Příbalový Leták

Bydureon 2 Mg

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Bydureon 2 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje exenatidum 2 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem. Prášek: bílý až téměř bílý prášek.

Rozpouštědlo: čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý či nahnědlý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Bydureon je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu v kombinaci s:

•    metforminem

•    deriváty sulfonylmočoviny

•    thiazolidindiony

•    metforminem a sulfonylmočovinou

•    metforminem a thiazolidindionem

u dospělých pacientů, u kterých není dosaženo dostatečné kontroly glykemie při podávání maximálních tolerovaných dávek těchto perorálních přípravků.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 2 mg exenatidu podaná jednou týdně.

U pacientů převáděných z exenatidu s okamžitým účinkem (Byetta) na exenatid s prodlouženým účinkem (Bydureon) může dojít k přechodnému zvýšení hladiny glukózy v krvi, která se zpravidla upraví během prvních dvou týdnů po zahájení léčby.

Jestliže je exenatid s prodlouženým účinkem přidán k léčbě metforminem a/nebo thiazolidindionem, je možné pokračovat v dosavadní dávce metforminu a/nebo thiazolidindionu. Jestliže je exenatid s prodlouženým účinkem přidán k sulfonylmočovině, měla by být zvážena redukce dávky sulfonylmočoviny, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4).

Exenatid s prodlouženým účinkem se podává jednou týdně ve stejný den. Tento den podání může být v případě potřeby změněn, pokud je další dávka podána nejméně o jeden den (24 hodin) později. Exenatid s prodlouženým účinkem může být podán kdykoli v průběhu dne nezávisle na jídle.

V případě opomenutí podání dávky by tato měla být podána co nejdříve je to možné. Při další injekci se pacient může vrátit k původnímu dni podání injekce. Vždy však lze podat pouze jednu injekci v průběhu 24 hodin.

Užívání exenatidu s prodlouženým účinkem nevyžaduje další každodenní měření glykemie prováděné pacientem. Toto měření může být ovšem nezbytné pro úpravu dávky sulfonylmočoviny.

Pokud je zahájena jiná léčba snižující hladinu glukózy v krvi po ukončení podávání exenatidu s prodlouženým účinkem, má se vzít prodloužený účinek přípravku v úvahu (viz bod 5.2).

Zvláštní populace

Starší pacienti

Úprava dávky v závislosti na věku není nutná. Nicméně vzhledem ke snižování renálních funkcí s věkem by měla být renálním funkcím pacienta věnována pozornost (viz Pacienti s renální nedostatečností). Klinické zkušenosti u pacientů nad 75 let jsou velmi omezené (viz bod 5.2).

Renální insuficience

U pacientů s mírnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) není zapotřebí úprava dávky. U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) jsou klinické zkušenosti velmi omezené (viz bod 5.2). Podávání exenatidu s prodlouženým účinkem se těmto pacientům nedoporučuje.

Exenatid s prodlouženým účinkem se nedoporučuje podávat pacientům v konečném stádiu renálního selhávání nebo se závažnou renální nedostatečností (clearance kreatininu <30 ml/min) (viz bod 4.4).

Hepatální insuficience

U pacientů s hepatální nedostatečností není zapotřebí úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost podávání exenatidu s prodlouženým účinkem nebyla stanovena u dětí a dospívajících mladších 18 let. Dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, avšak nelze učinit žádná doporučení pro dávkování.

Způsob podání

Exenatid s prodlouženým účinkem je určen k aplikaci pacientem. Každá souprava by měla být použita pouze jednou osobou a je určena k jednorázovému použití.

Před zahájením léčby exenatidem s prodlouženým účinkem se důrazně doporučuje, aby pacienti a jejich opatrovníci byli vyškoleni odborným zdravotnickým pracovníkem v aplikaci přípravku.

„Pokyny pro uživatele“, které jsou součástí balení přípravku, se musí pečlivě dodržovat.

Jednotlivá dávka musí být aplikována subkutánně do oblasti břicha, stehna nebo zadní části paže ihned po přípravě suspenze prášku v rozpouštědle.

Pokyny pro přípravu suspenze léčivého přípravku před jeho podáním naleznete v bodě 6.6 a v „Pokynech pro uživatele“.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Exenatid s prodlouženým účinkem by neměl být použit u pacientů s diabetes mellitus 1. typu nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.

Exenatid s prodlouženým účinkem nesmí být podán intravenózně nebo intramuskulárně.

Renální insuficience

U dialyzovaných pacientů v konečném stádiu renálního selhávání jednotlivé dávky exenatidu s okamžitým účinkem zvýšily frekvenci výskytu a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků, exenatid s prodlouženým účinkem se proto nedoporučuje podávat pacientům v konečném stádiu renálního selhávání nebo se závažnou renální nedostatečností (clearance kreatininu <30 ml/min).

U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností jsou klinické zkušenosti velmi omezené a použití exenatidu s prodlouženým účinkem se proto nedoporučuje.

Méně často byly spontánně hlášeny případy změny renálních funkcí, včetně zvýšení sérového kreatininu, poruchy funkce ledvin, zhoršení chronického renálního selhání a akutní renální selhání, někdy vyžadující hemodialýzu. K některým z těchto příhod došlo u pacientů se stavy, které mohou ovlivňovat hydrataci, včetně nauzey, zvracení a/nebo průjmu, a/nebo u pacientů užívajících přípravky, u kterých je znám jejich vliv na renální funkce/celkovou hydrataci. Současně podávané přípravky zahrnovaly inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, antagonisty angiotenzinu-II, nesteroidní protizánětlivé přípravky a diuretika. Reverzibilita porušených renálních funkcí byla pozorována při podpůrné léčbě a při vysazení potenciálně působících agens včetně exenatidu.

Závažná gastrointestinální onemocnění

Exenatid s prodlouženým účinkem nebyl hodnocen u pacientů se závažným gastrointestinálním onemocněním včetně gastroparézy. Použití přípravku je často spojeno s nežádoucími účinky v oblasti gastrointestinálního traktu, včetně nauzey, zvracení a průjmu. Z tohoto důvodu se exenatid s prodlouženým účinkem nedoporučuje u pacientů se závažným gastrointestinálním onemocněním.

Akutní pankreatitida

Použití agonistů GLP-1 je spojeno s rizikem vývoje akutní pankreatitidy. U léčivého exenatidu s prodlouženým účinkem byly spontánně hlášeny případy akutní pankreatitidy. Při použití podpůrné léčby byl pozorován ústup pankreatitidy, ale velmi vzácně byly hlášeny případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí. Pacienti by měli být informováni o charakteristických symptomech akutní pankreatitidy: přetrvávající, silná bolest břicha. V případě podezření na pankreatitidu by měla být léčba exenatidem s prodlouženým účinkem ukončena, pokud je akutní pankreatitida potvrzena, léčba exenatidem s prodlouženým účinkem nesmí být znovu zahájena. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou pankreatitidy.

Souběžně podávané léčivé přípravky

Souběžné podávání exenatidu s prodlouženým účinkem s inzulínem, deriváty D-fenylalaninu (meglitinidy), inhibitory alfa-glukosidázy, inhibitory dipeptidyl peptidázy-4 nebo jinými agonisty receptoru pro GLP-1 nebylo studováno. Souběžné podávání exenatidu s prodlouženým účinkem a exenatidu s okamžitým účinkem nebylo studováno, a proto se nedoporučuje.

Interakce s warfarinem

Spontánně byly hlášeny případy zvýšení INR (International Normalized Ratio), někdy spojené s krvácením, když byl warfarin podáván souběžně s exenatidem (viz bod 4.5).

Hypoglykemie

Výskyt hypoglykemie byl v klinických studiích vyšší při použití exenatidu s prodlouženým účinkem v kombinaci se sulfonylmočovinou. V klinických studiích měli pacienti s mírnou renální insufuciencí užívající kombinaci se sulfonylmočovinu zvýšený výskyt hypoglykemie v porovnání s pacienty s normální renální funkcí. Pro snížení rizika hypoglykemie spojeného s užíváním sulfonylmočoviny by měla být zvážena redukce dávky sulfonylmočoviny.

Rychlé snížení tělesné hmotnosti

U pacientů užívajících exenatid bylo pozorováno rychlé snížení hmotnosti o více než 1,5 kg za týden. Takto vysoký hmotnostní úbytek může mít škodlivé důsledky. Pacienti s rychlým hmotnostním úbytkem mají být pečlivě sledováni na známky a příznaky cholelithiázy.

Ukončení léčby

Po ukončení léčby může účinek přípravku Bydureon přetrvávat v závislosti na snižování plazmatických hladin exenatidu až po dobu 10 týdnů. Při výběru jiného léčivého přípravku a nastavení dávky by mělo být toto vzato do úvahy také vzhledem k tomu, že mohou přetrvávat nežádoucí účinky a částečně i účinnost do doby úplného snížení hladin exenatidu.

Pomocné látky

Obsah sodíku: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. v podstatě je bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Sulfonylmočovina

Dávkování sulfonylmočoviny může vyžadovat úpravu vzhledem ke zvýšenému riziku hypoglykemie spojené s terapií sulfonylmočovinou (viz body 4.2 a 4.4).

Vyprazdňování žaludku

Výsledky studie používající paracetamol jako modelové léčivo k hodnocení vyprazdňování žaludku naznačují, že účinek exenatidu s prodlouženým účinkem na zpomalení vyprazdňování žaludku je malý a neočekává se, že způsobí klinicky významné snížení rychlosti a rozsahu absorpce současně perorálně podaných léčivých přípravků. Z tohoto důvodu nejsou vyžadovány úpravy dávek léčivých přípravků senzitivních na zpomalení vyprazdňování žaludku.

Po 14týdenní terapii exenatidem s prodlouženým účinkem nebyly po podání tablet s obsahem 1000 mg paracetamolu ať už nalačno, nebo po jídle, pozorovány významné změny AUC paracetamolu v porovnání s kontrolním obdobím. Cmax paracetamolu se snížila o 16 % (nalačno) a o 5 % (po jídle) a tmax se zvýšila oproti kontrolnímu období z přibližně 1 hodiny na 1,4 hodiny (nalačno) a na 1,3 hodiny (po jídle).

Byly provedeny následující studie interakcí za použití 10 ^g exenatidu s okamžitým účinkem, avšak nikoli s exenatidem s prodlouženým účinkem:

Warfarin

Při podání warfarinu 35 minut po aplikaci exenatidu okamžitým účinkem bylo pozorováno zpoždění tmax přibližně o 2 hodiny. Nebyl pozorován žádný klinicky relevantní vliv na Cmax nebo AUC. Spontánně byly hlášeny případy zvýšení INR během současného užívání warfarinu a exenatidu s prodlouženým uvolňováním. Během zahájení podávání exenatidu s prodlouženým uvolňováním se má u pacientů užívajících warfarin a/nebo kumarinové deriváty hodnota INR pečlivě monitorovat (viz body 4.4 a 4.8).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy

Jestliže byl exenatid s okamžitým účinkem podán společně s jednorázovou dávkou lovastatinu (40 mg), AUC a Cmax lovastatinu byly sníženy o 40 %, resp. 28 % a tmax byl zpožděn asi o 4 hodiny ve srovnání s podáním samotného lovastatinu. V 30týdenních placebem kontrolovaných klinických studiích nebylo současné podávání exenatidu s okamžitým účinkem a inhibitorů HMG CoA reduktázy spojeno se stabilními změnami v lipidovém profilu (viz bod 5.1). Ačkoliv není dopředu vyžadována žádná úprava dávky, lipidové profily se mají pravidelně monitorovat.

Digoxin a lisinopril

Ve studiích interakcí účinku exenatidu s okamžitým účinkem na digoxin a lisinopril nebyl pozorován žádný klinicky významný účinek na Cmax nebo AUC, nicméně bylo pozorováno zpoždění tmax přibližně o 2 hodiny.

Ethinylestradiol a levonorgestrel

Podání kombinovaných perorálních kontraceptiv (30 ^g ethinylestradiolu a 150 ^g levonorgestrelu) hodinu před aplikací exenatidu s okamžitým účinkem neovlivnilo AUC, Cmax nebo Cmin ethinylestradiolu ani levonorgestrelu. Podání perorálních kontraceptiv 35 minut po exenatidu neovlivnilo AUC, ale mělo za následek snížení Cmax ethinylestradiolu o 45 % a Cmax levonorgestrelu o 27-41 % a prodloužilo tmax o 2- 4 hodiny v důsledku zpomaleného vyprazdňování žaludku. Snížení maximální koncentrace Cmax není klinicky významné a úprava dávky perorálních kontraceptiv není nutná.

Pediatrická populace

Interakční studie s exenatidem byly provedeny pouze u dospělých.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Vzhledem k dlouhému poločasu eliminace exenatidu s prodlouženým účinkem by měly ženy ve fertilním věku užívat v průběhu léčby exenatidem s prodlouženým účinkem antikoncepci. Léčba exenatidem s prodlouženým účinkem by měla být ukončena nejméně 3 měsíce před plánovaným těhotenstvím.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání exenatidu s prodlouženým účinkem těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Případné riziko pro člověka není známé. V průběhu těhotenství nesmí být exenatid s prodlouženým účinkem podáván a doporučuje se podávat inzulín.

Kojení

Není známo, zda se exenatid vylučuje do lidského mateřského mléka. Exenatid s prodlouženým účinkem se nemá podávat kojícím ženám.

Fertilita

Studie fertility nebyly u lidí provedeny.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jestliže je exenatid s prodlouženým účinkem podáván v kombinaci se sulfonylmočovinou, pacienti by měli být poučeni o preventivních opatřeních k zabránění hypoglykemie v průběhu řízení nebo obsluhy strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky byly převážně spojeny s gastrointestinálním traktem (nauzea, která byla nejčastějším nežádoucím účinkem a byla spojena se zahajováním léčby a postupně se její výskyt snižoval, a průjem). Mimo to se vyskytly také reakce v místě vpichu (pruritus, uzlíky, erytém), hypoglykemie (se sulfonylmočovinou) a bolest hlavy. Většina nežádoucích účinků spojená s podáváním exenatidu s prodlouženým účinkem byla mírné až střední intenzity.

Od doby uvedení exenatidu s okamžitým účinkem na trh byla hlášena akutní pankreatitida s frekvencí není známo a akutní renální selhání s frekvencí méně často (viz bod 4.4).

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků exenatidu s prodlouženým účinkem identifikované v klinických studiích a ze spontánních hlášení (které nebyly pozorovány v klinickém hodnocení, frekvence není známo) jsou shrnuty níže v Tabulce 1.

Zdrojem údajů pro klinická hodnocení s exenatidem je 18 placebem kontrolovaných klinických studií, 21 studií s aktivním komparátorem a 2 otevřené klinické studie. Základní léčba zahrnovala dietní opatření a pohybové aktivity, metformin, sulfonylmočovinu, thiazolidindion, nebo kombinaci perorálních látek snižujících hladinu glukózy v krvi.

Účinky jsou uvedeny níže za použití terminologie MedDRA a řazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Frekvence četností jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky exenatidu s prodlouženým účinkem identifikované v klinických

studiích a ze spontánníc

i hlášení

Třídy orgánových

systémů/nežádoucí

účinek

Frekvence výskytu

Velmi

časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Není

známo

Poruchy imunitního systému

Anafylaktická reakce

X1

Poruchy metabolismu a výživy

Hypoglykemie (se sulfonylmočovinou)

X1

Snížená chuť k jídlu

X1

Dehydratace

X1

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

X1

Závrať

X1

Porucha chuti

X1

Somnolence

X1

Gastrointestinální poruchy

Střevní obstrukce

X1

Akutní pankreatitida (viz bod 4.4)

X2

Nauzea

X1

Zvracení

X1

Průjem

X1

Dyspepsie

X1

Bolest břicha

X1

Gastroesofageální refluxní nemoc

X1

Abdominální distenze

X1

Říhání

X1

Zácpa

X1

Plynatost

X1

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Makulární a papulární vyrážka

X2

Svědění a/nebo kopřivka

X1

Angioneurotický edém

X2

Abscesy a celulitida v místě vpichu

X2

Nadměrné pocení

X1

Alopecie

X1

Poruchy ledvin a močových cest

Zhoršená funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin, zhoršení chronického selhání ledvin, poškození ledvin, zvýšený sérový kreatinin (viz bod 4.4)

X1

1    Frekvence odvozená z databáze dokončených dlouhodobých klinických studií účinnosti a bezpečnosti s exenatidem s prodlouženým účinkem, celkově n = 2868 (n = 1002 pacientů na sulfonylmočovině).

Celkové poruchy a rea

íce v místě aplikace

Svědění v místě aplikace

X1

Únava

X1

Erytém v místě aplikace

X1

Vyrážka v místě aplikace

X1

Astenie

X1

Pocit nervozity

X1

Vyšetření

Zvýšení hodnot INR (viz bod 4.4)

X2


2    Frekvence odvozená ze spontánních hlášení u exenatidu s prodlouženým účinkem (neznámá četnost). Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypoglykemie

Incidence hypoglykemie byla vyšší, pokud byl exenatid s prodlouženým účinkem podáván v kombinaci se sulfonylmočovinou (24.0 % oproti 5,4 %) (viz bod 4.4). Ke snížení rizika hypoglykemie spojeného s podáváním sulfonylmočoviny může být zváženo snížení její dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Podávání exenatidu s prodlouženým účinkem bylo spojeno se signifikantně nižším výskytem epizod hypoglykemie oproti bazálnímu inzulinu u pacientů užívajících také metformin (3 % oproti 19 %) a u pacientů užívajících metformin společně se sulfonylmočovinou (20 % oproti 42 %).

Většina případů hypoglykemie (99,9 %, n = 649) byla ve všech 11 studiích s exenatidem s prodlouženým účinkem mírné intenzity a byly vyřešeny perorálním podáním sacharidů. U jednoho pacienta byla hlášena závažná hypoglykemie s nízkou hodnotou glukózy v krvi (2,2 mmol/l) a vyžadovala pomoc s perorálním podáním sacharidů, kdy došlo k vyřešení příhody.

Nauzea

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla nauzea. U pacientů léčených exenatidem s prodlouženým účinkem byl obecně hlášen ve 20 % případů výskyt nejméně jedné epizody nauzey ve srovnání s 34 % případů u pacientů s exenatidem s okamžitým účinkem. Ve většině případů byla nauzea mírná až středně těžká. U většiny pacientů s nauzeou na počátku léčby se frekvence s dalším pokračováním léčby snižovala.

V    30týdenní kontrolované klinické studii došlo k ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků u 6 % pacientů léčených exenatidem s prodlouženým účinkem, u 5 % pacientů léčených exenatidem

s okamžitým účinkem.

Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k vyřazení ze studie byla u obou skupin pacientů nauzea a zvracení. Mezi pacienty léčenými exenatidem s prodlouženým účinkem došlo k vyřazení z důvodu nauzey nebo zvracení u méně než 1 % pacientů, u exenatidu s okamžitým účinkem u 1 % pacientů.

Reakce v místě vpichu

V    průběhu 6měsíční kontrolní fáze klinických studií byly lokální reakce v místě podání u pacientů léčených exenatidem s prodlouženým účinkem pozorovány častěji ve srovnání s pacienty léčenými komparátorem (16 % oproti rozmezí 2-7 %). Obecně byly tyto lokální reakce v místě podání mírné a obvykle nevedly k ukončení účasti ve studii. U pacientů mohou být příznaky ošetřením mírněny, zatímco se pokračuje v léčbě. Následující injekce by měly být potom podány každý týden do jiného místa. V poregistračním období byly hlášeny případy abscesů a celulitidy v místě vpichu.

Velmi často byly v klinických studiích pozorovány v místě injekce malé podkožní uzlíky, což je následkem známých vlastností mikročástic z PLGA. Většina jednotlivých uzlíků byla asymptomatická, neměla vliv na účast ve studii a vymizela v průběhu 4-8 týdnů.

Imunogenicita

V    souladu s potenciálními imunogenními vlastnostmi léčivých přípravků na bázi proteinů a peptidů se u pacientů léčených exenatidem s prodlouženým účinkem mohou vytvořit protilátky proti exenatidu.

U většiny pacientů, u kterých k tvorbě protilátek došlo, se titr protilátek časem snižoval.

Přítomnost protilátek (vysoký nebo nízký titr) nepredikuje úroveň glykemické kontroly u jednotlivých pacientů.

V    klinických studiích s exenatidem s prodlouženým účinkem mělo na konci studie nízký titr protilátek přibližně 45 % pacientů. Průměrné procento pacientů s pozitivním titrem protilátek bylo stálé ve všech klinických hodnoceních. Úroveň kontroly glykemie (HbA1c) byla u této skupiny celkově srovnatelná jako u skupiny bez nalezených protilátek. Vyšší titr protilátek mělo ve studiích fáze 3 průměrně 12 % pacientů. Úměrně tomu chyběla na konci kontrolovaného období glykemická odpověď na léčbu exenatidem s prodlouženým účinkem; glykemická odpověď se neprojevila u 2,6 % pacientů s vyšším titrem protilátek, zatímco u pacientů s negativním nálezem protilátek se odpověď neprojevila u 1,6 %.

U pacientů, u kterých se vytvořily protilátky na exenatid, byla pozorována větší tendence k lokálním reakcím po podání přípravku (např.: zčervenání kůže a svědění), frekvence a typy ostatních nežádoucích příhod byly srovnatelné s pacienty bez protilátek na exenatid.

V    30týdenní a dvou 26týdenních klinických studiích byla u pacientů léčených exenatidem

s prodlouženým účinkem frekvence výskytu potenciálně imunogenních reakcí v místě podání (nejčastěji pruritus s nebo bez erytému) 9 %. Tyty reakce byly méně často pozorovány u pacientů bez protilátek (4 %) ve srovnání s pacienty s přítomností protilátek (13 %), s větším výskytem u pacientů s vyšším titrem protilátek.

Vyšetření vzorků s pozitivním nálezem protilátek neodhalilo signifikantní zkříženou reaktivitu s podobnými endogenními peptidy (glukagon nebo GLP-1).

Rychlé snížení tělesné hmotnosti

V    30týdenní studii došlo k rychlému snížení tělesné hmotnosti v minimálně jednom časovém období u přibližně 3 % pacientů (n=4/148) léčených exenatidem s prodlouženým účinkem (zaznamenané snížení tělesné hmotnosti v období mezi dvěma následujícími studijními návštěvami větší než

1,5 kg/týden).

Zvýšení srdeční frekvence

Při celkové analýze klinických studií s exenatidem s prodlouženým účinkem bylo pozorováno průměrné zvýšení srdeční frekvence (HR) o 2,6 stahu za minutu (bpm) ve srovnání s výchozí hodnotou (74 bpm). U patnácti procent pacientů léčených exenatidem s prodlouženým účinkem bylo průměrné zvýšení srdeční frekvence HR > 10 bpm; přibližně 5 % až 10 % subjektů v jiných léčebných skupinách mělo průměrné zvýšení HR > 10 bpm.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Projevy předávkování exenatidem (založené na klinických studiích exenatidu s okamžitým účinkem) zahrnovaly závážnou nauzeu, silné zvracení a rychlé snížení koncentrace glukózy v krvi. V případě předávkování by měla být s ohledem na pacientovy klinické projevy a příznaky zahájena odpovídající podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, jiná antidiabetika, kromě inzulinů, ATC kód: A10BX04.

Mechanismus účinku

Exenatid je agonista receptoru peptidu podobného glukagonu 1 (GLP-1), který vykazuje některé antihyperglykemické účinky jako peptid podobný glukagonu 1 (glucagon-like peptid-1, GLP-1). Sekvence aminokyselin exenatidu se částečně překrývá se sekvencí lidského GLP-1. U exenatidu se prokázala vazba a aktivace známého lidského GLP-1 receptoru in vitro, mechanismus účinku je zprostředkován cyklickou AMP a/nebo dalšími nitrobuněčnými signálními cestami.

Exenatid zvyšuje, v závislosti na hladině glukózy, sekreci inzulínu v beta-buňkách pankreatu. Se snižováním koncentrace glukózy klesá i produkce inzulínu. Při podávaní exenatidu v kombinaci se samotným metforminem a/nebo thiazolidindionem nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu hypoglykemie v porovnání s placebem v kombinaci s metforminem a/nebo thiazolidindionem, což může být způsobeno tímto glukózo-dependentním inzulinotropním mechanismem účinku (viz bod 4.4).

Exenatid potlačuje sekreci glukagonu, jejíž nepřiměřené zvýšení je známé u diabetu 2. typu. Nižší hladiny glukagonu vedou ke snížení tvorby glukózy v játrech. Exenatid však nemá vliv na normální reakci glukagonu a dalších hormonů v odpovědi na hypoglykémii.

Exenatid zpomaluje vyprazdňování žaludečního obsahu a snižuje tedy rychlost absorpce glukózy z potravy do krevního oběhu.

Bylo prokázáno, že podání exenatidu snižuje příjem potravy prostřednictvím snížené chuti k jídlu a zvýšením pocitu sytosti.

Farmakodynamické účinky

Exenatid zlepšuje kontrolu glykemie prostřednictvím trvalého působení, kdy snižuje postprandiální hladiny glukózy i hladiny glukózy nalačno u pacientů s diabetem 2. typu. Na rozdíl od přirozeného GLP-1, má exenatidem s prodlouženým účinkem u člověka farmakokinetický a farmakodynamický profil vhodný pro podání jednou týdně.

Farmakodynamická studie exenatidu prokázala u pacientů s diabetem 2. typu (n = 13) obnovení první fáze sekrece inzulínu a zlepšení sekrece inzulínu ve druhé fázi jako odpověď na intravenózní bolus glukózy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Výsledky dlouhodobých klinických hodnocení exenatidu s prodlouženým účinkem jsou uvedeny níže, tato hodnocení zahrnovala 1628 osob (804 léčených exenatidem s prodlouženým účinkem), 54 % mužů a 46 % žen, 281 osob (141 léčených exenatidem s prodlouženým účinkem) bylo ve věku > 65 let.

Kontrola glykemie

Ve dvou studiích byl exenatid s prodlouženým účinkem 2 mg podávaný jednou týdně srovnáván s 5 ^g exenatidu s okamžitým účinkem následovaného 10 ^g exenatidu s okamžitým účinkem. Délka trvání jedné studie byla 24 týdnů (n = 252) a druhé 30 týdnů (n = 295), následovaných nezaslepeným

pokračováním v délce dalších 22 týdnů, kdy všichni pacienti užívali exenatid s prodlouženým účinkem 2 mg podávaný jednou týdně (n = 243). V obou hodnoceních bylo snížení HbA1c zjevné v obou léčebných skupinách již při prvním měření HbA1c po zahájení léčby (týden 4 nebo 6).

Podávání exenatidu s prodlouženým účinkem vedlo ke statisticky významnému snížení HbA1c ve srovnání s pacienty užívajícími exenatid s okamžitým účinkem (Tabulka 2).

Klinicky významný účinek exenatidu s prodlouženým účinkem a exenatidu s okamžitým účinkem na HbA1c byl v obou studiích pozorován bez ohledu na druh základní antidiabetické terapie.

V těchto dvou klinických studiích dosáhlo snížení HbA1c na hodnoty < 7 % nebo < 7 % klinicky a statisticky významně více subjektů na exenatidu s prodlouženým účinkem ve srovnání s exenatidem s okamžitým účinkem (p < 0,05; resp. p = < 0,0001).

Obě skupiny pacientů užívajících exenatid s prodlouženým účinkem a exenatid s okamžitým účinkem dosáhly snížení tělesné hmotnosti oproti počátečním hodnotám, ačkoli rozdíl mezi oběma rameny nebyl významný.

Další snížení HbA1c a pokračující úbytek hmotnosti byl pozorován minimálně po dobu 52 týdnů u pacientů, kteří dokončili kontrolovanou 30týdenní studii i další nekontrolované pokračování. Hodnotitelní pacienti, kteří byli převedeni z exenatidu s okamžitým účinkem na exenatid s prodlouženým účinkem (n = 121) dosáhli stejného zlepšení HbA1c - 2,0 % na konci 22. týdne pokračování ve srovnání s počátečními hodnotami jako pacienti léčení exenatidem s prodlouženým účinkem po dobu 52 týdnů.

Tabulka 2: Výsledky dvou klinických hodnocení exenatidu s prodlouženým účinkem oproti exenatidu s okamžitým účinkem v kombinaci s dietou a cvičením samotným, metforminem a/nebo sulfonylmočovinou a metforminem a/nebo thiazolidindionem (intent-to-treat pacienti).

24týdenní studie

Exenatid s prodlouženým účinkem 2 mg

Exenatid s okamžitým účinkem 10 ^g dvakrát denně

N

129

123

Průměr HbA1c (%)

Výchozí hodnota

8,5

8,4

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-1,6 (±0,1)**

-0,9 (±0,1)

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI)

-0,67 (-0,94

; -0,39)**

Podíl pacientů (%) dosahujících HbA1c < 7 %

58

30

Změna v plazmatické hladině glukózy na lačno (mmol/l) (±SE)

-1,4 (±0,2)

-0,3 (±0,2)

Průměrná tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota

97

94

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-2,3 (±0,4)

-1,4 (±0,4)

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI)

-0,95 (-1,91; 0,01)

30týdenní studie

N

148

147

Průměr HbA1c (%)

Výchozí hodnota

8,3

8,3

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-1,9 (±0,1)*

-1,5 (±0,1)

Průměrný rozdíl ve změně oproti výchozí hodnotě mezi léčbami (95% CI)

-0,33 (-0,54; -0,12)*

Podíl pacientů (%) dosahujících HbA1c < 7 %

73

57

Změny hladiny glukózy v plazmě nalačno (mmol/l) ( ± SE)

-2,3 (±0,2)

-1,4( ±0,2)

S

Průměrná tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota

102

102

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-3,7 (±0,5)

-3,6 (±0,5)

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI)

-0,08 (-1,29; 1,12)

E=standardní chyba, CI=interval spolehlivosti, * p< 0,05, **p< 0,0001


Ve 26týdenní studii byl exenatid s prodlouženým účinkem srovnáván s inzulínem glargin podávaným jednou denně. Exenatid s prodlouženým účinkem prokázal významnější změnu HbA1c ve srovnání s inzulinem glargin. Ve srovnání s léčbou inzulinem glargin exenatid s prodlouženým účinkem významně snižoval průměrnou tělesnou hmotnost a jeho podávání bylo spojeno s menším počtem hypoglykemických příhod (Tabulka 3).

Tabulka 3: Výsledky 26týdenního klinického hodnocení exenatid s prodlouženým účinkem ve srovnání s inzulinem glargin v kombinaci s metforminem samotným nebo metforminem a sulfonylmočovinou (intent to treat pacienti).___

Exenatid s prodlouženým účinkem 2 mg

Inzulin glargin1

N

233

223

Průměr HbA1c (%)

Výchozí hodnota

8,3

8,3

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-1,5 (±0,1)*

-1,3 (±0,1)*

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI)

-0,16 (-0,29; -0,03)*

Podíl pacientů (%) dosahujících HbA1c < 7 %

62

54

Změny hladiny glukózy v séru nalačno (mmol/l)

(±SE)

-2,1 (±0,2)

-2,8 (±0,2)

Průměrná tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota

91

91

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-2,6 (±0,2)

+1,4 (±0,2)

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI)

-4,05 (-4,57; -3,52)*

E=standardní chyba, CI=interval spolehlivosti, * p<0,05

1 Inzulin glargin byl dávkován tak, aby se cílová koncentrace glukózy pohybovala v rozmezí od 4,0 do 5,5 mmol/l (72 až 100 mg/dl). Průměrná dávka inzulinu glargin byla na začátku léčby 10,1 IU/den a zvýšila se na 31,1 IU/den u pacientů léčených inzulinem glargin.

Výsledky 156týdenní byly v souladu s výsledky již dříve publikovanými ve 26týdenní zprávě. Léčba exenatidem s prodlouženým účinkem ve srovnání s léčbou inzulinem glarginem trvale významně zlepšovala glykemickou kontrolu a kontrolu tělesné hmotnosti. Bezpečnostní údaje po 156 týdnech byly v souladu s výsledky hlášenými po 26 týdnech.

Ve 26týdenní studii byl exenatid s prodlouženým účinkem srovnáván s maximálními dávkami sitagliptinu a pioglitazonu u pacientů užívajících také metformin. Ve všech léčebných skupinách došlo k významnému snížení HbAJc ve srovnání s počáteční hodnotou. U exenatidu s prodlouženým účinkem byla prokázána superiorita oproti sitagliptinu i pioglitazonu s ohledem na na změnu HbAJc ve srovnání s počáteční hodnotou.

Exenatid s prodlouženým účinkem prokázal významně vyšší snížení tělesné hmotnosti ve srovnání se sitagliptinem. U pacientů užívajících pioglitazon došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (Tabulka 4).

Tabulka 4: Výsledky 26týdenního klinického hodnocení exenatidu s prodlouženým účinkem ve

srovnání se sitagliptinem a pioglitazonem v kombinaci s met

orminem (intent to treat pacienti).

Exenatid s prodlouženým účinkem 2 mg

Sitagliptin 100 mg

Pioglitazon 45 mg

N

160

166

165

Průměr HbA1c (%)

Výchozí hodnota

8,6

8,5

8,5

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-1,6 (±0,1)*

-0,9 (±0,1)*

-1,2 (±0,1)*

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI) sitagliptin

-0,63 (-0,89; -0,37)**

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI) pioglitazon

-0,32 (-0,57; -0,06)*

Podíl pacientů (%) dosahujících HbA1c < 7 %

62

36

49

Změny hladiny glukózy v séru nalačno (mmol/l) (±Se)

-1,8 (±0,2)

-0,9 (±0,2)

-1,5 (±0,2)

Průměrná tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota

89

87

88

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-2,3 (±0,3)

-0,8 (±0,3)

+2,8 (±0,3)

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI) sitagliptin

-1,54 (-2,35; -0,72)*

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI) pioglitazon

-5,10 (-5,91; -4,28)**

SE=standardní chyba, CI=interval spolehlivosti, * p < 0,05, **p < 0,0001

Tělesná hmotnost

Snížení tělesné hmotnosti oproti počátečním hodnotám bylo pozorováno ve všech klinických hodnoceních exenatidu s prodlouženým účinkem. Toto snížení bylo pozorováno u pacientů užívajících exenatid s prodlouženým účinkem bez ohledu na to, zda se u nich vyskytovala nevolnost nebo ne, ačkoli snížení bylo větší ve skupině pacientů s nauzeou (průměrné snížení o -2,9 kg až -5,2 kg v přítomnosti nauzey oproti -2,2 kg až -2,9 kg bez nauzey).

Podíl pacientů, u kterých došlo ke snížení tělesné hmotnosti i HbA1c, se pohyboval od 70 do 79 % (podíl pacientů u kterých došlo ke snížení HbA1c se pohyboval od 88 do 96 %).

Plazmatické/sérové hladiny glukózy

Léčba exenatidem s prodlouženým účinkem vedla k signifikantnímu snížení plazmatických/sérových hladin glukózy nalačno, tato snížení byla pozorována již po 4 týdnech. Byla pozorována také další snížení postprandiálních koncentrací. Zlepšení hladin glukózy nalačno přetrvávalo po dobu 52 týdnů.

Funkce beta-buněk

Klinická hodnocení exenatidu s prodlouženým účinkem ukázala při použití homeostatického modelu (HOMA-B) zlepšení funkce beta-buněk. Tyto účinky na funkci beta-buněk byly trvalé po dobu 52 týdnů.

Krevní tlak

V klinických hodnoceních exenatidu s prodlouženým účinkem bylo pozorováno snížení systolického krevního tlaku (2,9 mmHg až 4,7 mmHg). Ve 30týdenním srovnávacím klinickém hodnocení s exenatidem s okamžitým účinkem, exenatid s prodlouženým účinkem i exenatid s okamžitým účinkem signifikantně snižovaly systolický krevní tlak oproti výchozím hodnotám (4,7±1,1mmHg, resp. 3,4±1,1_mmHg), rozdíl mezi oběma rameny nebyl významný. Zlepšení krevního tlaku bylo trvalé po dobu 52 týdnů.

Hladiny lipidů nalačno

Exenatid s prodlouženým účinkem nevykazuje nežádoucí účinky na lipidové parametry.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s exenatidem s prodlouženým účinkem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus 2.typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce exenatidu je ovlivněna vlastnostmi lékové formy exenatidu s prodlouženým účinkem. Po absorpci do krevního oběhu je exenatid distribuován a eliminován v souladu s jeho známými farmakokinetickými vlastnostmi (tak jak je popsáno v tomto bodě).

Absorpce

Po podávání exenatidu s prodlouženým účinkem 2 mg jednou týdně přesáhly průměrné koncentrace exenatidu minimální účinné koncentrace (~ 50 pg/ml) v průběhu 2 týdnů s postupným zvyšováním průměrné plazmatické koncentrace exenatidu v průběhu 6 až 7 týdnů. Následně bylo dosaženo koncentrace exenatidu přibližně 300 pg/ml indikující dosažení rovnovážného stavu. Rovnovážné koncentrace exenatidu jsou udržovány v průběhu týdenního intervalu mezi dávkami s minimálními výkyvy nahoru či dolů od této průměrné terapeutické koncentrace.

Distribuce

Průměrný zdánlivý distribuční objem exenatidu po subkutánním podání jednorázové dávky exenatidu je 28 litrů.

Biotrasnformace a eliminace

Neklinické studie ukázaly, že exenatid je eliminován převážně glomerulární filtrací s následnou proteolytickou degradací. V klinických studiích je průměrná zdánlivá clearance exenatidu 9 l/h. Tyto farmakokinetické parametry exenatidu jsou nezávislé na dávce. Střední plazmatické koncentrace exenatidu klesnou pod detekovatelnou hranici přibližně za 10 týdnů po ukončení léčby exenatidem s prodlouženým účinkem.

Zvláštní populace

Renální insuficience

Farmakokinetické populační analýzy pacientů s poškozením ledvin, kterým byl podáván exenatid s prodlouženým účinkem 2 mg, naznačují zvýšení systémové expozice o 74 % a o 23 % (odhad střední hodnoty v každé skupině) u pacientů se středním (N = 10) a mírným (N = 56) poškozením ledvin, ve srovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (N = 84).

Hepatální insuficience

U pacientů s hepatální nedostatečností nebyly prováděny žádné farmakokinetické studie. Exenatid je primárně eliminován ledvinami, proto se neočekává, že by jaterní dysfunkce ovlivňovala koncentrace exenatidu v krvi.

Pohlaví, rasa a tělesná hmotnost

Pohlaví, rasa a tělesná hmotnost nemají na farmakokinetiku exenatidu klinicky významný vliv.

Starší pacienti

Data o starších pacientech jsou omezená, nenaznačují však žádné výrazné změny v expozici exenatidu s rostoucím věkem až do věku 75 let.

Ve farmakokinetické studii exenatidu s okamžitým účinkem u pacientů s diabetem 2.typu vedlo podávání exenatidu (10 ^g) k průměrnému zvýšení celkové plochy pod křivkou exenatidu o 36 %

u 15 starších subjektů ve věku 75—85 let ve srovnání s 15 subjekty ve věku 45—65 let pravděpodobně z důvodu snížené renální funkce u starší věkové skupiny (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Ve farmakokinetické studii jednorázového podání exenatidu s okamžitým účinkem provedené u 13 pacientů ve věku 12 až 16 let s diabetem 2. typu mělo podání exenatidu (5 ^g) za následek mírné snížení průměrné celkové plochy pod křivkou (nižší o 16 %) a maximální plazmatické koncentrace Cmax (nižší o 25 %) ve srovnání s hodnotami pozorovanými u dospělých. U pediatrické populace nebyla provedena žádná klinická studie s exenatidem s prodlouženým účinkem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání a genotoxicity provedené s exenatidem s okamžitým účinkem, nebo exenatidem s prodlouženým účinkem, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve 104týdenní studii kancerogenity exenatidu s prodlouženým účinkem byl u laboratorních potkanů pozorován statisticky významný zvýšený výskyt thyreoidního tumoru z C-buněk (adenom a/nebo karcinom) při všech dávkách (1,4 až 26násobek klinické expozice exenatidu s prodlouženým účinkem u člověka). Relevance těchto nálezů pro člověka není v současné době známá.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na plodnost nebo těhotenství, vysoké dávky exenatidu způsobovaly poruchy vývoje kostry a zpomalení fetálního a neonatálního růstu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Prášek

polyglaktin (1:1) sacharóza

Rozpouštědlo sodná sůl karmelosy chlorid sodný polysorbát 20

monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

Po rekonstituci suspenze

Suspenze musí být aplikována okamžitě po smísení prášku a rozpouštědla.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.

Před použitím může být souprava uchovávána při teplotě do 30 °C až po dobu 4 týdnů.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání přípravku po smísení viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Prášek je balen v 3 ml skleněné (typ I) injekční lahvičce s chlorobutylovým pryžovým uzávěrem a hliníkovým pertlem s plastovým víčkem.

Rozpouštědlo je baleno v 1,5 ml skleněné (typ I) předplněné injekční stříkačce s pryžovým bromobutylovým uzávěrem a pryžovým pístem.

Každá souprava pro jednorázovou dávku obsahuje jednu injekční lahvičku se 2 mg exenatidu, jednu předplněnou injekční stříkačku s 0,65 ml rozpouštědla, jednu spojku lahvičky a dvě injekční jehly (jedna rezervní).

Balení obsahující 4 soupravy pro jednorázové podání nebo multipack obsahující 12 (3 balení po 4 soupravách) pro jednorázové podání.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Pacienti by měli být poučeni, aby znehodnotili po každé injekci injekční stříkačku i se stále nasazenou jehlou. Pacient nepotřebuje uchovávat žádnou část použité soupravy pro jednorázové podání.

Před použitím se rozpouštědlo vizuálně zkontroluje. Rozpouštědlo může být použito pouze v případě, že je čiré a neobsahuje žádné částice. Po vytvoření suspenze může být suspenze použita pouze tehdy, je-li skoro bílá až bílá a zakalená.

Exenatid s prodlouženým účinkem se aplikuje ihned po přípravě suspenze prášku v rozpouštědle.

Nesmí být použit exenatid s prodlouženým účinkem, který byl zmrazen.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertálje Švédsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/696/001-002

9.    DATUM PRVNÍ REGISRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. června 2011 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

1.


Bydureon 2 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno předplněné pero obsahuje exenatidum 2 mg. Dávka po rekonstituci suspenze podaná z pera je 2 mg v 0,65 ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem. Prášek: bílý až téměř bílý prášek.

Rozpouštědlo: čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý či nahnědlý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Bydureon je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu v kombinaci s:

•    metforminem

•    deriváty sulfonylmočoviny

•    thiazolidindiony

•    metforminem a sulfonylmočovinou

•    metforminem a thiazolidindionem

u dospělých pacientů, u kterých není dosaženo dostatečné kontroly glykemie při podávání maximálních tolerovaných dávek těchto perorálních přípravků.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 2 mg exenatidu podaná jednou týdně.

U pacientů převáděných z exenatidu s okamžitým účinkem (Byetta) na exenatid s prodlouženým účinkem může dojít k přechodnému zvýšení hladiny glukózy v krvi, která se zpravidla upraví během prvních dvou týdnů po zahájení léčby.

Jestliže je exenatid s prodlouženým účinkem přidán k léčbě metforminem a/nebo thiazolidindionem, je možné pokračovat v dosavadní dávce metforminu a/nebo thiazolidindionu. Jestliže je exenatid s prodlouženým účinkem přidán k sulfonylmočovině, měla by být zvážena redukce dávky sulfonylmočoviny, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4).

Exenatid s prodlouženým účinkem se podává jednou týdně ve stejný den. Tento den podání může být v případě potřeby změněn, pokud je další dávka podána nejméně o jeden den (24 hodin) později. Exenatid s prodlouženým účinkem může být podán kdykoli v průběhu dne nezávisle na jídle.

V případě opomenutí podání dávky by tato měla být podána co nejdříve je to možné. Při další injekci se pacient může vrátit k původnímu dni pro podání injekce. Ovšem vždy si může podat pouze jednu injekci v průběhu 24 hodin.

Užívání exenatidu s prodlouženým účinkem nevyžaduje další každodenní měření glykemie prováděné pacientem. Toto měření může být ovšem nezbytné pro úpravu dávky sulfonylmočoviny.

Pokud je zahájena jiná léčba snižující hladinu glukózy v krvi po ukončení podávání exenatidu s prodlouženým účinkem, mělo by být prodloužené uvolňování exenatidu s prodlouženým účinkem vzato do úvahy (viz bod 5.2).

Zvláštní populace

Starší pacienti

Úprava dávky v závislosti na věku není nutná. Nicméně vzhledem ke snižování renálních funkcí s věkem by měla být renálním funkcím pacienta věnována pozornost (viz Pacienti s renální nedostatečností). Klinické zkušenosti u pacientů nad 75 let jsou velmi omezené (viz bod 5.2).

Renální insuficience

U pacientů s mírnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) není zapotřebí úprava dávky. U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) jsou klinické zkušenosti velmi omezené (viz bod 5.2). Podávání exenatidu s prodlouženým účinkem se těmto pacientům nedoporučuje.

Exenatid s prodlouženým účinkem se nedoporučuje podávat pacientům v konečném stádiu renálního selhávání nebo se závažnou renální nedostatečností (clearance kreatininu <30 ml/min) (viz bod 4.4).

Hepatální insuficience

U pacientů s hepatální nedostatečností není zapotřebí úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost podávání exenatidu s prodlouženým účinkem nebyla stanovena u dětí a dospívajících mladších 18 let. Dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, avšak nelze učinit žádná doporučení pro dávkování.

Způsob podání

Exenatid s prodlouženým účinkem je určen k aplikaci pacientem. Každé pero by mělo být použito pouze jednou osobou a je určeno k jednorázovému použití.

Před zahájením léčby exenatidem s prodlouženým účinkem se důrazně doporučuje, aby pacienti a jejich opatrovníci byli vyškoleni odborným zdravotnickým pracovníkem v aplikaci přípravku.

„Pokyny pro uživatele“, které jsou součástí balení přípravku, se musí pečlivě dodržovat.

Jednotlivá dávka musí být aplikována subkutánně do oblasti břicha, stehna nebo zadní části paže ihned po přípravě suspenze prášku v rozpouštědle.

Pokyny pro přípravu suspenze léčivého přípravku před jeho podáním naleznete v bodě 6.6 a v „Pokynech pro uživatele“.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Exenatid s prodlouženým účinkem se nemápoužívat u pacientů s diabetes mellitus 1. typu nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.

Exenatid s prodlouženým účinkem nesmí být podán intravenózně nebo intramuskulámě.

Renální nedostatečnost

U dialyzovaných pacientů v konečném stádiu renálního selhávání jednotlivé dávky exenatidu s okamžitým účinkem zvýšily frekvenci výskytu a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků, exenatid s prodlouženým účinkem se proto nedoporučuje podávat pacientům v konečném stádiu renálního selhávání nebo se závažnou renální nedostatečností (clearance kreatininu <30 ml/min).

U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností jsou klinické zkušenosti velmi omezené a použití exenatidu s prodlouženým účinkem se proto nedoporučuje.

Méně často byly spontánně hlášeny případy změny renálních funkcí, včetně zvýšení sérového kreatininu, poruchy funkce ledvin, zhoršení chronického renálního selhání a akutní renální selhání, někdy vyžadující hemodialýzu. K některým z těchto příhod došlo u pacientů se stavy, které mohou ovlivňovat hydrataci, včetně nauzey, zvracení a/nebo průjmu, a/nebo u pacientů užívajících přípravky, u kterých je znám jejich vliv na renální funkce/celkovou hydrataci. Současně podávané přípravky zahrnovaly inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, antagonisty angiotenzinu-II, nesteroidní protizánětlivé přípravky a diuretika. Reverzibilita porušených renálních funkcí byla pozorována při podpůrné léčbě a při vysazení potenciálně působících agens včetně exenatidu.

Závažná gastrointestinální onemocnění

Exenatid s prodlouženým účinkem nebyl hodnocen u pacientů se závažným gastrointestinálním onemocněním včetně gastroparézy. Použití přípravku je často spojeno s nežádoucími účinky v oblasti gastrointestinálního traktu, včetně nauzey, zvracení a průjmu. Z tohoto důvodu se exenatid s prodlouženým účinkem nedoporučuje u pacientů se závažným gastrointestinálním onemocněním.

Akutní pankreatitida

Použití agonistů GLP-1 je spojeno s rizikem vývoje akutní pankreatitidy. U exenatidu s prodlouženým účinkem byly spontánně hlášeny případy akutní pankreatitidy. Při použití podpůrné léčby byl pozorován ústup pankreatitidy, ale velmi vzácně byly hlášeny případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí. Pacienti by měli být informováni o charakteristických symptomech akutní pankreatitidy: přetrvávající, silná bolest břicha. V případě podezření na pankreatitidu by měla být léčba exenatidem s prodlouženým účinkem ukončena, pokud je akutní pankreatitida potvrzena, léčba exenatidem s prodlouženým účinkem nesmí být znovu zahájena. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou pankreatitidy.

Souběžně podávané léčivé přípravky

Souběžné podávání exenatidu s prodlouženým účinkem s inzulínem, deriváty D-fenylalaninu (meglitinidy), inhibitory alfa-glukosidázy, inhibitory dipeptidyl peptidázy-4 nebo jinými agonisty receptoru pro GLP-1 nebylo studováno. Současné podávání exenatidu s prodlouženým účinkem a exenatidu s okamžitým účinkem (Byetta) nebylo studováno, a proto se nedoporučuje.

Interakce s warfarinem

Spontánně byly hlášeny případy zvýšení INR (International Normalized Ratio), někdy spojené s krvácením, během současného užívání warfarinu a exenatidu s prodlouženým účinkem (viz bod 4.5).

Hypoglykemie

Výskyt hypoglykemie byl v klinických studiích vyšší při použití exenatidu s prodlouženým účinkem v kombinaci se sulfonylmočovinou. V klinických studiích měli pacienti s mírnou renální insufuciencí užívající kombinaci se sulfonylmočovinu zvýšený výskyt hypoglykemie v porovnání s pacienty s normální renální funkcí. Pro snížení rizika hypoglykemie spojeného s užíváním sulfonylmočoviny by měla být zvážena redukce dávky sulfonylmočoviny.

Rychlé snížení tělesné hmotnosti

U pacientů užívajících exenatid bylo pozorováno rychlé snížení hmotnosti o více než 1,5 kg za týden. Takto vysoký hmotnostní úbytek může mít škodlivé důsledky. Pacienti s rychlým hmotnostním úbytkem se mají sledovat na známky a projevy cholelithiázy.

Ukončení léčby

Po ukončení léčby může účinek exenatidu s prodlouženým účinkem přetrvávat v závislosti na snižování plazmatických hladin exenatidu až po dobu 10 týdnů. Při výběru jiného léčivého přípravku a nastavení dávky by mělo být toto vzato do úvahy také vzhledem k tomu, že mohou přetrvávat nežádoucí účinky a částečně i účinnost do doby úplného snížení hladin exenatidu.

Pomocné látky

Obsah sodíku: Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné dávce méně než 1 mmol sodíku (23 mg), tj. v podstatě je bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Sulfonylmočoviny

Dávkování sulfonylmočoviny může vyžadovat úpravu vzhledem ke zvýšenému riziku hypoglykemie spojené s terapií sulfonylmočovinou (viz body 4.2 a 4.4).

Vyprazdňování žaludku

Výsledky studie používající paracetamol jako modelové léčivo k hodnocení vyprazdňování žaludku naznačují, že účinek exenatidu s prodlouženým účinkem na zpomalení vyprazdňování žaludku je malý a neočekává se, že způsobí klinicky významné snížení rychlosti a rozsahu absorpce současně perorálně podaných léčivých přípravků. Z tohoto důvodu nejsou vyžadovány úpravy dávek léčivých přípravků senzitivních na zpomalení vyprazdňování žaludku.

Po 14týdenní terapii exenatidem s prodlouženým účinkem nebyly po podání tablet s obsahem 1000 mg paracetamolu ať už nalačno, nebo po jídle, pozorovány významné změny AUC paracetamolu v porovnání s kontrolním obdobím. Cmax paracetamolu se snížila o 16 % (nalačno) a o 5 % (po jídle) a tmax se zvýšila oproti kontrolnímu období z přibližně 1 hodiny na 1,4 hodiny (nalačno) a na 1,3 hodiny (po jídle).

Byly provedeny následující studie interakcí za použití 10 ^g exenatidu s okamžitým účinkem, nikoli exenatidu s prodlouženým účinkem:

Warfarin

Při podání warfarinu 35 minut po aplikaci exenatidu s okamžitým účinkem bylo pozorováno zpoždění tmax přibližně o 2 hodiny. Nebyl pozorován žádný klinicky relevantní vliv na Cmax nebo AUC. Spontánně byly hlášeny případy zvýšení INR během současného užívání warfarinu a exenatidu s prodlouženým účinkem. Během zahájení podávání exenatidu s prodlouženým účinkem se má u pacientů užívajících warfarin a/nebo kumarinové deriváty hodnota INR pečlivě monitorovat (viz bod 4.8).

Inhibitory HMG CoA reduktázy

Jestliže byl exenatid s okamžitým účinkem podán společně s jednorázovou dávkou lovastatinu (40 mg), AUC a Cmax lovastatinu byly sníženy o 40 %, resp. 28 % a tmax byl zpožděn asi o 4 hodiny ve srovnání s podáním samotného lovastatinu. V 30týdenních placebem kontrolovaných klinických studiích nebylo současné podávání exenatidu s okamžitým účinkem a inhibitorů HMG CoA reduktázy spojeno se stabilními změnami v lipidovém profilu (viz bod 5.1). Ačkoliv není dopředu vyžadována žádná úprava dávky, lipidové profily se mají pravidelně monitorovat.

Digoxin a lisinopril

Ve studiích interakcí účinku exenatidu podávaného dvakrát denně na digoxin a lisinopril nebyl pozorován žádný klinicky významný účinek na Cmax nebo AUC, nicméně bylo pozorováno zpoždění tmax přibližně o 2 hodiny.

Ethinylestradiol a levonorgestrel

Podání kombinovaných perorálních kontraceptiv (30 ^g ethinylestradiolu a 150 ^g levonorgestrelu) hodinu před aplikací exenatidu s okamžitým účinkem neovlivnilo AUC, Cmax nebo Cmin ethinylestradiolu ani levonorgestrelu. Podání perorálních kontraceptiv 35 minut po exenatidu neovlivnilo AUC, ale mělo za následek snížení Cmax ethinylestradiolu o 45 % a Cmax levonorgestrelu o 27—41 % a prodloužilo tmax o 2 až 4 hodiny v důsledku zpomaleného vyprazdňování žaludku. Snížení maximální koncentrace Cmax není klinicky významné a úprava dávky perorálních kontraceptiv není nutná.

Pediatrická populace

Interakční studie s exenatidem byly provedeny pouze u dospělých.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Vzhledem k dlouhému poločasu eliminace exenatidu s prodlouženým účinkem by měly ženy ve fertilním věku užívat v průběhu léčby exenatidem s prodlouženým účinkem antikoncepci. Léčba exenatidem s prodlouženým účinkem má být ukončena nejméně 3 měsíce před plánovaným těhotenstvím.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání exenatidu s prodlouženým účinkem těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Případné riziko pro člověka není známé. V průběhu těhotenství nesmí být exenatid s prodlouženým účinkem podáván a doporučuje se podávat inzulín.

Kojení

Není známo, zda se exenatid vylučuje do lidského mateřského mléka. Exenatid s prodlouženým účinkem by kojícím ženám neměl být podáván.

Fertilita

Studie fertility nebyly u lidí provedeny.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Exenatid s prodlouženým účinkem má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jestliže je exenatid s prodlouženým účinkem podáván v kombinaci se sulfonylmočovinou, pacienti by měli být poučeni o preventivních opatřeních k zabránění hypoglykemie v průběhu řízení nebo obsluhy strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky byly převážně spojeny s gastrointestinálním traktem (nauzea, která byla nejčastějším nežádoucím účinkem a byla spojena se zahajováním léčby a postupně se její výskyt snižoval, a průjem). Mimo to se vyskytly také reakce v místě vpichu (pruritus, uzlíky, erytém), hypoglykemie (se sulfonylmočovinou) a bolest hlavy. Většina nežádoucích účinků spojená s podáváním exenatidu s prodlouženým účinkem byla mírné až střední intenzity.

Od doby uvedení exenatidu s okamžitým účinkem na trh byla hlášena akutní pankreatitida s frekvencí není známo a akutní renální selhání s frekvencí méně často (viz bod 4.4).

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků exenatidu s prodlouženým účinkem identifikovaných v klinických studiích a ze spontánních hlášení (které nebyly pozorovány v klinickém hodnocení, frekvence není známo) jsou shrnuty níže v Tabulce 1.

Zdrojem údajů pro klinická hodnocení s exenatidem je 18 placebem kontrolovaných klinických studií, 21 studií s aktivním komparátorem a 2 otevřené klinické studie. Základní léčba zahrnovala dietní opatření a pohybová opatření, metformin, sulfonylmočovinu, thiazolidindion, nebo kombinaci perorálních látek snižujících hladinu glukózy v krvi.

Účinky jsou uvedeny níže za použití terminologie MedDRA a řazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Frekvence četností jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky exenatidu s prodlouženým účinkem identifikované v klinických

studiích a ze spontánníc

i hlášení

Třídy orgánových

systémů/nežádoucí

účinek

Frekvence výskytu

Velmi

časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Není

známo

Poruchy imunitního systému

Anafylaktická reakce

X1

Poruchy metabolismu a výživy

Hypoglykemie (se sulfonylmočovinou)

X1

Snížená chuť k jídlu

X1

Dehydratace

X1

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

X1

Závrať

X1

Porucha chuti

X1

Gastrointestinální poruchy

Střevní obstrukce

X1

Akutní pankreatitida (viz bod 4.4)

X2

Nauzea

X1

Zvracení

X1

Průjem

X1

Dyspepsie

X1

Bolest břicha

X1

Gastroesofageální refluxní nemoc

X1

Abdominální distenze

X1

Říhání

X1

Zácpa

X1

Plynatost

X1

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Makulární a papulární vyrážka

X2

Svědění a/nebo kopřivka

X1

Angioneurotický edém

X2

Absces a celulitida v místě vpichu

X2

Nadměrné pocení

X1

Alopecie

X1

Poruchy ledvin a močových cest

Zhoršená funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin,

X1

1    Frekvence odvozená z databáze dokončených dlouhodobých klinických studií účinnosti a bezpečnosti s exenatidem s prodlouženým účinkem, celkové n = 2868 (n = 1002 pacientů na sulfonylmočovině).

zhoršení chronického selhání ledvin, poškození ledvin, zvýšený sérový kreatinin (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a rea

íce v místě aplikace

Svědění v místě aplikace

X1

Únava

X1

Erytém v místě aplikace

X1

Vyrážka v místě aplikace

X1

Astenie

X1

Pocit nervozity

X1

Vyšetření

Zvýšení hodnot INR (viz bod 4.4)

X2


2    Frekvence odvozená od dat ze spontánních hlášení pro exenatid s prodlouženým účinkem (neznámá četnost).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypoglykemie

Incidence hypoglykemie byla vyšší, pokud byl exenatid s prodlouženým účinkem podáván v kombinaci se sulfonylmočovinou (24,0 % oproti 5,4 %) (viz bod 4.4). Ke snížení rizika hypoglykemie spojeného s podáváním sulfonylmočoviny může být zváženo snížení její dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Podávání exenatidu s prodlouženým účinkem bylo spojeno se signifikantně nižším výskytem epizod hypoglykemie oproti bazálnímu inzulinu u pacientů užívajících také metformin (3 % oproti 19 %) a u pacientů užívajících metformin společně se sulfonylmočovinou (20 % oproti 42 %).

Většina případů hypoglykemie (99,9 %, n = 649) byla ve všech 11 studiích s exenatidem s prodlouženým účinkem mírné intenzity a byly vyřešeny perorálním podáním sacharidů. U jednoho pacienta byla hlášena závažná hypoglykemie s nízkou hodnotou glukózy v krvi (2,2 mmol/l) a vyžadovala pomoc s perorálním podáním sacharidů, kdy došlo k vyřešení příhody.

Nauzea

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla nauzea. U pacientů léčených exenatidem s prodlouženým účinkem byl obecně hlášen ve 20 % případů výskyt nejméně jedné epizody nauzey ve srovnání s 34 % případů u pacientů s exenatidem s okamžitým účinkem. Ve většině případů byla nauzea mírná až středně těžká. U většiny pacientů s nauzeou na počátku léčby se frekvence s dalším pokračováním léčby snižovala.

V 30týdenní kontrolované klinické studii došlo k ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků u 6 % pacientů léčených exenatidu s prodlouženým účinkeem, u 5 % pacientů léčených exenatidem s okamžitým účinkem.

Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k vyřazení ze studie byla u obou skupin pacientů nauzea a zvracení. Mezi pacienty léčenými exenatidem s prodlouženým účinkem došlo k vyřazení z důvodu nauzey nebo zvracení u méně než 1 % pacientů, u exenatidu s okamžitým účinkem u 1 % pacientů.

Reakce v místě vpichu

V    průběhu 6měsíční kontrolní fáze klinických studií byly lokální reakce v místě podání u pacientů léčených exenatidem s prodlouženým účinkem pozorovány častěji ve srovnání s pacienty léčenými komparátorem (16 % oproti rozmezí 2-7 %). Obecně byly tyto lokální reakce v místě podání mírné a obvykle nevedly k ukončení účasti ve studii. U pacientů mohou být příznaky ošetřením mírněny, zatímco se pokračuje v léčbě. Následující injekce by měly být potom podány každý týden do jiného místa. V poregistračním období byly hlášeny případy abscesů a celulitidy v místě vpichu.

Velmi často byly v klinických studiích pozorovány v místě injekce malé podkožní uzlíky, což je následkem známých vlastností mikročástic z PLGA. Většina jednotlivých uzlíků byla asymptomatická, neměla vliv na účast ve studii a vymizela v průběhu 4-8 týdnů.

Imunogenicita

V    souladu s potenciálními imunogenními vlastnostmi léčivých přípravků na bázi proteinů a peptidů se u pacientů léčených exenatidem s prodlouženým účinkem mohou vytvořit protilátky proti exenatidu.

U většiny pacientů, u kterých k tvorbě protilátek došlo, se titr protilátek časem snižoval.

Přítomnost protilátek (vysoký nebo nízký titr) nepredikuje úroveň glykemické kontroly u jednotlivých pacientů.

V    klinických studiích s exenatidem s prodlouženým účinkem mělo na konci studie nízký titr protilátek přibližně 45 % pacientů. Průměrné procento pacientů s pozitivním titrem protilátek bylo stálé ve všech klinických hodnoceních. Úroveň kontroly glykemie (HbA1c) byla u této skupiny celkově srovnatelná jako u skupiny bez nalezených protilátek. Vyšší titr protilátek mělo ve studiích fáze 3 průměrně 12 % pacientů. Úměrně tomu chyběla na konci kontrolovaného období glykemická odpověď na léčbu exenatidem s prodlouženým účinkem; glykemická odpověď se neprojevila u 2,6 % pacientů s vyšším titrem protilátek, zatímco u pacientů s negativním nálezem protilátek se odpověď neprojevila u 1,6 %.

U pacientů, u kterých se vytvořily protilátky na exenatid, byla pozorována větší tendence k lokálním reakcím po podání přípravku (např.: zčervenání kůže a svědění), frekvence a typy ostatních nežádoucích příhod byly srovnatelné s pacienty bez protilátek na exenatid.

V    30týdenní a dvou 26týdenních klinických studiích byla u pacientů léčených přípravkem Bydureon frekvence výskytu potenciálně imunogenních reakcí v místě podání (nejčastěji pruritus s nebo bez erytému) 9 %. Tyty reakce byly méně často pozorovány u pacientů bez protilátek (4 %) ve srovnání s pacienty s přítomností protilátek (13 %), s větším výskytem u pacientů s vyšším titrem protilátek.

Vyšetření vzorků s pozitivním nálezem protilátek neodhalilo signifikantní zkříženou reaktivitu s podobnými endogenními peptidy (glukagon nebo GLP-1).

Rychlé snížení tělesné hmotnosti

V    30týdenní studii došlo k rychlému snížení tělesné hmotnosti v minimálně jednom časovém období u přibližně 3 % pacientů (n=4/148) léčených exenatidem s prodlouženým účinkem (zaznamenané snížení tělesné hmotnosti v období mezi dvěma následujícími studijními návštěvami větší než

1,5 kg/týden).

Zvýšení srdeční frekvence

Při celkové analýze klinických studií s exenatidem s prodlouženým účinkem bylo pozorováno průměrné zvýšení srdeční frekvence (HR) o 2,6 stahu za minutu (bpm) ve srovnání s výchozí hodnotou (74 bpm). U patnácti procent pacientů léčených exenatidem s prodlouženým účinkem bylo průměrné zvýšení srdeční frekvence HR > 10 bpm; přibližně 5 % až 10 % subjektů v jiných léčebných skupinách mělo průměrné zvýšení HR > 10 bpm.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Projevy předávkování exenatidem (založené na klinických studiích exenatidu s okamžitým účinkem) zahrnovaly závážnou nauzeu, silné zvracení a rychlé snížení koncentrace glukózy v krvi. V případě předávkování by měla být s ohledem na pacientovy klinické projevy a příznaky zahájena odpovídající podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, jiná antidiabetika, kromě inzulinů, ATC kód: A10BX04.

Mechanismus účinku

Exenatid je agonista receptoru peptidu podobného glukagonu 1 (GLP-1), který vykazuje některé antihyperglykemické účinky jako peptid podobný glukagonu 1 (glucagon-like peptid-1, GLP-1). Sekvence aminokyselin exenatidu se částečně překrývá se sekvencí lidského GLP-1. U exenatidu se prokázala vazba a aktivace známého lidského GLP-1 receptoru in vitro, mechanismus účinku je zprostředkován cyklickou AMP a/nebo dalšími nitrobuněčnými signálními cestami.

Exenatid zvyšuje, v závislosti na hladině glukózy, sekreci inzulínu v beta-buňkách pankreatu. Se snižováním koncentrace glukózy klesá i produkce inzulínu. Při podávaní exenatidu v kombinaci se samotným metforminem a/nebo thiazolidindionem nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu hypoglykemie v porovnání s placebem v kombinaci s metforminem a/nebo thiazolidindionem, což může být způsobeno tímto glukózo-dependentním inzulinotropním mechanismem účinku (viz bod 4.4).

Exenatid potlačuje sekreci glukagonu, jejíž nepřiměřené zvýšení je známé u diabetu 2. typu. Nižší hladiny glukagonu vedou ke snížení tvorby glukózy v játrech. Exenatid však nemá vliv na normální reakci glukagonu a dalších hormonů v odpovědi na hypoglykémii.

Exenatid zpomaluje vyprazdňování žaludečního obsahu a snižuje tedy rychlost absorpce glukózy z potravy do krevního oběhu.

Bylo prokázáno, že podání exenatidu snižuje příjem potravy prostřednictvím snížené chuti k jídlu a zvýšením pocitu sytosti.

Farmakodynamické účinky

Exenatid zlepšuje kontrolu glykemie prostřednictvím trvalého působení, kdy snižuje postprandiální hladiny glukózy i hladiny glukózy nalačno u pacientů s diabetem 2. typu. Na rozdíl od přirozeného GLP-1, má exenatid s prodlouženým účinkem u člověka farmakokinetický a farmakodynamický profil vhodný pro podání jednou týdně.

Farmakodynamická studie exenatidu prokázala u pacientů s diabetem 2. typu (n = 13) obnovení první fáze sekrece inzulínu a zlepšení sekrece inzulínu ve druhé fázi jako odpověď na intravenózní bolus glukózy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Výsledky dlouhodobých klinických hodnocení exenatidu s prodlouženým účinkem jsou uvedeny níže, tato hodnocení zahrnovala 1628 osob (804 léčených exenatidem s prodlouženým účinkem), 54 % mužů a 46 % žen, 281 osob (141 léčených exenatidem s prodlouženým účinkem) bylo ve věku > 65 let.

Kontrola glykemie

Ve dvou studiích byl exenatid s prodlouženým účinkem 2 mg podávaný jednou týdně srovnáván s 5 ^g exenatidu s okamžitým účinkem dvakrát denně následovaného 10 ^g exenatidu s okamžitým účinkemdvakrát denně. Délka trvání jedné studie byla 24 týdnů (n = 252) a druhé 30 týdnů (n = 295), následovaných nezaslepeným pokračováním v délce dalších 22 týdnů, kdy všichni pacienti užívali exenatid s prodlouženým účinkem 2 mg podávaný jednou týdně (n = 243). V obou hodnoceních bylo snížení HbA1c zjevné v obou léčebných skupinách již při prvním měření HbA1c po zahájení léčby (týden 4 nebo 6).

Podávání exenatidu s prodlouženým účinkem vedlo ke statisticky významnému snížení HbAJc ve srovnání s pacienty užívajícími exenatid s okamžitým účinkem (Tabulka 2).

Klinicky významný účinek exenatidu s prodlouženým účinkem a exenatidu s okamžitým účinkem na HbA1c byl v obou studiích pozorován bez ohledu na druh základní antidiabetické terapie.

V těchto dvou klinických studiích dosáhlo snížení HbA1c na hodnoty < 7 % nebo < 7 % klinicky a statisticky významně více subjektů na exenatidu s prodlouženým účinkem ve srovnání s exenatidem s okamžitým účinkem (p < 0,05; resp. p = < 0,0001).

Obě skupiny pacientů užívajících exenatid s prodlouženým účinkem a exenatid s okamžitým účinkem dosáhly snížení tělesné hmotnosti oproti počátečním hodnotám, ačkoli rozdíl mezi oběma rameny nebyl významný.

Další snížení HbA1c a pokračující úbytek hmotnosti byl pozorován minimálně po dobu 52 týdnů u pacientů, kteří dokončili kontrolovanou 30týdenní studii i další nekontrolované pokračování. Hodnotitelní pacienti, kteří byli převedeni z exenatidu s okamžitým účinkem na exenatid s prodlouženým účinkem (n = 121) dosáhli stejného zlepšení HbA1c - 2,0 % na konci 22. týdne pokračování ve srovnání s počátečními hodnotami jako pacienti léčení exenatidem s prodlouženým účinkem po dobu 52 týdnů.

Tabulka 2: Výsledky dvou klinických hodnocení exenatidu s prodlouženým účinkem oproti exenatidu s okamžitým účinkem v kombinaci s dietou a cvičením samotným, metforminem a/nebo sulfonylmočovinou a metforminem a/nebo thiazolidindionem (intent-to-treat pacienti).

24týdenní studie

Exenatid s prodlouženým účinkem 2 mg

Exenatid s okamžitým účinkem 10 ^g dvakrát denně

N

129

123

Průměr HbA1c (%)

Výchozí hodnota

8,5

8,4

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-1,6 (±0,1)**

-0,9 (±0,1)

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI)

-0,67 (-0,94

; -0,39)**

Podíl pacientů (%) dosahujících HbA1c < 7 %

58

30

Změna v plazmatické hladině glukózy na lačno (mmol/l) (±SE)

-1,4 (±0,2)

-0,3 (±0,2)

Průměrná tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota

97

94

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-2,3 (±0,4)

-1,4 (±0,4)

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI)

-0,95 (-1,91; 0,01)

30týdenní studie

N

148

147

Průměr HbA1c (%)

Výchozí hodnota

8,3

8,3

S

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-1,9 (±0,1)*

-1,5 (±0,1)

Průměrný rozdíl ve změně oproti výchozí hodnotě mezi léčbami (95% CI)

-0,33 (-0,54; -0,12)*

Podíl pacientů (%) dosahujících HbA1c < 7 %

73

57

Změny hladiny glukózy v plazmě nalačno (mmol/l) ( ± SE)

-2,3 (±0,2)

-1,4( ±0,2)

Průměrná tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota

102

102

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-3,7 (±0,5)

-3,6 (±0,5)

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI)

-0,08 (-1,29; 1,12)

3=standardní chyba, CI=interval spolehlivosti, * p< 0,05, **p< 0,0001


Ve 26týdenní studii byl exenatid s prodlouženým účinkem srovnáván s inzulínem glargin podávaným jednou denně. Exenatid s prodlouženým účinkem prokázal významnější změnu HbAJc ve srovnání s inzulinem glargin. Ve srovnání s léčbou inzulinem glargin exenatid s prodlouženým účinkem významně snižoval průměrnou tělesnou hmotnost a jeho podávání bylo spojeno s menším počtem hypoglykemických příhod (Tabulka 3).

Tabulka 3: Výsledky 26týdenního klinického hodnocení exenatidu s prodlouženým účinkem ve srovnání s inzulinem glargin v kombinaci s metforminem samotným nebo metforminem a

Exenatid s prodlouženým účinkem 2 mg

Inzulin glargin1

N

233

223

Průměr HbA1c (%)

Výchozí hodnota

8,3

8,3

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-1,5 (±0,1)*

-1,3 (±0,1)*

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI)

-0,16 (-0,29; -0,03)*

Podíl pacientů (%) dosahujících HbA1c < 7 %

62

54

Změny hladiny glukózy v séru nalačno (mmol/l)

(±SE)

-2,1 (±0,2)

-2,8 (±0,2)

Průměrná tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota

91

91

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-2,6 (±0,2)

+1,4 (±0,2)

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI)

-4,05 (-4,57; -3,52)*

SE=standardní chyba, CI=interval spolehlivosti, * p<0,05

Inzulin glargin byl dávkován tak, aby se cílová koncentrace glukózy pohybovala v rozmezí od 4,0 do 5,5 mmol/l (72 až 100 mg/dl). Průměrná dávka inzulinu glargin byla na začátku léčby 10,1 IU/den a zvýšila se na 31,1 IU/den u pacientů léčených inzulinem glargin.

Výsledky 156týdenní byly v souladu s výsledky již dříve publikovanými ve 26týdenní zprávě. Léčba exenatidem s prodlouženým účinkem ve srovnání s léčbou inzulinem glarginem trvale významně zlepšovala glykemickou kontrolu a kontrolu tělesné hmotnosti. Bezpečnostní údaje po 156 týdnech byly v souladu s výsledky hlášenými po 26 týdnech.

Ve 26týdenní studii byl exenatid s prodlouženým účinkem srovnáván s maximálními dávkami sitagliptinu a pioglitazonu u pacientů užívajících také metformin. Ve všech léčebných skupinách došlo k významnému snížení HbA1c ve srovnání s počáteční hodnotou. U exenatidu s prodlouženým účinkem byla prokázána superiorita oproti sitagliptinu i pioglitazonu s ohledem na na změnu HbAJc ve srovnání s počáteční hodnotou.

Exenatid s prodlouženým účinkem prokázal významně vyšší snížení tělesné hmotnosti ve srovnání se sitagliptinem. U pacientů užívajících pioglitazon došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (Tabulka 4).

Tabulka 4: Výsledky 26týdenního klinického hodnocení exenatidu s prodlouženým účinkem ve

srovnání se sitagliptinem a pioglitazonem v kombinaci s met

orminem (intent to treat pacienti).

Exenatid s prodlouženým účinkem 2 mg

Sitagliptin 100 mg

Pioglitazon 45 mg

N

160

166

165

Průměr HbA1c (%)

Výchozí hodnota

8,6

8,5

8,5

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-1,6 (±0,1)*

-0,9 (±0,1)*

-1,2 (±0,1)*

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI) sitagliptin

-0,63 (-0,89; -0,37)**

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI) pioglitazon

-0,32 (-0,57; -0,06)*

Podíl pacientů (%) dosahujících HbA1c < 7 %

62

36

49

Změny hladiny glukózy v séru nalačno (mmol/l) (±Se)

-1,8 (±0,2)

-0,9 (±0,2)

-1,5 (±0,2)

Průměrná tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota

89

87

88

Změna oproti výchozí hodnotě (±SE)

-2,3 (±0,3)

-0,8 (±0,3)

+2,8 (±0,3)

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI) sitagliptin

-1,54 (-2,35; -0,72)*

Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti výchozí hodnotě (95% CI) pioglitazon

-5,10 (-5,91; -4,28)**

SE=standardní chyba, CI=interval spolehlivosti, * p < 0,05, **p < 0,0001

Tělesná hmotnost

Snížení tělesné hmotnosti oproti počátečním hodnotám bylo pozorováno ve všech klinických hodnoceních exenatidu s prodlouženým účinkem. Toto snížení bylo pozorováno u pacientů užívajících exenatid s prodlouženým účinkem bez ohledu na to, zda se u nich vyskytovala nevolnost nebo ne, ačkoli snížení bylo větší ve skupině pacientů s nauzeou (průměrné snížení o -2,9 kg až -5,2 kg v přítomnosti nauzey oproti -2,2 kg až -2,9 kg bez nauzey).

Podíl pacientů, u kterých došlo ke snížení tělesné hmotnosti i HbA1c, se pohyboval od 70 do 79 % (podíl pacientů u kterých došlo ke snížení HbA1c se pohyboval od 88 do 96 %).

Plazmatické/sérové hladiny glukózy

Léčba exenatidem s prodlouženým účinkem vedla k signifikantnímu snížení plazmatických/sérových hladin glukózy nalačno, tato snížení byla pozorována již po 4 týdnech. Byla pozorována také další snížení postprandiálních koncentrací. Zlepšení hladin glukózy nalačno přetrvávalo po dobu 52 týdnů.

Funkce beta-buněk

Klinická hodnocení exenatidu s prodlouženým účinkem ukázala při použití homeostatického modelu (HOMA-B) zlepšení funkce beta-buněk. Tyto účinky na funkci beta-buněk byly trvalé po dobu 52 týdnů.

Krevní tlak

V klinických hodnoceních exenatidu s prodlouženým účinkem bylo pozorováno snížení systolického krevního tlaku (2,9 mmHg až 4,7 mmHg). Ve 30týdenním srovnávacím klinickém hodnocení

s exenatidem s okamžitým účinkem exenatid s prodlouženým účinkem i exenatid s okamžitým účinkem signifikantně snižoval systolický krevní tlak oproti výchozím hodnotám (4,7±1,1_mmHg, resp. 3,4±1,1mmHg), rozdíl mezi oběma rameny nebyl významný. Zlepšení krevního tlaku bylo trvalé po dobu 52 týdnů.

Hladiny lipidů nalačno

Exenatid s prodlouženým účinkem nevykazuje nežádoucí účinky na lipidové parametry.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s exenatidem s prodlouženým účinkem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus 2.typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce exenatidu je ovlivněna vlastnostmi lékové formy exenatidu s prodlouženým účinkem. Po absorpci do krevního oběhu je exenatid distribuován a eliminován v souladu s jeho známými farmakokinetickými vlastnostmi (tak jak je popsáno v tomto bodu).

Absorpce

Po podávání exenatidu s prodlouženým účinkem 2 mg přesáhly průměrné koncentrace exenatidu minimální účinné koncentrace (~ 50 pg/ml) v průběhu 2 týdnů s postupným zvyšováním průměrné plazmatické koncentrace exenatidu v průběhu 6 až 7 týdnů. Následně bylo dosaženo koncentrace exenatidu přibližně 300 pg/ml indikující dosažení rovnovážného stavu. Rovnovážné koncentrace exenatidu jsou udržovány v průběhu týdenního intervalu mezi dávkami s minimálními výkyvy nahoru či dolů od této průměrné terapeutické koncentrace.

Distribuce

Průměrný zdánlivý distribuční objem exenatidu po subkutánním podání jednorázové dávky exenatidu je 28 litrů.

Biotrasnformace a eliminace

Neklinické studie ukázaly, že exenatid je eliminován převážně glomerulární filtrací s následnou proteolytickou degradací. V klinických studiích je průměrná zdánlivá clearance exenatidu 9 l/h. Tyto farmakokinetické parametry exenatidu jsou nezávislé na dávce. Střední plazmatické koncentrace exenatidu klesnou pod detekovatelnou hranici přibližně za 10 týdnů po ukončení léčby exenatidem s prodlouženým účinkem.

Zvláštní populace

Renální insuficience

Farmakokinetické populační analýzy pacientů s poškozením ledvin, kterým byl podáván exenatid s prodlouženým účinkem 2 mg, naznačují zvýšení systémové expozice o 74 % a 23 % (odhad střední hodnoty v každé skupině) u pacientů se středním (N = 10) a mírným (N=56) poškozením ledvin, ve srovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (N = 84).

Hepatální insuficience

U pacientů s hepatální nedostatečností nebyly prováděny žádné farmakokinetické studie. Exenatid je primárně eliminován ledvinami, proto se neočekává, že by jaterní dysfunkce ovlivňovala koncentrace exenatidu v krvi.

Pohlaví, rasa a tělesná hmotnost

Pohlaví, rasa a tělesná hmotnost nemají na farmakokinetiku exenatidu klinicky významný vliv.

Starší pacienti

Data o starších pacientech jsou omezená, nenaznačují však žádné výrazné změny v expozici exenatidu s rostoucím věkem až do věku 75 let.

Ve farmakokinetické studii exenatidu s okamžitým účinkem u pacientů s diabetem 2.typu vedlo podávání exenatidu (10 ^g) k průměrnému zvýšení celkové plochy pod křivkou exenatidu o 36 % u 15 starších subjektů ve věku 75-85 let ve srovnání s 15 subjekty ve věku 45-65 let pravděpodobně z důvodu snížené renální funkce u starší věkové skupiny (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Ve farmakokinetické studii jednorázového podání exenatidu s okamžitým účinkem provedené u 13 pacientů ve věku 12 až 16 let s diabetem 2. typu mělo podání exenatidu (5 ^g) za následek mírné snížení průměrné celkové plochy pod křivkou (nižší o 16 %) a maximální plazmatické koncentrace Cmax (nižší o 25 %) ve srovnání s hodnotami pozorovanými u dospělých. U pediatrické populace nebyla provedena žádná farmakokinetická studie s exenatidem s prodlouženým účinkem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání a genotoxicity provedené s exenatidem s okamžitým účinkem, nebo exenatidem s prodlouženým účinkem, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve 104týdenní studii kancerogenity exenatidu s prodlouženým účinkem byl u laboratorních potkanů pozorován statisticky významný zvýšený výskyt thyreoidního tumoru z C-buněk (adenom a/nebo karcinom) při všech dávkách (1,4 až 26násobek klinické expozice exenatidu s prodlouženým účinkem u člověka). Relevance těchto nálezů pro člověka není v současné době známá.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na plodnost nebo těhotenství, vysoké dávky exenatidu způsobovaly poruchy vývoje kostry a zpomalení fetálního a neonatálního růstu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Prášek

polyglaktin (1:1) sacharóza

Rozpouštědlo sodná sůl karmelosy chlorid sodný polysorbát 20

monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného voda na injekci hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

Po rekonstituci suspenze

Suspenze musí být aplikována okamžitě po smísení prášku a rozpouštědla.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C).

Chraňte před mrazem.

Před použitím mohou být pera uchovávána při teplotě do 30 °C až po dobu 4 týdnů. Na konci této doby se musí pera použít nebo zlikvidovat.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání přípravku po smísení viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Jedno pero s dvojitou komorou obsahuje prášek s exenatidem a rozpouštědlo ve skleněném zásobníku Typu I na jedné straně uzavřeném pryžovým chlorobutylovým uzávěrem a hliníkovým pertlem a na druhé straně chlorobutylovým pryžovým pístem. Obě komory jsou odděleny druhým chlorobutylovým pryžovým pístem. Spolu s perem je dodávána jedna injekční jehla. V krabičce je též jedna náhradní jehla. Používejte pouze injekční jehly dodávané s perem.

Balení obsahující 4 předplněná pera nebo multipack obsahující 12 (3 balení po 4) předplněných per pro jednorázové podání.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Předplněné pero je určeno pro jednorázové použití.

Prášek, který je obsažen v jedné komoře předplněného pera, musí být smísen s rozpouštědlem z druhé komory předplněného pera. Před použitím se rozpouštědlo vizuálně zkontroluje. Rozpouštědlo může být použito pouze v případě, že je čiré a neobsahuje žádné částice. Po rekonstituci suspenze lze směs použít pouze tehdy, je-li směs skoro bílá až bílá a zakalená. Další informace o suspenzi a podání viz Příbalová informace a Pokyny pro uživatele.

Exenatid s prodlouženým účinkem se aplikuje subkutánně ihned po smísení prášku a rozpouštědla. Použijte pouze zakázkové injekční jehly dodané spolu s perem.

Exenatid s prodlouženým účinkem se nesmí použít, pokud byl zmrazen.

Pacient by měl být poučen o bezpečné likvidaci pera po každé aplikaci, s jehlou stále nasazenou.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertálje Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/696/003-004

9. DATUM PRVNÍ REGISRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. června 2011 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

A.    VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresy výrobců odpovědných za propouštění šarží AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park,

Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA Velká Británie

Swords Laboratories T/A Lawrence Laboratories

Unit 12 Distribution Centre, Shannon Industrial Estate, Shannon, Co. Clare Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

   Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA - 4 soupravy pro jednorázové podání


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Bydureon 2 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem exenatidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna injekční lahvička obsahuje exenatidum 2 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Pomocné látky:

Prášek

polyglaktin (1:1) sacharóza

Rozpouštědlo

sodná sůl karmelosy chlorid sodný polysorbát 20

monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného voda na injekci


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem. Jedno balení obsahuje 4 soupravy pro jednorázové podání.

1 souprava pro jednorázové podání obsahuje:

1 inječkní lahvička obsahující 2 mg exenatidu 1 předplněná injekční stříkačka obsahující 0,65 ml rozpouštědla

1    spojka lahvičky

2    injekční jehly


5.    ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ


Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Dodržujte pokyny pro uživatele pro přípravu a podání dávky.

Subkutánní podání

Přípravek Bydureon musí být aplikován ihned po přípravě suspenze prášku v rozpouštědle. Jednou týdně


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte v chladničce.

Chraňte před mrazem.

Před použitím může být souprava uchovávána při teplotě do 30 °C až po dobu 4 týdnů. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertalje Švédsko

12 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


EU/1/11/696/001 13 ČÍSLO ŠARŽE


Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15 NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU


bydureon


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA INTERMEDIÁRNÍM OBALU

VNITŘNÍ KRABIČKA - VÍCENÁSOBNÉ BALENÍ - 3 x (4 soupravy pro jednorázové podání) -bez blue boxu


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Bydureon 2 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem exenatidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna injekční lahvička obsahuje exenatidum 2 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Pomocné látky:

Prášek

polyglaktin (1:1) sacharóza

Rozpouštědlo

sodná sůl karmelosy chlorid sodný polysorbát 20

monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného voda na injekci


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem.

Jedno balení obsahuje 3 x (4 soupravy pro jednorázové podání). Neprodávejte zvlášť. 1 souprava pro jednorázové podání obsahuje:

1 inječkní lahvička obsahující 2 mg exenatidu 1 předplněná injekční stříkačka obsahující 0,65 ml rozpouštědla

1    spojka lahvičky

2    injekční jehly


5.    ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ


Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Dodržujte pokyny pro uživatele pro přípravu a podání dávky.

Subkutánní podání

Přípravek Bydureon musí být aplikován ihned po přípravě suspenze prášku v rozpouštědle. Jednou týdně


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7.    DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte v chladničce.

Chraňte před mrazem.

Před použitím může být souprava uchovávána při teplotě do 30° C až po dobu 4 týdnů. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertalje Švédsko

12 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


EU/1/11/696/002 13 ČÍSLO ŠARŽE


Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15 NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU


bydureon


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA - VÍCENÁSOBNÉ BALENÍ - 3 x (4 soupravy pro jednorázové podání) - včetně blue boxu


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Bydureon 2 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem exenatidum


2.    OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna injekční lahvička obsahuje exenatidum 2 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Pomocné látky:

Prášek

polyglaktin (1:1) sacharóza

Rozpouštědlo

sodná sůl karmelosy chlorid sodný polysorbát 20

monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného voda na injekci


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem.

Jedno balení obsahuje 3x4 soupravy pro jednorázové podání. Neprodávejte zvlášť.


5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ


Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Dodržujte pokyny pro uživatele pro přípravu a podání dávky.

Subkutánní podání

Přípravek Bydureon musí být aplikován ihned po přípravě suspenze prášku v rozpouštědle. Jednou týdně


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.    DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte v chladničce.

Chraňte před mrazem.

Před použitím může být souprava uchovávána při teplotě do 30 °C až po dobu 4 týdnů. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertalje Švédsko

12 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


EU/1/11/696/002 13 ČÍSLO ŠARŽE


Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15 NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU


bydureon


1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Bydureon 2 mg prášek pro injekční suspenzi

exenatidum

s.c.


2.    ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST


EXP

4 ČÍSLO ŠARŽE


Lot


5.    OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


2 mg

6 JINÉ


AstraZeneca AB


1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Rozpouštědlo pro přípravek Bydureon 2 ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST


EXP

4 ČÍSLO ŠARŽE


Lot


5.    OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


0,65 ml 6 JINÉ


AstraZeneca AB


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA (balení po 4 jednodávkových předplněných perech)


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Bydureon 2 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem v předplněném peru

exenatidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedno předplněné pero obsahuje exenatidum 2 mg. Po vytvoření suspenze je podaná dávka 2 mg/0,65 ml.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Pomocné látky:

Prášek

polyglaktin (1:1) sacharóza

Rozpouštědlo

sodná sůl karmelosy chlorid sodný polysorbát 20

monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného voda na injekci hydroxid sodný


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem. 4 jednodávková předplněná pera 1 náhradní injekční jehla


5.    ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ


Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Dodržujte pokyny pro uživatele pro přípravu a podání dávky.

Subkutánní podání

Pouze pro jednorázové podání

Přípravek Bydureon musí být aplikován ihned po smísení. Jednou týdně


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.    DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte v chladničce.

Chraňte před mrazem.

Před použitím mohou být předplněná pera uchovávána při teplotě do 30 °C až po dobu 4 týdnů. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertalje Švédsko

12 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


EU/1/11/696/003 13 ČÍSLO ŠARŽE


Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15 NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU


bydureon


VNITŘNÍ KRABIČKA - VÍCENÁSOBNÉ BALENÍ - 3 x (4 jednodávková předplněná pera) -bez blue boxu


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Bydureon 2 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem v předplněném peru

exenatidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedno předplněné pero obsahuje exenatidum 2 mg. Po vytvoření suspenze je podaná dávka 2 mg/0,65 ml.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Pomocné látky:

Prášek

polyglaktin (1:1) sacharóza

Rozpouštědlo

sodná sůl karmelosy chlorid sodný polysorbát 20

monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného voda na injekci hydroxid sodný


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem.

4 jednodávková předplněná pera. Součást vícenásobného balení, nelze prodat zvlášť. 1 náhradní injekční jehla


5.    ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ


Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Dodržujte pokyny pro uživatele pro přípravu a podání dávky.

Subkutánní podání

Pouze pro jednorázové podání

Přípravek Bydureon musí být aplikován ihned po smísení. Jednou týdně


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7.    DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte v chladničce.

Chraňte před mrazem.

Před použitím mohou být předplněná pera uchovávána při teplotě do 30° C až po dobu 4 týdnů. Uchovávejte v původní