin-behandlingen omedelbart avbrytas och dehydreringen korrigeras. Behandlingen fár inte áterupptas forran patienten ar rehydrerad och forekommande orsaker har korrigerats eller kontrollerats. Tillampade dosjusteringar bor om nodvandigt goras p g a den bakomliggande biverkningen (se avsnitt 4.2).

Hand-fot-syndromet

Hand-fot-syndromet (ocksá kant som hand-fot hudreaktion eller palmar-plantar erytrodysestesi eller av kemoterapi inducerat akralt erytem). Grad 1 av hand-fot syndromet definieras som domningar, dysestesi/parestesier, stickningar, smartfri svullnad eller erytemi hander och/eller fotter och/eller obehag som inte páverkar patientens normala aktiviteter.

Grad 2 av hand-fotsyndromet innebar smartsamt erytem och svullnad i hander och/eller fotter och/eller obehag som páverkar patientens dagliga aktiviteter.

Grad 3 av hand-fotsyndromet innebar vatskande hudfjallning, ulceration, brannande och svár smarta i hander och/eller fotter och/eller allvarligt obehag som leder till att patienten inte kan arbeta eller utfora sina dagliga aktiviteter. Kvarstáende eller allvarligt hand-fotsyndrom (grad 2 eller hogre) kan eventuellt leda till forlust av fingeravtryck vilket kan páverka identifieringen av patienten. Om grad 2 eller 3 av hand-fotsyndromet uppstár skall kapecitabin-administreringen avbrytas tills denna biverkan upphor eller avklingar i intensitet till grad 1. Vid grad 3 av hand-fotsyndromet skall páfoljande kapecitabin-doser minskas. Nar kapecitabinoch cisplatin anvands i kombination rekommenderas inte anvandning av vitamin B6 (pyridoxin) forsymtomatisk eller sekundar profylaktisk behandling av hand-fotsyndromet, eftersom publicerade rapporter anger att det kan minska effekten av cisplatin. Det finns vissa belagg for att dexpantenol ar effektivt som profylax mot hand-fotsyndrom hos patienter som behandlas med Capecitabine Accord.

Hiarttoxicitet

Hjarttoxicitet, inkluderande hjartinfarkt, angina, arytmier, kardiogen chock, plotslig dod och EKG-forandringar (inkluderande mycket sallsynta fall av QT-forlangning) har forknippats med fluoropyrimidinbehandling. Dessa biverkningar kan vara vanligare hos patienter med tidigare koronarkarlssjukdom. Hjartarytmier (inkluderande ventrikelflimmer, torsade de pointes och bradykardi), angina pectoris, hjártinfarkt,hjártsvikt och kardiomyopati har rapporterats hos patienter som behandlats med kapecitabin. Forsiktighet máste iakttas for patienter med en anamnes pá kliniskt signifikant hjartsjukdom, arytmier och angina pectoris (se avsnitt 4.8).

Hypo och hyperkalcemi

Hypo- och hyperkalcemi har rapporterats under behandling med kapecitabin. Forsiktighet ska iakttas hos patienter med tidigare hypo- eller hyperkalcemi (se avsnitt 4.8).

Centrala och _perifera nervsystemets siukdomar

Forsiktighet máste iakttas hos patienter med sjukdomar i det centrala eller perifera nervsystemet, t ex metastaser i hjarnan eller neuropati (se avsnitt 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytrubbningar

Forsiktighet máste iakttas hos patienter med diabetes mellitus eller elektrolytrubbningar, eftersom dessa tillstánd kan forvarras under behandling med kapecitabin.

Antikoagulation med kumarinderivat

I en singeldos interaktionsstudie med warfarin, ságs ett signifikant okat medelvarde av AUC (+57%) for S-warfarin. Dessa resultat tyder pá en interaktion, som formodligen beror pá en inhibering av cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet av kapecitabin. Patienter som fár Capecitabine Accord och orala antikoagulantia av kumarintyp samtidigt bor ha sitt antikoagulationssvar (INR eller protrombintid) noggrantkontrollerat och dosen av antikoagulantia justerad darefter (se avsnitt 4.5).

Forsamrad leverfunktion

Dá sakerhets- och effektdata hos patienter med nedsatt leverfunktion saknas bor anvandning av kapecitabin noggrant overvakas hos patienter med mild till máttligt nedsatt leverfunktion, oberoende av forekomst av levermetastaser. Om lakemedelsrelaterade bilirubinstegringar pá > 3,0 x ULN over gransen for normalvardet eller behandlingsrelaterade transaminasstegringar (ALAT, ASAT)pá > 2,5 x ULN over gransen for normalvardet intraffar, ska administreringen av kapecitabin avbrytas. Behandlingen med kapecitabin i monoterapi kan áterupptas nar bilirubin minskat till < 3,0 x ULN over gransen for normalvardet eller transaminaserna minskat till < 2,5 x ULN over gransen for normalvardet.

Forsamrad njurfunktion

Incidensen av biverkningar av grad 3 och 4 hos patienter med máttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min) ar hogre an i totalpopulationen (se avsnitt 4.2 och 4.3)

Dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-brist

I sallsynta fall har ovantad, svár toxicitet (t ex stomatit, diarré, slemhinneinflammation, neutropeni och neurotoxicitet) i samband med 5-FU tillskrivits en brist pá DPD-aktivitet.

Patienter med med lág eller avsaknad aktivitet av DPD, ett enzym involverat i nedbrytning av fluorouracil, loper en okad risk for svára, livshotande eller fatala biverkningar orsakade av fluorouracil. Trots att DPD-brist inte kan definieras exakt ar det kant att patienter med vissa homozygota eller vissa sammansattningar heterozygota mutationer i DPYD genlokus, vilka kan orsaka total eller nastan total avsaknad av DPD enzymatisk aktivitet (som bestamts genom laboratorieanalyser), har storst risk for livshotande eller fatal toxicitet och bor inte behandlas med Capecitabine Accord (se avsnitt 4.3). Ingen dos har visats vara saker for patienter med total avsaknad av DPD-aktivitet.

For patienter med partiell DPD-brist (sásom hos de med heterozygota mutationer i DPYD genen) och dar fordelarna med Capecitabine Accord anses overvaga riskerna (med beaktande av lampligheten av en annan icke-fluoropyrimidin kemoterapeutisk behandlingsregim), ska dessa patienter behandlas med yttersta forsiktighet och tata kontroller med dosjustering enligt toxicitet. Det finns otillrackligt med data for att rekommendera en specifik dos hos patienter med partiell DPD-aktivitet som matts med ett specifikt test.

Hos patienter med okand DPD-brist som behandlas med kapecitabin kan livshotande toxicitet som yttrar sig som akut overdosering uppkomma (se avsnitt 4.9). Vid fall av akut toxicitet av grad 2-4 máste behandlingen avbrytas omedelbart. Permanent avslutande av behandlingen bor overvagas baserat pá klinisk bedomning av toxicitetens insattande, varaktighet och svárighetsgraden av den observerade toxiciteten.

Oftalmologiska komplikationer

Patienter ska overvakas noggrant for oftalmologiska komplikationer sásom keratit och komeal páverkan, sárskilt om de har ogonsjukdomar i anamnesen. Behandling av ogonsjukdomar bor inledas pá kliniskt lámpligt sátt.

Svára hudreaktioner

Capecitabine Accord kan inducera svára hudreaktioner sásom Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Capecitabine Accord ska avslutas permanent hos patienter som fár en svár hudreaktion under behandlingen.

Eftersom detta lákemedel inneháller hjálpámnet vattenfri laktos ska inte patienter med sállsynta árftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsoprion av glukos-galaktos behandlas med detta lakemedel.

4.5 Interaktioner med andra lakemedel och ovriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utforts pá vuxna.

Interaktioner med andra lákemedel

Cytokrom P-450 2C9 substrát

Forutom for warfarin har inga formella lákemedelsinteraktionsstudier mellan kapecitabin och andra CYP2C9 substrat genomforts. Forsiktighet bor iakttas nár kapecitabin administreras samtidigt med 2C9 substrat (t ex fenytoin). Se áven interaktion med antikoagulantia av kumarintyp nedan, och avsnitt 4.4.

Antikoagulantia av kumarintyp

Forándrade koagulationsparametrar och/eller blodning har rapporterats hos patienter som tar kapecitabin samtidigt medantikoagulantia som inneháller kumarinderivat sásom warfarin och fenprokumon. Dessa hándelser intráffade inom flera dagar till mánader efter behandlingsstart med kapecitabin och i nágra fá fall upp till en mánad efter avslutad behandling med kapecitabin.

I en klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie okade kapecitabin, efter en dos pá 20 mg warfarin,

AUC av S-warfarin med 57% med en okning av INR-várdet pá 91%. Eftersom metabolismen av R-warfarin inte páverkades, indikerar dessa resultat att kapecitabin nedreglerar isoenzym 2C9, men har ingen effekt pá isoenzym 1A2 och 3A4. Patienter som samtidigt behandlas med antikoagulantia som inneháller kumarinderivat och kapecitabin skall kontrolleraskontinuerligt avseende forándringar i koagulationsparametrar (PT eller INR) och antikoagulantia-dosen justerad dárefter.

Fenytoin

Okade plasmakoncentrationer av fenytoin som i enstaka fall resulterat i symtom pá fenytoinintoxikation har rapporterats vid samtidig anvándning av kapecitabin med fenytoin. Patienter som tar fenytoin samtidigt med kapecitabin ska kontrolleras regelbundet med avseende pá okade plasmakoncentrationer av fenytoin

Folinsyra/folsyra

En kombinationsstudie med kapecitabin och folinsyra indikerade att folinsyra inte hade nágon avgorande effekt pá farmakokinetiken for kapecitabin eller dess metaboliter. Folinsyra har emellertid en effekt pá farmakodynamiken for kapecitabin och kapecitabines toxicitet kan forstárkas av folinsyra:den maximalt tolererbara dosen (MTD) av kapecitabin ensamt vid intermittent dosering ár 3000 mg/m²dagligen medan den dáremot bara ár 2000 mg/m² dagligen dá kapecitabin kombineras med folinsyra (30 mg peroralt 2 gánger dagligen). Den okade toxiciteten kan vara relevant vid byte frán 5-FU/leukovorin till en behandlingsregim med kapecitabin. Detta kan ocksá vara relevant med tillskott av folsyra vid folatbrist pá grund av likheterna mellan folinsyra och folsyra.

Sorivudin och analoger

En kliniskt signifikant interaktion mellan sorivudin och 5-FU har beskrivits, i vilken sorivudin hammar dihydropyrimidin dehydrogenas. Denna interaktion, som leder till okad fluoropyrimidin-toxicitet, ar potentiellt dodlig. Darfor fár inte kapecitabin administreras samtidigt med sorivudin eller dess kemiskt relaterade analoger, sásom brivudin (se avsnitt 4.3). Det máste vara ett uppeháll pá minst 4 veckor mellan sista behandling med sorivudin eller dess kemisktrelaterade analoger, sásom brivudin, och behandlingsstart med kapecitabin.

Antacida

Effekten pá kapecitabins farmakokinetik har undersokts for antacida som inneháller aluminiumhydroxid och magnesiumhydroxid. Det noterades en liten okning av plasmakoncentrationen for kapecitabin och en metabolit (5'-DFCR), men ingen effekt pá de tre huvudmetaboliterna5'-DFUR, 5-FU och FBAL).

Allopurinol

Interaktioner med allopurinol har observerats for 5-FU, med en mojlig minskad effekt av 5-FU. Samtidig anvandning av allopurinol och kapecitabin bor undvikas.

Interferon alfa

MTD for kapecitabin var 2000 mg/m² dagligen i kombination med interferon alfa-2a (3 miljoner IE/m² dagligen) jamfort med 3000 mg/m² dagligen nar kapecitabin anvandes ensamt.

Strálning

MTD for kapecitabin i monoterapi med intermittent behandling ar 3000 mg/m² per dag, medan MTD for kapecitabin i kombination med strálning vid rektalcancer,antingen med ett kontinuerligt doseringsschema eller en daglig dosering mándag till fredag under 6-veckors strálningsbehandling, ar 2000 mg/m² per dag.

Oxaliplatin

Ingen kliniskt signifikant skillnad i exponeringen for kapecitabin eller dess metaboliter, fritt platina eller total-platina forekom nar kapecitabin administrerades i kombination med oxaliplatin eller i kombinationmed oxaliplatin och bevacizumab.

Bevacizumab

Bevacizumab hade ingen klinisk signifikant effekt pá de farmakokinetiska parametrarna av kapecitabin eller dess metaboliter i narvaro av oxaliplatin.

Fodoamnesinteraktion

I alla kliniska studier har patienterna uppmanats att ta kapecitabin inom 30 minuter efter avslutad máltid. Eftersom nuvarande sakerhets- och effektdata ar baserade pá samtidigt fodointag, rekommenderas att kapecitabintas tillsammans med foda. Samtidigt fodointag minskar absorptionshastigheten for kapecitabin (se avsnitt 5.2).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel hos man och kvinnor

Fertila kvinnor bor avrádas att bli gravida under behandling med kapecitabin. Om patienten blir gravid under behandling med kapecitabin máste patienten upplysas om de potentiella riskerna for fostret. En effektiv preventivmetod ska anvandas under behandlingen.

Graviditet

Det finns inga studier pá gravida kvinnor som fátt kapecitabin. Emellertid kan det antas att kapecitabin kan orsaka fosterskador nar det ges till gravida kvinnor. I reproduktionstoxikologiska studier pá djur orsakade kapecitabin embryodod och teratogenicitet. Dessa fynd ar forvantade effekter av fluoropyrimidinderivat. Kapecitabin ar kontraindicerat vid graviditet.

kapecitabinkapecitabinAmning

Det ar inte kant om kapecitabin utsondras i human brostmjolk. Hos diande moss áterfanns avsevarda mangder av kapecitabin och dess metaboliter i mjolken. Amning bor avbrytas under behandling med kapecitabin.

Fertilitet

Det finns inga uppgifter om kapecitabin och páverkan pá fertiliteten. De pivotala studierna med kapecitabin inkluderade fertila kvinnor och man endast om de gick med pá att anvanda en acceptabel preventivmedelsmetod for att undvika graviditet under studieperioden och under en rimlig tid darefter. I djurstudier observerades effekter pá fertiliteten (se avsnitt 5.3).

4.7    Effekter pá formágan att framfora fordon och anvanda maskiner

Kapecitabin har mindre eller máttlig effekt pá formágan att framfora fordon och anvanda maskiner. Kapecitabin kan orsaka yrsel, trotthet och illamáende.

4.8    Biverkningar

Sammanfattning av sakerhetsprofilen

Den sammantagna sakerhetsprofilen for kapecitabin ar baserad pá data frán over 3000 patienter som behandlats med kapecitabin som monoterapi,eller kapecitabin i kombination med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationer. Sakerhetsprofilen for kapecitabin i monoterapi vid metastaserad brostcancer, metastaserad kolorektalcancer och vid adjuvant behandling av koloncancer ar jamforbar.Se avsnitt 5.1 for detaljer om storre studier, inklusive studiedesign och betydelsefulla effektresultat.

De vanligaste rapporterade och/eller kliniskt relevanta behandlingsrelaterade biverkningarna var gastrointestinala storningar (framforallt diarré, illamáende, krakningar, buksmarta, stomatit),hand-fotsyndromet (palmar-plantar erytrodysestesi), trotthet, asteni, anorexi, kardiotoxicitet, okad njurdysfunktion hos patienter med redan nedsatt njurfunktion och trombos/embolism.

Sammanstallning av biverkningar i tabellform

De biverkningar som av provaren bedomts vara mojligt, troligt eller avlagset relaterade till administrering av kapecitabin ar listade i tabell 4 for kapecitabin givet som monoterapi och i tabell 5for kapecitabin givet i kombination med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationer. Biverkningarna ar indelade i foljande frekvensintervall: mycket vanlig (> 1/10), vanlig (> 1/100, <1/10) och mindre vanlig (>1/1 000, <1/100)sallsynta (>1/10 000, <1/1 000),mycket sallsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensomráde efter fallande allvarlighetsgrad.

Kapecitabin i monoterapi

Tabell 4 listar biverkningar som forknippades med anvandning avi monoterapi baserat pá en poolad analys av sakerhetsdata frán tre storre studier som inkluderade over 1900 patienter (studie M66001, SO14695 och SO14796). Biverkningarna har adderats till lamplig frekvensgrupp enligt den totala incidensen frán den poolade analysen.

Tabell 5 Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med

Infektioner och infestationer		Herpesvirus infektion, Nasofaryngit, Nedre luftvagsinfektion	Sepsis, Urinvagsinfektion, Cellulit, Tonsillit, Faryngit, Oral candidiasis, Influensa, Gastroenterit, Svampinfektion, Infektion, Tandabscess
Benigna och maligna neoplasier och ospecificerad			Lipom
Blodet och lymfsystemet		Neutropeni, Anemi	Febril neutropeni, Pancytopeni, Granulocytopeni, Trombocytopeni, Leukopeni, Hemolytisk anemi, Forhojt INR (internationellt normaliserat ratio)/fórlángd protrombintid
Immunsystemet	-	-	Hypersensitivitet
Metabolism och nutrition	Anorexi	Dehydrering, Viktnedgáng	Diabetes, Hypokalemi, Stord aptit, Malnutrition, Hypertriglyceridemi
Psykiska storningar		Somnloshet, Depression	Forvirringstillstánd, Panikattack, Sankt stamningslage, Minskad libido
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvark, Letargi, Yrsel, Paraestesi, Dysgeusi (smakrubbning)	Afasi, Forsamrat minne, Ataxi, Synkopé, Balansrubbning, Kanselrubbning, Perifer neuropati	Toxisk leukoencefalopati (mycket sallsynt)
Ůgon		Okat tárflode, Konjunktivit, Ógonirritation	Forsamrad synskarpa, Diplopi	Lacrimalis ductus stenosis (fortrangning av tárkanalen) (sallsynt),korneal páverkan (sallsynt), keratit (sallsynt), punktuell keratit (sallsynt)
Ůron och balansorgan	-	-	Vertigo, Oronvark
Hjartat	-	-	Instabil angina, Angina pectoris,	Ventrikelflimmer (sallsynt), QT-

			Myokardischemi, Formaksflimmer, Arytmi, Takykardi, Sinus-takykardi, Hjartklappning	forlangning (sallsynt), torsade de pointes (sallsynt), bradykardi (sallsynt), vasospasm (sallsynt)
Blodkarl		Tromboflebit	Djup ventrombos, Hypertoni, Petekier, Hypotoni, Blodvallning, Perifer koldkansla
Andningsvagar, brostkorg och mediastinum		Dyspné, Epistaxis, Hosta, Rinorré	Lungemboli, Pneumotorax, Hemoptys, Astma, Anstrangningsutlost dyspné
Magtarmkanalen	Diarré, Krakningar, Illamáende, Stomatit, Buksmarta	Gastrointestinal blodning, Forstoppning, Smarta i ovre delen av buken, Dyspepsi, Flatulens, Muntorrhet	Tarmobstruktion, Ascites, Enterit, Gastrit, Dysfagi, Smarta i nedre delen av buken, Esofagit, Bukbesvar, Gastro-esofageal refluxsjukdom, Kolit, Blod i avforingen
Lever och gallvagar		Hyperbilirubinemi, Avvikande leverfunktionsvarde n	Gulsot	Leversvikt (sallsynt), kolestatisk hepatit (sallsynt)
Hud och subkutan vavnad	Hand-fot- syndromet (palmar- plantar erytrodysest esi **)	Hudutslag, Alopeci, Erytem, Torr hud, Kláda, Hyperpigmentering, Makulosa utslag, Hudfjallning, Dermatit, Rubbning i pigmenteringen, Nagelforandringar	Blásor, Hudulceration, Hudutslag, Urtikaria, Fotosensitivitets- reaktioner, Palmarerytem, Svullet ansikte, Purpura, Strálningsinducerad hudreaktion (radiation recall syndrome)	Kutan lupus erythematosus (sallsynt), svára hudreaktioner sásom Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys (mycket sallsynt) (se avsnitt 4.4)
Muskuloskeletala systemet och bindvav		Smarta i extremiteter, Ryggvark, Artralgi	Ledsvullnad, Skelettsmarta, Ansiktssmarta, Muskuloskeletal stelhet, Muskelsvaghet
Njurar och	-	-	Hydronefros,

urinvagar			Urininkontinens, Hematuri, Nokturi, Forhojt blodkreatinin
Reproduktionsorgan och brostkortel			Vaginal blodning
Allmanna symtom och/eller symtom vid administrerings-stallet	Trotthet, Asteni	Feber, Perifera odem, Sjukdomskansla, Brostsmarta	Ódem, Frossbrytningar, Influensaliknande sjukdom, Stelhet, Forhojd kroppstemperatur

** Baserat pa erfarenheter efter marknadsintroduktionen kan kvarstáende eller allvarligt hand-fot syndrom (palmar-plantar erytrodysestesi) eventuellt leda till forlust av fingeravtryck (se avsnitt 4.4).

Kapecitabin i kombinationsbehandling

Tabell 5 listar biverkningar som forknippades med anvandning av kapecitabin givet i kombination med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationerbaserat pá sakerhetsdata frán over 3000 patienter. Biverkningarna har adderats till lamplig frekvensgrupp (mycket vanlig eller vanlig) enligt den hogsta incidensen som setts i nágon av de storre klinsiska provningarnaoch adderades endast dá de observerats i tillagg till de biverkningar som observerats for kapecitabin monoterapieller som observerats med en hogre frekvens jamfort med kapecitabin monoterapi (se tabell 4). Mindre vanliga biverkningar som rapporterats for kapecitabin med kombinationsbehandling overensstammer med de biverkningar som rapporterats for kapecitabin i monoterapi eller kapecitabinfor kombinationslakemedlet i monoterapi (i litteratur och/eller respektive produktresumé).

Vissa av biverkningarna ses vanligen med kombinationslakemedlet (t.ex perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertoni med bevacizumab) men en forsamring genom anvandning av kapecitabin kan inte uteslutas.

Tabell6 Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med kapecitabin i kombinationsbehandling i tillagg till dem som observerats for kapecitabin _monoterapieller som observerats med en hogre frekvens an kapecitabin monoterapi_

Organsystem	Mycket vanlig Alla grader	Vanlig Alla grader	Sallsynt/ Mycket sallsynt (Erfarenheter efter marknadsintroduktionen)
Infektioner och infestationer		Herpes zoster, urinvagsinfektion, oral candidiasis, ovre luftvagsinfektion, rinit, influensa, +infektion, oral herpes
Blodet och lymfsystemet	+Neutropeni, +leukopeni, +anemi, +neutropen feber, trombocytopeni	Benmargsdepression, +febril neutropeni
Immunsystemet	-	Óverkanslighet

Metabolism och nutri-tion	Minskad aptit	Hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hyperglykemi
Psykiska storningar	-	Somnrubbning, ángest
Centrala och perifera nervsystemet	Parestesi,dysestes i, perifer neuropati, perifer kanselneuropati, dysgeusi, huvudvark	Neurotoxicitet, tremor, neuralgi, overkanslighetsreaktioner, hypestesi
Ůgon	Okad mangd tárvatska	Synstorning, torra ogon, smarta i ogonen, forsamrad syn, dimsyn
Ůron och balansorgan	-	Tinnitus, horselnedsattning
Hjartat	-	Formaksflimmer, hjartinfarkt
Blodkarl	Odem i nedre extremiteter, hypertoni, embolism och trombos	Rodnad, hypotoni, hypertensiv kris, blodvallningar, flebit
Andningsvagar, brostkorg och mediastinum	Halsont, farynx-dysestesi	Hicka, faryngolaryngeal smarta, dysfoni
Magtarmkanalen	Forstoppning, dyspepsi	Ovre gastrointestinal blodning, munsár, gastrit, utspand buk, gastroesofageal refluxsjukdom, oral smarta, dysfagi, rektal blodning, smarta i nedre delen av buken, oral dysestesi, oral parestesi, oral hypestesi, bukbesvar
Lever och gallvagar	-	Onormal leverfunktion
Hud och subkutan vavnad	Alopeci, nagelpáverkan	Hyperhidros, erytematosa utslag, urtikaria, nattliga svettningar
Muskuloskeletala systemet och bindvav	Myalgi, artralgi, smarta i extremiteter	Smarta i kakarna, muskelkramper, trismus, muskelsvaghet
Njurar och urinvagar		Hematuri, proteinuri, sankt kreatinin-clearance, dysuri	Akut njursvikt till foljd av dehydrering (sallsynt)
Allmanna symtom och/eller symtom vid administreringsstallet	Pyrexi, svaghet, +letargi, temperaturintoler ans	Slemhinneinflammation, smarta i extremiteter, vark, frossbrytningar, brostsmarta, influensaliknande sjukdom,+feber, infusionsrelaterad reaktion, reaktion vid injektionsstallet, smarta vid infusionsstallet, smarta vid injektionsstallet
Skador och forgiftningar och behandlings-komplikationer		Kontusion

+ For varje term har frekvensen baserats pá biverkningar av alla grader. For termer markerade med ett "+"ár frekvensen baserad pá biverkningar av grad 3-4. Biverkningar har adderats enligt den hogsta incidensen som setts i nágon av de storre kliniska provningarna med kombinationsbehandling.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hand-fot-syndromet (HFS) (se avsnitt 4.4)

Vid en kapecitabindos pá 1250 mg/m² tvá gánger dagligen dag 1 till 14 var tredje vecka ságs en frekvens pá 53% till 60% av HFS av alla grader i studier med kapecitabin i monoterapi (inkluderande studier vid adjuvant terapi vid koloncancer, behandling av metasterad kolorektalcancer och behandling av brostcancer) och en frekvens pá 63% ságs for gruppen behandlad med kapecitabin/docetaxel vid behandling av metasterad brostcancer. Vid en kapecitabindos pá 1000 mg/m² tvá gánger dagligen dag 1 till 14 var tredje vecka ságs en frekvens pá 22% till 30% av HFS av alla grader med kapecitabin i kombinationsterapi.

En metaanalys av 14 kliniska provningar med data frán over 4700 patienter som behandlats med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombination med olika kemoterapier vid flera indikationer (kolon-, kolorektal-, ventrikel- och brostcancer) visade att HFS (alla grader) forekom hos 2066 (43%) patienter efter en mediantid pá 239 [95% KI 201, 288] dagar efter att behandling med kapecitabin inletts. Vid sammanslagning av alla studier var foljande kovariater statistiskt signifikant forknippade med en okad risk att utveckla HFS: okande startdos av kapecitabin (gram), minskande kumulativ kapecitabindos (0,1*kg), okande relativ dosstyrka de forsta sex veckorna, okande behandlingstid i studien (veckor), okande álder (med 10 árs intervall), kvinnligt kon och bra ECOG funktionsstatus vid behandlingsstart (0 jámfort med >1).

Diarré (se avsnitt 4.4)

Kapecitabin kan inducera forekomsten av diarré, vilket har observerats hos upp till 50% av patienterna.

Resultaten frán en metaanalys av 14 kliniska provningar med data frán over 4700 patienter som behandlats med kapecitabin visade att foljande kovariater var statistiskt signifikant forknippade med en okad risk att utveckla diarré: okande startdos av kapecitabin (gram), okande behandlingstid i studien (veckor), okande álder (med 10 árs intervall) och kvinnligt kon. Foljande kovariater var statistiskt signifikant forknippade med en minskad risk att utveckla diarré: okande kumulativ kapecitabindos (0,1*kg) och okande relativ dosstyrka de forsta sex veckorna.

Kardiotoxicitet (se avsnitt 4.4)

I    tillágg till biverkningarna beskrivna i tabell 4 och 5 har foljande biverkningar med en incidens lágre án 0,1% varit forknippade med anvándningen av kapecitabin som monoterapi, baserat pá en poolad analys frán kliniska sákerhetsdata frán 7 kliniska studier inkluderande 949 patienter (2 fas III och 5 fas

II    kliniska studier vid metasterad kolorektalcancer och metasterad brostcancer): kardiomyopati, hjártsvikt, plotslig dod och ventrikulár extrasystole.

Encefalopati

I tillágg till biverkningarna beskrivna i tabell 4 och 5 och baserat pá ovan poolade analys frán kliniska sákerhetsdata frán 7 kliniiska studier var encefalopati ocksá forknippat med anvándningen av kapecitabin som monoterapi med en incidens lágre án 0,1%.

Sarskilda _ patientgrupper

Áldre (se avsnitt 4.2)

En analys av sákerhetsdata hos patienter 60 ár som behandlats med kapecitabin i monoterapi och en analys pá patienter som behandlats med kombinationen kapecitabin och docetaxel visade en hogre incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 och 4 och behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar jámfort med patienter D60 árs álder. Patienter 60 árgamla som behandlades med kapecitabin plus docetaxel hade aven fler tidiga avbrott frán behandlingen pá grund av biverkningar jamfort med Q60 ár gamla patienter.

Resultaten frán en metaanalys av 14 kliniska provningar med data frán over 4700 patienter som behandlats medkapecitabin visade att okande álder (med 10 árs intervall) var statistiskt signifikant forknippat med en okad risk att utveckla HFS och diarré och med en minskad risk att utveckla neutropeni.

Kon

Resultaten frán en metaanalys av 14 kliniska provningar med data frán over 4700 patienter som behandlats med kapecitabin visade att kvinnligt kon var statistiskt signifikant forknippat med en okad risk att utveckla HFS och diarré och med en minskad risk att utveckla neutropeni.

Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2):

En analys av sakerhetsdata pá patienter behandlade med kapecitabin i monoterapi (kolorektalcancer) med nedsatt njurfunktion fore behandling visade en okad incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4 jamfort med patienter med normal njurfunktion (36% for patienter utan nedsatt njurfunktion n=268, mot 41% med latt n=257 respektive 54% med máttligt n=59, nedsatt njurfunktion) (se avsnitt 5.2). Patienter med máttligt forsamrad njurfunktion uppvisar en hogre frekvens av dosreduktion (44%) jamfort med 33% och 32% av patienter med normal eller latt nedsatt njurfunktion och en okning av tidiga behandlingsutsattningar (21% utsattningar under de tvá forsta cyklerna) jamfort med 5% och 8% hos patienter med ingen respektive latt njurfunktionsnedsattning.

Rapportering av misstankta biverkningar

Det ar viktigt att rapportera misstankta biverkningar efter att lakemedlet godkants.Det gor det mojligt att kontinuerligt overvaka lakemedlets nytta-riskforhállande.Halso- och sjukvárdspersonal uppmanas att rapportera varje misstankt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Overdosering

Manifestationerna av akut overdosering inkluderar illamáende, krakningar, diarré, mukosit, gastrointestinal irritation och blodning samt benmargsdepression. Behandling av overdosering bor omfatta sedvanlig terapeutisk och understodjande medicinsk behandling med syfte att korrigera de kliniska manifestationerna och att forhindra mojliga komplikationer som foljd av dessa.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: cytostatika (antimetabolit),ATC-kod: L01BC06

Kapecitabin ar ett icke-cytotoxiskt fluoropyrimidinkarbamat, som ar en oralt given prekursor till den cytotoxiska substansen 5-fluorouracil (5-FU). Kapecitabin aktiveras genom flera enzymatiska steg (se avsnitt 5.2). Det enzym som ar involverat i den slutliga omvandlingen till 5-FU, tymidinfosforylas (ThyPase), finns i tumorvavnad, men ocksá, vanligtvis i lagre niváer, i frisk vavnad. I humana cancer xenograft-modeller har visats en synergistisk effekt av kapecitabin i kombination med docetaxel, vilket kan relateras till uppregleringen av tymidinfosforylas av docetaxel.

Det har visats att metabolismen av 5-FU via den anabola vagen blockerar metyleringsreaktionen av deoxyuridinsyra till tymidinsyra och darigenom stor syntesen av deoxyribonukleinsyra (DNA). Inforlivandet av 5-FU leder ocksá till hamning av RNA- och proteinsyntes. DNA och RNA ar essentiella for celldelning och tillvaxt kan effekten av 5-FU vara tymidinbrist vilken framkallar obalanserad celltillvaxt och celldod. Effekterna av DNA- och RNA-underskott ar mest uttalad for snabbt prolifererande celler, som metaboliserar 5-FU med en hogre hastighet.

Adjuvant monoterapi med kapecitabin vid koloncancer

Data frán en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-provning pá patienter med stadium III (Dukes C) koloncancer stodjer anvandningen av kapecitabin vid adjuvant behandling av patienter med koloncancer (XACT-studien; M66001). I denna studie randomiserades 1987 patienter till behandling med kapecitabin (1250 mg/m² tvá gánger dagligen under 2 veckor foljt av en veckas viloperiod, i 3-veckorscykler under 24 veckor) eller till 5-FU och leukovorin (Mayo Clinic-regim: 20 mg/m² leukovorin intravenost foljt av 425 mg/m² 5-FU som intravenos bolusdos, dagarna 1 till 5, i perioder om 28 dagar och under 24 veckor). Kapecitabin var átminstone lika effektivt som intravenost 5-FU/LV avseende sjukdomsfri overlevnad i per protokoll-populationen (hazard ratio 0,92; 95% konfidensintervall 0,80-1,06). I populationen som omfattade alla randomiserade patienter visade en analys av kapecitabin jamfort med 5-FU/LV avseende skillnad i sjukdomsfri och total overlevnad hazard ratios pá 0,88 (95% konfidensintervall 0,77 - 1,01; p = 0,068) respektive 0,86 (95% konfidensintervall 0,74 - 1,01; p = 0,060). Mediantiden for uppfoljning vid tidpunkt for analys var

6,9 ár. I en forplanerad multivariat Cox analys visades overlagsenhet for kapecitabin jamfort med bolus 5-FU/LV. Foljande faktorer var forspecificerade i den statistiska analysplanen for inklusion i modellen: álder, tid frán kirurgi till randomisering, kon, niváer av carcinoembryonalt antigen (CEA) fore behandling, lymfkortlar fore behandling och land. I populationen som omfattade alla randomiserade patienter visades att kapecitabin var overlagsen 5-FU/LV avseende sjukdomsfri overlevnad (hazard ratio 0,849; 95% konfidensintervall 0,739 - 0,976; p = 0,0212), sá val som for overlevnad (hazard ratio 0,828; 95% konfidensintervall 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuvant kombinationsbehandling vid koloncancer

Data frán en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas 3 klinisk provning hos patienter med stadium III (Dukes C) koloncancer stodjer anvandningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin (XELOX) vid adjuvant behandling av patienter med koloncancer (studie NO16968). I denna studie randomiserades 944 patienter till 3-veckors cykler under 24 veckor med kapecitabin (1000 mg/m² tvá gánger dagligen under 2 veckor foljt av en veckas viloperiod) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m² intravenos infusion under 2 timmar pá dag 1 var tredje vecka); 942 patienter randomiserades till bolus 5-FU och leukovorin. Den primara analysen avseende sjukdomsfri overlevnad hos "intent-to-treat" populationen visade att XELOX var signifikant overlagset 5-FU/LV (HR=0,80, 95% KI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Sjukdomsfri overlevnad efter 3 ár var 71% for XELOX jamfort med 67% for 5-FU/LV. Analysen av den sekundara effektvariabeln áterfallsfri overlevnad stodjer dessa resultat med ett HR pá 0,78 (95% KI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) for XELOX jamfort med 5-FU/LV. XELOX visade en trend mot overlagsen overlevnad med ett HR pá 0,87 (95% KI=[0,72; 1,05]; p=0,1486) vilket innebar en 13% reduktion av risken for dod. Den 5-áriga overlevnadsfrekvensen var 78% for XELOX jamfort med 74% for 5-FU/LV. Effektdata ar baserat pá en observationstid om 59 mánader i median for overlevnad och 57 mánader for sjukdomsfri overlevnad. Andelen som avbrot studien pá grund av biverkningar var hogre i gruppen som erholl XELOX kombinationsbehandling (21%) jamfort med gruppen som fick 5-FU/LV monoterapi (9%) hos "intent-to-treat"-populationen.

Monoterapi med kapecitabin vid metastaserad kolorektalcancer

Data frán tvá identiskt designade, multicenter, randomiserade, kontrollerade fas III kliniska provningar (SO14695; SO14796) stodjer anvandningen av kapecitabin som forsta linjens behandling av avancerad kolorektalcancer. I dessa studier randomiserades 603 patienter till behandling med kapecitabin (1250 mg/m² 2 gánger dagligen i tvá veckor foljt av en veckas viloperiod vilket gavs i 3-veckors cykler). 604 patienter randomiserades till behandling med 5-FU och leukovorin (Mayo regim:

20 mg/m² leukovorin intravenost foljt av 425 mg/m² intravenost bolus 5-FU, dagarna 1 till 5, i perioder om 28 dagar). De totala objektiva responsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedomning av provare) var 25,7% (kapecitabin) jámfort med 16,7% (Mayo regim); p<0,0002. Mediantiden till progression var 140 dagar (kapecitabin) jamfort med 144 dagar (Mayo regim). Medianoverlevnaden var 392 dagar (kapecitabin) jamfort med 391 dagar (Mayo regim). For narvarande finns inga jamforande data tillgangliga pá kapecitabini monoterapi vid kolorektalcancer jamfort med kombinationsregimer givet som forsta linjens behandling.

Kombinationsbehandling vid_forsta linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer Data frán en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-provning (NO16966) stodjer anvandningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin och bevacizumab som forsta linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer. Studien bestod av tvá delar: en initial del med 2 grupper i vilka 634 patienter randomiserades till tvá olika behandlingsgrupper, inkluderande XELOX eller FOLFOX-4, samt en efterfoljande 2x2 faktoriell del i vilken 1401 patienter randomiserades till fyra olika behandlingsgrupper, inkluderande XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab och FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabell 6 for behandlingsregimer.

Tabell 7_Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC

	Behandling	Startdos	Schema
FOLFOX-4 eller FOLFOX-4 + Bevacizumab	Oxaliplatin	85 mg/m2 intravenost 2 tim	Oxaliplatin pá dag 1, varannan vecka Leukovorin pá dag 1 och 2, varannan vecka 5-fluorouracil intravenost bolus/infusion, vardera pá dag 1 och 2, varannan vecka
	Leukovorin	200 mg/m2 intravenost 2 tim
	5-Fluorouracil	400 mg/m2 intravenost bolus, foljt av 600 mg/m2 intravenost 22 tim
	Placebo eller Bevacizumab	5 mg/kg intravenost 3090 min	Dag 1, fore FOLFOX-4, varannan vecka
XELOX eller XELOX+ Bevacizumab	Oxaliplatin	130 mg/m2 intravenost 2 tim	Oxaliplatin pá dag 1, var tredje vecka Kapecitabin oralt tvá gánger dagligen i 2 veckor (foljt av 1 vecka utan behandling)
	Kapecitabin	1000 mg/m2 oralt tvá gánger dagligen
	Placebo eller Bevacizumab	7,5 mg/kg intravenost 30-90 min	Dag 1, fore XELOX, var tredje vecka

5-Fluorouracil:_intravenos bolusinjektion direkt efter leukovorin

I den overgripande jamforelsen visades likvardighet (non-inferiority) mellan XELOX-grupperna jamfort med FOLFOX-4-grupperna avseende progressionsfri overlevnad i den utvarderingsbara patientpopulationen och i "intent-to-treat"-populationen (se tabell 7). Resultaten indikerar att XELOX ar likvardigt med FOLFOX-4 avseende overlevnad (se tabell 7). En jamforelse mellan XELOX plus bevacizumab jamfort med FOLFOX-4 plus bevacizumab var en forspecificerad exploratorisk analys. I denna jamforelse av behandlingssubgrupper var XELOX plus bevacizumab likvardigt jamfort med FOLFOX-4 plus bevacizumab avseende progressionsfri overlevnad (hazard ratio 1,01; 97,5% KI 0,84-1,22). Medianuppfoljningen vid tiden for den primara analysen i "intent-to-treat" populationen var 1,5 ár; data frán analyser efter ytterligare 1 árs uppfoljning ar ocksá inkluderade i tabell 7. Analysen av PFS under págáende behandling bekraftade emellertid inte resultaten frán den generella PFS- och OS-analysen: hazard ratio for XELOX jamfort med FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5% KI 1,07 - 1,44. Áven om kanslighetsanalyser visar att skillnader i behandlingsschema och tidpunkten for utvardering av tumoren páverkar PFS-analysen under págáende behandling, har en fullstandig forklaring till detta resultat inte hittats.

Tabell 8 Viktiga effektresultat for "non-inferiority" analysen av studie NO16966

PRIMAR ANALYS
			FOLF OX-4/F OLF OX-4+P/
	XEL OX/XEL OX+P/		FOLFOX-4+BV
	XELOX+BV		(EPP*: N = 937; ITT**: N=
	(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)		1017)
				HR
Population	Mediantid till handelse (dagar)			(97,5% KI)
Parameter: Progressionsfri overlevnad
EPP	241		259	1,05 (0,94; 1,18)
ITT	244		259	1,04 (0,93; 1,16)
Parameter: Overlevnad
EPP	577		549	0,97 (0,84; 1,14)
ITT	581		553	0,96 (0,83; 1,12)
YTTERLIGARE 1 ÁRS UPPFOLJNING
				HR
Population	Mediantid till handelse (dagar)			(97,5% KI)
Parameter: Progressionsfri overlevnad
EPP	242		259	1,02 (0,92; 1,14)
ITT	244		259	1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Overlevnad
EPP	600		594	1,00 (0,88; 1,13)
ITT	602		596	0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=eligible patient population; **ITT=intent-to-treat population

I en randomiserad, kontrollerad fas-III studie (CAIRO) studerades effekten av anvándningen av kapecitabin vid en startdos av 1000 mg/m^{1 2} i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan vid forsta linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 820 patienter randomiserades till att fá antingen sekventiell behandling (n=410) eller kombinationsbehandling (n=410). Sekventiell behandling bestod av forsta linjens behandling med kapecitabin (1250 mg/m² tvá gánger dagligen i 14 dagar), i andra linjen irinotekan (350 mg/m² pá dag 1) och i tredje linjen kombination med kapecitabin (1000 mg/m² tvá gánger dagligen i 14 dagar) med oxaliplatin (130 mg/m² pá dag 1). Kombinationsbehandling bestod av forsta linjens behandling med kapecitabin (1000 mg/m² tvá gánger dagligen i 14 dagar) kombinerat med irinotekan (250 mg/m² pá dag 1) (XELIRI) och i andra linjen med kapecitabin (1000 mg/m² tvá gánger dagligen i 14 dagar) plus oxaliplatin (130 mg/m² pá dag 1). Samtliga behandlingscykler administrerades i intervall om 3 veckor. I forsta linjens behandling var mediantid for progressionsfri overlevnad i ”intent-to-treať-populationen 5,8 mánader (95% KI 5,1 - 6,2 mánader) for kapecitabin monoterapi och 7,8 mánader (95% KI 7,0 - 8,3 mánader; p=0,0002) for XELIRI. Detta var kopplat till en okad forekomst av gastrointestinal toxicitet och neutropeni under forsta linjens behandling med XELIRI (26% for XELIRI och 11% for forsta linjens behandling med kapecitabin).

XELIRI har jámforts med 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) i tre randomiserade studier pá patienter med metastaserad kolorektalcancer. XELIRI-regimerna inkluderade kapecitabin 1000 mg/m² tvá gánger dagligen i 14 dagar av en 3 veckors cykel kombinerad med irinotekan 250 mg/m² pá dag 1. I den storsta studien (BICC-C studien) randomiserades patienterna till att i en oppen del av studien antingen fá FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141) och dárefter randomiserades de till dubbelblind behandling med celecoxib eller placebo. Mediantiden for progressionsfri overlevnad var 7,6 mánader for FOLFIRI, 5,9 mánader for mIFL (p=0,004 for jámforelsen med FOLFIRI) och 5,8 mánader for XELIRI (p=0,015). Medianoverlevnaden var 23,1 mánader for FOLFIRI, 17,6 mánader for mIFL (p=0,09) och 18,9 mánader for XELIRI (p=0,27). Patienter som behandlades med XELIRI upplevde betydligt mer gastrointestinal toxicitet jámfort med FOLFIRI (diarré 48% for XELIRI och 14% for FOLFIRI).

placebo. Mediantiden for progressionsfri overlevnad och overlevnad var kortare for XELIRI jámfort med FOLFIRI (progressionsfri overlevnad 5,9 mánader jamfort med 9,6 mánader och overlevnad 14,8 mánader jamfort med 19,9 mánader), dessutom rapporterades en betydligt hogre forekomst av diarré hos patienterna som fick XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

I studien som publicerades av Skof et al randomiserades patienterna till att antingen fá FOLFIRI eller XELIRI. Responsfrekvensen var 49% i XELIRI-gruppen och 48% i FOLFIRI-gruppen (p=0,76). Vid slutet av behandlingen var 37% av patienterna i XELIRI-gruppen och 26% av patienterna i FOLFIRI-gruppen utan tecken pá sjukdomen (p=0,56). Toxicitet var jamforbar mellan behandlingarna med undantag for neutropeni som rapporterades mer frekvent hos patienter behandlade med FOLFIRI.

Monatgnani et al anvande resultaten frán ovanstáende tre studier for att gora en overgripande analys av randomiserade studier som jamfort behandlingsregimer med FOLFIRI och XELIRI vid behandling av metastaserad kolorektalcancer. En signifikant minskning av risken for progression forknippades med FOLFIRI (HR, 0,76; 95% KI, 0,62-0,95; p <0,01), ett resultat som delvis berodde pá lág tolerans for den behandlingsregim av XELIRI som anvandes.

Data frán en randomiserad klinisk studie (Souglakos et al, 2012) som jamforde FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab visade inga signifikanta skillnader mellan behandlingarna vad galler progressionsfri overlevnad eller overlevnad. Patienterna randomiserades att antingen fá FOLFIRI plus bevacizumab (Arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (Arm-B, n=166). For Arm-B, anvande XELIRI-regimen kapecitabin 1000 mg/m² tvá gánger dagligen i 14 dagar + irinotekan 250 mg/m² pá dag 1. Mediantiden for progressionsfri overlevnad var for FOLFIRI-bevacizumab respektive XELIRI-bevacizumab 10,0 mánader respektive 8,9 mánader; p=0,64, overlevnad var 25,7 mánader respektive 27,5 mánader; p=0,55 och responsfrekvens var 45,5% for FOLFIRI-Bev respektive 39,8% for XELIRI-Bev; p=0,32. Patienter som behandlades med XELIRI + bevacizumab rapporterade en signifikant hogre incidens av diarré, febril neutropeni och hand-fot-syndrom an patienter som behandlades med FOLFIRI + bevacizumab med en signifikant okning av uppskjuten behandling, dosreduktioner och behandlingsutsattning.

Data frán en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-II studie (AIO KRK 0604) stodjer anvandningen av kapecitabin vid en startdos av 800 mg/m² i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan och bevacizumab vid forsta linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 120 patienter randomiserades till behandling med en modifierad XELIRI-regim med kapecitabin (800 mg/m² tvá gánger dagligen i tvá veckor foljt av en 7-dagars viloperiod), irinotekan (200 mg/m² som en 30 minuters infusion dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion pá dag 1 var tredje vecka); totalt var 127 patienter randomiserade till behandling med kapecitabinkapecitabin (1000 mg/m² tvá gánger dagligen i tvá veckor foljt av en 7-dagars viloperiod), oxaliplatin (130 mg/m² som en 2 timmars infusion pá dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion pá dag 1 var tredje vecka). Behandlingssvaren efter en genomsnittlig uppfoljningstid av studiepopulationen pá 26,2 mánader visas nedan:

Tabell9_Viktiga ^ effektresultat for AIO KRK studien

	XELOX + bevacizumab (ITT: n=127)	Modifierad XELIRI + bevacizumab (ITT: n=120)	Hazard ratio 95% KI p-varde
Progressionsfri overlevnad efter 6 mánader
ITT 95% KI	76% 69 - 84%	84% 77 - 90%	-
Median progressionsfri overlevnad
ITT 95% KI	10,4 mánader 9 -12,0	12,1 mánader 10,8 -13,2	0,93 0,82 -1,07 p=0,30
Medianoverlevnad

ITT	24,4 mánader	25,5 mánader	0,90
95% KI	19,3 - 30,7	21,0 - 31,0	0,68 1,19 p=0,45

Kombinationsbehandling vid andra linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer Data frán en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-III provning (NO16967) stodjer anvandningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin vid andra linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer. I denna studie randomiserades 627 patienter med metastaserad kolorektalcancer, som tidigare fátt behandling med irinotekan i kombination med en fluoropyrimidinbehandling som forsta linjens terapi, till behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringsschema for XELOX och FOLFOX-4 (utan tillagg av placebo eller bevacizumab), se tabell 6. XELOX visade sig vara likvardigt (non-inferior) till FOLFOX-4 avseende progressionsfri overlevnad i per-protokoll populationen och "intent-to-treat"-populationen (se tabell 9). Resultaten indikerar att XELOX motsvarar FOLFOX-4 avseende overlevnad (se tabell 9). Mediantiden for uppfoljning vid tiden for den primara analysen i "intent-to-treat"-populationen var 2,1 ár; data frán analyser efter ytterligare 6 mánaders uppfoljning ar ocksá inkluderade i tabell 9.

Tabell 10 Viktiga effektresultat for "non-inferior" analys av studie NO16967

PRIMAR ANALYS
	XELOX		FOLFOX-4
	(PPP*: N=251; ITT**:		(PPP*: N = 252; ITT**: N=
	N=313)		314)
				HR
Population	Mediantid till handelse (dagar)			(95% KI)
Parameter: Progressionsfri overlevnad
PPP	154		168	1,03 (0,87; 1,24)
ITT	144		146	0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Overlevnad
PPP	388		401	1,07 (0,88; 1,31)
ITT	363		382	1,03 (0,87; 1,23)
YTTERLIGARE 6 MÁN		íADERS UPPFOLJNING
				HR
Population	Mediantid till handelse (dagar)			(95% KI)
Parameter: Progressionsfri overlevnad
PPP	154		166	1,04 (0,87; 1,24)
ITT	143		146	0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Overlevnad
PPP	393		402	1,05 (0,88; 1,27)
ITT	363		382	1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per-protocol population; **ITT=intent-to-treat population

Avancerad ventrikelcancer:

Data frán en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-studie pá patienter med avancerad ventrikelcancer stodjer anvandningen av Capecitabine Accord som forsta linjens behandling av avancerad ventrikelcancer (ML17032). I denna studie randomiserades 160 patienter till behandling med kapecitabin (1000 mg/m² tvá gánger dagligen i 2 veckor foljt av en 7-dagars viloperiod) och cisplatin (80 mg/m² som en 2-timmars infusion var tredje vecka). Totalt 156 patienter randomiserades till behandling med 5-FU (800 mg/m² per dag, kontinuerlig infusion dag 1 och 5 var tredje vecka) och cisplatin (80 mg/m² som en 2-timmars infusion dag 1 var tredje vecka). I per-protokollanalysen var Capecitabine Accord i kombination med cisplatin likvardig (non-inferior) med 5-FU i kombination med cisplatin med avseende pá progressionsfri overlevnad (hazard ratio 0,81; 95% KI 0,63-1,04). Medianvardet for progressionsfri overlevnad var 5,6 mánader (kapecitabin + cisplatin) jamfort med

5,0 mánader (5-FU + cisplatin). Hazard ratio for overlevnad var likvardigt med hazard ratio for progressionsfri overlevnad (hazard ratio 0,85; 95% KI 0,64-1,13). Medianoverlevnaden var 10,5 mánader (kapecitabin + cisplatin) jamfort med 9,3 mánader (5-FU + cisplatin).

Data frán en randomiserad multicenter fas III-studie, som jamforde kapecitabin med 5-FU och oxaliplatin med cisplatin hos patienter med avancerad ventrikelcancer, stodjer anvandningen av CapecitabineAccord som forsta linjens behandling av avancerad ventrikelcancer (REAL-2). I denna studie randomiserades 1002 patienter i en 2x2 faktoriell design till en av foljande 4 behandlingsgrupper:

-    ECF: epirubicin (50 mg/m² som en bolusdos pá dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m² som en 2-timmars infusion pá dag 1 var 3:e vecka) och 5-FU (200 mg/m² dagligen som kontinuerlig infusion via en central venkateter).

-    ECX: epirubicin (50 mg/m² som en bolusdos pá dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m² som en 2-timmars infusion pá dag 1 var 3:e vecka), och Capecitabine Accord (625 mg/m² tvá gánger dagligen som kontinuerlig behandling).

-    EOF: epirubicin (50 mg/m² som en bolusdos pá dag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m² som en 2-timmars infusion pá dag 1 var 3:e vecka), och 5-FU (200 mg/m² dagligen som kontinuerlig infusion via en central venkateter).

-    EOX: epirubicin (50 mg/m² som en bolusdos pá dag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m² som en 2-timmars infusion pá dag 1 var 3:e vecka), och Capecitabine Accord (625 mg/m² tvá gánger dagligen som kontinuerlig behandling).

De primara effektanalyserna i per-protokoll populationen avseende overlevnad visade att kapecitabin var likvardig (non-inferiority) med 5-FU-baserade behandlingsregimer (hazard ratio 0,86; 95% KI 0,8

-    0,99) och att oxaliplatinbaserade regimer var likvardiga med cisplatinbaserade regimer (hazard ratio 0,92; 95% KI 0,80 - 1,1). Medianoverlevnaden var 10,9 mánader for kapecitabinbaserade regimer och 9,6 mánader for 5-FU-baserade regimer. Medianoverlevnaden var 10,0 mánader for cisplatinbaserade regimer och 10,4 mánader for oxaliplatinbaserade regimer.

Kapecitabin har áven anvánts i kombination med oxaliplatin vid behandling av avancerad ventrikelcancer. Studier med kapecitabin som monoterapi tyder pá att kapecitabin har aktivitet vid avancerad ventrikelcancer.

Koloncancer, kolorektalcancer och avancerad ventrikelcancer: metaanalys En metaanalys av sex kliniska provningar (studierna SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) stodjer att kapecitabin ersatter 5-FU vid mono- och kombinationsbehandling av gastrointestinal cancer. Den poolade analysen inkluderar 3097 patienter som behandlats med behandlingsregimer innehállande kapecitabin och 3047 patienter behandlade med behandlingsregimer innehállande 5-FU. Tiden for medianoverlevnad var 703 dagar (95% KI: 671; 745) hos patienter behandlade med regimer innehállande kapecitabin och 683 dagar (95% KI: 646; 715) hos patienter behandlade med regimer innehállande 5-FU. Hazard ratio for overlevnad var 0,94 (95% KI: 0,89; 1,00, p=0,0489) vilket indikerar att behandlingsregimer innehállande kapecitabin ar overlagsen behandlingsregimer som inneháller 5-FU.

Brostcancer:

Kombinationsterapi med kapecitabinoch docetaxel vid lokali avancerad eller metastaserad brostcancer

Data frán en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-provning stodjer anvandningen av kapecitabin i kombination med docetaxel for behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad brostcancer som sviktat pá cytotoxisk kemoterapi, inklusive ett antracyklinpreparat. I denna kliniska studie randomiserades 255 patienter till behandling med kapecitabin (1250 mg/m² 2 gánger dagligen i tvá veckor foljt av en veckas viloperiod) och docetaxel (75 mg/m² som en intravenos infusion under en timma var tredje vecka). 256 patienter randomiserades till behandling enbart med docetaxel (100 mg/m² som en intravenos infusion under en timma var tredje vecka). Overlevnaden var overlagsen i den grupp som erhállit kombinationen kapecitabin + docetaxel (p=0,0126). Medianoverlevnaden var 442 dagar (kapecitabin + docetaxel) jamfort med 352 dagar (docetaxel enbart). De totala objektiva responsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedomning av provare) var 41,6% (kapecitabin + docetaxel) jamfort med 29,7% (enbart docetaxel); p=0,0058. Tiden till progression var overlagsen i den grupp som erhállit kombinationen kapecitabin + docetaxel (pD0,0001). Mediantiden till progression var 186 dagar (kapecitabin + docetaxel) jamfort med 128 dagar (docetaxel enbart).

Monoterapi med kapecitabinefter terapisvikt med taxaner, och/eller antracyklininnehallande kemoterapi, och i fall dar antracyklinbehandling inte ar lamplig

Data frán tvá multicenter, fas II kliniska provningar stodjer anvandningen av CapecitabineAccord i monoterapi for behandling av patienter som sviktat pá taxan- och antracyklininnehállande kemoterapi eller for vilka ytterligare antracyklinterapi ej ar indicerad. I dessa studier har totalt 236 patienter behandlats med kapecitabin (1250 mg/m² 2 ggr dagligen i tvá veckor foljt av en veckas viloperiod). De totala objektiva responsfrekvenserna (bedomt av provare) var 20% (den forsta studien) och 25% (den andra). Mediantiden till progression var 93 och 98 dagar. Medianoverlevnaden var 384 och 373 dagar.

Samtliga indikationer

En metaanalys av 14 kliniska provningar med data frán over 4700 patienter som behandlats med kapecitabinsom monoterapi eller kapecitabini kombination med olika kemoterapier vid flera indikationer (kolon-, kolorektal-, ventrikel- och brostcancer) visade att patienter som behandlades med kapecitabinoch som utvecklade hand-fotsyndrom (HFS) hade en langre total overlevnad jamfort med patienter som inte utvecklade HFS: medianoverlevnad 1100 dagar (95% KI 1007;1200) jamfort med 691 dagar (95% KI 638;754) med ett hazard ratio pá 0,61 (95% KI 0,56; 0,66).

Pediatrisk population

Europeiska lakemedelsmyndigheten har beviljat undantag frán kravet att skicka in studieresultat for Capecitabine Accord, for alla grupper inom den pediatriska populationen med adenokarcinom av kolon och rektum, ventrikeladenokarcinom och brostkarcinom (information om pediatrisk anvandning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken for kapecitabin har bestamts i ett dosintervall av 502-3514 mg/m²/dag.

Parametrarna for kapecitabins metaboliter, 5’-DFCR (5' deoxy 5-fluorocytidin) och 5’-DFUR (5' deoxy 5-fluorouridin), undersokta pá dag 1 och 14 var desamma. AUC for 5-FU var 30 - 35% hogre dag 14. Vid dosreduktion av kapecitabin minskar den systemiska tillgangligheten av 5-FU mer an proportionellt till dosen, pá grund av en icke-linjar farmakokinetik av den aktiva metaboliten.

Absorption

Vid oral administrering absorberas kapecitabin snabbt och fullstandigt varefter en omfattande omvandling sker till de tvá metaboliterna, 5’-DFCR och 5’-DFUR. Administrering tillsammans med foda minskar absorptionshastigheten av kapecitabin men ger bara liten effekt pá AUC for 5’-DFUR och pá AUC for den foljande metaboliten 5-FU. Vid dosen 1250 mg/m² intagen efter máltid pá behandlingens 14:e dag var den hogsta plasmakoncentrationen (C_max i pg/ml) foljande; kapecitabin = 4,67; 5’-DFCR= 3,05; 5’-DFUR = 12,1; 5-FU = 0,95 och for FBAL = 5,46. Tiden till den hogsta plasma koncentration (T_max i timmar) var for kapecitabin 1,50; 5’-DFCR 2,00; 5’-DFUR 2,00; 5-FU

2,00 och for FBAL 3,34. AUC₀_q vardena (i pgh/ml) var for kapecitabin 7,75; 5’-DFCR 7,24; 5’-DFUR 24,6; 5-FU 2,03 och for FBAL 36,3.

Distribution

Studier med human plasma in vitro har faststallt att 54% av kapecitabin, 10% av 5’-DFCR, 62% av 5’-DFUR och 10% av 5-FU ar proteinbundet, framforallt till albumin.

Metabolism

Kapecitabin metaboliseras forst av karboxylesteras i levem till 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR), vilken sedan omvandlas till 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) av cytidindeaminas som finns i framforallt lever och tumorvavnad. Ytterligare katalytisk aktivering av 5’-DFUR sker sedan genom tymidinfosforylas. De enzymer som ar involverade i den katalytiska aktiveringen finns i tumorvavnad men ocksá i vanligtvis lagre niváer i frisk vavnad. Den sekventiella enzymatiska biotransformationen av kapecitabin till 5-FU leder till hogre koncentrationer av 5-FU i tumorceller. For kolorektaltumorer verkar bildandet av 5-FU till stor del ske i stromaceller i tumoren. Efter oral administrering av kapecitabin till patienter med kolorektalcancer var forhállandet mellan koncentrationen av 5-FU i kolorektal tumor och i narliggande vavnad 3,2 (spridning frán 0,9 till 8,0). Forhállandet mellan koncentrationen av 5-FU i tumor och i plasma var 21,4 (spridning frán 3,9 till 59,9, n=8) medan forhállandet mellan forekomst i frisk vavnad och i plasma var 8,9 (spridning frán 3,0 till 25,8, n=8). Aktiviteten hos tymidinfosforylas har uppmatts och var 4 gánger storre i primar kolorektal tumor an i angransande normal vavnad. Enligt immunhistokemiska studier tycks tymidinfosforylas till stor del vara lokaliserad till stromaceller i tumoren.

Via enzymet dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) kataboliseras 5-FU vidare till det avsevart mindre toxiska dihydro-5-fluorouracil (FUH₂). Dihydropyrimidinas klyver pyrimidinringen sá att 5-fluoro-ureidopropionsyra (FUPA) bildas. Slutligen klyvs FUPA av Qureidopropionas till Qfluoro-Qalanin (FBAL), vilken utsondras i urinen. Det hastighetsbegransande steget ar aktiviteten av dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD). Brist pá DPD kan leda till okad toxicitet for kapecitabin (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (ti/₂ i timmar) for kapecitabin var 0,85 timmar, 5’-DFCR 1,11 timmar, 5’-DFUR 0,66 timmar, 5-FU 0,76 timmar och for FBAL 3,23 timmar. Kapecitabin och dess metaboliter utsondras framst i urinen. 95,5% av en given kapecitabindos áterfinns i urinen. Fekal utsondring ar minimal (2,6%). Huvudmetaboliten som utsondras i urin ar FBAL vilken utgor 57% av en given dos. Ungefar 3% av en given dos utsondras oforandrad i urin.

Kombinationsbehandling

Fas I studier for utvardering av effekten av kapecitabin pá antingen docetaxels eller paklitaxels farmakokinetik eller omvant visade ingen effekt av kapecitabin pá docetaxels eller paklitaxels farmakokinetik (C_max och AUC) och ingen effekt av docetaxel eller paklitaxel pá 5’-DFURs farmakokinetik.

Farmakokinetik i sarskilda patientgrupper

En populationsfarmakokinetisk analys genomfordes efter behandling av 505 patienter med kolorektal cancer med kapecitabin doserat 1250 mg/m² 2 gánger dagligen. Kon, forekomst av levermetastaser fore behandling, skattning enligt Karnofsky, totalbilirubin, serum albumin, ASAT och ALAT hade ingen statistiskt signifikant páverkan pá farmakokinetiken av 5-'DFUR, 5-FU och FBAL.

Patienter med nedsatt leverfunktion pga levermetastaser:Enligt en farmakokinetisk studie pá cancerpatienter med latt till máttlig nedsattning av leverfunktionen p g a levermetastaser kan biotillgangligheten av kapecitabin och exponeringen av 5-FU oka jamfort med hos patienter utan leverfunktionsnedsattning. Det finns inga farmakokinetiska data pá patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Baserat pá en farmakokinetisk studie pá cancerpatienter med latt till gravt nedsatt njurfunktion, finns inga tecken pá att kreatininclearance páverkar farmakokinetiken av intakt lakemedel och 5-FU. Kreatininclearance visade sig páverka den systemiska biotillgangligheten av 5'-DFUR (okning av AUC med 35% nar kreatininclearance minskar med 50%) och av FBAL (okning av AUC med 114% nar kreatininclearance minskar med 50%). FBAL ar en metabolit utan antiproliferativ aktivitet.

Áldre: En populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade patienter med en stor áldersspridning (27-86 ár) av vilka 234 (46%) var 65 ár eller áldre visade att áldern inte hade nágon páverkan pá farmakokinetiken av 5-'DFUR och 5-FU. AUC for FBAL okade med áldern (en 20%-ig okning av áldern resulterar i en 15%-ig okning av AUC for FBAL). Denna okning ár troligen beroende pá en forándring av njurfunktionen.

Etniska faktorer. Efter en oral administrering av 825 mg/m² kapecitabin 2 gánger dagligen under 14 dagar erholl patienter av japanskt ursprung (n=18) C_max och AUC for kapecitabin som var 36% respektive 34% lágre jámfort med kaukasiska patienter (n=22). Japanska patienter hade ocksá ca 25% lágre C_max respektive 34% lágre AUC for FBAL án kaukasiska patienter. Den kliniska betydelsen av dessa skillnader ár okánd. Inga signifikanta skillnader forekom efter exponering av andra metaboliter (5-'DFCR, 5-'DFUR och 5-FU).

5.3 Prekliniska sakerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier pá Cynomolgusapor och moss med daglig oral dosering av kapecitabin visade toxiska effekter pá de gastrointestinala, lymfoida och hematopoetiska systemen, typiska for fluoropyrimidiner. Denna toxicitet var reversibel. Hudtoxicitet, karaktáriserad av degenerativa/regressiva forándringar, observerades med kapecitabin. Kapecitabin saknade lever- eller CNS-toxicitet. Kardiovaskulár toxicitet (t ex PR-och QT-intervall forlángning) kunde pávisas hos Cynomolgusapor efter intravenos administrering (100 mg/kg) men ej vid upprepad oral dosering (1379 mg/m² dagligen).

En 2-árig karcinogenicitetsstudie pá moss uppvisade inga tecken pá karcinogena egenskaper hos kapecitabin.

Standardstudier avseende fertilitet visade nedsáttning av fertiliteten hos honmoss som fick kapecitabin. Denna effekt var emellertid reversibel efter en lákemedelsfri period. Dessutom forekom i en 13 veckors studie atrofiska och degenerativa forándringar i reproduktiva organ hos hanmoss. Dessa effekter var reversibla efter en lákemedelsfri period (se avsnitt 4.6).

I studier avseende embryotoxicitet och teratogenicitet pá moss noterades dosrelaterade okningar i fosterresorption och teratogenicitet. Hos apor noterades missfall och embryodod vid hoga doser men det fanns inga tecken pá teratogenicitet.

Kapecitabin visade ingen mutagenicitet in vitro i bakterier (Ames test) eller i djurceller (kinesiska hamster V79/HPRT genmutationstest). I likhet med andra nukleosidanaloger (dvs 5-FU) var kapecitabin clastogent pá humana lymfocyter (in vitro) och en positiv trend ságs vid mikrokárntest pá benmárg hos moss (in vivo).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Forteckning over hjalpamnen

Capecitabine Accord 150 mg och 500 mg filmdragerade tabletter

Tablettkárna vattenfri laktos

mikrokristallin cellulosa (E460) kroskarmellosnatrium hypromellos magnesiumstearat

Tablettdragering

hypromellos

talk

titandioxid (E 171) rod jarnoxid (E172) gul jamoxid (E172)

Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter

Tablettkarna vattenfri laktos

mikrokristallin cellulosa (E460) kroskarmellosnatrium hypromellos magnesiumstearat

Tablettdragering

hypromellos

talk

titandioxid (E 171)

6.2    Inkompatibiliteter Ej relevant.

6.3    Hállbarhet

3 ár.

6.4    Sarskilda forvaringsanvisningar

Aluminium/aluminium blister Inga sarskilda forvaringsanvisningar.

PVC/PVdC/Aluminium blister Forvaras vid hogst 30 □

6.5    Forpackningstyp och inneháll

Aluminium/aluminium eller PVC/PVdC/Aluminium blister i forpackningsstorlekar om 30, 60 eller 120 filmdragerade tabletter.

Perforerade endosblisterforpackningar i PVC/PVdC/aluminium med 30 x 1, 60 x 1 eller 120 x 1 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla forpackningsstorlekar att marknadsforas.

6.6    Sarskilda anvisningar for destruktion och ovrig hantering

Inga sarskilda anvisningar. ³

8. NUMMER PÁ GODKANNANDE FOR FORSALJNING

EU/1/12/762/001-003

EU/1/12/762/004-006

EU/1/12/762/019-021

EU/1/12/762/007-009

EU/1/12/762/010-012

EU/1/12/762/022-024

EU/1/12/762/013-015

EU/1/12/762/016-018

EU/1/12/762/025-027

9.    DATUM FOR FORSTA GODKANNANDE/FORNYAT GODKANNANDE

20-04-2012

10. DATUM FOR OVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta lakemedel finns pá Europeiska lakemedelsmyndighetens webbplats http: //www .ema.europa.eu/.

A.    TILLVERKARE SOM ANSVARAR FOR FRISLAPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS

B.    VILLKOR ELLER BEGRANSNINGAR FOR TILLHANDAHÁLLANDEOCH ANVANDNING

C.    OVRIGA VILLKOR OCH KRAV FOR GODKANNANDET FOR FORSALJNING

D.    VILLKOR ELLER BEGRANSNINGAR AVSEENDE EN SAKER OCH EFFEKTIV ANVANDNING AV LAKEMEDLET

A. TILLVERKARE SOM ANSVARAR FOR FRISLAPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS

Namn och adress till tillverkare som ansvarar fór frislappande av tillverkningssats

Accord Healthcare Ltd.

Ground Floor Sage House 319 Pinner road

North Harrow, Middx HA1 4HF Storbritannien

Pharmacare Premium Ltd

HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000 Malta

I lakemedlets tryckta bipacksedel ska namn och adress till tillverkaren som ansvarar fór frislappandet av den relevanta tillverkningssatsen anges.

B.    VILLKOR ELLER BEGRANSNINGAR FOR TILLHANDAHÁLLANDE OCH ANVANDNING

Lakemedel som med begransningar lamnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumén, avsnitt 4.2).

C.    OVRIGA VILLKOR OCH KRAV FOR GODKANNANDET FOR FORSALJNING • Periodiska sakerhetsrapporter

Innehavaren av godkannandet fór fórsáljning ska lamna in periodiska sakerhetsrapporter fór detta lakemedel i enlighet med de krav som anges i den fórteckning óver referensdatum fór unionen (EURD-listan) som fóreskrivs i artikel 107c.7 i direktiv 2001/83/EG och som offentliggjorts pá webbportalen fór europeiska lakemedel.

D. VILLKOR ELLER BEGRANSNINGAR AVSEENDE EN SAKER OCH EFFEKTIV ANVANDNING AV LAKEMEDLET

• Riskhanteringsplan

Innehavaren av godkannandet fór fórsaljning ska genomfóra de erforderliga farmakovigilansaktiviteter och -átgarder som finns beskrivna i den óverenskomna riskhanteringsplanen (Risk Management Plan, RMP) som finns i modul 1.8.2. i godkannandet fór fórsaljning samt eventuella efterfóljande óverenskomna uppdateringar av riskhanteringsplanen.

En uppdaterad riskhanteringsplan ska lamnas in

•    pá begaran av Europeiska lakemedelsmyndigheten,

•    nar riskhanteringssystemet andras, sarskilt efter att ny information framkommit som kan leda till betydande andringar i lakemedlets nytta-riskprofil eller efter att en viktig milstolpe (fór farmakovigilans eller riskminimering) har nátts.

MARKNING OCH BIPACKSEDEL

A. MARKNING

1.    LAKEMEDLETS NAMN_

Capecitabine Accord 150 mg filmdragerade tabletter kapecitabin

2.    INNEHAVARE AV GODKANNANDE FOR FORSALJNING

Accord

3.    UTGÁNGSDATUM_

EXP

4.    TILLVERKNINGSSATSNUMMER_

Lot

5.    OVRIGT

1.    LAKEMEDLETS NAMN_

Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter kapecitabin

2.    INNEHAVARE AV GODKANNANDE FOR FORSALJNING

Accord

3.    UTGÁNGSDATUM_

EXP

4.    TILLVERKNINGSSATSNUMMER_

Lot:

5.    OVRIGT

1.    LAKEMEDLETS NAMN_

Capecitabine Accord 500 mg filmdragerade tabletter kapecitabin

2.    INNEHAVARE AV GODKANNANDE FOR FORSALJNING

Accord

3.    UTGÁNGSDATUM_

EXP

4.    TILLVERKNINGSSATSNUMMER_

Lot:

5.    OVRIGT

B. BIPACKSEDEL

Bipacksedel: Information till anvandaren

Capecitabine Accord 150 mg filmdragerade tabletter Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter Capecitabine Accord 500 mg filmdragerade tabletter

kapecitabin

Las noga igenom denna bipacksedel innan du borjar ta detta lakemedel. Den inneháller information som ar viktig for dig.

•    Spara denna information, du kan behova lasa den igen.

•    Om du har ytterligare frágor vand dig till lakare eller apotekspersonal.

•    Detta lakemedel har ordinerats enbart át dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, aven om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

•    Om du fár biverkningar, tala med lakare eller apotekspersonal.Detta galleraveneventuella biverkningar som inte namns i denna information (se avsnitt 4).

I denna bipacksedel finns information om foljande:

1.    Vad Capecitabine Accord ar och vad det anvands for

2.    Vad du behover veta innan du tar Capecitabine Accord

3.    Hur du tar Capecitabine Accord

4.    Eventuella biverkningar

5.    Hur Capecitabine Accord ska forvaras

6.    Forpackningens inneháll och ovriga upplysningar

1. Vad Capecitabine Accord ar och vad det anvands for

Capecitabine Accord tillhor en grupp lakemedel som kallas for “cytostatika”, vilka hindrar tillvaxten av cancerceller. Capecitabine Accord inneháller kapecitabin, vilken i sig inte ar ett cytostatiskt lakemedel. Forst efter att kroppen absorberat kapecitabin omvandlas det till ett aktivt anti-cancer medel (foretradesvis i tumorvavnad).

Capecitabine Accord avands for behandling av tjocktarms-, andtarms, magsacks-eller brostcancer. Capecitabine Accord anvands ocksá for att forhindra att tjocktarmscancern kommer tillbaka efter det att tumoren har opererats bort.

Capecitabine Accord kan anvandas antingen ensamt eller i kombination med andra lakemedel. ⁴

Varningar och forsiktighet

Tala med lakare eller apotekspersonal innan du tarCapecitabine Accord

•    om du vet att enzymet dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) delvis saknar aktivitet hos dig

•    om du har lever-eller njursjukdom

•    om du har eller har haft hjartproblem (t.ex. oregelbundna hjartslag) eller smartor i brostet, kaken och ryggen, som uppkommer vid fysisk anstrangning och beror pá problem med blodflodet till hjartat

•    om du har sjukdomar i hjarnan (t.ex. cancer som har spridit sig till hjarnan) eller nervskada (neuropati)

•    om du har rubbad kalciumbalans (ses med blodprov)

•    om du har diabetes

•    om du har diarré om du har eller fár vatskebrist

•    om du inte kan behálla mat eller vatten i kroppen pá grund    av kraftigt illamáende och    krakningar

•    om du har obalans av joner i blodet (elektrolytobalans, ses    med blodprov)

•    om du tidigare haft problem med ogonen, eftersom du kan    behova extra kontroller av    ogonen

•    om du har en svár hudreaktion

DPD-brist: DPD-brist ar ett sallsynt medfott tillstánd som vanligtvis inte forknippas med halsoproblem sávida du inte fár vissa mediciner. Om du har en okand DPD-brist och tar Capecitabine Accord har du en okad risk for tidiga och snabbt uppkommande svára former av biverkningarna som listas i avsnitt 4 Eventuella biverkningar. Kontakta genast din lakare om du ar orolig over nágon av biverkningarna eller om du marker ytterligare biverkningar som inte anges i denna bipacksedel (se avsnitt 4 Eventuella biverkningar).

Barn och ungdomar

Capecitabine Accordar inte indicerat till barn och ungdomar. Ge inte Capecitabine Accordtill barn och ungdomar.

Andra lakemedel och Capecitabine Accord

Innan behandlingen páborjas,tala om for lakare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tankas ta andra lakemedel. Detta ar mycket viktigt, eftersom intag av mer an ett lakemedel samtidigt kan forstarka eller forsvaga effekten av lakemedlen. Du máste vara sarskilt forsiktig om du tar nágot av foljande:

•    lakemedel mot gikt (allopurinol),

•    blodfortunnandelakemedel (kumarin, warfarin),

•    vissa anti-virala lakemedel (sorivudin och brivudin),

•    lakemedelfor krampanfall eller darrningar (fenytoin),

•    interferon alfa

•    strálbehandling och vissa lakemedel som anvands for att behandla cancer (folsyra, oxaliplatin, bevacizumab, cisplatin, irinotekan)

•    lakemedel som anvands for att behandla folsyrabrist.

Capecitabine Accord med mat och dryck

Du bor ta Capecitabine Accord inom 30 minuter efter avslutad máltid.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du ar gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rádfrága lakare eller apotekspersonal innan du anvander detta lakemedel.

Du ska inte ta Capecitabine Accord om du ar eller tror att du kan vara gravid.

Du ska inte amma om du tar Capecitabine Accord.

Korformága och anvandning av maskiner:

Capecitabine Accord kan gora att du kanner dig yr, illamáende eller trott. Det ar darfor mojligt att Capecitabine Accord kanpáverka din formága att kora bil eller anvanda maskiner. Kor inte bil om du kanner dig yr, illamáende eller trott efter att ha tagit detta lakemedel.

Capecitabine Accord inneháller laktos

Detta lakemedel inneháller laktos. Om du inte tál vissa sockerarter, bor du kontakta din lakare innan du tar detta lakemedel.

3. Hur du tar Capecitabine Accord

Ta alltid detta lakemedel enligt lakarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rádfrága lakare eller apotekspersonal om du ar osaker.

Capecitabine Accord ska endast forskrivas av lakare med erfarenhet av anvandning av lakemedel mot cancer.

Din lakare forskriver ratt dos och dosering till dig. Dosen av Capecitabine Accord baseras pá din kroppsyta. Den beraknas utifrán din langd och vikt. Normaldosen for vuxna ar 1250 mg/m² kroppsyta tvá gánger per dag (morgon och kvall). Tvá exempel ges har: En person vars kroppsvikt ar 64 kg och langd ar 1,64 m har en kroppsyta pá 1,7 m² och bor ta 4 tabletter á 500 mg och 1 tablett á 150 mg tvá gánger per dag. En person vars kroppsvikt ar 80 kg och langd ar 1,80 m har en kroppsyta pá 2,00 m² och bor ta 5 tabletter á 500 mg tvá gánger per dag.

Din lakare kommer att tala om for dig vilken dos du behover ta, nar den ska tas och hur lange du behover ta den.

Din lakare kan vilja att du tar en kombination av 150 mg och 500 mg tabletter vid varje doseringstillfalle.

•    Ta tabletterna morgon och kvall som lakaren har forskrivit.

•    Ta tabletterna inom 30 minuter efter avslutad máltid (frukost och middag) och svalj dem hela med vatten.

•    Det ar viktigt att du tar alla lakemedel enligt din lakares ordination.

Capecitabine Accord tabletter tas normalt under 14 dagar foljt av en 7-dagars viloperiod (dá inga tabletter tas). Denna 21-dagarsperiod ár en behandlingscykel.

I kombination med andra lakemedel kan normaldosen for vuxna vara lagre an 1250 mg/m² kroppsyta, och du kan behova ta tabletterna under en annan tidsperiod (t ex varje dag utan nágon viloperiod).

Om du har tagit for stor mangd av Capecitabine Accord

Om du har tagit for stor mangd av Capecitabine Accord, kontakta din lakare sá snart som mojligt innan du tar nasta dos.

Du kan fá foljande biverkningar, om du tar mycket mer kapecitabin an du borde: illamáende eller krakningar, diarré, inflammation eller sárbildning i magen eller munnen, smarta eller blodning frán tarmarna eller magen, eller benmargsdepression (minskning av vissa typer av blodceller). Tala omedelbart om for din lakare om du upplever nágot av dessa symtom

Om du har glomt att ta Capecitabine Accord

Ta inte den glomda dosen. Ta inte dubbel dos for att kompensera for en glomd dos. Fortsatt istallet med din forskrivna dosering och tala med din lakare.

Om du slutar att ta Capecitabine Accord

Det finns inga biverkningar som orsakas av att behandlingen med Capecitabine Accord avslutas. Ifall du anvander kumarin antikoagulantia (som inneháller t.ex.fenprokoumon), kan det kravas att lakaren justerar din dosering av antikoagulantia nar du slutar att ta Capecitabine Accord.

Om du har ytterligare frágor om detta lakemedel kontakta lakare eller apotekspersonal.

4. Eventuella biverkningar

Liksom alla lakemedel kan detta lakemedelorsaka biverkningar, men alla anvandare behover inte fá dem.

•    SLUTA omedelbart att ta Capecitabine Accord och kontakta din lakare om nágot av dessa symtom uppkommer:

•    Diarré: om du har en okning pá mer an 4 avforingar varje dag jamfort med ditt normala antal avforingar per dag eller diarré pá natten.

•    Krakningar: om du kraks mer an en gáng under ett dygn.

•    Illamaende: om du forlorar aptiten och mangden mat som du ater varje dag ar mycket mindre an vanligt.

•    Stomatit: om du har smarta, rodnad, svullnad eller sár i din mun och/eller hals.

•    Hand-fot syndromet: om du har smarta, svullnad, rodnad eller stickningar i handerna och/eller pá fotterna.

•    Feber: om du har en kroppstemperatur pá 38 °C eller mer.

•    Infektion: om du har tecken pá infektion orsakad av bakterier eller virus eller andra organismer.

•    Brostsmarta: om du kanner smarta frán mitten av brostkorgen, framforallt om det kommer nar du tranar.

•    Stevens-Johnsons syndrom: om du har smartsamma roda eller violetta hudutslag som sprider sig och blásor och/eller andra sár som borjar dyka upp i slemhinnan (t ex mun och lappar), sarskilt om du innan varit ljuskanslig, haft infektion i luftvagarna (t ex bronkit) och/eller feber

•    DPD-brist: om du har en kand DPD-brist loper du en okad risk for akut och tidig debut av forgiftning och svára, livshotande eller dodliga biverkningar orsakade av Capecitabine Accord (t.ex. stomatit, slemhinneinflammation, diarré, neutropeni och neurotoxicitet).

Om dessa biverkningar upptacks tidigt kan de avklinga inom 2 till 3 dagar efter att behandlingen avbrutits. Om dessa biverkningar fortsatter kontakta omedelbart din lakare. Din lakare kan uppmana dig att borja behandlingen igen med en lagre dos.

Hudreaktioner pá hander och fotter kan leda till forlust av fingeravtryck, vilket kan páverka din identifiering vid fingeravtrycksavlasning.

I tillagg till det som namns ovan, nar kapecitabin anvands ensamt ar mycket vanliga biverkningar, som forekommer hos    fler an 1 av 10    individer:

•    hudutslag,    torr eller kliande    hud

•    trotthet

•    aptitloshet    (anorexi)

Dessa biverkningar kan bli allvarliga. Kontakta darfor alltid din lakare omedelbart nar du borjar kanna en biverkan. Din lakare kan uppmana dig att minska dosen och/eller tillfalligt upphora med Capecitabine Accordbehandlingen. Pá sá satt minskas risken for att biverkan fortsatter eller forvarras.

Andra biverkningar ar:

Vanliga biverkningar (kan forekomma hos upp till 1 av 10 personer) inkluderar:

•    minskat antal vita eller roda blodkroppar (ses i prover)

•    uttorkning, viktminskning

•    somnloshet (insomnia), depression

•    huvudvark, somnighet, yrsel, onormal kansla i huden (domningar eller stickningar), smakforandringar

•    ogonirritation, okad tármangd, roda ogon (konjunktivit)

•    inflammation i venerna (tromboflebit)

•    andnod, nasblodning, hosta, rinnande nasa

•    munsár eller annan herpesinfektion

•    infektioner i lungorna eller andningsvagarna (t ex lunginflammation eller bronkit)

•    blodning frán tarmen, forstoppning, smarta i ovre delen av buken, matsmalningsproblem, okade gaser i magen, muntorrhet

•    hudutslag, háravfall (alopeci), hudrodnad, torr hud, kláda, hudmissfargning, hudavlossning, hudinflammation, nagelpáverkan

•    vark i leder, extremiteter, brost eller rygg

•    feber, svullnad i extremiteterna, sjukdomskansla

•    problem med leverfunktionen (ses i blodprover) och okad mangd bilirubin i blodet (utsondras av levern)

Mindre vanliga biverkningar (kan forekomma hos upp till 1 av 100 personer) inkluderar:

•    infektion i blodet, urinvagsinfektion, infektion i huden, infektion i nasan och halsen, svampinfektioner (inklusive infektioner i munnen), influensa, mag-tarmkatarr, tandsjukdom

•    knolar under huden (lipom)

•    minskat antal blodkroppar inklusive blodplattar, fortunnat blod (ses i prover)

•    allergi

•    diabetes, minskad mangd kalium i blodet, undernaring, forhojda blodfetter

•    forvirringstillstánd, panikattacker, nedstamdhet, minskad    libido

•    svárigheter att tala, forsamrat minne, forlust av formága att koordinera rorelser, balansproblem, svimning, nervskada (neuropati) och kanselproblem

•    dimsyn eller dubbelseende

•    yrsel, oronvark

•    oregelbundna hjartslag och hjartklappning (arytmi), vark    i brostet och hjartattack (infarkt)

•    blodproppar i de djupa venerna, hogt eller lágt blodtryck,    varmevallningar, kalla extremiteter,

lila flackar pá huden

•    blodproppar i venerna i lungan (pulmonell embolism), kollapsande lunga, hosta upp blod, astma, andfáddhet vid anstrangning

•    tarmobstruktion, ansamling av vatska i buken, inflammation i tunntarmen, tjocktarmen, magen eller matstrupen, smarta i nedre delen av buken, obehag i buken, halsbranna (uppstotning av mat frán magen), blodig avforing

•    gulsot (gulfargning av hud och ogon)

•    sár och blásor pá huden, hudreaktion vid solljus, rodnad i handflatorna, svullnad eller smarta i ansiktet

•    svullna eller stela leder, skelettsmarta, svaghet eller stelhet i musklerna

•    ansamling av vatska i njurarna, kissa oftare pá natten, inkontinens, blod i urinen, okat kreatinin i blodet (tecken pá stord funktion i njurarna)

•    ovanlig blodning frán vaginan

•    svullnad (odem), frossa och stelhet

Vissa av dessa biverkningar ar mer vanliga nar kapecitabin anvands tillsammans med andra lakemedel for behandling av cancer. Ovriga biverkningar som setts i dessa fall ar foljande:

Vanliga biverkningar (kan forekomma hos upp till 1 av 10 personer) inkluderar:

•    minskad mangd natrium, magnesium eller kalcium i blodet, okat blodsocker

•    nervsmarta

•    ringningar eller surrande ljud i oronen (tinnitus), horselforlust

•    inflammation i venerna

•    hicka, forandrad rost

•    smarta eller forandrad/onormal kansel i munnen, smarta i kaken

•    svettning, nattliga svettningar

•    muskelkramper

•    svárighet att urinera, blod eller protein i urinen

•    blámárken eller reaktion vid injektionsstállet (orsakad av lákemedel som samtidigt ges som injektion)

Sállsynta biverkningar (kan forekomma hos upp till 1 av 1000 personer) inkluderar:

•    fortrángning eller blockering av tárkanalen (lacrimalis ductus stenosis)

•    leversvikt

•    inflammation som leder till dysfunktion eller blockering vid utsondring av galla (kolestatisk hepatit)

•    specifika forándringar pá elektrokardiogram (QT-forlángning)

•    vissa typer av arytmi (inklusive kammarflimmer, torsade de pointes och bradykardi)

•    ogoninflammation som orsakar smárta i ogonen och mojligen problem med synen

•    inflammation i huden som ger roda fjállande fláckar pá grund av sjukdom utgáende frán immunsystemet

Mycket sállsynta biverkningar (kan forekomma hos upp till 1 av 10 000 personer) inkluderar:

•    svár hudreaktion sásom hudutslag, sár och blásor som kan inkludera sár i mun, nása, konsorgan, hánder, fotter och ogon (roda och svullna ogon)

Rapportering av biverkningar

Om du fár biverkningar, tala med lákare, apotekspersonal eller sjukskoterska.Detta gáller ávenbiverkningar som inte námns i denna information. Du kan ocksá rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att oka informationen om lákemedels sákerhet.

5. Hur Capecitabine Accord ska forvaras

Forvara detta lákemedelutom syn-och ráckháll for barn.

Anvánds fore utgángsdatum som anges pá kartongen efter Utg.dat. och pá blister efter EXP.

For aluminium-aluminium-blister Inga sárskilda forvaringsanvisningar.

For PVC/PVdC-aluminium-blister Forvaras vid hogst 30° C.

Lákemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushállsavfall. Frága apotekspersonalen hur man kastar lákemedel som inte lángre anvánds. Dessa átgárder ár till for att skydda miljon.

6. Forpackningens inneháll och ovriga upplysningar

Innehállsdeklaration

Den aktiva substansen ár kapecitabin Varje filmdragerad tablett inneháller 150 mg kapecitabin Varje filmdragerad tablett inneháller 300 mg kapecitabin Varje filmdragerad tablett inneháller 500 mg kapecitabin

Ovriga innehállsámnen ár:

Tablettkárnan: vattenfri laktos, kroskaramellosnatrium, hypromellos, mikrokristallin cellulosa, magnesiumstearat

Tablettdragering (for 150 mg): hypromellos, titandioxid (E171), gul járnoxid, rod járnoxid (E172), talk Tablettdragering (for 300 mg): hypromellos, titandioxid (E171), talk

Tablettdragering (for 500 mg): hypromellos, titandioxid (E171), gul járnoxid, rodjárnoxid (E172), talk

Lakemedlets utseende och forpackningsstorlekar

Capecitabine Accord 150 mg filmdragerade tabletter ar persikofargade, avlánga, bikonvexa, filmdragerade tabletter med en langd av 11,4 mm och en bredd av 5,3 mm, buktiga med ‘ 150’ pá ena sidan och slata pá andra sidan.

Capecitabine Accord 300 mg filmdragerade tabletter ar vita till benvita, avlánga, bikonvexa, filmdragerade tabletter med en langd av 14,6 mm och en bredd av 6,7 mm, buktiga med ‘300’ pá ena sidan och slata pá andra sidan.

Capecitabine Accord 500 mg filmdragerade tabletter ar persikofargade, avlánga, bikonvexa, filmdragerade tabletter med en langd av 15,9 mm och en bredd av 8,4 mm, buktiga med ‘500’ pá ena sidan och slata pá andra sidan.

Capecitabine Accord finns i blisterforpackningar (aluminium/aluminium eller PVC/PVdC/aluminium) som inneháller 30, 60 eller 120 filmdragerade tabletter eller i perforerade endosblisterforpackningar i PVC/PVdC/aluminium som inneháller 30 x 1, 60 x 1 eller 120 x 1 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla forpackningsstorlekar att marknadsforas.

Innehavare av godkannande for forsaljning

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex HA1 4HF, Storbritannien Tillverkare

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319 Pinner Road, Harrow HA1 4HF, Storbritannien Eller

Pharmacare Premium Limited,

HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000, Malta Denna bipacksedel andrades senast

Ytterligare information om detta lakemedel finns pá Europeiska lakemedelsmyndighetens webbplats http: //www .ema.europa.eu/.

50

1

EORTC-studien randomiserades patienter att antingen fá FOLFIRI (n=41) eller XELIRI (n=44) i en

2

oppen del och dárefter randomiserades de till antingen dubbelblind behandling med celecoxib eller

3

INNEHAVARE AV GODKANNANDE FOR FORSALJNING

Accord Healthcare Limited Sage House 319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF Storbritannien

4

Vad du behover veta innan du tar Capecitabine Accord

Ta inte Capecitabine Accord:

•    om du ar allergisk mot kapecitabin eller nágot annat innehállsamne idetta lakemedel (anges i avsnitt 6).Du máste tala om for din lakare om du vet att du ar allergisk eller overkanslig mot detta lakemedel .

•    om du tidigare har fátt svára reaktioner mot fluoropyrimidin-behandling (en grupp av lakemedel mot cancer sá som fluorouracil),

•    om du ar gravid eller ammar,

•    om du har allvarligt lága niváer av vita blodkroppar eller blodplattar i blodet (leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni),

•    om du har svára lever-eller njurproblem,

•    om du vet att enzymet dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) helt saknar aktivitet hos dig,

•    om du behandlas med, eller inom de senaste 4 veckorna har behandlats med brivudin, sorivudin eller liknande substanser for behandling av herpes zoster (vattkoppor eller baltros)