PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bosulif 100 mg potahované tablety Bosulif 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bosulif 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosutinibum 100 mg (ve formě bosutinibum monohydricum). Bosulif 500 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosutinibum 500 mg (ve formě bosutinibum monohydricum). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bosulif 100 mg potahované tablety

Žlutá oválná bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým nápisem “Pfizer” na jedné straně a “100” na druhé straně.

Bosulif 500 mg potahované tablety

Červená oválná potahovaná bikonvexní tableta s vyraženým nápisem “Pfizer” na jedné straně a “500” na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Bosulif je indikován k léčbě dospělých pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní chronickou myeloidní leukemií (Ph+ CML) v chronické fázi (CP), akcelerované fázi (AP) a blastické fázi (BP), dříve léčených jedním nebo více inhibitory tyrozinkinázy a těch, u kterých léčba imatinibem, nilotinibem a dasatinibem není považována za vhodnou volbu.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML).

Dávkování

Doporučená dávka je 500 mg bosutinibu jednou denně. V klinických studiích pokračovala léčba bosutinibem až do progrese onemocnění nebo do té doby, kdy již nebyla pacientem tolerována.

Úprava dávky

V klinické studii fáze II u dospělých pacientů s dříve léčenou Ph+ leukemií, bylo přípustné zvýšení dávky na 600 mg jednou denně s jídlem u pacientů, kteří neměli žádné závažné nebo přetrvávající středně závažné nežádoucí účinky, a to za některých z níže uvedených okolností. Celkem 85 pacientů (15,2 %), kteří zahajovali léčbu dávkou < 500 mg (n=558), užívalo dávku bosutinibu zvýšenou na 600 mg.

Okolnosti pro zvýšení dávky

-    nedosažení kompletní hematologické odpovědi (CHR) do 8 týdnů

-    nedosažení kompletní cytogenické odpovědi (CCyR) do 12 týdnů

Dávky vyšší než 600 mg/den nebyly hodnoceny, proto by neměly být podány.

Úprava dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků

Úprava dávky při výskytu nehematologických nežádoucích účinků

Pokud se objeví klinicky významná středně závažná nebo závažná nehematologická toxicita, má být léčba bosutinibem přerušena a po vyřešení toxicity může být znovu zahájena v dávce 400 mg jednou denně. Jestliže to je klinicky vhodné, mělo by se zvážit opětovné zvýšení dávky na 500 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Zvýšené hladiny jaterních transamináz: Pokud se objeví zvýšení jaterních transamináz > 5x nad institucionální horní hranici normy (ULN), má být podávání bosutinibu přerušeno do zotavení na < 2,5x ULN a poté může být zahájeno v dávce 400 mg jednou denně. Jestliže bude zotavování trvat déle než 4 týdny, je třeba zvážit ukončení podávání bosutinibu. Jestliže dojde ke zvýšení hladiny transamináz > 3x ULN současně se zvýšením hladiny bilirubinu > 2x ULN a alkalické fosfatázy < 2x ULN, má být podávání bosutinibu ukončeno (viz bod 4.4).

Průjem: V případě průjmu stupně 3-4 (NCI CTCAE) má být podávání bosutinibu přerušeno a může být znovu zahájeno v dávce 400 mg jednou denně po zotavení na stupeň < 1 (viz bod 4.4).

Úprava dávkování při výskytu hematologických nežádoucích účinků

Snížení dávky se doporučuje při závážné nebo trvalé neutropenii a trombocytopenii, jak je uvedeno v tabulce 1:

Tabulka 1 - Úprava dávky v případě neutropenie a trombocytopenie

ANCa< 1,0 x 109/l	Pozastavte podávání bosutinibu do té doby, než dojde ke zvýšení ANC > 1,0 x 109/l a trombocytů > 50 x 109/l.
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l	Pokračujte v léčbě bosutinibem ve stejné dávce, jestliže dojde k zotavení do 2 týdnů. Jestliže krevní obraz zůstane nízký po dobu > 2 týdny, snižte dávku o 100 mg a obnovte léčbu.
	Jestliže se bude opakovat cytopenie, snižte po zotavení dávku o 100 mg a léčbu obnovte.
	Dávky nižší než 300 mg/den nebyly hodnoceny.

^a ANC = absolutní počet neutrofilů

Zvláštní populace Starší pacienti (> 65 let)

U starších pacientů nejsou nutná žádná specifická doporučení ohledně dávkování. Vzhledem k omezeným informacím je třeba opatrnosti při podávání starším pacientům.

Porucha funkce ledvin

Pacienti s hodnotou kreatininu v séru >1,5 x ULN byli vyřazeni z CML studií. Během studií byla pozorována zvyšující se expozice (AUC) u pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] 30 až 50 ml/min, vypočítáno podle Cockroft-Gaultova vzorce) je doporučená dávka bosutinibu 400 mg denně (viz body 4.4 a 5.2).

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min, vypočítáno podle Cockroft-Gaultova vzorce) je doporučená dávka bosutinibu 300 mg denně (viz body 4.4 a 5.2).

U pacientů, kteří neměli závažné nežádoucí účinky ani přetrvávající středně závažné nežádoucí účinky, lze za kterékoli z následujících okolností zvážit zvýšení dávky na 500 mg jednou denně (u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin) nebo na 400 mg jednou denně s jídlem (u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin).

Okolnosti pro zvýšení dávky

-    nedosažení kompletní hematologické odpovědi (CHR) do 8 týdnů

-    nedosažení kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) do 12 týdnů

Srdeční poruchy

Z klinických studií byli vyřazeni pacienti s nekontrolovanou nebo závažnou srdeční poruchou (např. nedávno prodělaný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání nebo nestabilní angina pectoris). Je třeba obezřetnost u pacientů se závažnými srdečními poruchami (viz bod 4.4).

Nedávné nebo současné klinicky závažné gastrointestinální onemocnění Z klinických studií byli vyřazeni pacienti s nedávným nebo současným klinicky závažným gastrointestinálním onemocněním (např. silné zvracení a/nebo průjem). Je třeba obezřetnost u pacientů s nedávnou nebo současnou klinicky závažnou gastrointestinální poruchou (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bosutinibu u dětí mladších než 18 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Bosulif se užívá perorálně jednou denně s jídlem (viz bod 5.2). Pokud pacient vynechá běžnou dávku, nemá si vzít dodatečnou dávku, ale užít obvyklou předepsanou dávku následující den.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Porucha funkce jater (viz body 5.1 a 5.2).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Abnormální funkce jater

Léčba bosutinibem je spojena se zvýšením sérových transamináz (ALT, AST). Zvýšení transamináz se zpravidla objevilo brzy po zahájení léčby (u pacientů, u kterých došlo ke zvýšení transamináz jakéhokoliv stupně, bylo >80% případů během prvních 3 měsíců). Pacientům užívajícím bosutinib mají být před zahájením léčby a během prvních tří měsíců léčby každý měsíc, a je-li klinicky indikováno, prováděny jaterní testy.

U pacientů, u kterých dojde ke zvýšení transaminázy, lze podávání bosutinibu dočasně přerušit (s ohledem na snížení podávané dávky po zotavení na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu), a/nebo léčbu bosutinibem ukončit. Zvýšení transamináz zejména při současném zvýšení bilirubinu může být časnou indikací lékem vyvolaného jaterního poškození a tito pacienti mají být léčeni odpovídajícím způsobem (viz body 4.2 a 4.8).

Průjem a zvracení

Léčba bosutinibem je spojena s průjmem a zvracením, proto pacienti s nedávnou nebo současnou klinicky závažnou gastrointestinální poruchou mají užívat tento léčivý přípravek s opatrností a pouze po pečlivém zhodnocení přínosu a rizika, neboť tito pacienti byli vyřazeni z klinických studií. U pacientů s průjmem a zvracením má být použita standardní léčba včetně podávání léků proti průjmu nebo antiemetik a/nebo doplňování tekutin. V těchto případech lze navíc podávání bosutinibu dočasně pozastavit, snížit dávku a/nebo léčbu bosutinibem ukončit (viz body 4.2 a 4.8). Antiemetikum domperidon má schopnost prodloužit QT interval a vyvolat arytmie“torsade de pointesproto je třeba se vyhnout současnému podání s domperidonem. Může být podáno pouze, pokud jiné léčivé přípravky jsou neúčinné. V těchto situacích je nezbytné individuální hodnocení přínosu a rizika a pacienti mají být monitorováni pro možný výskyt prodloužení QT intervalu.

Myelosuprese

Léčba bosutinibem je spojena s myelosupresí, která je definována jako anémie, neutropenie a trombocytopenie. Během prvních měsíců léčby má být pacientům kontrolován krevní obraz každý týden a následně každý měsíc nebo je-li klinicky indikováno. V případě výskytu myelosuprese lze podávání bosutinibu dočasně pozastavit, snížit dávku a/nebo léčbu bosutinibem ukončit (viz body 4.2 a 4.8).

Retence tekutin

Léčba bosutinibem je spojena s retencí tekutin včetně perikardiálního výpotku, pleurálního výpotku a plicního edému. Pacienty je třeba sledovat a v případě potřeby u nich zahájit standardní léčbu.

V těchto případech lze navíc podávání bosutinibu dočasně pozastavit, snížit dávku a/nebo léčbu bosutinibem ukončit (viz body 4.2 a 4.8).

Lipáza v séru

Bylo pozorováno zvýšení hladiny lipázy v séru. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je doporučena opatrnost. V případě, že je zvýšení lipázy doprovázeno abdominálními příznaky, má být přerušeno podávání přípravku Bosulif a zvážena příslušná diagnostická opatření k vyloučení pankreatitidy (viz bod 4.2).

Infekce

Přípravek Bosulif může predisponovat pacienty k bakteriálním, mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím.

Proarytmogenní potenciál

Bylo pozorováno prodloužení QT bez doprovodné arytmie. Přípravek Bosulif má být podáván s opatrností pacientům, kteří mají anamnézu nebo predispozici k prodloužení QT, kteří mají nekontrolované nebo významné srdeční poruchy včetně nedávného infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo klinicky významné bradykardie, nebo kteří užívají léčivé přípravky se známým účinkem na prodloužení QT intervalu (např. antiarytmika a jiné látky, které mohou prodloužit QT [bod 4.5]). Přítomnost hypokalemiae a hypomagnesemie může tento účinek zvýšit.

Doporučuje se sledovat účinek na QTc interval a záznam výchozích hodnot EKG před zahájením léčby přípravkem Bosulif a je-li klinicky indikováno. Hypokalemie nebo hypomagnesemie musí být upraveny před podáním přípravku Bosulif a musí být pravidelně sledovány v průběhu léčby.

Renální poruchy

U pacientů s CML může léčba bosutinibem vést ke klinicky významnému snížení funkce ledvin. U pacientů léčených bosutinibem v klinických studiích byl pozorován pokles odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) v průběhu času. Pacienti s dříve léčenou Ph+ leukemií a s Ph+ leukemií v pokročilém stadiu v celosvětovém klinickém hodnocení fáze I/II s jedním ramenem vykazovali medián poklesu hodnoty eGFR od výchozí hodnoty ve 3. měsíci 5,29 ml/min/1,73 m², v 6. měsíci 7,11 ml/min/1,73 m² a v 36. měsíci 10,92 ml/min/1,73 m². Dříve neléčení pacienti s CML vykazovali medián poklesu hodnoty eGFR od výchozí hodnoty ve 3. měsíci 5,06 ml/min/1,73 m², v 6. měsíci 7,65 ml/min/1,73 m² a v 48. měsíci 15,62 ml/min/1,73 m². Před zahájením léčby je důležité vyšetřit funkci ledvin a během léčby bosutinibem ji pečlivě monitorovat a věnovat patřičnou pozornost pacientům s preexistujícím oslabením ledvin nebo pacientům, u kterých jsou přítomny rizikové faktory dysfunkce ledvin, včetně souběžného užívání léčivých přípravků s potenciální nefrotoxicitou, např. diuretik, ACE-inhibitorů, blokátorů angiotenzinových receptorů a nesteroidních antiflogistik (NSAID).

Ve studii s pacienty s poruchou funkce ledvin byly expozice bosutinibu u subjektů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin zvýšené. U pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje snížit dávku (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s hladinou kreatininu > 1,5 x ULN v séru byli z klinických studií CML vyřazeni. Na základě farmakokinetické analýzy byla během studií u pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin v době zahájení léčby pozorována zvyšující se expozice (AUC), (viz body 4.2 a 5.2).

Klinická data u pacientů s CML se středně závažnou poruchou funkce ledvin dostávajících navýšenou dávku 600 mg bosutinibu jsou velmi omezená (n = 3).

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem Bosulif mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Bosulif, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8)

Inhibitory CYP3A

Je třeba se vyvarovat současnému podávání přípravku Bosulif se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A, neboť může dojít ke zvýšení koncentrace bosutinibu v plazmě (viz bod 4.5).

Je-li to možné, doporučuje se výběr alternativní konkomitantní medikace s žádným nebo minimálním potenciálem inhibice CYP3A.

Jestliže je nutné podávání silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A4 během léčby přípravkem Bosulif, je vhodné zvážit přerušení nebo snížení dávky přípravku Bosulif.

Induktory CYP3A

Je třeba se vyvarovat současnému podávání přípravku Bosulif se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A, protože může dojít ke snížení koncentrace bosutinibu v plazmě (viz bod 4.5).

Účinek potravin

Je třeba se vyhnout produktům z grapefruitu, včetně grapefruitové šťávy a ostatním potravinám známým inhibicí CYP3A (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na bosutinib

Inhibitory CYP3A

Je třeba se vyvarovat současnému podávání bosutinibu se silnými inhibitory CYP3A (včetně mimo jiné itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, nefazodonu, mibefradilu, indinaviru, lopinaviru/ritonaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru, bocepreviru, telapreviru, produktů z grapefruitu včetně grapefruitové šťávy) nebo středně silnými inhibitory CYP3A (včetně mimo jiné flukonazolu, ciprofloxacinu, erythromycinu, diltiazemu, verapamilu, amprenaviru, atazanaviru, darunaviru/ritonaviru, fosamprenaviru, aprepitantu, krizotinibu, imatinibu), neboť může dojít ke zvýšení koncentrace bosutinibu v plazmě.

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání bosutinibu se slabými induktory CYP3A.

Je-li to možné, doporučuje se výběr alternativní konkomitantní medikace s žádným nebo minimálním potenciálem inhibice enzymů CYP3A.

Jestliže je nutné podávání přípravku Bosulif současně se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A4, je vhodné zvážit snížení dávky přípravku Bosulif.

V rámci studie se 24 zdravými subjekty, kterým byl nalačno podáván pětkrát denně ketokonazol (silný inhibitor CYP3A) v dávce 400 mg současně s jednou denní dávkou 100 mg bosutinibu, zvýšil ketokonazol C_max bosutinibu 5,2krát a AUC bosutinibu v plazmě 8,6krát v porovnání s případem, kdy byl podáván pouze bosutinib.

Ve studii s 20 zdravými subjekty, kterým byla podána jedna dávka 125 mg aprepitantu (středně silného inhibitoru CYP3A) současně s jednou dávkou 500 mg bosutinibu po jídle, zvýšil aprepitant C_max bosutinibu 1,5krát a AUC bosutinibu v plazmě 2,0krát v porovnání s případem, kdy byl podáván pouze bosutinib.

Induktory CYP3A

Je třeba se vyvarovat současnému podávání přípravku Bosulif se silnými induktory CYP3A (včetně mimo jiné karbamazepinu, fenytoinu, rifampicinu, třezalky tečkované) nebo středně silnými induktory CYP3A (včetně mimo jiné bosentanu, efavirenzu, etravirinu, modafinilu, nafcilinu), protože může dojít ke snížení koncentrace bosutinibu v plazmě.

Vzhledem ke značnému snížení expozice bosutinibu, k němuž došlo v případě, kdy byl bosutinib podáván současně s rifampicinem, je nepravděpodobné, že při současném podávání silných nebo středně silných induktorů CYP3A bude ztráta expozice dostatečně kompenzována zvýšením dávky přípravku Bosulif.

Opatrnost je nutná při současném podávání přípravku Bosulif s mírnými induktory CYP3A.

Po současném podávání jedné dávky bosutinibu se šesti denními dávkami 600 mg rifampicinu se u 24 zdravých jedinců snížila expozice bosutinibu (C_max na 14 % a AUC v plazmě na 6 %), porovnáme-li výsledky s hodnotami, kdy byl podáván samotný bosutinib 500 mg ve stavu sytosti.

Inhibitory protonové pumpy (PPI)

Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Bosulif současně s inhibitory protonové pumpy (PPI). Jako alternativa k PPI mají být uvažována krátkodobě působící antacida a časy podávání bosutinibu a antacid mají být, pokud možno, oddělené (tj. užívání bosutinibu ráno a antacid večer). Bosutinib vykazuje in vitro rozpustnost ve vodě v závislosti na pH. Když byla v rámci studie se 24 zdravými jedinci jedna perorální dávka bosutinibu (400 mg) podána nalačno spolu s několika perorálními dávkami lansoprazolu (60 mg), snížila se hodnota C_max bosutinibu na 54 % a AUC na 74 % v porovnání s hodnotami, kdy byl bosutinib (400 mg) podáván samostatně.

Účinky bosutinibu na jiné léčivé přípravky

Ve studii s 27 zdravými subjekty, kterým byla podána jedna dávka 500 mg bosutinibu společně s jednou dávkou 150 mg dabigatran-etexilát-mesylátu (substrátu P-glykoproteinu [P-gp]) po jídle, nezvýšil bosutinib Cmax ani AUC dabigatranu v plazmě v porovnání s případem, kdy byl podáván pouze dabigatran-etexilát-mesylát. Výsledky studie naznačují, že bosutinib nevykazuje klinicky významné inhibiční účinky na P-gp.

In vitro studie ukazuje, že v důsledku indukce bosutinibu na metabolismus léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, jsou lékové interakce klinicky nepravděpodobné.

In vitro studie ukazují, že v důsledku inhibice bosutinibu na metabolismus léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4/5, jsou lékové interakce klinicky nepravděpodobné.

Antiarytmika a jiné látky, které mohou prodloužit QT interval

Bosutinib má být užíván s opatrností u pacientů s prodloužením QT intervalu nebo u kterých se může rozvinout, včetně pacientů užívajících antiarytmika jako amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol nebo jiné léčivé přípravky, které mohou vést k prodloužení QT, jako jsou chlorochuin, halofantrin, klarithromycin, domperidon, haloperidol, methadon a moxifloxacin (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku.

Ženy ve fertilním věku je třeba upozornit, že v době užívání přípravku Bosulif mají užívat účinnou antikoncepci a mají se vyhnout otěhotnění. Navíc je třeba pacientku upozornit, že zvracení nebo průjem mohou snížit účinek perorální antikoncepce, omezením jeho absorbce.

Těhotenství

O podávání přípravku Bosulif těhotným ženám existují pouze omezené údaje. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Bosulif se nedoporučuje v průběhu těhotenství ani u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Je-li přípravek Bosulif užíván během těhotenství nebo jestliže pacientka otěhotní během užívání přípravku Bosulif, měla by být informována o možném nebezpečí pro plod.

Kojení

Není známo, zda jsou bosutinib a jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. Studie s radioaktivně značeným uhlíkem [¹⁴C] na potkanech prokázala vylučování radioaktivity pocházející z bosutinibu do mateřského mléka (viz bod 5.3). Možné riziko pro kojence nemůže být lze vyloučeno. Během léčby bosutinibem má být kojení přerušeno.

Fertilita

Na základě neklinických zjištění má bosutinib u člověka potenciál pro zhoršení reprodukčních funkcí a fertility (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Bosulif nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně pokud se u pacienta užívajícího bosutinib objeví závratě, únava, zrakové potíže nebo jiné nežádoucí účinky s možným dopadem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje, má se zdržet těchto činností do té doby, dokud nežádoucí účinky přetrvávají.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkově užívalo alespoň 1 dávku bosutinubu samotného 870 pacientů s Ph+ leukemií. Tito pacienti byli buď nově diagnostikováni na Ph+ leukemii v chronické fázi nebo byli rezistentní nebo netolerantní k předchozí léčbě Ph+ CML v chronické, akcelerované nebo blastické fázi nebo Ph+ akutní lymfoblastické leukemii (ALL). Z těchto je 248 pacientů ze studie fáze III s dříve neléčenou

CML, 570 a 52 pacientů je ze dvou studií fázeI/II s dříve léčenou Ph+ leukemií. Průměrná délka trvání léčby byla 16,6 měsíců (rozmezí: 0,03 až 30,4 měsíců) respektive 11 měsíců (rozmezí:

0,03 až 55,1 měsíců) a 5,5 měsíců (rozmezí: 0,03 až 30,4 měsíců).

U 848 (97,5 %) pacientů byl hlášen alespoň 1 nežádoucí účinek jakéhokoliv stupně toxicity. Nejčetnějšími nežádoucími účinky hlášenými u >20 % pacientů byly průjem (78,5 %), nauzea (42,1 %), trombocytopenie (38,5%), zvracení (37,1 %), bolest břicha (33,4%), vyrážka (32,4 %), anemie (27,4 %), pyrexie (23,4 %), a zvýšená hladina alanin-aminotransferázy (22,3 %). U 531 (61,0 %) pacientů byl hlášen alespoň 1 nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4. Nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 hlášené u >5 % pacientů byly trombocytopenie (25,4 %), anemie (12,3 %), neutropenie (11,5 %), zvýšená hladina alanin-aminotransferázy (10,2 %), průjem (9,1 %), vyrážka (6,1 %), zvýšená hladina lipázy (5,2 %) a zvýšená hladina aspartat-aminotransferázy (5,0 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů v klinických studiích s bosutinibem (tabulka 2). Reprezentují hodnocení údajů o nežádoucích účincích od 870 pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML v chronické fázi nebo s Ph+ CML v chronické, akcelerované nebo blastické fázi nebo s Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), kteří byli rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu a kteří užili alespoň 1 dávku bosutinibu samotného. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky se stejnou četností seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 - Nežádoucí účinky bosutinibu

Třída orgánový systém	Četnost	Nežádoucí účinky	Všechny stupn ě n (%)	Stupeň 3 n (%)	Stupeň 4 n (%)
Infekce a infestace	Velmi časté	Infekce dýchacích cesta	99 (11,4)	4 (0,5)	0
	Časté	Pneumonieb	45 (5,2)	21 (2,4)	5 (0,6)
		Chřipka	47 (5,4)	2 (0,2)	0
		Bronchitida	27 (3,1)	1 (0,1)	0
		Nasofaryngitida	81 (9,3)	0	0
Poruchy krevního a lymfatického systému	Velmi časté	Trombocytopenie	335 (38,5)	127 (14,6)	94 (10,8)
		Neutropenie	141 (16,2)	67 (7,7)	33 (3,8)
		Anemie	238 (27,4)	82 (9,4)	25 (2,9)
		Leukopenie	94 (10,8)	31 (3,6)	8 (0,9)
	Časté	Febrilní neutropenie	13 (1,5)	8 (0,9)	3 (0,3)
	Méně časté	Granulocytopenie	2 (0,2)	0	2 (0,2)
Poruchy imunitního systému	Časté	Hypersenzitivita na lék	12 (1,4)	7 (0,8)	0
	Méně časté	Anafylaktický šok	2 (0,2)	0	2 (0,2)
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Snížená chuť k jídlu	109 (12,5)	4 (0,5)	0
	Časté	Dehydratace	20 (2,3)	2 (0,2)	0
		Hyperkalemie	23 (2,6)	2 (0,2)	1 (0,1)
		Hypopfosfatemie	54 (6,2)	18 (2.1)	0
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy	148 (17,0)	9 (1,0)	3 (0,3)
	Časté	Závrať	74 (8,5)	2 (0,2)	0
		Dysgeuzie	18 (2,1)	0	0
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté	Tinitus	8 (0,9)	0	0

Třída orgánový systém	Četnost	Nežádoucí účinky	Všechny stupn ě n (%)	Stupeň 3 n (%)	Stupeň 4 n (%)
Srdeční poruchy	Časté	Perikardiální výpotek	16 (1,8)	2 (0,2)	1 (0,1)
		Prodloužení QT intervalu na EKGc	10 (1,1)	1 (0,1)	0
	Méně časté	Perikarditida	1 (0,1)	1 (0,1)	0
Cévní poruchy	Časté	Hypertenzed	48 (5,5)	14(1,6)	0
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté	Kašel	125 (14,4)	0	0
	Časté	Dušnost	82 (9,4)	15 (1,7)	3 (0,3)
		Pleurální výpotek	52 (6,0)	14 (1,6)	1 (0,1)
	Méně časté	Respirační selhání	5 (0,6)	1 (0,1)	1 (0,1)
		Akutní plicní edém	3 (0,3)	1 (0,1)	1 (0,1)
		Plicní hypertenze	4 (0,5)	1 (0,1)	0
Gastrointestinál ní poruchy	Velmi časté	Průjem	683 (78,5)	78 (9,0)	1 (0,1)
		Zvracení	323 (37,1)	25 (2,9)	0
		Nauzea	366 (42,1)	10 (1,1)	0
		Bolest břichae	291 (33,4)	15 (1,7)	0
	Časté	Gastritida	25 (2,9)	3 (0,3)	1 (0,1)
	Méně časté	Akutní pankreatitida	3 (0,3)	2 (0,2)	1 (0,1)
		Gastrointestinální krváceníf	6 (0,7)	5 (0,6)	0
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté	Zvýšení alanin-aminotransferázy	194 (22,3)	79 (9,1)	10 (1,1)
		Zvýšení aspartát-aminotransferázy	160 (18,4)	41 (4,7)	3 (0,3)
	Časté	Hepatotoxicitag	15 (1,7)	5 (0,6)	1 (0,1)
		Abnormální funkce jater	27 (3,1)	8 (0,9)	3 (0,3)
		Zvýšení bilirubinu v krvi	33 (3,8)	8 (0.9)	0
		Zvýšení gamma-glutamyltransferázy	29 (3,3)	7 (0,8)	0
	Méně časté	Poranění jater	2 (0,2)	1 (0,1)	1 (0,1)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Vyrážkah	282 (32,4)	51 (5,9)	2 (0,2)
	Časté	Urtikarie	26 (3,0)	2 (0,2)	1 (0,1)
		Akné	25 (2,9)	0	0
		Pruritus	71 (8,2)	3 (0,3)	0
	Méně časté	Erythema multiforme	1 (0,1)	0	1 (0,1)
		Exfoliativní vyrážka	6 (0,7)	1 (0,1)	0
		Poléková vyrážka	5 (0,6)	1 (0,1)	0
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Artralgie	96 (11,0)	3 (0,3)	0
	Časté	Myalgie	49 (5,6)	3 (0,3)	0
		Bolest v zádech	72 (8,3)	7 (0,8)	1 (0,1)
Poruchy ledvin a močových cest	Časté	Selhání ledvin	13 (1,5)	2 (0,2)	1 (0,1)
	Méně časté	Akutní selhání ledvin	7 (0,8)	3 (0,3)	1 (0,1)
		Porucha funkce ledvin	8 (0,9)	1 (0,1)	0

Třída orgánový systém	Četnost	Nežádoucí účinky	Všechny stupn ě n (%)	Stupeň 3 n (%)	Stupeň 4 n (%)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Pyrexie	204 (23,4)	6 (0,7)	1 (0,1)
		O O	100 (11,5)	1 (0,1)	0
		ÚnavaJ	169 (19,4)	14 (1,6)	1 (0,1)
	Časté	Bolest na hrudik	61 (7,0)	4 (0,5)	1 (0,1)
		Bolest	41 (4,7)	5 (0,6)	0
		Astenie	86 (9,9)	7 (0,8)	2 (0,2)
Vyšetření	Časté	Zvýšení lipázy	76 (8,7)	41 (4,7)	4 (0,5)
		Zvýšení kreatininu v krvi	42 (4,8)	2 (0,2)	0
		Zvýšení amylázy v krvi	31 (3,6)	7 (0,8)	0
		Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi	28 (3,2)	3 (0,3)	2 (0,2)

Následující pojmy zahrnují:

Infekce dýchacích cest, infekce horních cest dýchacích, infekce dolních cest dýchacích, virové infekce horních cest dýchacích, virové infekce dýchacích cest.

Pneumonie, bronchopneumonie, primární atypická pneumonie, lobární pneumonie.

Prodloužení QT na EKG, syndrom dlouhého QT.

Cévní hypertenzní poruchy, zvýšený krevní tlak.

Abdominální bolest, bolest v horní části břicha, bolest v dolní části břicha, nepříjemné pocity v břiše, citlivost břicha, gastrointestinální bolest.

Gastrointestinální krvácení, krvácení do žaludku, krvácení v horní části GIT.

Hepatotoxicita, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida.

Vyrážka, makulopapulární vyrážka, makulární vyrážka, svědivá vyrážka, generalizovaná vyrážka, papulární vyrážka.

Otok, otok obličeje, lokalizovaný otok, periferní otok.

Únava, malátnost.

Bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Popisy zahrnuté níže vycházejí z bezpečnostních údajů z populace 870 pacientů, kteří užili alespoň 1 dávku bosutinibu buďve studii fáze III s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML nebo v jednoramenných klinických studiích fáze I/II, do kterých byli zahrnuti pacienti, kteří byli rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu Ph+ CML v chronické, akcelerované nebo blastické fázi nebo Ph+ ALL.

Poruchy krevního a lymfatického systému

Z 224 (26 %) pacientů s hlášeným nežádoucím účinkem anemie 5 pacientů přerušilo užívání bosutinibu z důvodu anemie. U těchto pacientů byl maximální stupeň toxicity 1 nebo 2 zaznamenán u 125 (56 %) pacientů, stupeň 3 u 76 pacientů (34 %), a stupeň 4 u 23 (10 %) pacientů. Mezi pacienty byla průměrná doba do první události 28 dnů (rozmezí 1 až 658 dnů) a průměrná délka trvání účinku byla 12 dnů (rozmezí 1 až 502 dny).

Ze 135 (16 %) pacientů s hlášeným nežádoucím účinkem neutropenie, 13 pacientů přerušilo užívání bosutinibu z důvodu neutropenie. Maximální stupeň toxicity 1 nebo 2 byl zaznamenán u 37 (27 %) pacientů. Maximální stupeň toxicity 3 byl zaznamenán u 66 pacientů (49 %), a stupeň 4 u 32 pacientů (24 %). Průměrná doba do první události byla 56 dnů (rozmezí 2 až 840 dnů) a průměrná délka trvání účinku byla 14 dnů (rozmezí 1 až 454 dnů).

Z 326 (38 %) pacientů s hlášeným nežádoucím účinkem trombocytopenie 29 (9 %) pacientů přerušilo užívání bosutinibu z důvodu trombocytopenie. Maximální stupeň toxicity 1 nebo 2 byl zaznamenán u 115 (35 %) pacientů. Maximální stupeň toxicity 3 byl zaznamenán u 124 pacientů (38 %) a stupeň 4 u 87 pacientů (27 %) pacientů. Mezi pacienty s trombocytopenií byla průměrná doba do první události 28 dnů (rozmezí 1 až 968 dnů) a průměrná délka trvání účinku byla 14 dnů (rozmezí 1 až 666 dnů).

Poruchy jater a žlučových cest

Mezi pacienty s hlášeným nežádoucím účinkem zvýšení buď ALT, nebo AST (všech stupňů) byla ve studii pozorovaná průměrná doba nástupu 28 dnů s rozmezím nástupu 6 až 841 dnů u ALT a 1 až 680 dnů u AST. Průměrná délka trvání účinku byla 15 dnů (rozmezí 1 až 336 dnů) u ALT a 14 dnů (rozmezí 1 až 595 dnů) u AST.

V    celém výzkumném programu, se objevilo současné zvýšení transamináz > 3 x ULN a bilirubinu > 2 x ULN s alkalickou fosfatázou <2 x ULN bez zjevné příčiny u 1/1209 (<0,1%) subjektů léčených bosutinibem. K tomuto nálezu došlo ve studii bosutinibem v kombinaci s letrozolem u pacientů

s metastatickým karcinomem prsu.

Reaktivace hepatitidy B

V    souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy

U 681 (78 %) pacientů, u kterých se vyskytl průjem, 665 pacientů mělo s lékem související průjem a 8 pacientů z důvodu tohoto nežádoucího účinku přerušilo léčbu bosutinibem. 461 (68 %) pacientům byly současně podávány léky k léčbě průjmu. Maximální stupeň toxicity průjmu 1 nebo 2 byl u 89 % pacientů, stupeň 3 u 11 % pacientů; u jednoho pacienta (<1%) byl stupeň 4. Mezi pacienty s průjmem byla průměrná doba do první události 2 dny (rozmezí 1 až 594 dnů) a průměrná délka trvání průjmu všech stupňů byla 2 dny (rozmezí 1 až 910 dnů).

Mezi 681 pacienty s průjmem 104 pacientů (15 %) přerušilo léčbu a 98 (94 %) z nich znovuzahájilo léčbu bosutinibem. Z těch, kteří léčbu znovuzahájili, nemělo 95 (97 %) následně nežádoucí účinky nebo nepřerušilo užívání bosutinibu z důvodu následného nežádoucího účinku průjmu.

Srdeční poruchy

U tří pacientů (0,3 %) se objevilo prodloužení QTcF intervalu (větší než 500 ms). U osmi (0,9 %) pacientů, včetně dvou s prodloužením QTcF intervalu větším než 500 ms, došlo ke zvýšení QTcF od výchozích hodnot převyšující 60 ms. Pacienti s nekontrolovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním, včetně prodloužení QT intervalu nebyly do klinických studií zařazeni (viz body 5.1 a 5.3).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním bosutinibem v klinických studiích byly omezeny na ojedinělé případy. Pacienti, kteří se předávkují bosutinibem, by měli být pozorováni a měla by jim být nasazena vhodná podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, kód ATC: L01XE14 Mechanismus účinku

Bosutinib patří do farmakologické skupiny léčivých přípravků známých jako inhibitory kinázy. Bosutinib inhibuje abnormální Bcr-Abl kinázu, která podporuje CML. Modelové studie naznačují, že bosutinib váže kinázové domény Bcr-Abl. Bosutinib je rovněž inhibitorem kináz rodiny Src včetně Src, Lyn a Hck, bosutinib minimálně inhibuje PDGF receptor a c-Kit.

Ve studiích in vitro inhibuje bosutinib proliferaci a přežití stabilizovaných buněčných linií CML, buněčných linií Ph+ akutní lymfatické leukemie a primárně primitivních buněk CML derivovaných od pacientů. Bosutinib inhiboval 16 z 18 forem Bcr-Abl rezistentních vůči imatinibu přítomných v myeloidních liniích buněk u myší. Léčba bosutinibem snížila velikost nádorů CML vyvíjejících se u nahých myší a inhibovala růst myších myeloidních nádorů obsahujících formy Bcr-Abl rezistentní vůči imatinibu. Bosutinib inhibuje rovněž receptory tyrosinkináz c-Fms, EphA a B receptory, kinázy skupiny Trk, kinázy skupiny Axl, kinázy skupiny Tec, některé členy skupiny ErbB, non-receptor tyrosinkinázy Csk, serin/threonin kinázy rodiny Ste20 a dvě proteinkinázy závislé na kalmodulinu.

Farmakodynamické účinky

Vliv podávání bosutinibu v dávce 500 mg na korigovaný interval QT (QTc) byl hodnocen u zdravých subjektů v rámci randomizované, dvojitě zaslepené (pokud jde o bosutinib), zkřížené studie s jednou dávkou kontrolované placebem a moxifloxacinem.

Údaje z této studie ukazují, že bosutinib neprodlužuje interval QT u zdravých subjektů při doporučené dávce 500 mg denně podávané s jídlem a za podmínek, které vyvolávají supraterapeutické koncentrace v plazmě. Po podání jedné perorální dávky bosutinibu 500 mg (terapeutická dávka) a bosutinibu 500 mg v kombinaci s ketokonazolem 400 mg (za účelem dosažení supraterapeutických koncentrací bosutinibu) u zdravých subjektů, byla horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti kolem průměrné změny v QTc méně než 10 ms ve všech časových intervalech po podání dávky a nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky naznačující prodloužení intervalu QTc.

Ve studii se subjekty s poruchou funkce jater byla pozorována zvýšená četnost prodloužení QTc >450 ms se snižující se funkcí jater. V klinické studii fáze I/II u pacientů s dříve léčenou Ph+ leukemií byly u 6 (1,1%) z 562 pacientů pozorovány změny QTcF intervalu >60 ms od výchozích hodnot.

V klinické studii fáze III byly u 2 (0,8 %) z 248 pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML užívajících bosutinib pozorovány změny QTcF intervalu >60 ms od výchozích hodnot.

Proarytmogenní účinek bosutinibu nemůže být vyloučen.

Klinická studie rezistence nebo nesnášenlivosti imatinibu u CM v chronické fázi, akcelerované fázi, a blastické fázi.

Jednoramenná otevřená multicentrická studie fáze I/II byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Bosulif 500 mg podávaného jednou denně u pacientů s CML rezistentní vůči imatinibu nebo léčbu netolerující, v samostatných podskupinách s chronickou, akcelerovanou a blastickou fází onemocnění dříve léčeného jedním inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) (imatinib) nebo více než jedním TKI (imatinib následovaný dasatinibem a/nebo nilotinibem).

570 pacientů léčených přípravkem Bosulif v této klinické studii zahrnovalo pacienty s CP CML dříve léčené pouze jedním TKI (imatinib), pacienty s CP CML dříve léčené imatinibem a alespoň 1 dalším TKI (dasatinib a/nebo nilotinib), pacienty s CML v akcelerované nebo blastické fázi dříve léčené alespoň jedním TKI (imatinib) a pacienty s Ph+ ALL dříve léčené alespoň jedním TKI (imatinib).

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt hlavní cytogenetické odpovědi (major cytogenetic response - MCyR) v týdnu 24 u pacientů s vůči imatinib rezistentní CP CML dříve léčených pouze jedním TKI (imatinib). Další cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt kumulativní McyR (cumulative MCyR), čas do MCyR a délku trvání a čas do CHR a délku trvání u pacientů s CP CML dříve léčenou pouze jedním TKI (imatinib). U pacientů dříve léčených imatinibem a alespoňt 1 dalším TKI zahrnoval cílový parametr výskyt kumulativní MCyR, čas do MCyR a délku trvání a čas do CHR a délku trvání. U pacientů s AP a BP CML dříve léčené alespoň jedním TKI (imatinib) byly cílovým parametrem kumulativní celková hematologická odpověď (cumulative overall haematologic response (OHR) a čas do OHR a délka trvání. Ostatní cílové parametry účinnosti ve všech skupinách zahrnují transformaci na akcelerovanou fázi/blastickou fázi (AP/BP), přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití.

Chronická fáze

Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ CP CML dříve léčené imatinibem a alespoň jedním dalším TKI (minimální doba sledování 25 měsíců a průměrná doba léčby 8,6 měsíců) a výsledky u pacientů s Ph+ CP CML dříve léčené pouze imatinibem (minimální doba sledování 24 měsíců a střední doba léčby

22,1 měsíců) jsou uvedeny v tabulce 3. Výsledky účinnosti u pacientů v podskupinách odpovídající schválené indikaci, jsou popsány níže.

Byla přezkoumána účinnost u pacientů identifikovaných v populaci studie fáze I/II, kdy selhal buď imatinib samotný nebo imatinib přidaný k jednomu nebo oběma TKI druhé generace (dasatinib a nilotinib) a tam, kde na základě přítomnosti doprovodných onemocnění, nesnášenlivost TKI v anamnéze, nebo BCR-ABL rezistentní mutace, stávající schválené TKI nejsou pokládány za vhodnou volbu léčby. Z 52 identifikovaných pacientů, bylo 36 pacientů v podskupině CP CML (21 dříve užívalo 2 TKI a 15 1 TKI).

Z 21 pacientů s CP CML léčených přípravkem Bosulif po selhání imatinibu a 1 dalšího TKI druhé generace, 9 z těchto pacientů mělo MCyR nebo lepší včetně 2 pacientů s kompletní molekulární odpovědí (complete molecular response (CMR), 1 pacient s hlavní molekulární odpovědí (MMR),

4 pacienti s CCyR, a 2 pacienti s částečnou cytogenetickou odpovědí (partial cytogenetic response (PCyR) a doba trvání léčby převyšovala 24 týdnů. Navíc, 7 jiných pacientů mělo odpověď CHR na léčbu přípravkem Bosulif. Mezi 9 pacienty s odpovědí MCyR nebo lepší, délka trvání MCyR byla v rozmezí od 8 do 204 týdnů s délkou trvání léčby v rozmezí od 35 do 215+ týdnů.

Bylo 15 pacientů, kteří užívali imatinib a žádný další TKI druhé generace, kteří splnili kriteria.

Z těchto bylo 15 pacientů s nenaplněnou léčebnou potřebou, kteří užívali nejdříve imatinib samotný,

9 pacientů mělo odpověď na léčbu přípravkem Bosulif s MCyR nebo lepší, včetně 3 pacientů s CMR, 1 pacienta s MMR, 4 pacientů s CCyR, a 1 pacienta s PCyR s délkou trvání MCyR v rozmezí od 12 do 155 týdnů a dobou trvání léčby v rozmezí od 24 do 197+ týdnů.

Pacienti s CML v akcelerované a blastické fázi

Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ CML v akcelerované fázi (minimální doba sledování 12 měsíců a průměrná doba léčby 10 měsíců) a v blastické fázi (minimální doba sledování 18 měsíců a průměrná doba léčby 2,8 měsíců) jsou uvedeny v tabulce 3. Výsledky účinnosti u pacientů v podskupinách odpovídající schválené indikaci, jsou popsány níže.

Dále byla subpopulace 16 pacientů v pokročilé fázi (5 pacientů s AP CML a 11 pacientů s BP CML), u kterých selhal buď imatinib samotný nebo imatinib přidaný k jednomu nebo oběma TKI druhé generace (dasatinib a nilotinib) a u kterých na základě přítomnosti doprovodných onemocnění, nesnášenlivost TKI v anamnéze, nebo BCR-ABL rezistentní mutace, stávající schválené TKI nejsou pokládány za vhodnou volbu léčby. Z nich, 4 z 5 pacientů v AP mělo význačnou délku léčby s rozmezím od 46 do 114 týdnů s odpověďmi zahrnujícími CMR (1 pacient), CCyR (2 pacienti) a hlavní hematologickou odpověď (MaHR) (1 pacient) s 1 pacientem stále na léčbě. Mezi 11 pacienty s BP CML zůstali 3 pacienti na léčbě déle než 24 týdnů s význačnými odpověďmi (2 pacienti s CCyR a 1 pacient MaHR) a délkou léčby v rozmezí od 46 d o 118 týdnů s 1 pacientem stále na léčbě.

Tabulka 3 - Výsledky účinnosti u dříve léčených pacientů s CML v chronické a pokročilé fázi

	Ph+ CP CML dříve léčená pouze imatinibem	Ph+ CP CML s dřívější léčbou imatinibem a dasatinibem nebo nilotinibem	Akcelerovaná fáze dříve léčená alespoň imatinibem	Blastická fáze dříve léčená alespoň imatinibem
Kumulativní cytogenetická odpověď3 MCyR, % (95% CI) CCyR, % (95% CI)	N=266 59.0    (52,9, 65,0) 48.1    (42,0, 54,3)	N=110 40,9 (31,6, 50,7) 31,8 (23,3,41,4)	N=69 34,8 (23,7, 47,2) 24,6 (15,1, 36,5)	N=54 29,6 (18,0, 43,6) 20.4 (10,6, 33,5)
Čas do MCyR pouze u respondérůb, týdny (95% CI)	12,3 (12,1, 12,9)	12,3 (12,0, 22,3)	12 (8,1, 12,3)	8,2 (4,3, 12,1)
Délka trváníMCyRb K-M po 1 roce % (95% CI) K-M po 2 letech % (95% CI) Medián času , týdny (95% CI)	N=157 76.5    (68,5, 82.7) 76.5    (68,5, 82.7) N/R	N=45 74,0 (56,9, 85,1) 70,9 (53,5, 82,8) N/R	N=24 62,4 (38,6, 79,1) N/Ac 73,0 (36,1, N/E)	N=16 7,9 (0,5, 29,8) N/Ac 28,9 (11,9, 29,6)
Kumulativní hematologická odpověďd celková, % (95% CI) hlavní, % (95% CI) kompletní, % (95% CI)	N=287 N/A N/A 85,0 (80,4, 88,9)	N=115 N/A N/A 73,0 (64,0, 80,9)	N=69 55,1 (42,6, 67.1) 46,4 (34,3, 58,8) 34,8 (23,7, 47.2)	N=60 28,3 (17,5, 41,4) 18,3 (9,5,3 0,4) 15,0 (7,1,26,6)
Čas do OHR pouze u respondérů, týdny (95% CI)	N/A	N/A	12 (11,1, 12,1)	8.9 (4,1, 12,0)
Délka trvání CHR/OHRe K-M po 1 roce % (95% CI) K-M po 2 letech, %	N=244 84,6 (79,0, 88,8) 72,1 (65,2,	N=84 72,6 (60,7, 81,5) 67.4 (54,9, 77,2) N/R	N=38 80,0 (60,5, 90,5) N/Ac	N=17 25,0 (7,8, 47,2) N/Ac 31,5 (28,9,

	Ph+ CP CML dříve lečená pouze imatinibem	Ph+ CP CML s dřívější lečbou imatinibem a dasatinibem nebo nilotinibem	Akcelerovaná fáze dříve lečená alespoň imatinibem	Blastická fáze dříve lečená alespoň imatinibem
(95% CI) Medián času, týdny (95% CI)	77,8) N/R		N/R	48,0)
Transformace na AP/BPf Transformace pn lečbe, n	N=288 11	N=118 5	N=63 4	N/A
Přežití bez progrese® K-M po 1 roce, % (95% CI) K-M po 2 letech, % (95% CI) Medián času, mesíce (95% CI)	N=288 91,3 (86,8, 94.3) 80,6 (74,3, 85.4) N/R	N=119 78,3 (67,9, 85.6) 75,1 (64,2, 83,1) N/R	N=76 64,9 (51,8, 75,3) N/Ac 22,1 (14,6, N/E)	N=64 14,4 (6.0, 26,4) N/Ac 5,5 (3,2, 8,3)
Celkove přežití® K-M po 1 roce, % (95% CI) K-M po 2 letech, % (95% CI) Medián, mesíce (95% _CI)_	N=288 96,8 (94,0, 98,3) 90,6 (86,5, 93,5) N/R	N=119 91,4 (84,6, 95,3) 84,0 (75,8, 89,6) N/R	N=76 76,0 (64,7, 84,2) N/Ac N/R	N=64 43,8 (31,3, 55,6) N/Ac 11,1 (8,9, 19,8)

* Výsledky účinnosti v podskupině pacientů odpovídající schválené indikaci, viz text výše.

Přerušeno k datu: 15. února 2012 pro chronickou fázi léčenou imatinibem a alespoň jedním dalším TKI a k datu 28. března 2011 pro akcelerovanou fázi a blastickou fázi léčenou pouze imatinibem. Zkratky: K-M=Kaplan-Meier, N/A=Not applicable/neuplatňuje se, N/R = Not reached/nedosaženo, N/E=Not estimable/nehodnotitelné, CI=Confidence interval/interval spolehlivosti, MCyR=Major cytogenetic response/hlavní cytogenetická odpověď, CCyR=Complete cytogenetic response/kompletní cytogenetická odpověď, OHR= Overall haematologic response/celková hematologická odpověď, CHR = Complete haematologic response/kompletní hematologická odpověď.

Kriteria cytogenetické odpovědi: Hlavní cytogenetická odpověď zahrnuje kompletní (0% Ph+ metafáze z kostní dřeně nebo <1% pozitivní buňky z fluorescenční in situ hybridizace (fluorescent in situ hybridization [FISH]) nebo částečné (1%-35%) cytogenetické odpovědi. Cytogenetické odpovědi byly založeny na procentuálním zastoupení Ph+ metafází mezi > 20 vzorky buněk kostní dřeně. FISH analýza (> 200 buněk) mohla být použita pro post-baseline cytogenetická hodnocení, pokud > 20 metafází nebylo k dispozici.

Celková hematologická odpověď (OHR) = hlavní hematologická odpověď (kompletní hematologická odpověď + žádný důkaz leukemie) nebo návrat k chronické fázi (RCP). Všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech. Kompletní hematologická odpověď (CHR) pro AP a BP CML: WBC nižší nebo rovnající se institucionální horní hranici normy (ULN), počet trombocytů vyšší nebo rovnající se 100 000/mm³ a nižší než 450 000/mm³, absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovnající se 1,0 x 10⁹/l, žádné blasty nebo promyelocyty v periferní krvi, méně než 5% myelocytů + metamyelocyty v kostní dřeni, méně než 20% basofilů v periferní krvi, a žádný extramedulární nález. Žádný důkaz leukémie (NEL): Splňuje všechna kritéria pro CHR s možnou výjimkou trombocytopenie (počet destiček vyšší nebo rovnající se 20 000/mm³ a nižší než 100 000/mm³) a/nebo neutropenie (ANC vyšší než nebo rovnající se 0,5 x 10⁹/l a méně než 1,0 x 10⁹/l). Návrat k chronické fázi (RCP) = vymizení vlastností definujících akcelerovanou nebo blastickou fázi, ale stále ještě v chronické fázi.

^a Zahrnuje pacienty (N) s validním hodnocením výchozích hodnot. Pro CP pacienty, analýzy umožňují respondérům z počátku léčby, kteří si odpověď udrží i v průběhu léčby, aby byly respondéry. Minimální doba sledování (čas od první dávky posledního pacienta do data přerušení) 24 měsíce pro CP léčenou pouze imatinibem, 25 měsíců pro CP léčenou imatinibem a alespoň jedním dalším TKI, 12 měsíců pro AP a 18 měsíců pro BP.

^b CP pacienti, zahrnuje pacienty (N), u kterých bylo dosažena a udržována MCyR. ^c AP a BP pacienti, 2-leté údaje nejsou poskytnuty, protože minimální doba sledování je 12 respektive 18 měsíců.

^d Velikost vzorku (N) zahrnuje pacienty s validním hematologickýcm hodnocením. Analýzy umožňují respondérům z počátku léčby, kteří si odpověď udrží i v průběhu léčby, aby byly respondéry. ^e Zahrnuje pacienty (N), u kterých byla dosažena a udržována CHR u pacientů v CP a OHR u pacientů v AP a BP.

^f Včetně pacientů (N) s alespoň 1 po-úvodním haematologickým hodnocením. ^g včetně pacientů (N), kteří užívali alespoň jednu dávku přípravku Bosulif.

Na základě omezených klinických informací ze studie fáze I/II, byly pozorovány určité důkazy klinické aktivity u pacientů s Bcr-Abl mutacemi (viz tabulka 4).

Tabulka 4 - odpověď podle výchozího stavu Bcr-Abl mutace u hodnotitelné populace s CP CML:

předcházející imatinib a dasatinib a/nebo nilotinib (třetí linie)

výchozí stav Bcr-Abl mutace	Výchozí výskyt n (%)a	Dosažení nebo udržení MCyR Resp/Evalb (%) n=110
Hodnocená mutace	86 (100,0)	32/82 (39,0)
Žádná mutace	46 (53,5)	18/45 (40,0)
Alespoň 1 mutace	40 (46,5)	14/37 (37,8)
Mutace rezistentní k dasatinibu	10 (11,6)	1/9 (11,1)
E255K/V	2 (2,3)	0/2
F317L	8 (9,3)	1/7 (14,3)
Mutace rezistentní k nilotinibuc	12 (14,0)	7/12 (58.3)
Y253H	6 (7,0)	5/6 (83,3)
E255K/V	2 (2,3)	0/2
F359C/V	5 (5,8)	3/5 (60,0)

Přerušeno k datu: 15. února 2012

Zkratky: MCyR = Major cytogenetic response/hlavní cytogenetická odpověď, Resp=Responders/respondér, Eval = Evaluable/hodnotitelné.

Poznámka: Výchozí stavy mutací byly identifikovány předtím, než pacient užil první dávku studijního léku.

^a procentuální zastoupení je založeno na počtu pacientů s úvodním hodnocením mutací. ^b Hodnotitelná populace zahrnuje pacienty, kteří měli validní hodnocení výchozího stavu. ^c 1 subjekt měl více než 1 mutaci v této kategorii.

Jeden pacient s E255V mutací dříve léčený nilotinibem dosáhl CHR jako nejlepší odpovědi.

In vitro testování ukázalo, že bosutinib měl omezenou aktivitu vůči mutaci T315I nebo V299L. Klinická aktivita se proto u pacientů s těmito mutacemi neočekává.

Klinická studie s dříve neléčenou CML v chronické fázi

Mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, otevřená srovnávací studie účinnosti a bezpečnosti fáze III byla provedena s pacienty, u nichž byla nově diagnostikována Ph+ CP CML. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď bosutinibem 500 mg jednou denně nebo imatinibem 400 mg jednou denně.

Primárním cílem studie bylo porovnat CCyR po 1 roce u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML, kteří užívali bosutinib, v porovnání s těmi, kteří užívali imatinib. Primární cíl nebyl splněn. Dalšími ukazately účinnosti bylo odhadnout MMR, odhadnout délku trvání CCyR, CHR a MMR a odhadnout dobu transformace na akcelerovanou fázi /blastickou fázi (AP/BP).

ITT populaci tvořilo celkem 250 randomizovaných pacientů, kterým byl podáván bosutinib, a 252 randomizovaných pacientů, kterým byl podáván imatinib. Randomizace pacientů bylo stratifikováno podle Sokalova skóre a zeměpisné oblasti.

Minimálně 24 měsíců po první návštěvě posledního pacienta a průměrné délce léčby 27,51 měsíců dostávalo 62,9 % pacientů přidělených do ramena užívajícího bosutinib a 71,3 % pacientů přidělených do skupiny užívající imatinib a stále léčbu v první linii. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 5. Na základě těchto výsledků nebyl stanoven pozitivní poměr riziko - přínos u pacientů s dříve neléčenou CML v chronické fázi.

Tabulka 5 - Výsledky účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi, ITT populace

	Bosutinib (n=250)	Imatinib (n=252)	Hodnota-pa
CCyR, % (95% CI) po 24 měsícíchb	57,6 (51,5, 63,7)	65,1 (59,2, 71,0)	0,081
po 12 měsícíchc	70,0 (64,3, 75,7)	67,9 (62.1, 73.6)	0,601
Kumulativní CCyRb	78,8 (73,7, 83,9)	81.0 (76.1, 85.8)	0,546
MMRd, % (95% CI) po 24 měsícíchb	46,8 (40,6, 53,0)	41,3 (35,2, 47,3)	0,205
po 12 měsícíchb	39,2 (33,1, 45,3)	25,4 (20,0, 30,8)	<0,001
Kumulativní MMRb	61,2 (55,2, 67,2)	52,0 (45,8, 58,2)	0,035
Medián času do MMR
pouze u respondérů, týdnyb, (95% CI)	36,0 (35,4, 36,3)	48,3 (48,1, 59,7)	0,004
K-M stanovené OS po 24 měsícíchb % (95%	97,4 (94,3, 98,8)	94,7 (91,0, 96,9)	n/a
_CI)_

^a Analýzy byly stratifikovány podle Sokal-risk group (nízké, střední, vysoké) a podle regionů. Všechny p-hodnoty jsou 2-stranné.

^b přerušeno k datu 26. září 2011, Minimální doba sledování: 24 měsíců ^c přerušeno k datu 31. srpna 2010, Minimální doba sledování: 12 měsíců ^d MMR (3 log sensitivity) je definována jako [(BCR kopie/Abl kopie)^IS] < 0.001 a ABL kopie > 3,000 a CMR (4.5 log sensitivity) je definováno jako [(BCR kopie/Abl kopie)^IS] < 0.000032 aABL kopie > 25,614

Nebyla provedena žádná úprava pro vícečetné testování

Zkratky: n/a= not available/neuplatňuje se, CI=confidence interval/interval spolehlivosti; CCyR=Complete Cytogenetic Response/kompletní cytogenetická odpověď; MMR=Major molecular response/hlavní molekulární odpověď, CMR=Complete Molecular Response/kompletní molekulární odpověď, IS=International Scale/mezinárodní stupnice.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura odložila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Bosulif u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s CML (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).

Podmíněné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání jedné perorální dávky bosutinibu (500 mg) s jídlem byla absolutní biologická dostupnost u zdravých pacientů 34%. Absorpce byla relativně pomalá, kdy vrcholné koncentrace (t_max) bylo dosaženo po 6 hodinách. Průměrná (SD) hodnota C_max byla 112+29 ng/ml a průměrná (SD) AUCbyla 2740+790 ng^h/ml. Bosutinib vykazuje zvýšení AUC a C_max úměrné dávce nad rozsah dávky 200 až 600 mg. Jídlo navýšilo C_max bosutinibu 1,8krát a AUC bosutinibu 1,7krát v porovnání se stavem nalačno. Po 15 denních dávkách tablet bosutinibu s jídlem u pacientů s CML byla průměrná (SD) hodnota C_max 200+12 ng/ml a průměrná (SD) AUCbyla 3650+425 ng^h/ml. Rozpustnost bosutinibu je závislá na pH a absorpce je snížena při zvýšení pH v žaludku (viz bod 4.5).

Distribuce

Po podání jedné dávky bosutinibu 500 mg s jídlem měl bosutinib průměrný zřejmý objem distribuce 9 560 l ± 0 030 l, což naznačuje, že je bosutinib extenzivně distribuován do extravaskulární tkáně.

Bosutinib byl vysoce vázán na lidské plazmatické bílkoviny in vitro (94 %) a ex vivo u zdravých subjektů (96 %) a vazba nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace

In vitro a in vivo studie naznačily, že bosutinib (mateřská sloučenina) je u člověka metabolizován převážně v játrech. Po podání jedné nebo několika dávek bosutinibu (400 nebo 500 mg) u člověka se zdálo, že hlavní cirkulující metabolity jsou oxydechlorovaným (M2) a N-demetylovaným (M5) bosutinibem s N-oxidem bosutinibu (M6) jako vedlejším cirkulujícím metabolitem. Systémová expozice N-demetylovaného metabolitu byla 25 % z mateřské sloučeniny, zatímco v případě oxydechlorovaného metabolitu to bylo 19 % z mateřské sloučeniny. Všechny tři metabolity vykazovaly aktivitu, která byla < 5 % v porovnání s bosutinibem u Src-tranformovaných fibroblastů při zkoušce proliferace bez závislosti na ukotvení. Ve stolici byly bosutinib a N-demetylovaný bosutinib hlavními složkami souvisejícími s léčivem. In vitro studie mikrozomů lidských jater prokázaly, že hlavním CYP450 isoenzymem podílejícím se na metabolismu bosutinibu je CYP3A4 a interakční studie ukázaly, že ketokonazol a rifampicin měly významný vliv na farmakokinetiku bosutinibu (viz bod 4.5). V případě CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, nebo 3A5 nebyl pozorován žádný metabolismus.

Eliminace

Po perorálním podání jedné tablety bosutinibu 500 mg s jídlem, byl průměrný eliminační poločas 34 hodin a průměrná clearance (Cl/F) byla 197 (57) l/h. V mass-balance studii s perorálně podaným bosutinebem bylo v průměru 94,6 % celkové podané radioaktivity nalezeno za 9 dní, hlavní cestou vylučování byla stolice (91,3 % z dávky), 3,29 % dávky bylo nalezeno v moči. Vylučování bylo rychlé, 75 % dávky se znovu objevilo do 96 hodin. Vylučování nezměněného bosutinibu v moči bylo nízké, přibližně 1 % z podané dávky, a to jak u zdravých subjektů, tak u pacientů s pokročilými maligními solidními tumory.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater: Ve studii s podáváním jedné perorální dávky byl bosutinib (200 mg) podávaný s jídlem hodnocen v kohortě 18 pacientů s poruchou funkce jater (třídy A, B a C Child-Pughovy klasifikace) a 9 kontrolních zdravých subjektů. Hodnota C_max bosutinibu v plazmě se zvýšila 2,4násobně ve třídě A, 2násobně ve třídě B a 1,5násobně ve třídě C dle Child-Pughovy klasifikace a hodnota AUC bosutinibu v plazmě se zvýšila 2,3krát ve třídě A, 2krát ve třídě B a 1,9krát ve třídě C. Hodnota ti/₂ bosutinibu se u pacientů s poruchou funkce jater v porovnání se zdravými subjekty zvýšila.

Porucha funkce ledvin: Ve studii s pacienty s poruchou funkce ledvin byla s jídlem podána jedna dávka 200 mg bosutinibu 26 subjektům s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin a 8 odpovídajícím zdravým dobrovolníkům. Porucha funkce ledvin byla založena na hodnotě CrCl (vypočítáno podle Cockcroft-Gaultova vzorce): < 30 ml/min (závažná porucha funkce ledvin),

30 < CrCl < 50 ml/min (středně závažná porucha funkce ledvin) nebo 50 < CrCl < 80 ml/min (mírná porucha funkce ledvin). Subjekty se středně závažnou poruchou funkce ledvin měly nárůst hodnoty AUC oproti zdravým dobrovolníkům o 35 %, subjekty se závažnou poruchou funkce ledvin pak o 60 %. Maximální hodnota expozice C_max se zvýšila o 28 % ve skupině se středně závažnou poruchou funkce ledvin a o 34 % ve skupině se závažnou poruchou funkce ledvin. Expozice bosutinibu nebyla zvýšená u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin. Eliminační poločas bosutinibu u subjektů s poruchou funkce ledvin byl podobný jako u zdravých subjektů.

Na základě farmakokinetického modelování populací se předpokládá, že denní dávka 400 mg u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin a denní dávka 300 mg u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin povede k podobné hodnotě AUC, jaká je pozorována u pacientů s normální funkcí ledvin dostávajících 500 mg denně.

Věk, pohlaví a rasa: Nebyly prováděny žádné formální studiek hodnotící účinky těchto demografických faktorů. Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s Ph+ leukemií nebo maligními solidními tumory naznačují, že neexistují žádné klinicky významné účinky věku, pohlaví, tělesné hmotnosti či rasy.

Pediatrická populace : Přípravek Bosulif nebyl studován u pacientů mladších 18 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bosutinib byl hodnocen ve studiích farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, reprodukční toxicity a fototoxicity.

Farmakologická bezpečnost

Bosutinib neměl vliv na dýchací funkce. Ve studii centrálního nervového systému (CNS) vykazovali potkani léčení bosutinibem sníženou velikost zornic a poruchy chůze. Hladina žádného pozorovaného účinku (NOEL) pro velikost zornice nebyla stanovena, ovšem NOEL pro poruchy chůze nastala při expozicích > 8násobek expozic u CML pacientů užívajících dávku 500 mg. Aktivita bosutinibu in vitro naznačila v testech hERG možnost prodloužení srdeční ventrikulární repolarizace (interval QT). Ve studii perorálního podávání bosutinibu u psů nezpůsoboval bosutinib změny krevního tlaku, abnormální ani ventrikulární arytmie, ani prodloužení intervalu PR, QRS nebo QTc v (EKG) při expozicích až 2násobných (při porovnání Cmax a na základě nevázané frakce u příslušných druhů) oproti klinické expozici v případě dávky 500 mg. Bylo pozorováno zrychlení srdečního tepu. Ve studii intravenózního podávání u psů bylo pozorováno přechodné zrychlení srdečního tepu a pokles krevního tlaku a minimální prodloužení intervalu QTc (<10 msec) při expozicích v rozsahu od 4,2násobku do 14,6násobku oproti klinické expozici po dávce 500 mg. Vztah mezi pozorovanými účinky a medikamentózní léčbou se neprokázal.

Toxicita po opakovaném podání

Studie toxicity po opakovaném podání u potkanů v délce trvání do šesti měsíců a u psů a délce trvání do devíti měsíců odhalily, že primárním cílovým orgánem toxicity bosutinibu byl gastrointestinální systém. Mezi klinické znaky toxicity patřily změny stolice a tyto znaky byly spojeny se sníženou spotřebou potravin a úbytkem tělesné hmotnosti, které příležitostně vedly k úmrtí nebo volitelnému utracení.

Histopatologicky byly pozorovány luminální dilatace, hyperplazie pohárkových buněk, krvácení, eroze, a otok intestinalního traktu, sinusoidní erytrocytóza a krvácení v lymfatických uzlinách mezenteria. U potkanů byla identifikována játra jako cílový orgán. Toxicity byly charakterizovány zvýšenou hmotností jater v korelaci s hepatocelulární hypertrofií, která se objevila při absenci zvýšených jaterních enzymů nebo mikroskopickými známkami hepatocelulární cytotoxicity, význam u lidí není znám. Porovnání expozic naznačuje, že expozice, která nevyvolala nežádoucí účinky ve studiích 6měsíční toxicity u potkanů a 9měsíční toxicity u psů, byla podobná expozici u člověka po několikanásobné dávce 500 mg.

Genotoxicita

Studie genotoxicity na bakteriálních systémech in vitro a na savčích modelech in vitro a in vivo s metabolickou aktivací a bez ní nepřinesly žádný důkaz mutagenního potenciálu bosutinibu.

Reprodukční toxicita a vývojová toxicita

Ve studii fertility u potkanů byla fertilita mírně nižší u samců. U samic byla pozorována vyšší embryonální resorpce a nižší v případě implantací a životaschopných embryí. Dávka, při které nebyly u samců (30 mg/kg/den) a samic (3 mg/kg/den) pozorovány žádné negativní účinky na schopnost reprodukce, měla za následek expozice odpovídající u samců 0,5násobku a u samic 0,2násobku expozice vyplývající u člověka z klinické dávky 500 mg (na základě nevázané AUC u příslušných druhů).

Expozice plodu vlivu radioaktivity spojené s bosutinibem během těhotenství byla prokázána ve studii průniku placentou u těhotných potkanů Sprague-Dawley. Nebyl nalezen žádný důkaz o negativní vývojové toxicitě u potkanů při expozicích odpovídajících 1,2násobkům lidské expozice při dávce 500 mg. Ve studii vývojové toxicity u králíků byly při dávkách toxických pro matku pozorovány anomálie plodu (srostlé části hrudní kosti, a dva plody měly různé viscerální postižení) a mírné snížení hmotnosti plodu. Expozice při nejvyšší dávce testované u králíků (10 mg/kg), která neměla žádné nežádoucí účinky na plod, odpovídala 0,7násobku lidské expozice při dávce 500 mg (na základě nevázané AUC u příslušných druhů).

Po jednom perorálním (10 mg/kg) podání [¹⁴C] radioaktivně značeného bosutinibu kojícím samicím potkanů Sprague-Dawley, byla radioaktivita vylučována do mléka již po půlhodině po podání dávky. Koncentrace radioaktivity v mléce byla až 8násobně vyšší než v plazmě. To umožnilo, že se měřitelné koncentrace radioaktivity objevily v plazmě kojených mláďat.

Kancerogenita

V 2leté studii karcerogenity u potkanů nebyl bosutinib kancerogenní.

Fototoxicita

Bosutinib prokázal absorpci světla v rozsahu UV-B a UV-A a je distribuován do kůže a uveálního traktu pigmentovaných potkanů. Nicméně neprokázal potenciál fototoxicity kůže či očí u pigmentovaných potkanů vystavených účinkům bosutinibu při UV radiaci při expozicích alespoň 8násobně vyšších než je expozice u člověka vyplývající z dávky 500 mg.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Sodná sůl kroskarmelosy (E468)

Poloxamer 188 Povidon (E1201)

Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350 Mastek (E553b)

Navíc pro Bosulif 100 mg potahované tablety Žlutý oxid železitý (E172)

Navíc pro Bosulif500 mg potahované tablety Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení Bosulif 100 mg potahované tablety

Bílý neprůhledný třívrstvý PVC/ACLAR/PVC blistr obsahuje buď 14 nebo 15 tablet.

Jedna krabička obsahuje 28 nebo 30 tablet (2 blistry v jednom balení) nebo 112 tablet (8 blistrů v jednom balení).

Bosulif 500 mg potahované tablety

Bílý neprůhledný třívrstvý PVC/ACLAR/PVC blistr obsahuje buď 14 nebo 15 tablet.

Jedna krabička obsahuje 28 nebo 30 tablet (2 blistry v jednom balení).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Bosulif 100 mg potahované tablety EU/1/13/818/001 EU/1/13/818/002 EU/1/13/818/005

Bosulif 500 mg potahované tablety

EU/1/13/818/003

EU/1/13/818/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:27. března 2013

Datum posledního prodloužení registrace: 26. února 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

E.    ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO PODMÍNĚNÉ SCHVÁLENÍ REGISTRACI

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 D-79090 Freiburg Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Periodicky aktualizovanou zprávou o bezpečnosti

Požadavky na předkládání pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na následně aktualizovaném evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

E.    ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO PODMÍNĚNÉ SCHVÁLENÍ REGISTRACI

Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmíněného schválení, a proto podle článku 14(7) nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

Popis	Termín splnění
Provést jednoramennou multicentrickou otevřenou klinickou studii účinnosti a bezpečnosti bosutinibu u pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní chronickou myeloidní leukemií (Ph+ CML) dříve léčených jedním nebo více inhibitory tyrozinkinázy a těch, u kterých léčba imatinibem, nilotinibem a dasatinibem není považována za vhodnou volbu.	Závěrečná zpráva z klinické studie: 30. září 2018

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

BOSULIF 100 mg potahované tablety BOSULIF 500 mg potahované tablety

bosutinibum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Bosulif a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif používat

3.    Jak se přípravek Bosulif používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Bosulif uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Bosulif a k čemu se používá

Přípravek Bosulif obsahuje léčivou látku bosutinib.

Používá se k léčbě dospělých pacientů, kteří mají typ leukemie nazývaný Ph-pozitivní chronická myeloidní leukemie (CML) (tj. s nálezem tzv. Philadephia chromozomu) a u kterých předcházející léčba buď, nebyla účinná nebo vhodná. Ph-pozitivní CML je zhoubné onemocnění krve, které způsobuje, že tělo produkuje příliš mnoho specifického typu bílých krvinek nazývaných granulocyty.

Pokud máte jakékoliv dotazy ohledně toho, jak přípravek Bosulif účinkuje nebo proč Vám byl tento lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat Neužívejte přípravek Bosulif

-    jestliže jste alergický(á) na bosutinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

-    jestliže Vám lékař řekl, že Vaše játra byla poškozena a nefungují normálně Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Bosulif se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

pokud máte nebo jste dříve měl(a) problémy s játry. Sdělte svému lékaři, pokud jste dříve měl(a) problémy s játry včetně hepatitidy (infekce nebo zánět jater) jakéhokoliv typu nebo jste měl(a) jakékoliv z následujících známek a příznaků jaterních problémů: svědění, žluté zbarvení očního bělma nebo kůže, tmavou moč a bolestivost nebo nepříjemný pocit v pravé horní oblasti břicha. Váš lékař Vám má provést krevní testy kvůli kontrole funkce jater před zahájením a po první tři měsíce léčby přípravkem Bosulif a pokud je klinicky indikováno.

pokud máte průjem a zvracíte. Sdělte svému lékaři, pokud u Vás dojde k rozvoji následujících známek a příznaků: zvýšení počtu stolic za den než normálně, zvýšení počtu zvracení, krev ve zvratcích, krev ve stolici nebo v moči, nebo máte černou dehtovitou stolici. Zeptejte se svého lékaře, zda užívání léků proti zvracení může vést k většímu riziku srdeční arytmie. Zejména byste se měl(a) zeptat lékaře, pokud chcete užívat léky obsahující domperidon k léčbě pocitu na zvracení a/nebo zvracení. Léčba pocitu na zvracení nebo zvracení takovými léky společně s přípravkem Bosulif může vést k většímu riziku nebezpečí srdeční arytmie.

pokud trpíte problémy s krvácením. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás rozvinou kterékoliv z následujících známek a příznaků, jako je abnormální krvácení nebo tvorba modřin bez předchozího úrazu.

pokud máte infekci. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás rozvinou kterékoliv z následujících známek nebo příznaků, jako je horečka, problémy s močí, jako je pálení při močení, objeví se kašel nebo bolest v krku.

pokud máte problémy se zadržováním tekutin. Sdělte svému lékaři, pokud u Vás dojde během léčby přípravkem Bosulif k rozvoji kterýchkoliv z následujících známek a příznaků zadržování tekutin, jako jsou otoky kotníků, nohou, obtížné dýchání, bolest na hrudi nebo kašel (toto mohou být příznaky zadržování tekutiny v plicích nebo hrudníku).

pokud máte problémy se srdcem. Sdělte svému lékaři, pokud máte srdeční poruchy, jako je arytmie nebo abnormální záznam EKG nazývaný “prodloužení QT intervalu”. Toto je důležité vždy, ale zejména, pokud se u Vás vyskytne častý nebo dlouhodobý průjem, jak je popsáno výše. Informujte svého lékaře okamžitě, pokud omdlíte (ztratíte vědomí) nebo máte nepravidelný srdeční rytmus během užívání přípravku Bosulif, protože toto mohou být známky vážného srdečního onemocnění.

pokud jste měl(a) nebo máte problémy s ledvinami. Sdělte svému lékaři, pokud močíte častěji a větší množství světle zbarvené moči nebo močíte méně často menší množství tmavě zbarvené moči. Také sdělte svému lékaři, pokud hubnete nebo Vám otékají nohy, kotníky, ruce nebo obličej.

-    Pokud jste někdy měl(a) infekční hepatitidu B (žloutenka typu B) nebo toto onemocnění máte v současné době. Přípravek Bosulif může hepatitidu B znovu aktivovat, což může

v některých případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří s ohledem na možný výskyt známek této infekce.

-    Pokud máte nebo jste měl(a) problémy se slinivkou břišní. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás rozvine bolest nebo nepříjemný pocit v oblasti břicha.

Děti a dospívající

Přípravek Bosulif není doporučen osobám mladším než 18 let. Tento lék nebyl u dětí a dospívajících hodnocen.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, to se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, vitamínů a rostlinných přípravků. Některé léky mohou ovlivňovat koncentrace přípravku Bosulif ve Vašem organismu. Informujte svého lékaře, jestliže užíváte léky, které obsahují léčivé látky uvedené níže:

Následující léčivé látky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků přípravku Bosulif:

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol a flukonazol, používané k léčbě mykotických (plísňových) infekcí.

klarithromycin, telithromycin, erythromycin a ciprofloxacin používané k léčbě bakteriálních infekcí.

nefazodon, používaný k léčbě deprese.

mibefradil, diltiazem a verapamil, používané ke snížení tlaku krve u lidí s vysokým krevním tlakem.

ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir a darunavir, používané k léčbě HIV infekcí/AIDS. boceprevir atelaprevir, používané k léčbě žloutenky typu C.

aprepitant, používaný k prevenci a kontrole pocitu na zvracení (nevolnosti) a zvracení. imatinib, používaný k léčbě leukemie.

krizotinib používaný k léčbě určitého typu rakoviny plic zvaného nemalobuněčný karcinom plic.

Následující léčivé látky mohou snížit účinnost přípravku Bosulif:

-    rifampicin používaný k léčbě tuberkulózy.

-    fenytoin a karbamazepin používané k léčbě epilepsie.

-    bosentan, používaný ke snížení krevního tlaku u lidí s vysokým tlakem krve (hypertenze).

-    nafcillin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí.

-    třezalka tečkovaná (rostlinný přípravek dostupný bez předpisu), používaný k léčbě deprese.

-    efavirenz a etravirin, používaný k léčbě infekcí HIV/AIDS.

-    modafinil používaný k léčbě určitých typů poruch spánku.

Těmto lékům je třeba se vyhnout během užívání přípravku Bosulif. Jestliže je užíváte, sdělte to svému lékaři. Váš lékař může změnit dávku těchto léků, změnit dávku přípravku Bosulif nebo Vás převést na jiný lék.

Následující léčivé látky mohou mít vliv na srdeční rytmus:

-    amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol, používané k léčbě poruchy srdečního rytmu.

-    chlorochin, halofantrin, používané k léčbě malárie.

-    klarithromycin a moxifloxacin, antibiotika používaná k léčbě bakteriálních infekcí.

-    haloperidol, používaný k léčbě psychotických chorob, jako je schizofrenie.

-    domperidon, používaný k léčbě pocitu na zvracení a zvracení nebo ke stimulaci tvorby mateřského mléka.

-    methadon, používaný k léčbě bolesti.

Tyto léky se mají užívat s opatrností během léčby přípravkem Bosulif. Jestliže je užíváte, sdělte to svému lékaři.

Tyto léky uvedené v této informaci nemusí být jediné, které se mohou s přípravkem Bosulif vzájemně ovlivňovat.

Přípravek Bosulif neužívejte s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou, protože to může zvýšit možnost nežádoucích účinků.

Těhotenství a kojení

Jestliže existuje jakákoliv pravděpodobnost, že můžete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem ohledně antikoncepce. Zvracení nebo průjem mohou snížit účinnost perorální antikoncepce.

Přípravek Bosulif by mohl poškodit nenarozené dítě, proto se nemá používat během těhotenství, pokud to není nezbytné. Zeptejte se svého lékaře předtím, než začnete užívat přípravek Bosulif, pokud jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět.

Jestliže kojíte, sdělte to svému lékaři. Během léčby přípravkem Bosulif nekojte, protože by to mohlo poškodit Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Jestliže se u Vás objeví závratě, rozmazané vidění nebo pocit neobvyklé únavy, vyhněte se řízení nebo obsluze strojů, dokud tyto nežádoucí příznaky neodezní.

3. Jak se přípravek Bosulif užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Bosulif Vám smí být předepsán pouze lékařem se zkušenostmi s léky k léčbě leukemie. Dávkování a způsob podání

Doporučená dávka je 500 mg jednou denně. V případě, že máte středně závažnou nebo závažnou poruchu funkce ledvin, upraví Váš lékař dávku na 400 mg jednou denně (u středně závažné poruchy ledvin) nebo na 300 mg (u závažné poruchy ledvin). Váš lékař může upravit dávku s využitím 100mg tablet v závislosti na Vašem klinickém stavu, na Vaší odpovědi na léčbu a/nebo na jakémkoliv nežádoucím účinku, který se u Vás může objevit. Tablety užívejte ráno s jídlem. Polykejte celé, zapíjejte vodou.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Bosulif, než jste měl(a)

Pokud náhodně užijete příliš mnoho tablet přípravku Bosulif nebo vyšší dávku, než potřebujete, informujte o tom ihned svého lékaře. Je-li to možné, ukažte lékaři balení nebo tuto příbalovou infomaci. Budete možná potřebovat lékařskou péči.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Bosulif

Vezměte si příští dávku podle Vašeho pravidelného času následující den. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Bosulif

Nepřestávejte užívat přípravek Bosulif, dokud Vám to lékař neřekne. Pokud nejste schopen(na) užívat přípravek tak, jak Vám lékař předepsal, nebo máte pocit, že ho již nepotřebujete, obraťte se ihned na svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud zaznamenáte tyto závažné nežádoucí účinky (viz také bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat“):

Onemocnění krve. Sdělte svému lékaři ihned, jestliže máte některý z následujících příznaků: krvácení, horečku nebo snadnou tvorbu modřin (mohl(a) byste mít poruchu krve nebo lymfatického systému).

Onemocnění jater. Sdělte svému lékaři ihned, pokud máte kterýkoliv z následujících příznaků: svědění, zažloutlé oči nebo kůži, tmavou moč a bolest nebo nepříjemné pocity v pravé horní oblasti břicha nebo horečku.

Onemocnění žaludku/střev. Sdělte svému lékaři, pokud se objeví bolest žaludku, pálení žáhy, průjem, zácpa, pocit na zvracení a zvracení.

Problémy se srdcem. Sdělte svému lékaři, pokud máte problémy se srdcem, jako je abnormální záznam na EKG, tzn. “prodloužení QT intervalu”. Pokud omdlíte (ztratíte vědomí) nebo máte nepravidelný srdeční rytmus během užívání přípravku Bosulif.

Reaktivace hepatitdy B. Recidiva (reaktivace) hepatitidy B, pokud jste v minulosti měl(a) toto onemocnění (infekce jater).

Další nežádoucí účinky přípravku Bosulif mohou zahrnovat:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):

-    snížení počtu: krevních destiček, červených krvinek a/nebo neutrofilů (typ bílých krvinek).

-    nízký počet bílých krvinek (leukopenie).

-    průjem, zvracení, bolest žaludku, pocit na zvracení.

-    horečka, otoky rukou, nohou nebo obličeje, únava, slabost.

-    infekce dýchacích cest.

-    změny v krevních testech k vyšetření, zda přípravek Bosulif má vliv na Vaše játra.

-    snížená chuť k jídlu.

-    bolest kloubů.

-    bolest hlavy.

-    kožní vyrážka, která může být svědící a/nebo celková.

-    kašel.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout 1 až 10 ze 100 pacientů):

-    horečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie).

-    podrážděný žaludek (gastritida).

-    bolest na hrudi, bolest.

-    toxické poškození jater, abnormální funkce jater, včetně poruchy jater.

-    alergická reakce.

-    plicní infekce (pneumonie),    chřipka, bronchitida, nasofaryngitida.

-    změny v krevních testech k vyšetření, zda přípravek Bosulif má vliv na Vaše ledviny a/nebo slinivku.

-    porucha srdečního rytmu, která predisponuje synkopu, závratě a palpitace.

-    zvýšení krevního tlaku.

-    vysoká hladina draslíku v krvi, nízká hladina fosforu v krvi, nadměrná ztráta tělesných tekutin (dehydratace).

-    bolest zad, bolest svalů.

-    pocit nestability (závrať), změny    chuti (dysgeuzie).

-    selhání ledvin.

-    voda na plicích (plicní výpotek).

-    dušnost.

-    svědění, kopřivka, akné.

Méně časté (mohou postihnout 1 až 10 z 1 000 pacientů):

-    akutní zánět slinivky břišní (akutní pankreatitida).

-    poškození jater.

-    život ohrožující alergická reakce    (anafylaktický    šok).

-    akutní selhání ledvin, zhoršení funkce ledvin.

-    abnormální hromadění tekutiny v plicích (akutní otok plic).

-    selhání dýchání.

-    abnormálně vysoký tlak krve v plicních tepnách (plicní hypertenze).

-    závažné kožní projevy z důvodu alergické reakce (erythema multiforme), exfoliativní (šupinatá, olupující se) vyrážka, kožní erupce.

-    výrazné snížení počtu granulocytů (typ bílých krvinek).

-    ušní šelest (tinitus)

-    krvácení ze žaludku nebo střev.

-    zánět osrdečníku (perikarditida).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Bosulif uchovávat

-    Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

-    Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na fólii blistru a krabičce za „EXP“ nebo „Použitelné do:“.

-    Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

-    Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

-    Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že obal je poškozený nebo vykazuje známky porušení.

-    Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Bosulif obsahuje

-    Léčivou látkou je bosutinibum. Bosulif potahované tablety se dodává v různých silách.

Bosulif 100 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje bosutinibum 100 mg (jako bosutinibum monohydricum)

Bosulif 500 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje bosutinibum 500 mg (jako bosutinibum monohydricum)

-    Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulosa (E460), sodná sůl kroskarmelosy (E468), poloxamer 188, povidon (E1201) a magnesium-stearát (E470b). Potahová vrstva tablety obsahuje polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek (E553b) a žlutý oxid železitý (E172, pro 100 mg tablety) nebo červený oxid železitý (E172, pro 500 mg tablety).

Jak přípravek Bosulif vypadá a co obsahuje toto balení

Bosulif 100 mg jsou žluté oválné bikonvexní potahované tablety s vyraženým nápisem “Pfizer” na jedné straně a “100” na druhé straně.

Bosulif 100 mg je dostupný v blistrech obsahujících buď 14 nebo 15 tablet. Jedna krabička obsahuje 28 nebo 30 tablet (2 blistry) nebo 112 tablet (8 blistrů).

Bosulif 500 mg jsou červené oválné bikonvexní potahované tablety s vyraženým nápisem “Pfizer” na jedné straně a “500” na druhé straně.

Přípravek Bosulif 500 mg je dostupný v blistrech obsahujících buď 14 nebo 15 tablet. Jedna krabička obsahuje 28 nebo 30 tablet (2 blistry).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Velká Británie

Výrobce

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstatte Freiburg

Mooswaldallee 1

Freiburg

Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgique / Belgie /Belgien Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11	Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000
Btarapna n$aň3ep HroKceMÓypr CAPH, KnoH Etnrapna Ten.: +359 2 970 4333	Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká republika Pfizer PFE, spol. s r.o.. Tel.: +420 283 004 111	Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00	Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel. +356 21220174
Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000	Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 666 7500	Norge Pfizer Norge AS Tlf: +47 67 52 61 00
EXXáSa Pfizer EAAág A.E. T^: +30 210 6785 800	Osterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0
Espaňa Pfizer, S.L. Tél: +34 91 490 99 00	Polska Pfizer Polska Sp.z.o.o Tel.:+48 22 335 61 00
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40	Portugal Pfizer Biofarmaceutica, Sociedade Unipessoal Lda Tel: +351 21 423 5500
Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777	Románia Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161	Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0)1 52 11 400
Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000	Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.: + 421 2 3355 5500

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Kúrcpog    Sverige

Pfizer EAAág A.E. (Cyprus Branch)    Pfizer Innovations AB

Tqk+357 22 817690    Tel: +46 (0)8 550 520    00

Latvija    United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL filiale Latvija    Pfizer Limited

Tel.: + 371 670 35 775    Tel: +44 (0) 1304 616161

Tato příbalová informace byla naposledy revidována <{MM/RRRR}> <{měsíc RRRR}>

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmíněné schválení. Znamená to, že informace o tomto přípravku budou přibývat.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

44