SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Caelyx 2 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml přípravku Caelyx obsahuje 2 mg doxorubicini hydrochloridum v pegylované lipozomální lékové formě.

Caelyx, lipozomová léková forma, je doxorubicini hydrochloridum, enkapsulovaný v lipozomech s povrchově vázaným methoxypolyethylenglykolem (MPEG). Tento proces je znám jako pegylace a jeho účelem je bránit detekci lipozomů fagocytárním systémem monocytů (MPS), což prodlužuje dobu jejich cirkulace v krevním oběhu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Suspenze je sterilní, průsvitná a červená.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Caelyx je indikován:

-    Jako monoterapie u pacientů s metastázujícím karcinomem prsu, u kterých je zvýšené kardiální riziko.

-    K léčbě pokročilého ovariálního karcinomu u žen, u kterých chemoterapie přípravky na bázi platiny selhala jako léčba první volby.

-    V kombinaci s bortezomibem k léčbě progredujícího mnohočetného myelomu u pacientů, kteří byli dříve už alespoň jednou léčeni a kteří již podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo pro ni nejsou vhodní.

-    Pro léčbu Kaposiho sarkomu (KS) sdruženého s AIDS u pacientů s nízkým počtem

CD4 (< 200 CD4 lymfocytů/mm³) a s rozsáhlým mukokutánním nebo viscerálním postižením. Caelyx lze užít jako systémovou chemoterapii první volby, nebo jako chemoterapii druhé volby u pacientů s KS sdruženým s AIDS při progresi onemocnění navzdory kombinované systémové terapii tvořené minimálně dvěma z následujících přípravků: vinca alkaloidy, bleomycin a standardní doxorubicin (nebo jiné antracyklinové antibiotikum), a také u pacientů, kteří tuto terapii nesnáší.

4.2    Dávkování a způsob podání

Caelyx by měl být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa, specializovaného na

podávání cytotoxických látek.

Caelyx má ojedinělé farmakokinetické vlastnosti a nesmí se užívat střídavě s jinými lékovými

formami doxorubicin-hydrochloridu.

Dávkování

Karcinom _prsu/Ovariální karcinom:

Caelyx je podáván intravenózně v dávce 50 mg/m² jednou za 4 týdny tak dlouho, dokud nemoc neprogreduje a léčba je pacientem stále tolerována.

Mnohočetný myelom

Caelyx se podává v dávce 30 mg/m² 4. den 3-týdenního léčebného režimu bortezomibu ve formě 1 hodinu trvající infuze podané bezprostředně po infuzi s bortezomibem. Léčebný režim bortezomibu se skládá z dávek 1,3 mg/m² podávaných 1., 4., 8. a 11. den každé tři týdny. Dávka by se měla opakovat tak dlouho, dokud bude pacient uspokojivě reagovat a snášet léčbu. 4. den léčebného režimu obou léčivých přípravků lze posunout až o 48 hodin, jak je z lékařského hlediska zapotřebí. Mezi jednotlivými dávkami bortezomibu by mělo uplynout alespoň 72 hodin.

KS sdružený s AIDS

Caelyx se podává nitrožilně v dávce 20 mg/m² každé dva až tři týdny. Je třeba se vyvarovat intervalů kratších než 10 dnů, neboť při nich nelze vyloučit kumulaci léku a zvýšenou toxicitu. K dosažení léčebné odpovědi se doporučuje léčit pacienty po dobu dvou až tří měsíců. Pro udržení léčebné odpovědi je nutné v léčbě pokračovat dle potřeby.

Pro všechny _pacienty

Pokud se u pacienta objeví časné symptomy nebo známky reakce na infuzi (viz body 4.4 a 4.8), okamžitě se infuze přeruší, podá se vhodná premedikace (antihistaminika a/nebo krátce působící kortikosteroidy) a znovu se začne infuze pomalejší rychlostí.

Pokyny pro modifikaci dávky přípravku Caelyx

K zvládnutí nežádoucích účinků, jako palmární-plantární erythrodysesthesie (PPE), stomatitida nebo hematologická toxicita, může být dávka redukována nebo její podání odloženo. Pokyny pro úpravu dávky přípravku Caelyx sekundárně v závislosti k těmto nežádoucím účinkům jsou uvedeny níže v tabulkách. Klasifikace toxicity v těchto tabulkách je založena na kritériích toxicity podle National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Tabulky pro PPE (Tabulka 1) a stomatitidu (Tabulka 2) udávají postup pro úpravu dávek v klinických studiích při léčbě karcinomu prsu nebo ovariálního karcinomu (úprava pro doporučený 4 týdenní léčebný cyklus); jestliže se tyto toxicity objeví u pacientů s KS sdruženým s AIDS, doporučené 2 až 3 týdenní cykly mohou být modifikovány podobným způsobem.

Tabulka pro hematologickou toxicitu (Tabulka 3) udává přehled úpravy dávkování v klinických studiích pouze pro léčbu pacientů s karcinomem prsu a ovariálním karcinomem. Úprava dávky u pacientů s KS sdruženým s AIDS je uvedena v bodě 4.8.

Tabulka 1. PALMÁRNÍ - PLANTÁRNÍ ERYTHRODYSESTHESIE

	Týden po	předešlé dávce přípravku Caelyx
Stupeň toxicity dle nynějšího zhodnocení	Týden 4	Týden 5	Týden 6
Stupeň 1 (mírný erytém, otok nebo deskvamace, neinterferující s denními aktivitami)	Ponechat dávku pokud pacient nemá předchozí stupeň kožní toxicity 3 nebo 4, v tom případě čekejte další týden	Ponechat dávku Pokud pacient nemá předchozí stupeň kožní toxicity 3 nebo 4, v tom případě čekejte další týden	Snížit dávku o 25 %; vrátit se k 4 týdennímu intervalu

Stupeň 2 (erytém, deskvamace nebo otok, interferující ale předem nevylučující normální fyzické aktivity; malé puchýře nebo ulcerace menší než 2 cm v průměru)	Čekat další týden	Čekat další týden	Snížit dávku o 25 %; vrátit se k 4 týdennímu intervalu
Stupeň 3 (puchýře, ulcerace nebo otok, interferující s chůzí nebo s normálními denními aktivitami; není možné nosit běžný oděv)	Čekat další týden	Čekat další týden	Vyřadit pacienta
Stupeň 4 (difúzní nebo lokální proces způsobený infekčními komplikacemi, nebo upoutání na lůžko nebo hospitalizace)	Čekat další týden	Čekat další týden	Vyřadit pacienta

Tabulka 2. STOMATITIDA

	Týden po	předešlé dávce přípravku Caelyx
Stupeň toxicity dle nynějšího zhodnocení	Týden 4	Týden 5	Týden 6
Stupeň 1 (nebolestivé vředy, erytém nebo slabá bolest)	Ponechat dávku pokud pacient nemá předchozí stupeň stomatitidy 3 nebo 4, v tom případě čekejte další týden.	Ponechat dávku pokud pacient nemá předchozí stupeň stomatitidy 3 nebo 4, v tom případě čekejte další týden.	Snížit dávku o 25 %; vrátit se k 4 týdennímu intervalu nebo vyřadit pacienta dle lékařského posouzení
Stupeň 2 (bolestivý erytém, edém nebo vředy, ale může přijímat potravu)	Čekat další týden	Čekat další týden	Snížit dávku o 25 %; vrátit se k 4 týdennímu intervalu nebo vyřadit pacienta dle lékařského posouzení
Stupeň 3 (bolestivý erytém, edém nebo vředy, ale pacient nemůže přijímat potravu)	Čekat další týden	Čekat další týden	Vyřadit pacienta
Stupeň 4 (vyžaduje parenterální nebo enterální podporu)	Čekat další týden	Čekat další týden	Vyřadit pacienta

Tabulka 3. HEMATOLOGICKÁ TOXICITA (ANC NEBO DESTIČKY) - VEDENÍ PACIENTEK S KARCINOMEM PRSU NEBO S OVARIÁLNÍM KARCINOMEM

STUPEŇ	ANC	DESTIČKY	MODIFIKACE
Stupeň 1	1 500 - 1 900	75 000 - 150 000	Pokračování léčby bez redukce dávky.
Stupeň 2	1 000 - < 1 500	50 000 - < 75 000	Počkat dokud ANC > 1 500 a destičky > 75 000; pak pokračovat s dávkou bez redukce.
Stupeň 3	500 - < 1 000	25 000 - < 50 000	Počkat dokud ANC > 1 500 a destičky > 75 000; pak pokračovat s dávkou bez redukce.
Stupeň 4	< 500	< 25 000	Počkat dokud ANC > 1 500 a destičky > 75 000; pak snížit dávku o 25 % nebo pokračovat s plnou dávkou s podporou růstového faktoru.

U pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem Caelyx v kombinaci s bortezomibem, u kterých dochází k PPE nebo stomatitidě, by se měla dávka upravit podle popisu výše v tabulce 1, respektive tabulce 2. Níže uvedená tabulka 4 obsahuje popis další úpravy dávkování v klinickém hodnocení léčby pacientů s mnohočetným myelomem, kteří užívají kombinovanou terapii přípravkem Caelyx s bortezomibem. Podrobnější informace o dávkování bortezomibu a jeho úpravách viz SPC bortezomibu.

Tabulka 4.

ÚPRAVA DÁVKOVÁNÍ PRI KOMBINOVANÉ TERAPII CAELYX + BORTEZOMIB - PACIENTI S MNOHOČETNÝM MYELOMEM

Stav pacienta	Caelyx	Bortezomib
Horečka > 38 °C a ANC < 1 000/mm3	Pokud je to před 4. dnem, v tomto cyklu dávku nepodávejte; pokud je to po 4. dni, snižte další dávku o 25 %.	Snižte další dávku o 25 %.
V kterýkoli den podávání léku po 1. dni každého cyklu: Počet destiček < 25 000/mm3 Hemoglobin < 8 g/dl ANC < 500/mm3	Pokud je to před 4. dnem, v tomto cyklu dávku nepodávejte; pokud je to po 4. dni, snižte v dalších cyklech dávku o 25 %, je-li dávka bortezomibu snížena kvůli hematologické toxicitě.*	Nepodávejte; pokud v cyklu nejsou podány 2 nebo více dávek, snižte v následujících cyklech dávku o 25 %.
Nehematologická toxicita ve vztahu k léku stupně 3 nebo 4	Nepodávejte, dokud se stupeň nesníží na < 2, následně všechny dávky snižte o 25 %.	Nepodávejte, dokud se stupeň nesníží na < 2, následně všechny dávky snižte o 25 %.
Neuropatická bolest nebo periferní neuropatie	Žádná úprava dávky.	Viz SPC bortezomibu.

* více informací o dávkování bortezomibu a úpravě dávek viz SPC bortezomibu

Pacienti s _porušenou _funkcí _jater

Farmakokinetika přípravku Caelyx, stanovená u malého počtu pacientů se zvýšenými hladinami celkového bilirubinu, se neliší od pacientů s normálním celkovým bilirubinem; nicméně dokud nebudou získané další zkušenosti, dávkování přípravku Caelyx u pacientů s porušenou funkcí jater by mělo být redukováno na základě výsledků klinických studií s karcinomem prsu a s ovariálním karcinomem následovně: na začátku léčby, pokud je bilirubin mezi 1,2 - 3,0 mg/dl, první dávka je redukována o 25 %. Jestliže je bilirubin > 3,0 mg/dl, první dávka je redukována o 50 %. Jestliže pacient toleruje první dávku bez zvýšení sérového bilirubinu nebo jaterních enzymů, dávka pro cyklus 2 může být zvýšena na hladinu příští dávky, tj. jestliže je první dávka redukována o 25 %, zvýší se v cyklu 2 na plnou dávku; jestliže je první dávka redukována o 50 %, zvýší se v cyklu 2 na 75 % plné dávky. Dávkování se může zvýšit na plnou dávku v následujících cyklech, pokud bude tolerována. Přípravek Caelyx může být podáván pacientům s metastázami jater, kterým se současně zvyšuje bilirubin a jaterní enzymy až do čtyřnásobného horního limitu normálního rozmezí. Před podáním přípravku Caelyx je nutné zhodnotit jaterní funkci za pomoci běžných klinických laboratorních vyšetření, j ako j sou ALT/AST, alkalická fosfatáza a bilirubin.

Pacienti s _porušenou _ funkcí ledvin

Vzhledem k tomu, že je doxorubicin metabolizován v játrech a vylučován žlučí, úprava dávkování by neměla být vyžadována. Výsledky populační farmakokinetiky (v rozmezí stanovované clearance kreatininu 30 - 156 ml/min) ukazují, že clearance přípravku Caelyx není ovlivněná funkcí ledvin. U pacientů s clearancí kreatininu menší než 30 ml/min nejsou farmakokinetické údaje známé.

Pacienti s KS sdruženým s AIDS se splenektomií

Vzhledem k tomu, že s podáváním přípravku Caelyx u pacientů, kteří měli splenektomii nejsou zkušenosti, léčba s přípravkem Caelyx se u nich nedoporučuje.

Pediatričtí pacienti

Zkušenosti s podáváním u dětí jsou omezené. Podávání přípravku Caelyx dětem do 18 let se nedoporučuje.

Starší _ pacienti

Populační analýzy ukázaly, že věk v sledovaném rozmezí (21 - 75 let) významně nemění farmakokinetiku přípravku Caelyx.

Způsob podání

Caelyx je podáván jako intravenózní infuze. Další pokyny pro přípravu a zvláštní opatření pro používání viz bod 6.6.

Přípravek Caelyx nepodávejte ve formě bolusové injekce nebo neředěného roztoku. Doporučuje se spojit infuzní linku pro Caelyx postranním portem intravenózní infuze 5 % (50 mg/ml) roztoku glukosy, aby se tak dosáhlo dalšího zředění a minimalizovalo se riziko trombózy a extravazace. Infuzi lze aplikovat do periferní žíly. Nepoužívejte spolu s in-line filtry. Caelyx nesmí být aplikován intramuskulární nebo subkutánní cestou (viz bod 6.6).

Pro dávky < 90 mg: Caelyx se zředí v 250 ml 5 % (50 mg/ml) infuzního roztoku glukosy na infuzi.

Pro dávky > 90 mg: Caelyx se zředí v 500 ml 5 % (50 mg/ml) infuzního roztoku glukosy na infuzi.

Karcinom _prsu/Ovariální karcinom/Mnohočetný myelom

Pro minimalizaci rizika reakcí po infuzi se počáteční dávka nepodává rychlostí větší než 1 mg/min. Jestliže nejsou pozorované žádné reakce po infuzi, může být následující infuze přípravku Caelyx podávána po dobu 60 minut.

U těch pacientů, kteří měli reakci na infuzi, by se měl postup infuze modifikovat následujícím způsobem:

5 % z celkové dávky by mělo být podáváno pomalu během prvních 15 minut. Jestliže je dávka tolerována bez nežádoucí reakce, rychlost infuze může být zdvojnásobena v následujících 15 minutách. Jestliže je tolerována, může být infuze dokončena během následující hodiny do celkového času trvání infuze 90 minut.

KS sdružený s AIDS

Dávka přípravku Caelyx je zředěná ve 250 ml 5 % (50 mg/ml) infuzního roztoku glukosy a aplikovaná intravenózní infuzí po dobu delší než 30 minut.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Caelyx nesmí být užíván k léčbě KS sdruženého s AIDS, který může být účinně léčen lokálními přípravky nebo systémově podaným alfa-interferonem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k různým farmakokinetickým profilům a dávkovacím schématům by se neměl přípravek Caelyx používat střídavě s jinými lékovými formami doxorubicin-hydrochloridu.

Srdeční toxicita

Doporučuje se, aby všichni pacienti léčení přípravkem Caelyx byli rutinně vyšetřováni elektrokardiograficky. Přechodné změny EKG křivky, jako je oploštění vlny T, deprese úseku S-T a benigní arytmie, není třeba mandatorně považovat za indikace k přerušení léčby přípravkem Caelyx. Nicméně, významnějším indikátorem kardiotoxických účinků je oploštění komplexu QRS. Pokud se tato změna objeví, je třeba zvážit přesnější a citlivější vyšetření možného antracyklinového poškození myokardu, tj. endomyokardiální biopsii.

Specifičtějšími metodami k monitorování a hodnocení srdečních funkcí než v porovnání s EKG záznamem je hodnocení ejekční frakce levé komory pomocí echokardiografie, anebo lépe pomocí Multigatové Angiografie (MUGA). Tato vyšetření musí být prováděna rutinně před zahájením léčby přípravkem Caelyx a pravidelně opakována v průběhu léčby. Hodnocení funkce levé komory je třeba považovat za mandatorní před každou další aplikací přípravku Caelyx, pokud by byla překročena kumulativní dávka antracyklinu 450 mg/m².

Výše uvedené vyšetřovací a hodnotící postupy, užívané k monitorování srdeční výkonnosti v průběhu antracyklinové terapie, jsou prováděny v následujícím pořadí: EKG záznam, hodnocení ejekční frakce levé komory, endomyokardiální biopsie. Pokud výsledky vyšetření nasvědčují možnému poškození srdce v důsledku léčby přípravkem Caelyx, je třeba pečlivě zvážit, zda očekávaný prospěch z pokračující terapie vyváží riziko irreverzibilního srdečního poškození.

Pacientům se srdečním onemocněním vyžadujícím terapii se podává přípravek Caelyx pouze tehdy, když očekávaný prospěch převáží rizika pacienta.

S opatrností je třeba podávat přípravek Caelyx u pacientů se srdeční dysfunkcí.

Kdykoli je podezření na kardiomyopatii, tzn. kdykoli ejekční frakce levé komory relativně poklesne pod hodnoty před léčbou a/nebo je ejekční frakce levé komory nižší než prognosticky relevantní hodnota (např.< 45 %), může být zváženo provedení endomyokardiální biopsie a musí se pečlivě zhodnotit, zda očekávaný prospěch z pokračující terapie vyváží riziko potenciálního irreverzibilního srdečního poškození.

Náhle může dojít k městnavému srdečnímu selhání způsobeného kardiomyopatií, aniž se předem objevily změny na EKG - a to dokonce i za několik týdnů po ukončení léčby.

S opatrností musí být sledováni pacienti, kteří byli léčeni jinými antracykliny. Do celkové dávky doxorubicin-hydrochloridu je třeba vzít v úvahu rovněž jakoukoli dřívější (nebo současně probíhající) terapii s kardiotoxickými léčivy, jako jsou jiné antracykliny/antrachinony nebo např. 5-fluorouracil. Srdeční toxicita se může také vyskytnout při kumulativních dávkách antracyklinů nižších než 450 mg/m² u pacientů s předchozím mediastinálním ozařováním nebo u těch, kteří současně užívají cyklofosfamidovou léčbu.

Bezpečný profil dávkovacího schématu u kardiaků, doporučený pro karcinom prsu a ovariální karcinom (50 mg/m²) je podobný profilu dávky 20 mg/m² u pacientů s AIDS-KS (viz bod 4.8).

Mvelosuprese

Mnoho pacientů léčených přípravkem Caelyx má bazální myelosupresi v důsledku takových faktorů, jako jejich předcházející HIV onemocnění nebo léčba mnoha současně podávanými přípravky nebo mnoha přípravky podávanými v předchozí léčbě, nebo tumory týkající se kostní dřeně. V pivotních klinických studiích u pacientů s ovariálním karcinomem léčených dávkou 50 mg/m², myelosuprese byla většinou slabá až středně silná, reverzibilní a nebyla spojená s epizodami neutropenické infekce nebo sepse. Navíc, v kontrolované klinické studii s přípravkem Caelyx ve srovnání s topotecanem, výskyt sepsí vztahujících se k léčbě byl podstatně menší u pacientek s ovariálním karcinomem, léčených přípravkem Caelyx ve srovnání se skupinou, léčenou topotecanem. Obdobně nízká incidence myelosuprese byla viděna v klinické studii, kde byly pacientky s metastazujícím karcinomem prsu léčeny přípravkem Caelyx v první volbě. V protikladu se zkušenostmi u pacientek s karcinomem prsu nebo s ovariálním karcinomem je výskyt myelosuprese u pacientů s KS sdruženým s AIDS nežádoucím účinkem limitujícím velikost dávky (viz bod 4.8). Vzhledem k možnosti suprese funkce kostní dřeně, je nutno v průběhu terapie přípravkem Caelyx často pravidelně vyšetřovat krevní obraz, a to minimálně před podáním každé další dávky přípravku Caelyx.

Perzistující závažná myelosuprese může vyústit až v superinfekci nebo hemoragii.

V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s KS sdruženým s AIDS byl při léčbě přípravkem Caelyx ve srovnání s dávkovacím režimem bleomycin/vincristin zjištěn vyšší výskyt oportunních infekcí. Pacienti i lékaři si musí být této vyšší incidence vědomi a v případě potřeby proto podniknout potřebná opatření.

Sekundární hematologické malignity

Jako u jiných DNA-porušujících antineoplastických látek byly u pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu doxorubicinem hlášeny sekundární akutní myeloidní leukemie a myelodysplasie. Proto každý pacient léčený doxorubicinem musí být sledován hematologicky.

Sekundární orální neoplasmata

Velmi vzácné případy sekundárního karcinomu dutiny ústní byly hlášeny u pacientů užívajících dlouhodobě (více než jeden rok) Caelyx nebo u těch, kteří byli vystaveni kumulativní dávce vyšší než 720 mg/m². Případy sekundárního karcinomu dutiny ústní byly diagnostikovány jednak během léčby s přípravkem Caelyx, jednak až do 6let po poslední dávce. Pacienti mají být monitorování v pravidelných intervalech pro přítomnost ulcerace v dutině ústní nebo ústního diskomfortu, který může být známkou sekundárního karcinomu dutiny ústní.

Reakce sdružené s infuzí

Během několika minut po zahájení infuze přípravku Caelyx se mohou objevit závažné a někdy až život ohrožující reakce sdružené s infuzí, které lze charakterizovat jako podobné alergickým nebo anafylaktickým reakcím, se symptomy včetně astmatu, zrudnutí, kopřivkové vyrážky, bolesti na hrudi, zvýšené teploty, hypertenze, tachykardie, svědění, pocení, zkráceného dechu, otoku obličeje, zimnice, bolesti v zádech, napětím na hrudi nebo v krku a/nebo hypotenze. Velmi vzácně byly také pozorovány křeče v souvislosti s reakcemi na infuzi (viz bod 4.8). Dočasné přerušení infuze obyčejně upraví tyto symptomy bez další léčby. Nicméně je nutné mít k dispozici k okamžitému použití látky, které tyto symptomy léčí (jako jsou antihistaminika, kortikosteroidy, adrenalin a antikonvulziva), a vybavení pro akutní pomoc. U většiny pacientů je možno pokračovat v léčbě po odeznění všech symptomů, bez jejich opakovaného výskytu. Reakce sdružené s infuzí se po prvním léčebném cyklu objevují znovu jen vzácně. Pro minimalizaci rizika reakcí po infuzi by měla být počáteční dávka podaná rychlostí < 1 mg/min (viz bod 4.2).

Pacienti s diabetem

Je nutno mít na paměti, že každá lahvička přípravku Caelyx obsahuje sacharosu a dávka se podává v 5 % (50 mg/ml) roztoku glukosy na infuzi.

Běžné nežádoucí účinky, které vyžadovaly úpravu dávkování nebo přerušení léčby, viz bod 4.8.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Až dosud nebyly prováděny žádné formální studie lékových interakcí léčivého přípravku Caelyx, ačkoliv klinické studie fáze II s přípravkem Caelyx v kombinaci s běžnými látkami pro chemoterapii byly provedeny u pacientek s gynekologickými malignitami. Opatrnosti je třeba při užití léčivých přípravků, u nichž jsou známy interakce se standardním doxorubicin-hydrochloridem. Přípravek Caelyx může, stejně jako ostatní přípravky na bázi doxorubicin-hydrochloridu, potencovat toxické účinky ostatních protinádorových přípravků. Během klinických studií u pacientů se solidním nádorem (včetně karcinomu prsu a ovariálního karcinomu), kteří byli současně léčeni konkomitantním cyklofosfamidem nebo taxany, nebyly pozorovány žádné nové, dodatečné toxicity. U pacientů s AIDS byly u standardního doxorubicin-hydrochloridu hlášeny exacerbace cyklofosfamidem vyvolané hemoragické cystitidy a zvýšení hepatotoxicity 6-merkaptopurinu. Je nutná opatrnost při podávání jakýchkoliv jiných cytotoxických přípravků, zejména myelotoxické přípravky současně.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Doxorubicin-hydrochlorid podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí závažné vrozené vady. Proto by přípravek Caelyx neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku se musí doporučit, aby se v době, kdy ony samy nebo jejich partner užívají Caelyx, a také po dobu šesti měsíců po ukončení terapie, vyvarovaly těhotenství (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda je Caelyx vylučován do mateřského mléka. Protože mnohá léčiva, včetně antracyklinů, jsou vylučována do mateřského mléka a vzhledem k potenciální možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí, musí proto matky přerušit kojení před zahájením léčby přípravkem Caelyx. Odborníci doporučují, aby HIV infikované ženy za žádných okolností nekojily své děti, a tak zabránily přenosu viru HIV.

Fertilita

Účinek doxorubicin-hydrochloridu na fertilitu u člověka nebyl hodnocen (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Caelyx nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Nicméně v některých dosud provedených klinických studiích se při podávání přípravku Caelyx ojediněle (< 5 %) vyskytly závratě a somnolence. Pacienti, u nichž se tyto projevy vyskytnou, se musí vyvarovat řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích u pacientek s karcinomem prsu/ovaria (50 mg/m² každé 4 týdny) byla palmární-plantární erythrodysesthesie (PPE). Celková uváděná incidence PPE činila 44,0 %- 46,1 %. Tyto účinky byly obvykle jen mírné; závažnější stupeň (stupeň 3) se vyskytl pouze v 17 %- 19,5 %. Hlášená incidence život ohrožujících případů (stupeň 4) činila < 1 %. PPE vedla jen ojediněle k permanentnímu přerušení léčby (3,7 %- 7,0 %). PPE je charakteristická bolestivou, makulární začervenalou kožní erupcí. U pacientů postižených touto komplikací se obvykle objeví po dvou až třech léčebných cyklech. Zlepšení se dostavuje obvykle během jednoho až dvou týdnů, úplné vymizení může trvat v některých případech 4 týdny nebo déle.

K profylaxi a léčbě PPE se užívá pyridoxinu v dávce 50 - 150 mg/den a kortikosteroidů, avšak tyto terapie nebyly hodnoceny ve studiích fáze III. Další strategie prevence a léčby PPE zahrnuje udržování chladných rukou a nohou jejich ponořováním do studené vody (máčení, koupele, nebo plavání) a zabránění jejich expozici nadměrnému horku /horké vodě a nijak je neomezovat (žádné nošení těsných ponožek, rukavic či bot). Výskyt PPE souvisí s největší pravděpodobností primárně s dávkovacím schématem a lze jej omezit prodloužením intervalu dávkování o 1 - 2 týdny (viz bod 4.2). Nicméně u některých pacientů může tato reakce být závažná až poškozující a může si vyžádat přerušení léčby. U populace pacientek s karcinomem prsu/ovaria byla často hlášena stomatitida/mukositida a nauzea, zatímco v programu léčby pacientů s KS sdruženým s AIDS (20 mg/m² každé dva týdny) byla nejčastěji se vyskytujícím vedlejším účinkem myelosuprese (většinou leukopenie) (viz oddíl věnovaný KS v souvislosti s AIDS). PPE byla hlášena u 16 % pacientů s mnohočetným myelomem léčených kombinovanou terapií přípravku Caelyx a bortezomibu. PPE stupně 3 byla hlášena u 5 % pacientů. Nebyla hlášena žádná PPE stupně 4. Nejčastěji hlášenými (s lékem souvisejícími, nastávajícími při léčbě) nežádoucími účinky kombinované terapie (Caelyx + bortezomib) byly nevolnost (40 %), průjem (35 %), neutropenie (33 %), trombocytopenie (29 %), zvracení (28 %), únava (27 %) a zácpa (22 %).

Program léčby karcinomu prsu

V klinické studii fáze III (I97-328) byl 509 pacientkám s karcinomem prsu v pokročilém stadiu, které předtím nebyly léčeny chemoterapií pro metastázy (n=254), podáván buď přípravek Caelyx v dávce 50 mg/m² každé 4 týdny, nebo doxorubicin (n=255) v dávce 60 mg/m² každé tři týdny. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny častěji u doxorubicinu než u přípravku Caelyx: nauzea (53 % vs. 37 %; stupeň 3/4 5 % vs. 3 %), zvracení (31 % vs. 19 %; stupeň 3/4 4 % vs. méně než 1 %), různé typy alopecie (66 % vs. 20 %), významná alopecie (54 % vs. 7 %) a neutropenie (10 % vs. 4 %, stupeň 3/4 8 % vs. 2 %).

Mukositida (23 % vs. 13 %; stupeň 3/4 4 % vs. 2 %) a stomatitida (22 % vs. 15 %; stupeň 3/4 5 % vs.

2 %) byly hlášeny častěji v souvislosti s přípravkem Caelyx než s doxorubicinem. Průměrné trvání nejčastějších závažných účinků (stupeň 3/4) v obou skupinách bylo 30 dnů nebo méně. Úplný seznam všech nežádoucích účinků, hlášených u pacientů léčených přípravkem Caelyx, uvádí Tabulka 5.

Incidence život ohrožujících hematologických účinků (stupeň 4) byla < 1,0 % a sepse byla zaznamenána u 1 % léčených. Podpůrná léčba růstovým faktorem nebo s podpůrnou transfuzí byla nutná u 5,1 %, respektive 5,5 % nemocných (viz bod 4.2).

Výskyt klinicky významných laboratorních abnormalit (stupně 3 a 4) byl v této skupině nízký; zvýšená koncentrace celkového bilirubinu, AST a ALT byly zaznamenány u 2,4 %, respektive 1,6 % a < 1 % pacientů. Žádný klinicky významný vzestup sérové koncentrace kreatininu nebyl zaznamenán.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou hlášené v klinických studiích u karcinomu prsu (50 mg/m² každé 4 týdny) (pacientky léčené přípravkem Caelyx) podle závažnosti, třídy orgánového systému podle MedDRA a preferované terminologie

Velmi časté (> 1/10); Časté (> 1/100, < 1/10), Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

NÚ podle tělesného systému	Karcinom prsu Všechny stupně závažnosti n=254 (> 5 %)	Karcinom prsu Stupně 3/4 n=254 (> 5 %)	Karcinom prsu n=404 (1-5 %) dříve nezaznamenané v klinických studiích
Infekce a infestace Časté	Faryngitida		Folikulitida, mykotické infekce, opary (neherpetické), infekce horních cest dýchacích
Méně časté		Faryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému Časté	Leukopenie, anemie, eutropenie, trombocytopenie	Leukopenie, anemie	Trombocytemie
Méně časté		Neutropenie
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté	Anorexie
Časté		Anorexie
Poruchy nervového systému Časté	Parestezie	Parestezie	Periferní neuropatie
Méně časté	Ospalost
Poruchy oka Časté			Slzení, neostré vidění
Srdeční poruchy Časté			Komorová arytmie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté			Epistaxe
Gastrointestinální poruchy Velmi časté	Nevolnost, stomatitida, zvracení
Časté	Bolest břicha, zácpa, průjem, dyspepsie, ulcerace v ústní dutině	Bolest břicha, průjem, nevolnost, stomatitida	Bolest v ústech
Méně časté		Ulcerace v ústní dutině, zácpa, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté	PPE*, alopecie, vyrážka	PPE*
Časté	Suchá kůže, změny barvy kůže, abnormální pigmentace, erytém	Vyrážka	Bulózní erupce, dermatitida, erytematózní vyrážka, poškození nehtů, odlupování kůže
Méně časté		Abnormální pigmentace, erytém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté			Křeče dolních končetin, bolest v kostech, muskuloskeletální bolest

Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté			Bolest prsů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté	Astenie, únava, mukositida (blíže nespecifikovaná)
Časté	Slabost, horečka, bolest	Astenie, mukositida (blíže nespecifikovaná)	Edém, edém nohou
Méně časté		Únava, slabost, bolest

Palmámí-plantámí erythrodysesthesie (syndrom ruka-noha)

Program léčby ovariálního karcinomu

V klinických studiích bylo léčeno 512 pacientek s ovariálním karcinomem (podskupina z 876 pacientů se solidními nádory) přípravkem Caelyx v dávce 50 mg/m². Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Caelyx uvádí Tabulka 6.

Tabulka 6. Nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou hlášené v klinických studiích u karcinomu ovaria (50 mg/m² každé 4 týdny) (pacientky léčené přípravkem Caelyx) podle závažnosti, třídy orgánového systému podle MedDRA a preferované terminologie

Velmi časté (> 1/10); Časté (> 1/100, < 1/10), Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

NÚ podle tělesného systému	Ovariální karcinom Všechny stupně závažnosti n=512 (> 5 %)	Ovariální karcinom Stupně 3/4 n=512 (> 5 %)	Ovariální karcinom n=512 (1-5 %)
Infekce a infestace Časté Méně časté	Faryngitida	Faryngitida	Infekce, ústní moniliáza, herpes zoster, infekce močového ústrojí
Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté	Leukopenie, anemie, neutropenie, trombocytopenie	Neutropenie
Časté		Leukopenie, anemie, trombocytopenie	Hypochromní anemie
Poruchy imunitního systému Časté			Alergická reakce

Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté	Anorexie
Časté			Dehydratace, kachexie
Méně časté		Anorexie
Psychiatrické poruchy Časté			Úzkost, deprese, nespavost
Poruchy nervového systému Časté	Parestezie, ospalost		Bolest hlavy, závrať, neuropatie, hypertonie
Méně časté		Parestezie, ospalost
Poruchy oka Časté			Konjunktivitida
Srdeční poruchy Časté			Srdeční porucha
Cévní poruchy Časté			Vazodilatace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté			Dyspnoe, silnější kašel
Gastrointestinální poruchy Velmi časté	Zácpa, průjem, nevolnost, stomatitida, zvracení
Časté	Bolest břicha, dyspepsie, ulcerace v ústní dutině	Nevolnost, stomatitida, zvracení, bolest břicha průjem	Ulcerace v dutině ústní, ezofagitida, nevolnost a zvracení, gastritida, dysfagie, sucho v ústech, nadýmání, gingivitida, zvláštní chutě
Méně časté		Zácpa, dyspepsie, ulcerace v ústní dutině

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté	PPE*, alopecie, vyrážka	PPE*
Časté	Suchá kůže, změny barvy kůže	Alopecie, vyrážka	Vezikulobulózní vyrážka, svědění, exfoliativní dermatitida, porucha kůže, makulopapulózní vyrážka, pocení, akné, vřed na kůži
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté			Bolest zad, myalgie
Poruchy ledvin a močových cest Časté			Dysurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté			Vaginitida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté	Astenie, porucha sliznice
Časté	Horečka, bolest	Astenie, porucha sliznice, bolest	Zimnice, bolest na hrudi, malátnost, periferní edém
Méně časté		Horečka
Vyšetření Časté			Úbytek tělesné hmotnosti

Palmámí-plantámí erythrodysesthesie (syndrom ruka-noha)

Myelosuprese byla většinou mírná nebo středně závažná a léčitelná. Sepse v souvislosti s leukopenií byla pozorována ojediněle (< 1 %). Podpora růstovým faktorem byla požadována ojediněle (< 5 %) a podpora transfúzí byla požadována u přibližně 15 % pacientů (viz bod 4.2).

V podskupině 410 pacientek s ovariálním karcinomem se vyskytly v klinických studiích s přípravkem Caelyx klinicky signifikantní laboratorní abnormality, včetně zvýšení celkového bilirubinu (obvykle u pacientek s metastázami v játrech) (5 %) a zvýšení hladin sérového kreatininu (5 %). Zvýšení AST bylo hlášeno méně často (< 1 %).

Pacienti se solidními nádory: Ve větší skupině 929 pacientů se solidními nádory (včetně karcinomu prsu a karcinomu ovaria), převážně léčených dávkou 50 mg/m² každé 4 týdny, je bezpečnostní profil a výskyt nežádoucích účinků srovnatelný jako u pacientek zařazených do pivotních studií léčby karcinomu prsu a karcinomu ovaria.

Program mnohočetného myelomu

Z celkem 646 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří byli v minulosti aspoň jednou léčeni, bylo v klinickém hodnocení fáze III 318 pacientů léčeno kombinovanou terapií přípravkem Caelyx 30 mg/m² podaného ve formě 1 hodinu trvající intravenózní infuze 4. den, vzápětí po bortezomibu, který byl podáván v dávce 1,3 mg/m² 1., 4., 8. a 11. den každé tři týdny, nebo monoterapií bortezomibem. Nežádoucí účinky hlášené u > 5 % pacientů léčených kombinovanou terapií přípravku Caelyx a bortezomibu viz tabulka 7.

Nejčastěji hlášenými hematologickými nežádoucími účinky kombinované terapie přípravkem Caelyx s bortezomibem i monoterapie bortezomibem byly neutropenie, trombocytopenie a anemie. Incidence neutropenie stupně 3 a 4 byla vyšší ve skupině s kombinovanou léčbou než ve skupině s monoterapií (28 % vs. 14 %). Incidence trombocytopenie stupně 3 a 4 byla vyšší ve skupině s kombinovanou léčbou než ve skupině s monoterapií (22 % vs. 14 %). Incidence anemie byla v obou léčených skupinách obdobná (7 % vs. 5 %).

Stomatitida byla častěji hlášena ve skupině s kombinovanou terapií (16 %) než ve skupině s monoterapií (3 %) a závažnost většiny případů byla stupně 2 nebo méně. Stomatitida stupně 3 byla hlášena u 2 % pacientů ve skupině s kombinovanou terapií. Nebyla hlášena žádná stomatitida stupně 4.

Nevolnost a zvracení byly častěji hlášeny ve skupině s kombinovanou terapií (40 % a 28 %) než ve skupině s monoterapií (32 % a 15 %) a jejich závažnost byla většinou stupně 1 nebo 2.

Přerušení podávání jedné nebo obou látek kvůli nežádoucím účinům bylo zaznamenáno u 38 % pacientů. Časté nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby bortezomibem a přípravkem Caelyx, zahrnovaly PPE, neuralgii, periferní neuropatii, periferní senzorickou neuropatii, trombocytopenii, snížení ejekční frakce a únavu.

Tabulka 7. Nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě hlášené v klinickém hodnocení u mnohočetného myelomu (Caelyx 30 mg/m² v kombinaci s bortezomibem každé 3 týdny) podle závažnosti, třídy orgánového systému podle MedDRA a preferované terminologie

Velmi časté (> 1/10); Časté (> 1/100, < 1/10), Méně časté (> 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

NÚ podle tělesného systému	Všechny stupně závažnosti n=318 (> 5 %)	Stupně 3/4** n=318 (> 5 % )	Všechny stupně závažnosti n=318 (1-5 %)
Infekce a infestace Časté	Herpes simplex, herpes zoster	Herpes zoster	Pneumonie, nasofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, orální kandidóza
Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté	Anemie, neutropenie, trombocytopenie	Neutropenie, trombocytopenie
Časté	Leukopenie	Anemie, leukopenie	Febrilní neutropenie, lymfopenie

Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté	Anorexie
Časté	Snížená chuť k jídlu	Anorexie	Dehydratace, hypokalemie, hyperkalemie, hypomagne semie, hyponatremie, hypokalcemie
Méně časté		Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy Časté	Nespavost		Úzkost
Poruchy nervového systému Velmi časté	Periferní senzorická neuropatie, neuralgie, bolest hlavy
Časté	Periferní neuropatie, neuropatie, parestezie, polyneuropatie, závratě, dysgeuzie	Neuralgie, periferní neuropatie, neuropatie	Letargie, hypestezie, synkopa, dysestezie
Méně časté		Bolest hlavy, periferní senzorická neuropatie, parestezie, závratě
Poruchy oka Časté			Konjunktivitida
Cévní poruchy Časté			Hypotenze, ortostatická hypotenze, záchvatovité zrudnutí, hypertenze, flebitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté	Dyspnoe		Kašel, epistaxe, námahová dyspnoe
Méně časté		Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy Velmi časté	Nevolnost, průjem, zvracení, zácpa, stomatitida
Časté	Bolest břicha, dyspepsie	Nevolnost, průjem, zvracení, stomatitida	Bolest nadbřišku, ulcerace v dutině ústní, sucho v ústech, dysfagie, aftózní stomatitida
Méně časté		Zácpa, bolest břicha, dyspepsie
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté	PPE*, vyrážka
Časté Méně časté	Suchá kůže	PPE* Vyrážka	Svědění, papulární vyrážka, alergická dermatitida, erytém, kožní hyperpigmentace, petechie, alopecie, poléková vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté	Bolest končetiny		Artralgie, myalgie, svalové spazmy, svalová slabost, muskuloskeletální bolest, muskuloskeletální bolest na hrudníku
Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté			Erytém na šourku
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté	Astenie, únava, pyrexie
Časté Méně časté		Astenie, únava Pyrexie	Periferní otok, zimnice, chřipce podobné onemocnění, malátnost, hypertermie
Vyšetření Časté	Úbytek tělesné hmotnosti		Zvýšení aspartátaminotransferázy, snížení ejekční frakce, zvýšení kreatitinu v krvi, zvýšení alaninaminotransferázy

Palmámí-plantámí erythrodysesthesie (syndrom ruka-noha).

Nežádoucí účinky stupně 3/4 jsou založeny na terminologii nežádoucích účinků všech stupňů závažnosti, s celkovou incidencí > 5 % (viz nežádoucí účinky vyjmenované v prvním sloupci).

Pacienti s KS sdruženým s AIDS

V    klinických studiích s podáváním přípravku Caelyx v dávce 20 mg/m² pacientům s KS sdruženým s AIDS byla nejčastějším nežádoucím účinkem s předpokládaným vztahem k podávanému léku myelosuprese, která se objevovala velmi často (přibližně u poloviny pacientů).

Leukopenie patří k nejčastějším nežádoucím účinkům u populace, léčené přípravkem Caelyx; rovněž byly pozorovány neutropenie, anemie a trombocytopenie. Tyto účinky se mohou objevit brzy hned na počátku léčby. Hematologická toxicita může vyžadovat snížení dávky nebo přerušení či oddálení terapie. Podávání přípravku Caelyx se má dočasně přerušit u pacientů s počtem leukocytů < 1 000/mm³ a/nebo trombocytů < 50 000/mm³. Pokud počet leukocytů klesne pod 1 000/mm³ v následných cyklech, lze ke zlepšení krevního obrazu podávat současně s přípravkem Caelyx též G-CSF (nebo GM-CSF). Hematologická toxicita u pacientek s ovariálním karcinomem je méně vážná než u pacientů s KS sdruženým s AIDS (viz část pacienti s ovariálním karcinomem výše).

V    klinických studiích s přípravkem Caelyx se často objevovaly respirační nežádoucí účinky, které mohou u pacientů s AIDS souviset s oportunními infekcemi. U pacientů s KS mohou po podání přípravku vznikat oportunní infekce, a ty jsou často pozorovány též u pacientů s HIV - navozenou imunodeficiencí. Nejčastěji zjišťovanými oportunními infekcemi v klinických studiích byly kandidózy, cytomegalovirové infekce, herpetické infekce, pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii a infekce vyvolané komplexem mycobacterium avium.

Tabulka 8. Nežádoucí účinky pozorované u pacientů s KS sdruženým s AIDS-KS podle

kategorií frekvence CIOMS III

Velmi časté (> 1/10); Časté (> 1/100, < 1/10); Méně časté (> 1/1,000, < 1/100)

Infekce a infestace
Časté	ústní moniliáza
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté	neutropenie, anemie, leukopenie
Časté	trombocytopenie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	anorexie
Psychiatrické poruchy
Méně časté	zmatenost
Poruchy nervového systému
Časté	závratě
Méně časté	parestezie
Poruchy oka
Časté	retinitida
Cévní poruchy
Časté	vazodilatace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	nauzea
Časté	průjem, stomatitida, zvracení, ulcerace v ústní dutině, bolest břicha, glositida, zácpa, nauzea a zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté	alopecie, vyrážka

Méně časté	palmární-plantární erythrodysesthesie (PPE)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté	astenie, horečka, akutní reakce související s podáním infuze
Vyšetření
Časté	Úbytek tělesné hmotnosti

K dalším, méně často pozorovaným nežádoucím účinkům (< 5 %) patřily hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických reakcí. Po dobu existence přípravku na trhu byly vzácně hlášeny v této populaci bulózní erupce.

Často se vyskytovaly (> 5 %) klinicky významné změny laboratorních hodnot; včetně vzestupu alkalické fosfatázy; AST a bilirubinu, u nichž se předpokládá souvislost se základním onemocněním a nikoli s léčbou přípravkem Caelyx. Méně často (< 5 %) byl hlášen pokles hemoglobinu a trombocytů. Vzácně byla pozorována sepse (< 1 %) v souvislosti s leukopenií. Některé z uvedených abnormalit lze dávat do souvislosti se základní infekcí HIV a nikoli s podáváním přípravku Caelyx.

Všichni pacienti

U 100 z 929 pacientů (10,8 %) se solidními nádory léčených přípravkem Caelyx byly popsány reakce související s podáváním infuze, definované podle Costartových termínů následovně: alergická reakce, anafylaktická reakce, astma, edém obličeje, hypotenze, vazodilatace, kopřivka, bolest v zádech, bolest na hrudi, zimnice, zvýšená teplota, hypertenze, tachykardie, dyspepsie, nauzea, závrať, dyspnoe, faryngitida, vyrážka, pruritus, pocení, reakce v místě injekce a interakce léčivého přípravku. Trvalé ukončení léčby bylo hlášeno pouze u 2 % případů. Obdobná incidence reakcí na infuzi (12,4 %) i přerušení léčby (1,5 %) byla pozorována v programu karcinomu prsu. U pacientů s mnohočetným myelomem, kterým byl podáván Caelyx s bortezomibem, byly reakce související s infuzí hlášeny ve 3 %. U pacientů s KS sdruženým s AIDS byly reakce související s infuzí charakterizované zrudnutím kůže, zkrácením dechu, edémem obličeje, bolestmi hlavy, zimnicí, bolestmi v zádech, napětím na hrudi a v krku a/nebo hypotenzí a mohou být očekávány v poměru 5 % až 10 %. Velmi vzácně byly pozorovány křeče v souvislosti s reakcemi na infuzi. U všech pacientů se reakce související s infuzí objevily především během první infuze. Pokud se infuze přechodně přeruší, reakce obvykle odeznějí bez další léčby. U skoro všech pacientů může léčba přípravkem Caelyx pokračovat po odeznění všech symptomů bez jejich opakování. Po prvním cyklu léčby s přípravkem Caelyx se reakce související s podáváním infuze vracejí vzácně (viz bod 4.2).

U pacientů léčených přípravkem Caelyx byly hlášeny myelosuprese související s anemií, trombocytopenie, leukopenie a vzácně febrilní neutropenie.

U pacientů léčených kontinuální infuzí konvenčního doxorubicin-hydrochloridu byl pozorován výskyt stomatitidy a v případě přípravku Caelyx byl tento výskyt častý. Nevyžadoval však přerušení pacientovy léčby a ani úprava dávkování nebyla obvykle vyžadována, pokud stomatitida nesnížila schopnost pacienta přijímat potravu. V takovém případě je možno prodloužit dávkovací interval o 1 -2 týdny nebo snížit velikost dávky (viz bod 4.2).

Terapie doxorubicinem v kumulativních dávkách > 450 mg/m² nebo při nižších dávkách pro pacienty s rizikovými faktory srdečního onemocnění je spojena se zvýšenou incidencí městnavého srdečního selhání. Endomyokardiální biopsie provedené u devíti z deseti pacientů s KS souvisejícím s AIDS, léčených kumulativními dávkami přípravku Caelyx vyššími než 460 mg/m², neprokázaly přítomnost kardiomyopatie navozené antracyklinem. Doporučená dávka přípravku Caelyx pro pacienty s KS sdruženým s AIDS činí 20 mg/m², podávaných každé dva až tři týdny. Kumulativní dávka, při níž je třeba myslet na nebezpečí kardiotoxických účinků (> 400 mg/m²), lze dosáhnout při více než 20 cyklech terapie přípravkem Caelyx během 40 - 60 týdnů.

Navíc byla u osmi pacientů se solidními tumory, léčenými antracyklinem v kumulativních dávkách 509 mg/m² - 1 680 mg/m² provedena endomyokardiální biopsie. Rozmezí Billinghamova kardiotoxického skóre bylo 0 - 1.5 stupňů. Toto stupňové skóre odpovídá nulovým až mírným kardiotoxickým účinkům.

V pivotní studii fáze III versus doxorubicinu splnilo protokolem definovaná kritéria kardiotoxicity během léčby a/nebo následného sledování 58/509 (11,4 %) randomizovaných osob (10 z nich bylo léčeno přípravkem Caelyx v dávce 50 mg/m²/každé 4 týdny versus 48 léčených doxorubicinem v dávce 60 mg/m²/každé 3 týdny). Kardiotoxicita byla definována poklesem o 20 a více bodů oproti výchozí úrovni, pokud klidová ejekční frakce levé komory zůstala v normálním rozmezí, nebo zvýšením o 10 a více bodů, pokud se výchozí normální hodnota ejekční frakce levé komory změnila na abnormální (poklesla pod dolní limit normálu). U žádné z 10 nemocných léčených přípravkem Caelyx, u kterých došlo ke kardiotoxicitě, na základě kritéria hodnoty ejekční frakce, nedošlo k rozvoji příznaků a známek chronického srdečního selhání. Naopak u pacientek léčených doxorubicinem, se současnou kardiotoxicitou podle kritéria ejekční frakce levé komory se rozvinuly známky a příznaky chronického srdečního selhání v 10 ze 48 případů.

U pacientů se solidními nádory, včetně podskupiny pacientek s karcinomem prsu a ovaria, léčených dávkou 50 mg/m²/cyklus s celoživotní kumulativní dávkou antracyklinu do 1 532 mg/m², byla incidence klinicky významné kardiální dysfunkce nízká. Ze 418 nemocných léčených přípravkem Caelyx v dávce 50 mg/m²/cyklus, u nichž byla stanovena základní hodnota ejekční frakce levé komory (LVEF) s následným nejméně jedním měřením a vyhodnocena MUGA skenováním, 88 nemocných mělo kumulativní antracyklinovou dávku > 400 mg/m², což je stupeň expozice spojený se zvýšeným rizikem kardiovaskulární toxicity při léčbě standardní lékovou formou doxoribicinu. Jen 13 z těchto 88 pacientů (15 %) mělo alespoň jednu klinicky signifikantní změnu v hodnotě LVEF, definovanou jako hodnota LVEF menší než 45 % nebo jako pokles nejméně o 20 bodů od základní hodnoty.

Kromě toho 1 pacientka (s kumulativní dávkou 944 mg/m²) byla vyřazena z léčby ve studii pro klinické symptomy městnavého srdečního selhání.

Jako u jiných DNA- poškozujících antineoplastických přípravků, byly hlášeny sekundární akutní myeloidní leukémie a myelodysplasie u pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu s doxorubicinem. Proto každý pacient léčený doxorubicinem musí být sledován hematologicky.

Třebaže výskyt lokální nekrózy následující extravazaci byl hlášen velmi vzácně, je přípravek Caelyx považován za iritant. Z experimentálních studií u zvířat vyplývá, že podávání doxorubicin-hydrochloridu v lipozomové lékové formě snižuje riziko extravazálního poškození. Pokud se vyskytnou jakékoli známky nebo příznaky extravazace (např. pocity píchání, erytém), je nutno infuzi okamžitě přerušit a zahájit ji v jiné žíle. Ke zmírnění lokální reakce může pomoci třicetiminutová aplikace ledu nad místem extravazace. Přípravek Caelyx nesmí být podáván intramuskulární ani subkutánní cestou.

Obnovení kožních reakcí vzhledem k předchozí radioterapii se ojediněle vyskytlo s podáním přípravku Caelyx.

Zkušenosti po uvedení na trh

Nežádoucí účinky identifikované po uvedení přípravku Caelyx na trh jsou popsány v Tabulce 9. Frekvence je stanovena podle následující konvence:

> 1/10

>    1/100 až < 1/10

>    1/1000 až < 1/100

>    1/10000, < 1/1000

< 1/10000 včetně izolovaných hlášení

Cévní poruchy
Méně časté	žilní tromboembolismus včetně tromboflebitidy, žilní trombózy a plicní embolie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné	erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza

¹ Případy sekundárního karcinomu dutiny ústní byly hlášeny u pacientů užívajících dlouhodobě (více než jeden rok) Caelyx nebo u těch, kteří byli vystaveni kumulativní dávce přípravku Caelyx vyšší než 720 mg/m² (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Akutní předávkování doxorubicin-hydrochloridem zhoršuje toxické účinky mukositidy, leukopenie a trombocytopenie. Léčba akutního předávkování u pacientů se závažnou myelosupresí spočívá v hospitalizaci, podávání antibiotik, transfúzích trombocytů a granulocytů a symptomatické terapii mukositidy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika (antracykliny a příbuzné látky), ATC kód: L01DB01. Mechanismus účinku

Léčivou látkou přípravku Caelyx je doxorubicin-hydrochlorid, cytotoxické antracyklinové antibiotikum získávané ze Streptomyces peucetius var. (caesius). Přesný mechanismus protinádorové aktivity doxorubicinu není znám. Obecně se však předpokládá, že za většinu jeho cytotoxických účinků je zodpovědná inhibice syntézy DNA a RNA a proteosyntézy. Jde s největší pravděpodobností o důsledek interkalace antracyklinu do prostor mezi přilehlými páry bází dvoušroubovice DNA, což brání jejímu rozvinutí, nutnému pro replikaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

U 509 nemocných byla provedena a dokončena randomizovaná studie fáze III, v níž byl srovnáván Caelyx versus doxorubicin v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Bylo dosaženo protokolem studie vyžadovaného cíle demonstrovat minimálně stejně dobrou účinnost přípravku Caelyx jako doxorubicinu - hodnota poměru rizika přežívání bez progrese dosáhla 1,00 (95% interval spolehlivosti pro poměr rizika=0,82-1,22). Hodnoty terapeutického poměru rizika pro přežívání bez progrese byly po standardizaci vzhledem k prognostickým proměnným konzistentní s hodnotami získanými v celé populaci, u níž byla zahájena léčba („intention to treat“).

Primární analýza kardiotoxických účinků prokázala, že riziko rozvoje kardiálních příhod jako funkce kumulativní dávky antracyklinu byla při podávání přípravku Caelyx významně nižší než u doxorubicinu (poměr rizika=3,16, p < 0,001). Žádné srdeční příhody nebyly pozorovány při podávání přípravku Caelyx s kumulací dávek vyšších než 450 mg/m².

Srovnávací studie fáze III přípravku Caelyx versus topotekan, u pacientek s epiteliálním ovariálním karcinomem po následném neúspěchu léčby první volby chemoterapií na bázi platiny, byla dokončena u 474 pacientek. U pacientek léčených přípravkem Caelyx byl zjištěn přínos pro celkovou dobu přežívání (overall survival = OS) ve srovnání s pacientkami léčenými topotekanem, jak ukazuje poměr rizika (hazard ratio = HR) 1,216 (95% interval spolehlivosti: 1,000; 1,478), p=0,050. Četnosti

přežívání v 1., 2. a 3. roce byly 56,3 %, 34,7 % a 20,2 % pro Caelyx, ve srovnání s 54,0 %, 23,6 % a

13.2    % pro topotekan.

U podskupiny pacientek odpovídajících na léčbu platinou byl rozdíl větší: HR 1,432 (95% interval spolehlivosti: 1,066; 1,923), p=0,017. Četnosti přežívání v 1., 2. a 3. roce byly 74,1 %, 51,2 % a 28,4 % pro Caelyx, ve srovnání s 66,2 %, 31,0 % a 17,5 % pro topotekan.

Léčení byla podobná u pacientek s onemocněním refrakterním na léčbu platinou: HR 1,069 (95% interval spolehlivosti: 0,823; 1,387), p=0,618. Četnosti přežívání v 1., 2. a 3. roce byly 41,5 %, 21,1 % a 13,8 % pro Caelyx, ve srovnání s 43,2 %, 17,2 % a 9,5 % pro topotekan.

Bylo provedeno randomizované otevřené multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, porovnávající bezpečnost a účinnost kombinované terapie přípravkem Caelyx s bortezomibem a monoterapii bortezomibem u 646 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří byli již alespoň jednou léčeni, a u kterých nedošlo k progresi při léčbě založené na antracyklinu. U pacientů léčených kombinovanou terapií přípravku Caelyx s bortezomibem došlo oproti pacientům léčeným monoterapii bortezomibem k významnému zlepšení primárního cílového parametru - době do progrese (time to progression - TTP), což vyplývá ze snížení rizika (risk reduction - RR) o 35 %

(95% interval spolehlivosti: 21-47 %), p < 0,0001, založeno na 407 případech TTP. Střední TTP činila u pacientů s monoterapií bortezomibem 6,9 měsíce, oproti 8,9 měsíce u pacientů s kombinovanou terapií přípravkem Caelyx s bortezomibem. Protokolem určená předběžná analýza (založená na 249 případech TTP vedla k předčasnému ukončení hodnocení účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95% interval spolehlivosti: 29-57 %), p < 0,0001. Střední doba do progrese činila u pacientů s monoterapií bortezomibem 6,5 měsíce, oproti 9,3 měsíce u pacientů s kombinovanou terapií přípravkem Caelyx s bortezomibem. Tyto výsledky, ač neúplné, byly podrobeny závěrečné analýze, určené protokolem. Závěrečná analýza celkové doby přežití provedená při mediánu doby sledování 8,6 let neprokázala významný rozdíl v celkové době přežití mezi oběma léčebnými rameny. Medián celkové doby přežití byl 30,8 měsíce (95% interval spolehlivosti: 25,2 - 36,5 měsíce) u pacientů s monoterapií bortezomibem a 33,0 měsíce (95% interval spolehlivosti: 28,9 - 37,1 měsíce) u pacientů s kombinovanou terapií přípravkem Caelyx s bortezomibem.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Caelyx je dlouho cirkulující pegylovaná lipozomální léková forma doxorubicin-hydrochloridu. Pegylované lipozomy obsahují povrchově vázané segmenty hydrofilního polymeru methoxypolyethylenglykolu (MPEG). Tyto lineární skupiny MPEG vyčnívají nad povrch lipozomu a vytvářejí jakýsi ochranný kryt, snižující interakce mezi lipidovou dvojvrstevnou membránou a komponentami plazmy. To umožňuje, že lipozomy přípravku Caelyx cirkulují v krevním oběhu po delší dobu. Pegylované lipozomy jsou dostatečně malé (jejich průměr činí přibližně 100 nm), aby mohly v intaktní podobě procházet narušenými stěnami cév zásobujících nádor. Evidence penetrace pegylovaných lipozomů cévními stěnami a jejich průnik a kumulace v tumorech byly pozorovány u myší s karcinomem tlustého střeva typu C-26 a u transgenních myší s lézemi typu jako KS.

Pegylované lipozomy mají rovněž lipidovou matrix s nízkou permeabilitou a vnitřní vodný nárazníkový systém, jenž umožňuje uchování doxorubicin-hydrochloridu ve vazbě na lipozomy během jejich setrvání v oběhu.

Plazmatické farmakokinetické parametry přípravku Caelyx se u člověka významně liší od parametrů uváděných v literatuře pro standardní přípravky doxorubicin-hydrochloridu. Při nižších dávkách (10 mg/m² - 20 mg/m²) j e farmakokinetika přípravku Caelyx lineární. Přes dávkové rozmezí 10 mg/m² - 60 mg/m² má přípravek Caelyx nelineární farmakokinetiku. Standardní doxorubicin-hydrochlorid se vyznačuje rozsáhlou tkáňovou distribucí (distribuční objem je: 700 až 1, 100 l/m²) a velkou rychlostí eliminační clearance (24 až 73 l/hod/m²). Naopak z farmakokinetického profilu přípravku Caelyx se ukazuje, že Caelyx je omezen převážně na objem vaskulární tekutiny a že clearance doxorubicinu z krve závisí především na jeho lipozomovém nosiči. Doxorubicin se stává dostupným teprve po extravazaci lipozomů a jejich vstupu do tkáňového kompartmentu.

Při stejně vysokých dávkách jsou plazmatické koncentrace a hodnoty AUC, reprezentující převážně pegylovaný, lipozomální doxorubicin-hydrochlorid (obsahuje 90 % - 95 % naměřeného doxorubicinu), j sou významně vyšší než ty získané při podání standardních přípravků doxorubicin-hydrochloridu.

Přípravek Caelyx by neměl být střídavě používán s jinými lékovými formami doxorubicin-hydrochloridu.

Populační farmakokinetika.

Farmakokinetika přípravku Caelyx byla hodnocena u 120 pacientů v 10 různých klinických studiích, využívajících metody populační farmakokinetiky. Farmakokinetiky přípravku Caelyx v rozmezí dávek 10 mg/m² až 60 mg/m² byla nejlépe popsána dvoukompartmentovým nelineárním modelem nultého řádu a eliminací podle Michaelis - Mentenové. Průměr vnitřní clearance přípravku Caelyx byl 0,030 l/hod/m² (rozmezí 0,008 - 0,152 l/hod/m²) a průměr centrálního distribučního objemu byl 1,93 l/m² (v rozmezí 0,96 - 3,85 l/m²) blížící se objemu plazmy. Zdánlivý poločas se pohyboval v rozmezí 24 - 231 hod., s průměrem 73,9 hod.

Pacienti s karcinomem prsu

Farmakokinetika přípravku Caelyx, stanovená u 18 pacientek s karcinomem prsu byla podobná farmakokinetice, zjištěné u větší populace 120 pacientů s různými nádory. Průměr vnitřní clearance byl 0,016 l/hod/m² (v rozmezí 0,008 - 0,027 l/hod/m²), průměr centrálního distribučního objemu byl 1,46 l/m² (rozmezí 1,10 - 1,64 l/m²). Průměr zdánlivého poločasu byl 71,5 hod. (rozmezí 45,2 -98,5 hod.).

Pacienti s ovariálním karcinomem

Farmakokinetika přípravku Caelyx, stanovená u 11 pacientek s ovariálním karcinomem byla podobná farmakokinetice, zjištěné u větší populace 120 pacientů s různými nádory. Průměr vnitřní clearance byl 0,021 l/hod/m² (v rozmezí 0,009 - 0,041 l/hod/m²), průměr centrálního distribučního objemu byl 1,95 l/m² (rozmezí 1,67 - 2,40 l/m²). Průměr zdánlivého poločasu byl 75,0 hod. (rozmezí 36,1 -125 hod.).

Pacienti s KS sdruženým s AIDS

Plazmatická farmakokinetika přípravku Caelyx byla hodnocena u 23 pacientů s KS, jimž byla podána jedna dávka 20 mg/m² ve 30 minutové infuzi. Farmakokinetické parametry přípravku Caelyx (primárně reprezentující především pegylovaný, lipozomální doxorubicin-hydrochlorid a nízké hladiny neenkapsulovaného doxorubicin-hydrochloridu) byly pozorovány po podání dávky 20 mg/m²a jsou uvedeny v Tabulce 10.

Tabulka 10. Farmakokinetické parametry pacientů s KS sdruženým s AIDS, léčených _přípravkem Caelyx_

průměr + standardní chyba
Parametr	20 mg/m2 (n=23)
Maximální plazmatická koncentrace* (pg/ml)	8,34 ± 0,49
Plazmatická clearance (l/h/m2)	0,041 ± 0,004
Distribuční objem (l/m2)	2,72 ± 0,120
Plocha pod křivkou koncentrací (pg/ml-h)	590,00 ± 58,7
Z poločas (hodiny)	5,2 ± 1,4
Z2 poločas (hodiny)	55,0 ± 4,8

*Měřeno na konci 30 minutové infuze

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích s opakovaným podáváním přípravku Caelyx u zvířat je profil toxicity přípravku velmi podobný hlášenému profilu u pacientů dlouhodobě léčených infuzemi standardního doxorubicin-hydrochloridu. Enkapsulace doxorubicin-hydrochloridu do pegylovaných lipozomů v přípravku Caelyx měla za následek následující efekty různé závažnosti.

Kardiotoxické účinky

Studie u králíků prokázaly u přípravku Caelyx nižší kardiotoxicitu v porovnání s konvenčními přípravky obsahující doxorubicin-hydrochlorid.

Dermatotoxické účinky

Ve studiích prováděných po opakovaném podání přípravku Caelyx potkanům a psům byly pozorovány při dávkách klinicky relevantních závažné kožní zánětlivé a ulcerativní poruchy. Ve studii provedené na psech byl výskyt těchto lézí omezen snížením dávky nebo prodloužením dávkovacího intervalu mezi dvěma dávkami. Obdobné kožní léze, které jsou popisované jako palmární-plantární erythrodysesthesie, byly pozorovány rovněž u lidí po dlouhodobé intravenózní infuzi (viz bod 4.8).

Anafylaktická reakce

V průběhu opakovaných dávek u toxikologických studií u psů byla po podání pegylovaných lipozomů (placeba) pozorována akutní odpověď, charakterizovaná hypotenzí, zblednutím sliznic, zvýšenou salivací, emesí a střídavými obdobími hyperaktivity a hypoaktivity až letargie. Obdobná, i když méně závažná odpověď byla též zaznamenána u psů léčených přípravkem Caelyx a standardním doxorubicinem.

Rozsah hypotenzní reakce se zmenšil předléčením antihistaminiky. Reakce nicméně neohrozila život psů a psi se po přerušení léčby opět rychle zotavili.

Lokálně toxické účinky

Ze studií subkutánní tolerance vyplývá, že Caelyx na rozdíl od standardního doxorubicin-hydrochloridu způsobuje slabší lokální podráždění nebo poškození tkáně po možné extravazaci.

Mutagenní a kancerogenní účinky

Třebaže s přípravkem Caelyx dosud žádné studie neproběhly, o doxorubicin-hydrochloridu, farmakologicky léčivé látce přípravku Caelyx, je známo, že je mutagenní a kancerogenní. Pegylované placebové lipozomy nejsou ani mutagenní ani genotoxické.

Reprodukční toxicita

Caelyx v jednotlivé dávce 36 mg/kg vede u myší k mírné až středně závažné atrofii ovarií a testes. U potkanů byl po podávání přípravku Caelyx v opakovaných dávkách > 0,25 mg/kg/den pozorován pokles hmotnosti testes a hypospermie, a u psů po podávání přípravku Caelyx v opakovaných dávkách 1 mg/kg/den difúzní degenerace semenovodů a významný pokles spermatogeneze (viz bod 4.6).

Nefrotoxicita

Ve studii bylo prokázáno, že jednorázová intravenózní dávka přípravku Caelyx, dvakrát větší než dávka klinická, způsobuje renální toxicitu u opic. Renální toxicita byla pozorována i po nižších jednorázových dávkách doxorubicinu HCl u potkanů a králíků. Protože hodnocení databáze bezpečnosti přípravku Caelyx po uvedení na trh nenaznačuje u pacientů signifikantní riziko nefrotoxicity přípravku Caelyx, tato zjištění u opic nemusí být při hodnocení rizika pro pacienta relevantní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

a-(2-[1,2-distearoyl-s«-glycero(3)fosfooxy]ethylkarbamoyl)-ra-methoxypoly(oxyethylen)-40 ve formě sodné soli

plně hydrogenovaný sójový lecithin cholesterol

amoniumsulfát

sacharosa,

histidin

voda na injekci kyselina chlorovodíková hydroxid sodný

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

20 měsíců Po zředění:

-    Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření 24 hod. při 2 °C - 8 °C.

-    Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím j sou v odpovědnosti uživatele a doba by neměla být delší než 24 hod. při 2 °C - 8 °C.

-    Lahvičky s částečně použitým roztokem musí být znehodnoceny.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ^oC - 8 ^oC).

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Skleněné lahvičky typu I s šedou bromobutylovou silikonizovanou zátkou a aluminiovým uzávěrem o objemu 10 ml (20 mg) nebo 25 ml (50 mg).

Caelyx je dodáván jako balení po jedné lahvičce nebo jako balení po deseti lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Nepoužívejte lék, pokud si všimnete přítomnosti sraženiny nebo jakýchkoli jiných částic.

Při manipulaci s roztokem Caelyx je nutné postupovat opatrně. Vyžaduje se užívání gumových rukavic. Pokud přijde Caelyx do kontaktu s kůží nebo sliznicí, je nutno příslušné místo okamžitě důkladně omýt vodou a mýdlem. S přípravkem Caelyx je nutno zacházet stejně jako se všemi ostatními protinádorovými léky podle místních předpisů.

Určete dávku přípravku Caelyx, kterou je třeba podat (na základě doporučené dávky a velikosti povrchu těla pacienta). Natáhněte odpovídající množství přípravku do sterilní stříkačky. Při práci s přípravkem Caelyx je nutno přísně dodržovat aseptické postupy, neboť lék neobsahuje žádnou konzervační ani bakteriostatickou látku. Před podáním je nutno odpovídající dávku přípravku Caelyx rozředit v 5% (50 mg/ml) roztoku glukosy na infuzi. Pro dávky < 90 mg se přípravek Caelyx zředí ve 250 ml a pro dávky > 90 mg se zředí v 500 ml. Dávka může být podána infuzí po dobu 60 minut nebo 90 minut, jak je podrobně popsáno v bodě 4.2.

Užití jakéhokoli jiného ředícího roztoku, než je 5% (50 mg/ml) roztok glukosy na infuzi, nebo přítomnost jakékoli jiné bakteriostatické látky, jako je benzylalkohol, může způsobit precipitaci roztoku přípravku.

Doporučuje se, aby infuzní linka přípravku Caelyx byla propojena postranním portem s intravenózní infuzí 5% (50 mg/ml) roztoku glukosy. Infuzi lze aplikovat do periferní žíly. Nepoužívejte při infuzi in-line filtr.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. června 1996 Datum posledního prodloužení: 19. května 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské lékové agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které

mohou vést k významným změnám poměrů přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Caelyx 2 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Pegylovaný lipozomální doxorubicini hydrochloridum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začněte tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte    se svého    lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám.    Nedávejte jej    žádné    další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je Caelyx a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Caelyx užívat

3.    Jak se Caelyx používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak Caelyx uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je Caelyx a k čemu se používá

Caelyx je protinádorová látka.

Přípravek Caelyx se užívá k léčbě karcinomu prsu u pacientů s rizikem srdečních potíží.

Přípravek Caelyx se užívá v léčbě ovariálního karcinomu. Je užíván z důvodu ničení rakovinných buněk, z důvodu zmenšení velikosti nádoru, zpoždění růstu nádoru a prodloužení Vašeho přežití.

Přípravek Caelyx se také užívá v kombinaci s jiným lékem, bortezomibem, k léčbě mnohočetného myelomu, rakoviny krve u pacientů, kteří už byli dříve alespoň jednou léčeni.

Přípravek Caelyx se také užívá ke zlepšení Vašeho Kaposiho sarkomu a zahrnuje zlepšení ve smyslu zploštění, ztenčení nebo dokonce smrštění nádoru. Ustoupit nebo dokonce vymizet mohou i další příznaky Kaposiho sarkomu, jako je otok v okolí nádoru.

Přípravek Caelyx obsahuje látku, která je schopna selektivně usmrcovat nádorové buňky. Tato léčivá látka - doxorubicin-hydrochlorid - je v přípravku Caelyx obsažena uvnitř drobných kuliček nazývaných pegylované lipozomy, které napomáhají jejímu přesunu z krevního oběhu převážně k nádorové tkáni, spíše než do normální zdravé tkáně.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Caelyx používat Nepoužívejte Caelyx

-    jestliže jste alergický(á) na doxorubicin-hydrochlorid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Informujte svého lékaře o následujících skutečnostech:

-    jestliže jste léčeni na srdeční nebo jaterní onemocnění;

-    jestliže trpíte cukrovkou (diabetem), neboť přípravek Caelyx obsahuje cukr, což může vyžadovat přizpůsobení léčby diabetu;

-    jestliže máte Kaposiho sarkom a byla Vám odstraněna slezina;

-    jestliže zaznamenáte bolest, změnu barvy nebo nepříjemný pocit v ústech.

Děti a dospívající

Caelyx není doporučen k používání u dětí a mladistvých, jelikož není známo, jak tento přípravek u nich působí.

Další léčivé přípravky a Caelyx

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka

-    o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu;

-    zvláštní opatrnosti je třeba, jestli máte nebo j ste měli protinádorovou léčbu, která snižuje počet bílých krvinek, protože to může způsobit další snížení počtu bílých krvinek. Jestliže si nejste jisti léčbou, kterou jste dostali anebo s jakýmikoliv nemocemi, které jste prodělali, promluvte si se svým lékařem.

Těhotenství a kojení

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Vzhledem k tomu, že léčivá látka doxorubicin-hydrochlorid přípravku Caelyx může způsobit vady plodu, j e důležité informovat lékaře, pokud si myslíte, že j ste těhotná. V době, kdy žena nebo j ej í partner užívá přípravek Caelyx, a po dobu šesti měsíců po ukončení léčby, je třeba učinit opatření k zábraně početí.

Protože doxorubicin-hydrochlorid může být škodlivý pro kojené děti, musí matky přerušit kojení před zahájením léčby přípravkem Caelyx. Odborníci doporučují, aby HIV infikované ženy za žádných okolností nekojily své děti, a tak zabránily přenosu viru HIV.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud se v průběhu léčby přípravkem Caelyx cítíte unavení, ospalí nebo zmatení, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

3. Jak se Caelyx používá

Caelyx je výjimečná léková forma. Nesmí se užívat střídavě s jinými lékovými formami doxorubicin-hydrochloridu.

Jaké množství přípravku Caelyx Vám bude podáváno

Jestli se léčíte na karcinom prsu nebo na ovariální karcinom, přípravek Caelyx bude podáván v dávce 50 mg/m² Vašeho povrchu těla (na základě Vaší výšky a hmotnosti). Dávka se opakuje každé čtyři týdny tak dlouho, až nemoc více nepostupuje a Vy máte schopnost tolerovat léčbu.

Jestli se léčíte kvůli mnohočetnému myelomu a byl(a) jste už dříve alespoň jednou léčen(a), bude přípravek Caelyx podán v dávce 30 mg/m² povrchu těla (na základě vaší výšky a hmotnosti) jako

1    hodinu trvající nitrožilní infuze 4. dne 3-týdenního léčebného režimu bortezomibu, bezprostředně po infuzi s bortezomibem. Dávka se opakuje tak dlouho, dokud budete uspokojivě reagovat a snášet léčbu.

Jestli se léčíte na Kaposiho sarkom, přípravek Caelyx bude podáván v dávce 20 mg/m² Vašeho povrchu těla (na základě Vaší výšky a hmotnosti). Tato dávka se opakuje každé 2 - 3 týdny po dobu

2    - 3 měsíců; a potom tak často, jak bude nezbytné k udržení Vašeho zlepšeného stavu.

Jak je přípavek Caelyx podáván

Caelyx Vám bude aplikovat lékař, a to formou infuze do žíly. V závislosti na dávce a indikaci může infuze trvat 30 minut až více než jednu hodinu (tj. 90 minut).

Jestliže jste užil(a) více přípravku Caelyx než jste měl(a)

Akutní předávkování zhoršuje nežádoucí účinky, jako jsou bolesti v ústech nebo pokles počtu bílých krvinek a krevních destiček. Léčba zahrnuje podávání antibiotik, transfúze krevních destiček a použití faktorů, stimulujících produkci bílých krvinek a léčí se příznaky bolesti v ústech.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

V    průběhu infuze přípravku Caelyx se mohou objevit následující nežádoucí účinky: návaly v obličeji, dušnost, bolesti hlavy, zimnice, bolesti zad, pocit tísně na prsou a/nebo v krku, bolest v krku, pokles nebo zvýšení krevního tlaku, rychlý tlukot srdce, otoky v obličeji, horečka, závrať, nevolnost, špatné trávení, svědění, vyrážka a pocení. Ve velmi vzácných případech se objevily křeče (záškuby). Někdy se též objeví pálení nebo otoky kůže v místě zavedení infuzní jehly. Pokud cítíte v průběhu infuze

v místě zavedení infuzní jehly pálení nebo bolest, okamžitě o tom informujte lékaře.

Vyhledejte ihned svého lékaře,

-    jestliže ucítíte nebo zpozorujete jakékoli bolestivé zarudnutí pokožky na rukou či nohou;

-    jestliže se u Vás objeví bolestivé zčervenání kůže a/nebo puchýře na těle nebo v ústech;

-    jestliže máte srdeční problémy;

-    jestliže máte boláky v ústech;

-    jestliže se objeví horečka nebo jakákoli jiná známka infekce;

-    jestliže máte náhlou dušnost nebo prudkou bolest na hrudi, které se mohou zhoršovat hlubším dýcháním nebo kašlem;

-    jestliže máte na měkkých tkáních svých nohou otok, horkost nebo zvýšenou citlivost na dotek doprovázené někdy bolestivostí, která se zhoršuje při stání nebo při chůzi.

Další nežádoucí účinky

V    období mezi jednotlivými infuzemi se mohou dostavit následující nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

-    zarudnutí, otok a bolest dlaní rukou a plosek nohou. Tyto účinky byly pozorovány poměrně často a někdy jsou závažné. V těžších případech tyto účinky mohou interferovat s určitými denními aktivitami a mohou přetrvávat 4 týdny i déle než kompletně odezní. Lékař může oddálit a/nebo snížit dávku další infuze (viz Strategie prevence a léčby syndromu ruka-noha, níže);

-    bolesti nebo pálení v ústech nebo v krku, nevolnost, zvracení, průjem, zácpa, ztráta chuti k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti;

-    pokles počtu bílých krvinek, což může zvýšit nebezpečí infekce. Anemie (pokles počtu červených krvinek) může vyvolat zvýšenou únavu, a pokles počtu krevních destiček může zvýšit riziko krvácení. Ve vzácných případech může mít nízký počet bílých krvinek za následek vážnou infekci. Vzhledem k možnosti výkyvů v počtu krevních buněk je nutné u Vás provádět pravidelná vyšetření krve. Klinická studie pacientů s KS sdruženým s AIDS, v níž byl přípravek Caelyx porovnáván s jinou léčbou (bleomycin/vincristin), ukázala vyšší pravděpodobnost některých infekčních onemocnění po léčbě přípravkem Caelyx. Nicméně na rozdíl od výsledků u pacientů s KS sdruženým s AIDS, byl přípravek Caelyx porovnáván také se standardní léčbou pokročilého ovariálního karcinomu (topotecanem), a riziko infekcí bylo zjištěno podstatně nižší u pacientek léčených přípravkem Caelyx. Podobně bylo zjištěno nízké riziko sníženého počtu krevních buněk a infekcí v klinických studiích u nemocných s karcinomem prsu. Některé z uvedených nežádoucích účinků mohou ovšem souviset s Vaším základním onemocněním a nikoli s podáváním přípravku Caelyx; celkový pocit únavy, slabost, pocit jehliček a špendlíků v rukách a nohách nebo bolesti rukou a nohou;

-    vypadávání vlasů.

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

-    bolesti žaludku;

-    moučnivka (mykotická infekce v ústní dutině), bolest v nose, krvácení z nosu, opary a zánět jazyka;

-    laboratorní hodnoty související s funkcí jater mohou být zvýšené nebo snížené během užívání přípravku Caelyx;

-    ospalost, závratě, bolesti kostí, bolesti prsou, bolesti svalů, křeče v nohou nebo otok nohou, obecný otok, zánět sítnice (světločivá membrána v oku), zvýšené slzení, rozmazané vidění, pocit mravenčení nebo bolesti v rukou a nohou;

-    zánět vlasových folikulů, odlupování kůže, zánět nebo vyrážka, abnormální pigmentace kůže (zabarvení), a poškození nehtů;

-    srdeční problémy, jako např. nepravidelný tep srdce, rozšíření krevních cév;

-    horečka, zvýšená teplota nebo j akákoli j iná známka infekce, která může souviset s vaším onemocněním;

-    dýchací problémy, jako např. obtížné dýchání nebo kašel, které mohou souviset s infekčním onemocněním získaným v souvislosti s Vaší základní chorobou;

-    pokud jste dříve v průběhu radioterapie trpěli kožními reakcemi, tj. bolestivostí, zarudnutím nebo vysycháním kůže, mohou se tyto problémy objevit i při léčbě přípravkem Caelyx.

-    bolest kloubů, snížená nebo abnormální citlivost, zánět rohovky, zarudnutí oka, zarudnutí šourku se mohou objevit při kombinaci užívání přípravku Caelyx spolu s bortezomibem. Pokud je Caelyx používán samostatně, některé z těchto účinků se mohou vyskytovat s menší pravděpodobností a některé nebyly zaznamenány vůbec.

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):

-    zmatenost;

-    zánět žil a vznik krevních sraženin v žilách, což by mohlo vést k zablokování průtoku krve do plic, což způsobuje dýchací potíže, bolesti na hrudi a bušení srdce.

Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10 000 osob):

-    závažné kožní reakce jako rozsáhlé olupování kůže, puchýře, stejně jako eroze sliznic (Stevens - Johnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza);

-    může se objevit rakovina dutiny ústní, pokud je přípravek Caelyx užíván po dlouhou dobu (více než jeden rok).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení

nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

Strategie prevence a léčby syndromu ruka-noha zahrnují:

-    namáčet ruce a/nebo nohy v lázni studené vody jak je to jen možné (např. při sledování televize, čtení nebo poslechu rádia);

-    ponechat ruce a nohy nepokryté (žádné rukavice, ponožky apod.);

-    zdržovat se na chladných místech;

-    koupat se ve studené vodě v horkém počasí;

-    vyhýbat se prudkým cvičením, které mohou způsobit trauma nohám (např. jogging);

-    vyhýbat se styku kůže s velmi horkou vodou (vany s vířivou vodou, sauny);

-    vyhýbat se nošení úzkých bot nebo bot s vysokými podpatky.

Pyridoxin (Vitamin B6):

-    Vitamin B6 je dostupný bez lékařského předpisu.

-    Užijte 50 - 150 mg denně, jakmile zjistíte první známky zčervenání nebo mravenčení.

5. Jak Caelyx uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.

Po zředění:

Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření 24 hod při 2 °C -- 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba by neměla být delší než 24 hod při 2 °C -- 8 °C. Lahvičky s částečně použitým roztokem musí být znehodnoceny.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete přítomnosti sraženiny nebo jakýchkoli jiných částic.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co Caelyx obsahuje

-    Léčivou látkou je doxorubicin-hydrochlorid. Jeden ml přípravku Caelyx obsahuje 2 mg doxorubicin-hydrochloridu v pegylované lipozomální lékové formě.

-    Pomocnými látkami jsou a-(2-[1,2-distearoyl-s«-glycero(3)fosfooxy]ethylkarbamoyl)-ra-methoxypoly(oxyethylen)-40 ve formě sodné soli (MPEG-DSPE), plně hydrogenovaný sójový lecitin (HSPC), cholesterol, amoniumsulfát, sacharosa, histidin, voda na injekci, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný.

Caelyx koncentrát pro přípravu infuzního roztoku: lahvičky o obsahu 10 ml (20 mg) nebo 25 ml (50 mg).

Jak Caelyx vypadá a co obsahuje toto balení

Roztok na infuzi je sterilní, průsvitný a červený. Caelyx je dostupný ve skleněných lahvičkách jako balení po jedné lahvičce nebo balení po deseti lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

Výrobce

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Tel/Tél: +32 14 64 94 11	Lietuva UAB „JOHNSON & JOHNSON Geležinio Vilko g. 18A LT-08104 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88
Etarapna „fl^OHCtH & fl^OHCtH Etarapna” EOOfl ^.k. Maagocr 4 En3Hec napK Co$na, crpaga 4 Co^na 1766 Tea.: +359 2 489 94 00	Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 14 64 94 11
Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel.: +420 227 012 227	Magyarország Janssen-Cilag Kft. Nagyenyed u. 8-14 H-Budapest, 1123 Tel.: +36 1 884 2858
Danmark Janssen-Cilag A/S Bregnerodvej 133 DK-3460 Birkerod Tlf: +45 45 94 82 82	Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Gdida fi Triq Valletta MT-Hal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000
Deutschland Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955 955	Nederland Janssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 NL-5026 RH Tilburg Tel: +31 13 583 73 73
Eesti UAB „JOHNSON & JOHNSON“ Eesti filiaal LSStsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410	Norge Janssen-Cilag AS Postboks 144 NO-1325-Lysaker Tlf: +47 24 12 65 00
EXláda Janssen-Cilag OappaKsnrrKq A.E.B.E. Asro^ópog Erpqvq<; 56 GR-151 21 nsÚKn, A0qva TqT,: +30 210 80 90 000	Osterreich Janssen-Cilag Pharma GmbH VorgartenstraEe 206B A-1020 Wien Tel: +43 1 610 300
Espaňa Janssen-Cilag, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00	Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. ul. Uzecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel.: +48 22 237 60 00

France Janssen-Cilag 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03	Portugal Janssen-Cilag Farmaceutica, Lda. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835
Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškoviceva 6h 10010 Zagreb Tel: +385 1 6610 700	Románia Johnson & Johnson Románia SRL Str. Tipografilor nr. 11-15 Cládirea S-Park, Corp A2, Etaj 5 013714 Bucure§ti, ROMÁNIA Tel: +40 21 207 1800
Ireland Janssen-Cilag Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG United Kingdom Tel: +44 1 494 567 444	Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30
Island Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Horgatúni 2 IS-210 Garóab^r Sími: +354 535 7000	Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. CBC III, Karadžičova 12 SK-821 08 Bratislava Tel: +421 232 408 400
Italia Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1	Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavágen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300
Kórcpog BapváPag XaxZpnavaypg AxS Asro^ópog riávvou KpaviSiróxp 226 Aaxaiá CY-2234 AsuK^oía TpT,: +357 22 207 700	Sverige Janssen-Cilag AB Box 7073 SE-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00
Latvija UAB „JOHNSON & JOHNSON filiale Latvija Mukusalas iela 101 Riga, LV-1004 Tel: +371 678 93561	United Kingdom Janssen-Cilag Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1 494 567 444

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky (viz bod 3):

Při manipulaci s roztokem Caelyx je nutné postupovat opatrně. Vyžaduje se užívání gumových rukavic. Pokud přijde Caelyx do kontaktu s kůží nebo sliznicí, je nutno příslušné místo okamžitě důkladně omýt vodou a mýdlem. S přípravkem Caelyx je nutno zacházet stejně jako se všemi ostatními protinádorovými léky.

Určete dávku přípravku Caelyx, kterou je třeba podat (na základě doporučené dávky a velikosti povrchu těla pacienta). Natáhněte odpovídající množství přípravku do sterilní stříkačky. Při práci s přípravkem Caelyx je nutno přísně dodržovat aseptické postupy, neboť lék neobsahuje žádnou konzervační ani bakteriostatickou látku. Před podáním je nutno odpovídající dávku přípravku Caelyx rozředit v 5% (50 mg/ml) roztoku glukosy na infuzi. Pro dávky < 90 mg zřeďte přípravek Caelyx ve 250 ml a pro dávky > 90 mg zřeďte Caelyx v 500 ml.

Pro minimalizaci rizika reakcí po infuzi je počáteční dávka podána rychlostí ne vyšší než 1 mg/minutu. Jestliže nejsou pozorované žádné reakce na infuzi, může být následující infnze přípravku Caelyx podávána po dobu 60 minut.

V programu studie léčby karcinomu prsu byla povolena u pacientů, kteří měli reakci na infuzi, modifikace postupu infuze následovně: 5 % z celkové dávky bylo podáno pomalu během prvních 15 minut. Když byla dávka tolerována bez reakce, byla následně rychlost infuze zdvojnásobena v následujících 15 minutách. Jestliže byla tolerována, mohla být infuze dokončena během následující hodiny do celkového času trvání infuze 90 minut.

Jestli má pacient časné symptomy nebo známky reakce na infuzi, musí být infuze ihned přerušena, podá se vhodná premedikace (antihistaminika a/nebo krátce působící kortikosteroidy) a infuze se znovu začne pomalejší rychlostí.

Užití jakéhokoli jiného ředícího roztoku než 5% (50 mg/ml) roztoku glukosy na infuzi, nebo přítomnost jakékoli bakteriostatické látky, jako je benzylalkohol, může způsobit vysrážení přípravku Caelyx.

Doporučuje se, aby infuzní linka přípravku Caelyx byla propojena postranním portem s intravenózní infuzí 5% (50 mg/ml) roztoku glukosy. Infuzi lze aplikovat do periferní žíly. Nepoužívejte při infuzi in-line filtry.

46