sp. zn. sukls203748/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Candegamma 2 mg tablety Candegamma 4 mg tablety Candegamma 8 mg tablety Candegamma 16 mg tablety Candegamma 32 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ    SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 2/4/8/16/32 mg candesartanum cilexetilum.

Pomocné látky:

Candegamma 2/4/8/16/32 mg: 37,600/75,200/150,400/142,350/284,700 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Tableta

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní,    nepotažené    tablety o velikosti    2x5mm, rovné na    obou    stranách

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní,    nepotažené tablety o velikosti    3x6mm, s půlící rýhou na jedné

straně a rovné na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na (dvě) stejné dávky.

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, nepotažené tablety o velikosti 3x9mm, s čtvrtícím křížem na jedné straně a hladké na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na (čtyři) stejné dávky.

Růžové, kulaté, bikonvexní, nepotažené skvrnité tablety o velikosti 3x9mm, s čtvrtícím křížem na jedné straně a s vyraženým “16” na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na (čtyři) stejné dávky.

Růžové, kulaté, bikonvexní, nepotažené skvrnité tablety o velikosti 4x10mm, s čtvrtícím křížem na jedné straně a s vyraženým “32” na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na (čtyři) stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Candegamma je indikován k:

-    Léčbě esenciální hypertenze u dospělých.

-    Léčbě hypertenze u dětí a dospívajících ve věku 6 až <18 let.

-    Léčbě dospělých pacientů se srdečním selháním a poruchou systolické funkce levé komory (ejekční frakce levé komory < 40%), pokud léčba inhibitory ACE není tolerována, nebo jako přídatná léčba k inhibitorům ACE u pacientů se symptomatickým srdečním selháním, i přes optimální terapii, pokud antagonisté mineralokortikoidních receptorů nejsou tolerovány (viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování při hypertenzi

Doporučená počáteční a obvyklá udržovací dávka přípravku Candegamma je 8 mg jednou denně.

Maximum antihypertenzního účinku je dosaženo v průběhu 4 týdnů. U některých pacientů, u kterých není dosaženo adekvátní kontroly krevního tlaku, může být dávka zvýšena na 16 mg jednou denně a dále až na maximální dávku 32 mg jednou denně. Léčbu je třeba upravit podle odpovědi krevního tlaku.

Přípravek Candegamma lze podávat též s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Bylo prokázáno, že přidání hydrochlorothiazidu má přídavný antihypertenzní účinek s různými dávkami přípravku Candegamma.

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava počáteční dávky.

Pacienti s intravaskulární objemovou deplecí

Počáteční dávka 4 mg může být zvážena u pacientů s rizikem hypotenze, jako jsou pacienti s možnou deplecí intravaskulárního objemu (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, včetně hemodialyzovaných pacientů je počáteční dávka 4 mg. Dávku je třeba upravit v závislosti na odpovědi. U pacientů s velmi závažnou poruchou funkce ledvin nebo v terminální fázi poruchy funkce ledvin (Cl_kreatininu < 15 ml/min) jsou omezené zkušenosti (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje počáteční dávka 4 mg jednou denně. Dávku lze upravit podle odpovědi. Přípravek Candegamma je kontraindikován u pacientů se závažným poruchou funkce jater a/nebo cholestázou (viz body 4.3 a 5.2).

Černošští pacienti

Antihypertenzní účinek kandesartanu je u černochů v porovnání s ostatními pacienty nižší. Pro kontrolu krevního tlaku tak může být u černochů potřebné častější zvýšení dávky přípravku Candegamma a souběžné podávání jiných antihypertenziv, než u ostatních pacientů (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 6 až < 18 let:

Doporučená počáteční dávka jsou 4 mg jedenkrát denně.

•    Pacienti s hmotností < 50 kg: U pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně zaléčen, může být dávka zvýšena maximálně na 8 mg jednou denně.

•    Pacienti s hmotností > 50 kg: U pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně zaléčen, může být dávka zvýšena na 8 mg jednou denně a následně podle potřeby na 16 mg jednou denně (viz bod 5.1).

Dávky vyšší než 32 mg nebyly u pediatrických pacientů studovány.

Antihypertenzního účinku je ve většině případů dosaženo během 4 týdnů.

U dětí s možnou deplecí intravaskulárního objemu (např. pacienti léčení diuretiky, především pokud mají poruchu renální funkce) je třeba léčbu přípravkem Candegamma započít pod pečlivým lékařským dohledem a je potřeba zvážit podávání nižší úvodní dávky, než jsou dávky obecně doporučené (viz bod 4.4).

Podávání přípravku Candegamma nebylo studováno u dětí, jejichž glomerulární filtrace je nižší než 30 ml/min/1,73m² (viz bod 4.4).

Černošští pediatričtí pacienti

Antihypertenzní účinek candesartanu je u černošských pacientů méně výrazný než nečemošských pacientů (viz bod 5.1).

Děti mladší 1 roku až < 6 let

•    Bezpečnost a účinnost u dětí ve věku 1 až < 6 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

•    Přípravek Candegamma je kontraindikován u dětí mladších 1 roku (viz bod 4.3).

Dávkování při srdečním selhání

Obvyklá doporučená počáteční dávka přípravku Candegamma je 4 mg jednou denně. Postupné zvyšování na cílovou dávku 32 mg jednou denně (maximální dávka) nebo na nejvyšší tolerovanou dávku se provádí zdvojnásobením dávky v minimálně dvoutýdenních intervalech (viz bod 4.4). Vyšetření pacientů se srdečním selháním by mělo vždy zahrnovat přezkoumání funkce ledvin včetně monitorování sérového kreatininu a draslíku. Přípravek Candegamma může být podáván s další léčbou srdečního selhání, včetně inhibitorů ACE, beta-blokátorů, diuretik a digitalisu nebo s kombinací těchto léčivých přípravků. Přípravek Candegamma může být podáván s inhibitory ACE u pacientů se symptomatickým srdečním selháním i přes optimální standardní léčbu srdečního selhání, pokud antagonisté mineralokortikoidních receptorů nejsou tolerovány. Kombinace inhibitoru ACE, diuretika šetřící draslík a přípravku Candegamma se nedoporučuje a je třeba ji zvážit pouze po důkladném vyhodnocení potenciálních přínosů a rizik (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Zvláštní skupiny pacientů

U starších pacientů nebo u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, poruchou funkce ledvin nebo mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava počáteční dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Candegamma v léčbě hypertenze a srdečního selhání u dětí ve věku od narození do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání.

Přípravek Candegamma se podává jednou denně nezávisle na příjmu potravy. Biologická dostupnost kandesartanu není ovlivněna potravou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.2 a 4.6).

Závažná porucha funkce jater a/nebo cholestáza.

Děti mladší jednoho roku (viz bod 5.3).

Současné užívání přípravku Candegamma s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin

Stejně jako u jiných přípravků inhibujících systém renin-angiotenzin-aldosteron lze u citlivých pacientů léčených přípravkem Candegamma očekávat změny funkce ledvin.

V případě použití přípravku Candegamma u pacientů s hypertenzí a poruchou funkce ledvin se doporučuje pravidelně sledovat sérový kreatinin a draslík. Zkušenosti s podáváním přípravku pacientům s velmi závažnou nebo terminálním poruchou funkce ledvin (Cl_kreatininu < 15 ml/min) jsou omezené. V takových případech je třeba dávku přípravku Candegamma opatrně titrovat za současného monitorování krevního tlaku.

Vyšetření pacientů se srdečním selháním má zahrnovat i periodické hodnocení funkce ledvin, především u pacientů ve věku 75 let a starších a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Při počáteční titraci dávky přípravku Candegamma se doporučuje monitorování sérového kreatininu a draslíku.

Do klinických studií srdečního selhání nebyli zahrnuti pacienti s hodnotami sérového kreatininu >

265 pmol/l (> 3 mg/dl).

Použití u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin

Přípravek Candegamma nebyl u dětí s glomerulární filtrací nižší než 30 ml/min/1,73 m² studován (viz bod 4.2).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Souběžná léčba s inhibitory ACE_při srdečním selhání

Riziko nežádoucích účinků, zejména hypotenze, hyperkalemie a snížené funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) se může zvýšit, pokud je přípravek Candegamma užíván v kombinaci s inhibitory ACE.

Trojkombinace inhibitoru ACE, antagonisty mineralokortikoidních receptorů a kandesartanu se také nedoporučuje. Použití těchto kombinací má probíhat pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování renálních funkcí, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být užívány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Hemodialýza

Během dialýzy může být krevní tlak zvláště citlivý na blokádu AT1-receptoru, která nastává snížením objemu plazmy a aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron. Z toho důvodu má být u hemodialyzovaných pacientů přípravek Candegamma opatrně titrován za pečlivého monitorování krevního tlaku.

Stenóza renální artérie

Léčivé přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron zahrnující inhibitory receptoru pro angiotenzin II (AIIRA), mohou zvyšovat ureu v krvi a sérový kreatinin u pacientů s oboustrannou stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie u solitérní ledviny.

Transplantace ledvin

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Candegamma pacientům po nedávné transplantaci ledvin.

Hypotenze

V průběhu léčby přípravkem Candegamma se u pacientů se srdečním selháním může objevit hypotenze. Hypotenze se může objevit i u hypertenzních pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, např. u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik. Na počátku léčby je třeba obezřetnost a je třeba pokusit se o korekci hypovolémie.

U dětí s možnou deplecí intravaskulárního objemu (např. pacienti léčení diuretiky, především pokud mají poruchu renální funkce) je třeba léčbu přípravkem Candegamma započít pod pečlivým lékařským dohledem a je potřeba zvážit podávání nižší úvodní dávky, než jsou dávky obecně doporučené (viz bod 4.2).

Anestezie a chirurgický zákrok

U pacientů léčených antagonisty angiotenzinu II se může po dobu anestezie a chirurgického zákroku vyskytnout hypotenze na základě blokády systému renin-angiotenzin. Ve velmi vzácných případech může jít o těžkou hypotenzi, která může vyžadovat intravenózní podání tekutin a/nebo vazopresorů.

Stenóza aortální a mitrální chlopně (obstrukční hypertrofická kardiomyopatie)

Podobně jako u jiných vazodilatancií je nutné věnovat zvláštní pozornost pacientům s hemodynamicky významnou aortální nebo mitrální stenózou nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenziva, která působí prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Použití přípravku Candegamma se u těchto pacientů nedoporučuje.

Hyperkalemie

Souběžné podávání přípravku Candegamma a draslík šetřících diuretik, přípravků s obsahem draslíku, náhrad solí s obsahem draslíku nebo jiných léčiv, která mohou zvyšovat kalémii (např. heparin), může vést ke zvýšení obsahu draslíku v séru u pacientů s hypertenzí. Podle potřeby by mělo být zahájeno monitorování draslíku.

U pacientů se srdečním selháním léčených přípravkem Candegamma se může vyskytnout hyperkalemie. Doporučuje se pravidelné monitorování sérového draslíku. Kombinace ACE inhibitorů, draslík šetřících diuretik (např. spironolakton) a přípravku Candegamma se nedoporučuje a je možno o této kombinaci uvažovat pouze po pečlivém zhodnocení potenciálního prospěchu a rizika.

Všeobecně

U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí především na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo primárním renálním onemocněním, včetně stenózy renální artérie), je léčba jinými léčivy, která ovlivňují tento systém, spojena s projevy akutní hypotenze, azotémie, oligurie nebo, vzácně, akutního renálního selhání. Tyto projevy nelze vyloučit ani u AIIRA. Podobně jako u kterýchkoliv jiných antihypertenziv může vést náhlé snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickou cerebrovaskulární chorobou k infarktu myokardu nebo mozkové mrtvici.

Antihypertenzivní účinek kandesartanu může být zvýšen jinými léčivými přípravky, které snižují krevní tlak, ať jsou již předepsány jako antihyperztenziva, nebo v jiných indikacích.

Candegamma obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

Těhotenství

Léčba AIIRA by neměla být zahajována v průběhu těhotenství. Pokud není pokračování v léčbě AIIRA považováno za nezbytné, měly by být pacientky, které plánují otěhotnět, převedeny na alternativní antihypertenzní léčbu se zavedeným bezpečnostním profilem pro podávání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba AIIRA musí být okamžitě přerušena, a pokud je to vhodné, je třeba zahájit alternativní léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

U postmenarcheálních pacientek je třeba pravidelně zvažovat možnost těhotenství. Je třeba podat příslušné informace a přijmout příslušná opatření týkající se prevence rizika expozice candesartanu v těhotenství (viz bod 4.3 a 4.6).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích zaměřených na farmakokinetiku byl posuzován hydrochlorothiazid, warfarin, digoxin, perorální kontraceptiva (např. ethinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid, nifedipin a enalapril. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické interakce s těmito léčivými látkami.

Souběžné podávání draslík šetřících diuretik, doplňků draslíku, náhrad solí s obsahem draslíku nebo jiných léků (např. heparin) může vést ke zvýšení sérového draslíku. Pokud je to vhodné, je třeba provádět kontroly sérového draslíku (viz bod 4.4).

Při současném podávání ACE inhibitorů a přípravků s lithiem byl pozorován reverzibilní vzestup koncentrací lithia v séru s projevy toxicity. Podobný účinek lze očekávat u AIIRA. Užívání kandesartanu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace nezbytná, doporučuje se pečlivé monitorování sérových koncentrací lithia.

Při souběžném podávání AIIRA a nesteroidních protizánětlivých přípravků (NSAID, tj. selektivní inhibitory COX-2, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/den) a neselektivní NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzivního účinku.

Podobně jako u ACE inhibitorů může souběžné užívání AIIRA a NSAID vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení hladiny draslíku v séru, především u pacientů s poškozenou funkcí ledvin. Tato kombinace se má podávat opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit monitorování renálních funkcí ihned po zahájení souběžné léčby a dále v pravidelných intervalech.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Epidemiologické důkazy o teratogenním riziku při expozici ACE inhibitorům v průběhu prvního trimestru těhotenství nejsou jednoznačné, ovšem malý vzestup rizika nelze vyloučit. Ačkoli neexistují kontrolované epidemiologické údaje o riziku AIIRA, mohou u této skupiny léčiv existovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby AIIRA považováno za zcela nezbytné, měly by být pacientky, které plánují otěhotnět, převedeny na jinou alternativní antihypertenzní léčbu se zavedeným bezpečnostním profilem pro podávání v těhotenství. Jakmile je diagnostikováno těhotenství, léčbu AIIRA je třeba okamžitě ukončit, a pokud je to vhodné, zahájit alternativní léčbu.

Je známo, že expozice AIIRA v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství má toxické účinky na lidský plod (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpomalení osifikace lebky) a novorozence (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud došlo k expozici AIIRA v období od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se provést ultrazvukovou kontrolu funkce ledvin a kontrolu lebky.

Děti, jejichž matky užívaly AIIRA, by měly být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Přípravek Candegamma se nedoporučuje podávat v průběhu kojení, neboť nejsou dostupné informace o jeho použití v průběhu kojení. Je třeba dát přednost jiným léčebným režimům se zavedenějším bezpečnostním profilem pro podávání během kojení, zvláště při kojení novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily vliv kandesartanu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je však třeba mít na zřeteli, že se v průběhu léčby přípravkem Candegamma mohou příležitostně vyskytnout závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Léčba hypertenze

Nežádoucí účinky, které se vyskytly v kontrolovaných klinických studiích, byly mírné a přechodné. Celkový výskyt nežádoucích příhod nevykazoval spojitost s podávanou dávkou nebo věkem. Nutnost přerušit léčbu v důsledku výskytu nežádoucí příhody byla podobná ve skupině s kandesartan-cilexetilem (3,1 %) a s placebem (3,2 %).

V souhrnné analýze údajů z klinických studií u hypertenzních pacientů byly definovány nežádoucí účinky kandesartan-cilexetilu na základě výskytu, který byl alespoň o 1 % vyšší než výskyt u placeba. Na podkladě této definice byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky závrať/vertigo, bolest hlavy a respirační infekce.

Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky z klinických studií a postmaketingového období.

Frekvence uvedené v tabulkách v bodě 4.8 jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Infekce a infestace	Časté	Respirační infekce
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi vzácné	Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi vzácné	Hyperkalemie, hyponatrémie
Poruchy nervového sytému	Časté	Závratě/vertigo, bolest hlavy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi vzácné	Kašel
Gastrointestinální poruchy	Velmi vzácné	Nauzea
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi vzácné	Zvýšené hodnoty jaterních enzymů, abnormální funkce jater nebo hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi vzácné	Angioedém, vyrážka, kopřivka, svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi vzácné	Bolest zad, bolest kloubů a svalů
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi vzácné	Porucha funkce ledvin včetně selhání ledvin u predisponovaných pacientů (viz bod 4.4)

Laboratorní nálezy

Všeobecně nebyly zjištěny klinicky významné účinky přípravku Candegamma na běžné laboratorní hodnoty. Podobně jako u jiných inhibitorů systému renin-angiotenzin-aldosteron byl pozorován mírný pokles hemoglobinu. U pacientů léčených přípravkem Candegamma není obvykle nutné pravidelné sledování laboratorních hodnot. U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pravidelné sledování sérového draslíku a kreatininu.

Pediatrická populace

Bezpečnost kandesartanu byla sledována u 255 dětí a dospívajících s hypertenzí ve věku 6 až < 18 let během čtyřtýdenní studie klinické účinnosti a během jednoleté otevřené studie (viz bod 5.1). Ve všech rozmanitých třídách orgánových systémů je četnost výskytu nežádoucích účinků u dětí v rozmezí časté/méně časté. Ačkoli je povaha a závažnost nežádoucích účinků podobná jako u dospělých (viz tabulka výše), četnost výskytu všech nežádoucích účinků je u dětí a dospívajících vyšší, především v případě:

•    Bolestí hlavy, závrati, infekcí horních cest dýchacích, které jsou velmi časté (tj. >1/10) u dětí a časté (> 1/100 až < 1/10) u dospělých

•    Kašle, který je „velmi častý“ ( tj. >1/10) u dětí a „velmi vzácný“ (< 1/10 000) u dospělých

•    Vyrážky, která je „častá“ (tj. >1/100 až <1/10) u dětí a „velmi vzácná“ (< 1/10 000) u dospělých

•    Hyperkalemie, hyponatrémie a abnormálních jaterních testů, které jsou méně časté (> 1/1 000 až < 1/100) u dětí a velmi vzácné (< 1/10 000) u dospělých

•    Sinusové arytmie, nasopharyngitidy a horečky, která je častá (tj. >1/100 až <1/10) a bolestí v hrdle (dyskomfort), která je „velmi časté“ (tj. >1/10) u dětí a nebyla hlášena u dospělých. Nicméně v dětství se jedná se o přechodnou a všeobecnou poruchu.

Celkový bezpečnostní profil candesartan-cilexetilu se u pediatrických pacientů nijak významně neliší od bezpečnostního profilu u dospělých.

Léčba srdečního selhání

Profil nežádoucích účinků kandesartanu u pacientů se srdečním selháním byl v souladu s farmakologií

8

léčivé látky a zdravotním stavem pacientů. V klinickém programu CHARM, který srovnával kandesartan v dávkách až 32 mg (n = 3803) s placebem (n = 3796), přerušilo léčbu v důsledku nežádoucích účinků celkem 21,0 % pacientů ve skupině s kandesartanem a 16,1 % ve skupině s placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly hyperkalemie, hypotenze a porucha funkce ledvin. Tyto příhody byly častější u pacientů ve věku nad 70 let, diabetiků nebo pacientů, kterým byly podávány další léčivé přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, zejména ACE inhibitory a/nebo spironolakton.

Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingového období.

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi vzácné	Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza
Poruchy metabolismu a	Časté	Hyperkalemie
výživy	Velmi vzácné	Hyponatrémie
Poruchy nervového sytému	Velmi vzácné	Závratě, bolest hlavy
Cévní poruchy	Časté	Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi vzácné	Kašel
Gastrointestinální poruchy	Velmi vzácné	Nauzea
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi vzácné	Zvýšené hodnoty jaterních enzymů, abnormální funkce jater nebo hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi vzácné	Angioedém, vyrážka, kopřivka, svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi vzácné	Bolest zad, bolest kloubů a svalů
Poruchy ledvin a močových	Časté	Porucha funkce ledvin včetně selhání
cest		ledvin u predisponovaných pacientů (viz bod 4.4)

Laboratorní nálezy

U pacientů léčených přípravkem Candegamma v indikaci srdeční selhání je častá hyperkalemie a porucha funkce ledvin. Doporučuje se pravidelné sledování sérového kreatininu a draslíku (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Na základě farmakologických úvah je pravděpodobným hlavním projevem předávkování symptomatická hypotenze a závratě. V jednotlivých hlášených případech předávkování (až 672 mg kandesartan-cilexetilu) se dospělí pacienti zotavili bez následků.

Pokud je přítomna symptomatická hypotenze, je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální funkce. Pacient by měl být uložen v poloze na zádech s nohama výše než trup. Pokud toto opatření není dostatečné, měl by být zvětšen objem intravaskulární tekutiny podáním infúze, např. fyziologického roztoku. Pokud tato opatření nejsou dostatečná, je třeba podat sympatomimetika. Kandesartan nelze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:

antagonista angiotezinu II, ATC kód: C09CA06

Mechanismus účinku

Angiotenzin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má významnou úlohu v patogenezi orgánové hypertrofie a orgánových poškození. Hlavní fyziologické účinky angiotenzinu II, vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu, jsou zprostředkovány interakcí s receptorem typu 1 (ATj).

Farmakodynamické účinky

Kandesartan-cilexetil je proléčivem vhodným k perorálnímu podání. Po podání se hydrolýzou esteru v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu rychle přeměňuje na aktivní látku - kandesartan. Kandesartan je AIIRA, selektivní pro receptory ATi, s pevnou vazbou a pomalou disociací z receptoru. Nemá agonistickou aktivitu.

Kandesartan neinhibuje ACE, který přeměňuje angiotezin I na angiotezin II a degraduje bradykinin. Neovlivňuje ACE, nepotencuje bradykinin nebo substanci P. V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan s ACE inhibitory byl výskyt kašle nižší u pacientů léčených kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na jiné hormonální receptory nebo iontové kanály důležité v systému kardiovaskulárních regulačních mechanismů. Antagonizace receptorů pro angiotenzin II (AT₁) vede ke zvýšení plazmatické koncentrace reninu, angiotenzinu I a angiotenzinu II a ke snížení plazmatické koncentrace aldosteronu, závislé na podané dávce.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hypertenze

U hypertenze kandesartan způsobuje na dávce závislý dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku. Antihypertenzní účinek je vyvolán poklesem systémové periferní rezistence, bez reflexního vzestupu srdeční frekvence. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku významné hypotenze nebo "rebound" fenoménu po přerušení léčby.

Po jednorázovém podání dávky kandesartan-cilexetilu se projeví nástup antihypertenzního účinku v průběhu 2 hodin. Po opakovaném podání je maximálního antihypertenzního účinku, bez ohledu na podávanou dávku, dosaženo v průběhu 4 týdnů a antihypertenzní účinek při dlouhodobém podávání přetrvává. Podle metaanalýzy je průměrný dodatečný účinek zvýšení dávky z 16 mg na 32 mg jednou denně malý. S ohledem na interindividuální variabilitu lze u některých pacientů očekávat vyšší než průměrný účinek. Kandesartan-cilexetil podávaný jednou denně účinně a rovnoměrně snižuje krevní tlak po celý 24hodinový dávkový interval, přičemž rozdíly mezi maximálním a minimálním účinkem v rámci dávkového intervalu jsou malé. Antihypertenzní účinek a tolerabilita kandesartanu a losartanu byly porovnávány ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích u 1268 pacientů s mírnou

až středně těžkou hypertenzí. Nejvyšší dosažená hodnota snížení krevního tlaku (systolický/ diastolický) byla 13,1/10,5 mmHg pro kandesartan-cilexetil 32 mg jednou denně a 10,0/8,7 mmHg pro draselnou sůl losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl ve snížení krevního tlaku 3,1/1,8 mmHg,

p<0,0001/p<0,0001).

Kombinace kandesartan-cilexetilu s hydrochlorothiazidem má aditivní účinek na snížení krevního tlaku. Zvýšení antihypertenzního účinku je pozorováno při kombinaci kandesartan-cilexetilu s amlodipinem nebo felodipinem.

Léky blokující systém renin-angiotenzin-aldosteron mají méně výrazný antihypertenzní účinek u černochů než u ostatních pacientů (obvykle jde o populaci s nízkým reninem). Týká se to i kandesartanu. V otevřeném klinickém hodnocení, kterého se zúčastnilo 5156 pacientů s diastolickou hypertenzí, bylo snížení krevního tlaku v průběhu léčby kandesartanem významně nižší u černochů než u ostatních pacientů (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg,

p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a buďto neovlivňuje nebo zvyšuje rychlost glomerulární filtrace (GFR), zatímco cévní rezistence a filtrační frakce se snižují. V tříměsíční klinické studii u pacientů s hypertenzí, diabetem mellitem 2. typu a mikroalbuminurií snížil kandesartan-cilexetil vylučování albuminu močí (poměr albumin/kreatinin, průměr 30 %, 95% interval spolehlivosti 1542 %). V současnosti nejsou k dispozici údaje o vlivu kandesartanu na progresi diabetické nefropatie.

V randomizované klinické studii u 4937 starších pacientů (věk 70-89 let, z toho 21 % ve věku 80 let a starších) s mírnou až středně závažnou hypertenzí trvající v průměru 3,7 roku byl sledován účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8-16 mg (průměrná dávka 12 mg) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (Study on Cognition and Prognosis in the Erderly). Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak z 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním cílovém parametru, který představoval závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, nefatální cévní mozková příhoda a nefatální infarkt myokardu), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Vyskytlo se 26,7 příhod na 1000 pacient/roků ve skupině s kandesartanem, ve srovnání s 30 příhodami na 1000 pacient/roků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89; 95% CI 0,75 až 1,06; p = 0,19).

Pediatrická populace - hypertenze

Antihypertenzní účinky candesartanu byly zjišťovány u dětí s hypertenzí ve věku 1 až < 6 let a ve věku 6 až < 17 let ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických, 4 týdenních studiích s různým dávkováním.

U dětí ve věku 1 až < 6 let bylo randomizováno 93 pacientů, z nichž 74 % mělo onemocnění ledvin, do skupin užívajících perorálně suspenzi candesartanu v dávce 0,05; 0,20 nebo 0,40 mg/kg jednou denně. Primární metodou analýzy byl sklon (strmost) změny systolického krevního tlaku (SBP) jako funkce dávky. SBP a diastolický krevní tlak (DBP) poklesly o 6,0/5,2 až 12,0/11,1 mm Hg oproti původní hodnotě napříč třemi dávkovacími schématy candesartan-cilexetilu. Nicméně jelikož nebyla založena placebová skupina, skutečná velikost účinku na krevní tlak zůstává nejasná, takže přesvědčivé posouzení přínosu a rizika je pro tuto věkovou skupinu obtížné.

U dětí ve věku 6 až < 17 let bylo randomizováno 240 pacientů k užívání placeba nebo nízkých, středně vysokých a vysokých dávek candesartan-cilexetilu v poměru 1:2:2:2. U dětí s hmotností < 50 kg byly dávky candesartan-cilexetilu 2, 8 nebo 16 mg jednou denně. U dětí s hmotností > 50 kg byly dávky candesartan-cilexetilu 4, 16 nebo 32 mg jednou denně. Candesartan v souhrnných dávkách snižoval systolický TK o 10,2 mm Hg (P < 0,0001) a diastolický TK o 6,6 mm Hg (P = 0,0029) oproti původním hodnotám. V placebové skupině došlo také ke snížení systolického TK, a to o 3,7 mm Hg (p = 0,0074), a diastolického TK o 1,80 mm Hg (p = 0,0992) oproti původním hodnotám. Přes výrazný placebo efekt bylo veškeré individuální dávkování candesartanu (a veškeré souhrnné dávkování)

signifikantně superiomí oproti placebu. Maximální odpověď ve smyslu snížení krevního tlaku byla u dětí s hmotností pod 50 kg dosažena při dávkách 8 mg a u dětí s hmotností nad 50 kg při dávkách 16 mg a účinek byl v tomto bodě vyrovnaný.

47 % ze zúčastněných respondentů studie byli černošští pacienti a 29 % bylo ženského pohlaví; průměrný věk +/- SD (standardní odchylka) byl 12,9 +/- 2,6 roku. U dětí ve věku 6 až < 17 let byl pozorován sklon k nižšímu účinku na krevní tlak u černošských pacientů ve srovnání s pacienty jiné rasy.

Srdeční selhání

Léčba kandesartan-cilexetilem snižuje mortalitu, snižuje hospitalizaci v důsledku srdečního selhání a zlepšuje symptomy u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory, jak bylo prokázáno v programu CHARM - „Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity“.

Tento mezinárodní, placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený studijní program u pacientů s chronickým srdečním selháním (CHF) s funkční klasifikací podle NYHA II-IV sestával ze tří samostatných studií: CHARM-Alternative (n = 2028) u pacientů s LVEF < 40 % neléčených inhibitorem ACE kvůli intoleranci (především kvůli kašli, 72 %); CHARM-Added (n = 2548) u pacientů s LVEF < 40 % a léčených inhibitorem ACE a CHARM-Preserved (n = 3023) u pacientů s LVEF > 40 %. Pacienti s optimální léčbou CHF na počátku programu byli randomizováni do skupiny užívající placebo nebo kandesartan-cilexetil (v dávce titrované od 4 mg nebo 8 mg j ednou denně do 32 mg jednou denně nebo v nejvyšší tolerované dávce, průměrná dávka 24 mg) a sledováni po dobu 37,7 měsíce (medián). Po 6 měsících léčby bylo 63,3 % pacientů užívajících kandesartan-cilexetil (89 %) na cílové dávce 32 mg.

Ve studii CHARM-Alternative byl celkový cílový parametr kardiovaskulární mortalita nebo první hospitalizace v důsledku CHF významně nižší u kandesartanu ve srovnání s placebem (poměr rizik (HR) 0,77; 95% CI 0,67-0,89, p < 0,001), což odpovídá 23% relativnímu snížení rizika. U 33 % pacientů na kandesartanu (95% CI: 30,1 až 36,0) a 40,0 % pacientů (95% CI: 37,0 až 43,1) se objevil tento cílový parametr, absolutní rozdíl 7,0 % (95% CI: 11,2 až 2,8). Čtrnáct pacientů bylo nutné v průběhu studie léčit, aby se u jednoho pacienta zabránilo úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizaci pro srdeční selhání. Celkový cílový parametr mortality ze všech příčin nebo první hospitalizace z důvodu CHF byl u kandesartanu též významně snížen, HR 0,80 (95% CI 0,70-0,92; p = 0,001). U 36,6 % pacientů léčených kandesartanem (95% CI: 33,7 až 39,7) a 42,7 % pacientů léčených placebem (95% CI: 39,6 až 45,8) se vyskytnul tento cílový parametr, absolutní rozdíl 6,0 % (95% CI: 10,3 až 1,8). Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu CHF) těchto celkových cílových parametrů přispěly k příznivým účinkům kandesartanu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční klasifikace podle NYHA (p = 0,008).

Ve studii CHARM-Added byl celkový cílový parametr kardiovaskulární mortality nebo první hospitalizace z důvodů CHF významně snížen u kandesartanu ve srovnání s placebem, HR 0,85 (95 % CI 0,75-0,96; p = 0,011). To odpovídá relativnímu snížení rizika o 15 %. U 37,9 % (95% CI: 35,2 až 40,6) pacientů léčených kandesartanem a 42,3 % (95% CI: 39,6 až 45,1) pacientů léčených placebem se objevil tento cílový parametr, absolutní rozdíl 4,4 % (95% CI: 8,2 až 0,6). Dvacet tři pacienty bylo nutné v průběhu studie léčit, aby se u jednoho pacienta zabránilo úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizaci pro srdeční selhání. Celkový cílový parametr mortality ze všech příčin nebo první hospitalizace z důvodu CHF byl u kandesartanu též významně snížen HR 0,87 (95% CI 0,78-0,98; p = 0,021). U 42,2 % pacientů léčených kandesartanem (95% CI: 39,5 až 45,0) a 46,1 % pacientů léčených placebem (95% CI: 43,4 až 48,9) se vyskytnul tento cílový parametr, absolutní rozdíl 3,9 % (95% CI: 7,8 až 0,1). Jak mortalita, tak morbidita těchto celkových cílových parametrů přispěly k příznivým účinkům kandesartanu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční klasifikace podle NYHA (p = 0,020).

Ve studii CHARM-Preserved nebylo dosaženo statisticky významného snížení celkového cílového

parametru kardiovaskulární mortalita nebo první hospitalizace z důvodů CHF (HR 0,89; 95% CI: 0,771,03; p = 0,118).

Mortalita z jakékoliv příčiny nebyla statisticky významná, pokud byla hodnocena zvlášť pro každou ze tří studií CHARM. Mortalita ze všech příčin byla též posuzována v celkové populaci, CHARM-Altemative a CHARM-Added (HR 0,88; 95% CI: 0,79 až 0,98; p = 0,018) a ve všech třech studiích (HR 0,91; 95% CI: 0,83 až 1,00; p = 0,055).

Příznivé účinky kandesartanu byly konzistentní bez ohledu na věk, pohlaví a souběžnou léčbu. Kandesartan byl účinný i u pacientů užívajících souběžně jak beta-blokátory, tak ACE-inhibitory a příznivého účinku bylo dosaženo bez ohledu na to, zda pacienti užívali ACE inhibitory v cílových dávkách doporučených léčebnými směrnicemi či nikoliv.

U pacientů s CHF a sníženou systolickou funkcí levé komory (ejekční frakce levé komory,

LVEF < 40 %) snižuje kandesartan systémovou cévní rezistenci a plicní kapilární tlak v zaklínění, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu a koncentraci angiotenzinu II a snižuje hladiny aldosteronu.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po perorálním podání je kandesartan-cilexetil konvertován na léčivou látku kandesartan. Absolutní hodnota biologické dostupnosti kandesartan-cilexetilu je přibližně 40 % po perorálním podání roztoku kandesartan-cilexetilu. Relativní biologická dostupnost lékové formy tablet ve srovnání s perorálním roztokem je 34 % s velmi malou variabilitou. Odhadovaná absolutní biologická dostupnost lékové formy tablet je tedy 14 %. Průměrný čas dosažení maximální plazmatické koncentrace (C_max) po podání tablet je 3-4 hodiny. Plazmatické koncentrace kandesartanu se v rozmezí terapeutických dávek lineárně zvyšují s dávkou. Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetiky kandesartanu v závislosti na pohlaví. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací kandesartanu v závislosti na čase (AUC) není významně ovlivněna potravou.

Kandesartan je z více než 99 % vázán na plazmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem

kandesartanu je 0,1 l/kg.

Biologická dostupnost kandesartanu není ovlivněna potravou.

Biotransformace a eliminace

Kandesartan je eliminován převážně v nezměněné formě močí a žlučí a pouze v menší míře je metabolizován v játrech (CYP2C9). Dostupné interakční studie neukazují na ovlivnění CYP2C9 a CYP3A4. Na základě in vitro údajů se in vivo neočekává interakce s léčivy, jejichž metabolismus je zprostředkován isoenzymy cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4. Terminální poločas eliminace kandesartanu je přibližně 9 hodin. Po opakovaném podání nedochází ke kumulaci léčiva.

Celková plazmatická clearance kandesartanu je přibližně 0,37 ml/min/kg, renální clearance je asi 0,19 ml/min/kg. Renální eliminace kandesartanu probíhá jak glomerulární filtrací, tak aktivní tubulární sekrecí. Po perorálním podání kandesartan-cilexetilu značeného ¹⁴C je přibližně 26 % dávky vyloučeno močí jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolity. Do stolice se vyloučí 56 % dávky jako kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolity.

Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů

U starších lidí (nad 65 let) se ve srovnání s mladými zvyšuje hodnota C_max o 50 %, resp. AUC o 80 %. Vliv podané dávky kandesartanu na krevní tlak a výskyt nežádoucích účinků jsou však v obou věkových skupinách podobné (viz bod 4.2).

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin bylo u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin po opakovaném podání přípravku pozorováno zvýšení hodnot Cmax o 50 % a AUC o 70 %, ale hodnoty t1/2 nebyly změněny. Odpovídající změny u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin byly přibližně 50 %, resp. 110 %. Terminální t_1/2 kandesartanu byl u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin přibližně dvakrát delší. Hodnota AUC kandesartanu u dialyzovaných pacientů byla podobná jako hodnota AUC u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

Ve dvou studiích s pacienty s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bylo pozorováno zvýšení hodnot AUC kandesartanu, v jedné studii přibližně o 20 %, ve druhé studii přibližně o 80 % (viz bod 4.2). Nejsou žádné zkušenosti u pacientů se závažnou poruchoum funkce jater.

Pediatrická populace

Farmakokinetické vlastnosti candesartanu byly zjišťovány u dětí s hypertenzí ve věku 1 až < 6 let a ve věku 6 až < 17 let ve dvou jednodávkových PK studiích.

U dětí ve věku 1 až < 6 let užilo 10 dětí s hmotností 10 až < 25 kg jednorázovou dávku perorální suspenze ve výši 0,2 mg/kg. Mezi C_max a AUC vztaženou k věku a hmotnosti nebyla žádná korelace. Nebyla shromažďována žádná data týkající se clearance; proto je možnost korelace mezi clearance a hmotností/věkem v této populaci neznámá.

U dětí ve věku 6 až < 17 let užilo 22 dětí jednorázovou dávku ve výši 16 mg. Mezi C_max a AUC nebyla žádná korelace vzhledem k věku. Nicméně, hmotnost pravděpodobně signifikantně korelovala s C_max (p = 0,012) a AUC (p = 0,011). Nebyla shromažďována žádná data týkající se clearance, proto je možnost korelace mezi clearance a hmotností/věkem v této populaci neznámá.

Jelikož užily stejnou dávku jako dospělí, byla expozice dětí > 6 let podobná jako u dospělých.

Farmakokinetika candesartan-cilexetilu nebyla studována u pediatrických pacientů mladších 1 roku

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistuje žádný důkaz abnormální systémové či lokální orgánové toxicity při klinicky relevantním dávkování. V předklinických bezpečnostních studiích vykazoval kandesartan ve vysokých dávkách účinek na ledviny a na hodnoty červeného krevního obrazu u myší, potkanů, psů a opic. Kandesartan snižoval hodnoty červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Účinky na ledviny (jako např. intersticiální nefritida, dilatace tubulů, bazofilní tubuly, zvýšení plazmatických koncentrací močoviny a kreatininu) vyvolané kandesartanem mohou být druhotné, jako důsledek hypotenze, vedoucí ke změnám perfúze ledvin. Kandesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny jsou důsledkem farmakologického účinku kandesartanu. Nezdá se, že by hyperplazie/hypertrofie renálních juxtaglomerulárních buněk byla klinicky relevantní při použití terapeutických dávek kandesartanu.

V    předklinických studiích normotenzních novorozených a juvenilních potkanů způsoboval candesartan pokles tělesné hmotnosti a hmotnosti srdce. Stejně jako u dospělých zvířat jsou tyto účinky pokládány za výsledek farmakologického účinku candesartanu. Při nejnižší dávce 10 mg/kg byla expozice candesartanu mezi 12násobkem a 78násobkem hladin naměřených u dětí ve věku 1 až < 6 let užívajících candesartan-cilexetil v dávce 0,2 mg/kg a mezi 7násobkem a 54násobkem hladin naměřených u dětí ve věku 6 až < 17 let, které užívaly candesartan-cilexetil v dávce 16 mg. Jelikož nebyl v těchto studiích zjištěn žádný pozorovatelný účinek hladiny přípravku, bezpečnostní rozpětí pro tyto účinky na hmotnost srdce a klinická relevance těchto nálezů je neznámá.

V    pokročilých stádiích těhotenství byla pozorována fetální toxicita (viz bod 4.6).

Výsledky zkoušek na mutagenitu in vitro a in vivo neukazují, že by kandesartan měl mutagenní či klastogenní aktivitu při klinickém použití.

Nejsou žádné důkazy o kancerogenitě.

Systém renin-angiotenzin-aldosteron hraje kritickou úlohu v intrauterinním vývoji ledvin. Bylo prokázáno, že blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron vede k abnormálnímu vývoji ledvin u velmi mladých myší. Podávání léčiv, která účinkují přímo na systém renin-angiotenzin-aldosteron, může alterovat normální vývoj ledvin. Z toho důvodu by neměly děti mladší 1 roku candesartan užívat (viz bod 4.3).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Vápenatá sůl karmelosy (E466) Monohydrát laktosy Hyprolosa (E463)

Makrogol 8000 Magnesium-stearát (E572)

Kukuřičný škrob

Tablety 16 mg a 32 mg obsahují navíc: Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Pro tablety s obsahem 2 mg a 4 mg candesartanum 30 měsíců

Pro tablety s obsahem 8 mg, 16 mg a 32 mg candesartanum 3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Krabička obsahující Al/PVC/PE/PVdC blistry po 7, 10 a 14 tabletách. Velikosti balení: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 98, 100, 300 tablet Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Worwag Pharma GmbH & Co. KG Calwer Str. 7 D-71034 Boblingen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Candegamma 2 mg tablety : 58/629/12-C Candegamma 4 mg tablety : 58/630/12-C Candegamma 8 mg tablety : 58/631/12-C Candegamma 16 mg tablety : 58/632/12-C Candegamma 32 mg tablety : 58/633/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.11.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

22.1.2015

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách: http://www.sukl.cz

16