sp. zn. sukls93322/2014 a sukls93324/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bosentan Actavis 62,5 mg Bosentan Actavis 125 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 62,5 mg (jako monohydricum).

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 125 mg (jako monohydricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

[62,5 mg]

Světle žlutá , (6 mm), kulatá, bikonvexní, s vyraženým „111“ na jedné straně a „A“ na druhé straně. [125 mg]

Světle žlutá , (10,7 x 5,1 mm), tvaru tobolky, bikonvexní, s vyraženým „117“ na jedné straně a „A“ na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba plicní arteriální hypertenze (PAH) ke zlepšení zátěžové kapacity a symptomů u pacientů funkční třídy III dle WHO. Účinnost byla prokázána u:

-    primární (idiopatické a dědičné) plicní arteriální hypertenze

-    plicní arteriální hypertenze sekundární při sklerodermii bez signifikantního intersticiálního plicního onemocnění

-    plicní arteriální hypertenze související s vrozeným levo-pravým zkratem a Eisenmengerovým syndromem

Jisté zlepšení bylo rovněž prokázáno u nemocných s plicní arteriální hypertenzí funkční třídy II dle WHO (viz bod 5.1).

Bosentan je též indikován ke snížení počtu nových vředů na prstech u pacientů se systémovou sklerózou a pokračující vředovou chorobou prstů (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Plicní arteriální hypertenze

Léčba má být zahájena a monitorována pouze lékařem se zkušenostmi s terapií plicní arteriální hypertenze.

U dospělých pacientů se má léčba přípravkem Bosentan Actavis zahájit dávkou 62,5 mg dvakrát denně po dobu čtyř týdnů a potom zvýšit na udržovací dávku 125 mg dvakrát denně. Stejná doporučení platí pro znovunasazení přípravku Bosentan Actavis po přerušení léčby (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Pediatrické farmakokinetické údaje ukazují, že plazmatické koncentrace bosentanu u dětí s PAH ve věku od 1 roku do 15 let byly v průměru nižší než u dospělých pacientů, a že se nezvyšovaly zvýšením dávky bosentanu nad 2 mg/kg tělesné hmotnosti ani zvýšením frekvence dávkování z dvakrát denně na třikrát denně (viz bod 5.2). Zvýšení dávky ani zvýšení frekvence dávkování pravděpodobně nepovede k dalšímu klinickému přínosu.

Na základě těchto farmakokinetických výsledků, pokud se používá u dětí s PAH ve věku 1 roku a starších, je doporučená počáteční i udržovací dávka 2 mg/kg ráno a večer.

Dávky bosentanu 2 mg/kg není možné pomocí tohoto léčivého přípravku podávat dětem s tělesnou hmotností nižší než 31 kg a s určitými hmotnostními rozpětími. Pro takové pacienty je potřeba nižší síla tablet bosentanu. Jsou k dispozici jné přípravky obsahující bosentan a můžou být použity.

U novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců (PPHN) nebyl přínos bosentanu ve standardní léčbě prokázán. Ohledně dávkování nelze dát žádné doporučení (viz body 5.1 a 5.2).

Postup v případě klinického zhoršení PAH

V    případě klinického zhoršení (např. zkrácení vzdálenosti v šestiminutovém testu chůzí o alespoň 10 % ve srovnání s měřením před zahájením terapie) i přes léčbu bosentanem po dobu alespoň osmi týdnů (cílová dávka po dobu alespoň čtyř týdnů) mají být zváženy alternativní možnosti terapie. Nicméně někteří pacienti, kteří nevykazují žádnou terapeutickou odpověď po osmi týdnech léčby bosentanem, mohou reagovat příznivě po další čtyř- až osmitýdenní terapii.

V    případě pozdního klinického zhoršení i přes léčbu bosentanem (tj. po několika měsících

léčby) má být terapie přehodnocena. U některých pacientů, kteří nereagují dobře na bosentan v dávce 125 mg dvakrát denně, se může jejich zátěžová kapacita mírně zlepšit, pokud se dávka zvýší na 250 mg dvakrát denně. Je třeba pečlivě stanovit poměr mezi prospěchem a rizikem a vzít v úvahu, že jaterní toxicita je závislá na dávce (viz body 4.4 a 5.1).

Ukončení terapie

S náhlým ukončením terapie bosentanem u pacientů s plicní arteriální hypertenzí existují pouze omezené zkušenosti. Nebyl pozorován žádný důkaz pro akutní “rebound” efekt. Aby se však zamezilo možnému výskytu klinického zhoršení v důsledku potenciálního “rebound” efektu, má se zvážit postupné snižování dávky (polovina dávky po dobu tří až sedmi dnů). V průběhu ukončování léčby se doporučuje intenzivnější sledování pacienta.

Pokud se rozhodne o ukončení léčby přípravkem Bosentan Actavis, je třeba tak učinit postupně se současným zaváděním alternativního způsobu léčby.

Systémová skleróza s probíhajícím vředovým onemocněním prstů

Léčbu má zahajovat a sledovat pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou systémové sklerózy.

Léčba přípravkem Bosentan Actavis se zahajuje dávkou 62,5 mg dvakrát denně podávanou po dobu 4 týdnů s následným zvýšením na udržovací dávku 125 mg dvakrát denně. Stejná doporučení platí pro znovunasazení přípravku Bosentan Actavis po přerušení léčby (viz bod 4.4).

Zkušenosti z kontrolovaných klinických studií se v této indikaci omezují na dobu 6 měsíců (viz bod

5.1) .

Odpověď pacientů na léčbu a potřeba pokračující léčby musí být pravidelně hodnocena. Je třeba důkladně vyhodnocovat poměr přínosu a rizika léčby, přičemž se bere v potaz hepatotoxicita bosentanu (viz body 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Neexistují žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších než 18 let. U malých dětí s tímto onemocněním nejsou k dispozici o přípravku Bosentan Actavis žádné farmakokinetické údaje.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů se středně těžkou až těžkou jaterní dysfunkcí je přípravek Bosentan Actavis kontraindikován (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s lehkou poruchou funkce j ater (tj. Child-Pugh třída A) (viz bod

5.2)    není úprava dávky nutná.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U dialyzovaných pacientů není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Starší populace

U pacientů starších než 65 let není úprava dávky nutná.

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně ráno a večer, s jídlem nebo nalačno. Potahované tablety se polykají spolu s vodou.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    Středně těžká až těžká porucha funkce j ater, tj. třída B nebo C podle Child-Pugha (viz bod 5.2)

-    Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo alaninaminotransferázy (ALT) vyšší než trojnásobek horního limitu normálu (viz bod 4.4)

-    Současné užívání cyklosporinu A (viz bod 4.5)

-    Těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

-    Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají spolehlivou antikoncepční metodu (viz body 4.4, 4.5 a 4.6)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost bosentanu nebyla stanovena u pacientů s těžkou plicní arteriální hypertenzí. Při zhoršení klinického stavu je třeba zvážit přechod na terapii doporučovanou při pokročilých stadiích onemocnění (např. epoprostenol) (viz bod 4.2).

U pacientů s plicní arteriální hypertenzí stupně I podle funkční klasifikace WHO nebyl stanoven poměr přínosů a rizik bosentanu.

Bosentan má být nasazen pouze v případě systémového systolického krevního tlaku vyššího než 85 mmHg.

U bosentanu nebyl prokázán příznivý účinek na hojení stávajících digitálních ulcerací.

Jaterní funkce

Zvýšení hladin jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy (AST a/nebo ALT) ve spojitosti s bosentanem je závislé na velikosti dávky. Změny hladin jaterních enzymů obvykle nastávají během prvních 26 týdnů léčby, mohou ale v průběhu léčby nastat i později (viz bod 4.8). Toto zvýšení může být částečně důsledkem kompetitivní inhibice eliminace žlučových solí z hepatocytů, ve výskytu poruch jaterní funkce jsou ale pravděpodobně zapojeny ještě další mechanismy, které dosud nebyly jasně určeny. Není vyloučena akumulace bosentanu v hepatocytech, která vede k cytolýze s potenciálním těžkým poškozením jater, případně nějaký imunologický mechanismus. Riziko poruchy funkce jater může být také zvýšeno v případech, kdy jsou současně s bosentanem podávány léčivé přípravky, které j sou inhibitory exportní pumpy žlučových solí, např. rifampicin, glibenklamid nebo cyklosporin A (viz body 4.3 a 4.5), k dispozici jsou ale pouze omezené údaje.

ULN= horní limit normálu

Koncentrace hemoglobinu

Léčba bosentanem je spojena s poklesem koncentrace hemoglobinu, závislým na dávce (viz bod 4.8). Ve studiích kontrolovaných placebem nebylo na dávce bosentanu závislé snížení koncentrace hemoglobinu progresivní a po prvních 4-12 týdnech léčby se stabilizovalo. Koncentrace hemoglobinu je doporučeno zkontrolovat před zahájením léčby, jednou měsíčně během prvních 4 měsíců a poté čtvrtletně. Jestliže nastane klinicky relevantní pokles koncentrace hemoglobinu, je třeba provést další hodnocení a šetření s cílem zjistit příčinu a potřebu specifické léčby. V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anémie, které vyžadovaly transfuzi červených krvinek (viz bod 4.8).

Ženy ve fertilním věku

Protože přípravek Bosentan Actavis může způsobit neúčinnost hormonálních antikoncepčních přípravků a vzhledem

k riziku zhoršení pulmonární arteriální hypertenze v průběhu těhotenství a také k teratogenním účinkům sledovaným u zvířat:

-    u žen ve fertilním věku nesmí být léčba přípravkem Bosentan Actavis započata, pokud nepoužívají spolehlivou antikoncepci a pokud není výsledek těhotenského testu před terapií negativní

-    hormonální antikoncepce se během léčby přípravkem Bosentan Actavis nesmí používat jako jediná metoda antikoncepce

-    během léčby se doporučuje provádět každý měsíc těhotenský test, aby bylo možné časné zjištění těhotenství

Další informace viz body 4.5 a 4.6.

Plicní venookluzivní nemoc

U vazodilatancií (hlavně prostacyklinů) použitých u pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly popsány případy plicního edému. Pokud se během podávání bosentanu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí objeví příznaky plicního edému, je třeba zvážit možnost přidružené plicní venookluzivní nemoci. V období po uvedení na trh byly vzácně popsány případy plicního edému u pacientů léčených bosentanem, u nichž bylo podezření na diagnózu plicní venookluzivní nemoci.

Pacienti s plicní arteriální hypertenzí se současným selháním levé komory

U pacientů s plicní hypertenzí a současnou poruchou funkce levé komory nebyla provedena žádná specifická studie. V jedné placebem kontrolované studii (studii AC-052-301/302 [ENABLE 1 a 2]) bylo ale léčeno 1 611 pacientů (804 bosentanem a 807 placebem) s těžkým chronickým srdečním selháním (CHF) se střední dobou trvání léčby 1,5 roku. V této studii došlo během prvních 4-8 týdnů léčby bosentanem ke zvýšení incidence hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání, což mohlo být důsledkem retence tekutin. V této studii se retence tekutin projevovala časným nárůstem tělesné hmotnosti, sníženou koncentrací hemoglobinu a zvýšeným výskytem otoku dolních končetin. Na konci této studie neexistoval mezi pacienty léčenými bosentanem a pacienty léčenými placebem žádný rozdíl v celkovém výskytu hospitalizace kvůli srdečnímu selhání ani v mortalitě. Proto je doporučeno, aby u pacientů byly monitorovány příznaky retence tekutin (např. nárůst tělesné hmotnosti), zejména pokud pacient současně trpí těžkou systolickou dysfunkcí. Pokud se takové příznaky objeví, je doporučeno zahájit léčbu diuretiky, případně zvýšit dávku diuretik již podávaných. Léčbu diuretiky je třeba zvážit u pacientů, kteří vykazují známky retence tekutin již před zahájením léčby přípravkem Bosentan Actavis.

Plicní arteriální hypertenze spojená s infekcí HIV

S používáním bosentanu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve spojitosti s infekcí HIV, léčených antiretrovirovými léčivými přípravky, jsou jen omezené zkušenosti z klinických studií (viz bod 5.1). Studie interakce mezi bosentanem a lopinavirem + ritonavirem u zdravých subjektů ukázala zvýšené koncentrace bosentanu v plazmě s maximální hladinou během prvních 4 dnů léčby (viz bod 4.5). Při zahájení léčby přípravkem Bosentan Actavis u pacientů, kteří potřebují ritonavirem potencované inhibitory proteáz, by měla být pečlivě monitorována pacientova snášenlivost přípravku Bosentan Actavis, přičemž zvláštní pozornost by měla být na počátku iniciační fáze věnována riziku hypotenze a testům jaterních funkcí. Když se bosentan používá v kombinaci s antiretrovirovými léčivými přípravky, nelze vyloučit zvýšené dlouhodobé riziko jaterní toxicity a nežádoucích hematologických účinků. V důsledku potenciálních interakcí v souvislosti s indukčním účinkem bosentanu na CYP450 (viz bod

4.5) , který by mohl ovlivnit účinnost antiretrovirové terapie, by u těchto pacientů měla být rovněž pečlivě monitorována infekce HIV.

Plicní hypertenze sekundární k chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)

Bezpečnost a snášenlivost bosentanu byla zkoumána v explorativní nekontrolované 12týdenní studii u 11 pacientů s plicní hypertenzí sekundární k těžké chronické obstrukční plicní nemoci (stadia III podle klasifikace GOLD). Bylo pozorováno zvýšení minutové ventilace a snížení saturace kyslíkem a nejčastějším nežádoucím účinkem byla dušnost, která po vysazení bosentanu odezněla.

Současné užívání s jinými léčivými přípravky

Současné užívání přípravku Bosentan Actavis s cyklosporinem A je kontraindikováno (viz body 4.3 a

4.5)

Současné užívání přípravku Bosentan Actavis s glibenklamidem, flukonazolem a rifampicinem se nedoporučuje. Pro další podrobnosti viz bod 4.5.

Je třeba se vyhnout současnému podávání jak inhibitoru CYP3A4, tak inhibitoru CYP2C9 s přípravkem Bosentan Actavis (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bosentan je induktorem izoenzymů cytochromu P450 (CYP) CYP2C9 a CYP3A4. In vitro údaje naznačují také indukci CYP2C19. Při současném podávání přípravku Bosentan Actavis proto dojde ke snížení plazmatických koncentrací látek metabolizovaných těmito izoenzymy. Je třeba vzít v úvahu možnost změny účinnosti léčivých přípravků metabolizovaných těmito izoenzymy. Po zahájení současné léčby přípravkem Bosentan Actavis, změně dávky nebo jejím vysazení může být u těchto přípravků nutná úprava dávkování.

Bosentan je metabolizován izoenzymy CYP2C9 a CYP3A4. Inhibice těchto izoenzymů může zvýšit koncentraci bosentanu v plazmě (viz ketokonazol). Vliv inhibitorů CYP2C9 na koncentraci bosentanu nebyl studován. Tuto kombinaci je třeba používat s opatrností.

Flukonazol a další inhibitory CYP2C9 a CYP3A4: Současné podávání s flukonazolem, který inhibuje hlavně CYP2C9, ale do určité míry také CYP3A4, by mohlo vést k velkému zvýšení koncentrací bosentanu v plazmě. Tato kombinace se nedoporučuje. Ze stejné příčiny se nedoporučuje současné podávání jak silného inhibitoru CYP3A4 (například ketokonazolu, itrakonazolu nebo ritonaviru), tak inhibitoru CYP2C9 (například vorikonazolu) s přípravkem Bosentan Actavis.

Cyklosporin A: Současné podávání přípravku Bosentan Actavis a cyklosporinu A (inhibitoru kalcineurinu) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Při jejich současném podávání byly počáteční minimální (trough) koncentrace bosentanu přibližně 30krát vyšší než koncentrace naměřené po podávání bosentanu samotného. V rovnovážném stavu byly koncentrace bosentanu v plazmě třikrát až čtyřikrát vyšší než u bosentanu samotného. Mechanismus této interakce spočívá s nejvyšší pravděpodobností v cyklosporinem navozené inhibici vychytávání bosentanu do hepatocytů, zprostředkovaného transportními proteiny. Koncentrace cyklosporinu A (substrátu CYP3A4) v krvi se snížily přibližně o 50 %. To je pravděpodobně způsobeno indukcí CYP3A4 navozenou bosentanem.

Takrolimus, sirolimus: Současné podávání takrolimu nebo sirolimu a bosentanu nebylo u člověka studováno, nicméně současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Bosentan Actavis může vést ke zvýšeným koncentracím bosentanu v plazmě analogicky jako u současného podávání s cyklosporinem A. Současné užívání přípravku Bosentan Actavis může snížit koncentrace takrolimu a sirolimu v plazmě. Proto nelze současné užívání přípravku Bosentan Actavis a takrolimu nebo sirolimu doporučit. U pacientů, kteří tuto kombinaci potřebují, by měly být pečlivě monitorovány nežádoucí účinky spojené s přípravkem Bosentan Actavis a koncentrace takrolimu a sirolimu v krvi.

Glibenklamid: Současné podávání 125 mg bosentanu dvakrát denně po dobu 5 dnů snížilo koncentrace glibenklamidu (substrátu CYP3A4) v plazmě o 40 % při potenciálním významném snížení hypoglykemického účinku. Snížily se také koncentrace bosentanu v plazmě o 29 %. U pacientů dostávajících současnou terapii byl také pozorován zvýšený výskyt vzestupu hladin aminotransferáz. Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují exportní pumpu žlučových kyselin, což by mohlo vysvětlit zvýšenou hladinu aminotransferáz. V tomto kontextu by se tato kombinace neměla používat (viz bod 4.4). U dalších derivátů sulfonylmočoviny nejsou dostupné žádné údaje o interakci léčiv.

Rifampicin: Současné podávání bosentanu v dávce 125 mg dvakrát denně 9 zdravým subjektům po dobu 7 dnů spolu s rifampicinem, silným induktorem CYP2C9 a CYP3A4, vedlo ke snížení koncentrací bosentanu v plazmě o 58 % a v jednotlivých případech toto snížení mohlo dosahovat téměř 90 %. V důsledku toho lze při současném podávání s rifampicinem očekávat významně snížený účinek bosentanu. Současné užívání rifampicinu a bosentanu se nedoporučuje. U dalších induktorů CYP3A4, např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalky tečkované, údaje chybějí, očekává se ale, že jejich současné podávání povede ke snížené systémové expozici bosentanu. Nelze vyloučit klinicky významné snížení účinnosti.

Lopinavir + ritonavir (a další ritonavirem potencované inhibitory proteáz): Současné podávání bosentanu v dávce 125 mg dvakrát denně a lopinaviru 400 mg + ritonaviru 100 mg dvakrát denně po dobu 9,5 dne u zdravých dobrovolníků vedlo k navýšení počátečních minimálních (trough) koncentrací bosentanu v plazmě na přibližně 48násobek koncentrací naměřených po podávání samotného bosentanu. Devátý den byly koncentrace bosentanu v plazmě přibližně 5krát vyšší než koncentrace při podávání samotného bosentanu. Nejpravděpodobnějšími příčinami této interakce je ritonavirem navozená inhibice vychytávání do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny a inhibice CYP3A4, které obě vedou ke snížení clearance bosentanu. Při současném podávání s lopinavirem + ritonavirem nebo jinými ritonavirem potencovanými inhibitory proteáz by měla být u pacientů monitorována jejich snášenlivost přípravku Bosentan Actavis.

Po současném podávání bosentanu po dobu 9,5 dne se plazmatické expozice lopinaviru a ritonaviru snížily na klinicky nevýznamný rozsah (přibližně o 14 %, respektive 17 %). Plné indukce bosentanem však nemuselo být dosaženo a další poklesy inhibitorů proteáz nelze vyloučit. Je doporučeno pečlivé monitorování terapie HIV. Podobné účinky lze očekávat u dalších ritonavirem potencovaných inhibitorů proteáz (viz bod 4.4).

Další antiretrovirové přípravky: Kvůli nedostatku údajů nelze k dalším dostupným antiretrovirovým přípravkům poskytnout žádná specifická doporučení. Je třeba zdůraznit, že kvůli značné hepatotoxicitě nevirapinu, která by se mohla kumulovat s jaterní toxicitou bosentanu, se tato kombinace nedoporučuje.

Hormonální kontraceptiva: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů s jednou dávkou perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 ^g snížilo AUC (plochu pod křivkou koncentrace) u norethisteronu o 14 % a u ethinylestradiolu o 31 %. Snížení expozice však u jednotlivých subjektů činilo až 56 %, respektive 66 %. Proto není samotná hormonální antikoncepce, bez ohledu na způsob podání (tj. perorální, injekční, transdermální nebo implantabilní formu), pokládána za spolehlivou antikoncepční metodu (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin: Současné podávání bosentanu v dávce 500 mg dvakrát denně po dobu 6 dní snížilo plazmatickou koncentraci S-warfarinu (substrátu CYP2C9) o 29 % a také R-warfarinu (substrátu CYP3A4) o 38 %. Klinické zkušenosti se současným podáváním bosentanu s warfarinem u pacientů s

7

plicní arteriální hypertenzí neukázaly klinicky relevantní změny mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo dávky warfarinu (na začátku versus na konci klinických studií).

Četnost změn dávkování warfarinu v průběhu studií v důsledku změn INR nebo v důsledku nežádoucích příhod však byla u pacientů léčených bosentanem i u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, podobná.

Při nasazení bosentanu není nutná úprava dávkování warfarinu ani podobných perorálních antikoagulačních přípravků, je však doporučeno intenzivnější monitorování INR, zejména během období zahájení užívání bosentanu a zvyšování jeho dávky.

Simvastatin: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů snížilo plazmatickou koncentraci simvastatinu (substrátu CYP3A4) o 34 % a jeho P-hydroxykyseliny jako aktivního metabolitu o 46 %. Koncentrace bosentanu v plazmě nebyly současným užíváním simvastatinu ovlivněny. Je třeba vzít v úvahu monitorování hladin cholesterolu a následnou úpravu dávkování.

Ketokonazol: Současné podávání bosentanu v dávce 62,5 mg dvakrát denně po dobu 6 dnů spolu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, zvýšilo koncentrace bosentanu v plazmě přibližně dvojnásobně. Úprava dávkování přípravku Bosentan Actavis není pokládána za nutnou. Třebaže to nebylo prokázáno ve studiích in vivo, podobná zvýšení koncentrací bosentanu v plazmě se očekávají i u dalších silných inhibitorů CYP3A4 (například itrakonazolu nebo ritonaviru). Při kombinování s inhibitorem CYP3A4 však u pacientů, kteří špatně metabolizují CYP2C9, hrozí riziko většího zvýšení koncentrací bosentanu v plazmě; to by mohlo vést k potenciálním škodlivým nežádoucím účinkům.

Epoprostenol: Omezené údaje získané ze studie (AC-052-356 [BREATHE-3]), v níž 10 dětských pacientů dostávalo kombinaci bosentanu a epoprostenolu, ukazují, že po podání jak jediné dávky, tak více dávek byly hodnoty C_max a AUC u bosentanu u pacientů s kontinuální infuzí epoprostenolu i bez ní podobné (viz bod 5.1).

Sildenafil: Současné podávání bosentanu v dávce 125 mg dvakrát denně (v rovnovážném stavu) spolu se sildenafilem 80 mg třikrát denně (v rovnovážném stavu) po dobu 6 dnů u zdravých dobrovolníků vedlo k poklesu hodnoty AUC u sildenafilu o 63 % a ke zvýšení hodnoty AUC u bosentanu o 50 %. V případě současného podávání je doporučena opatrnost.

Digoxin: Současné podávání bosentanu v dávce 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů spolu s digoxinem snížilo u digoxinu hodnotu AUC o 12 %, hodnotu C_maxo 9 % a hodnotu C_min o 23 %. Mechanismem této interakce může být indukce P-glykoproteinu. Tato interakce pravděpodobně není klinický významná.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (teratogenitu, embryotoxicitu, viz bod 5.3). O použití bosentanu u těhotných žen neexistují spolehlivé údaje. Možné riziko pro člověka je stále neznámé. Přípravek Bosentan Actavis je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Použití u žen ve fertilním věku

Před zahájením léčby přípravkem Bosentan Actavis u žen ve fertilním věku je třeba zkontrolovat, že žena není těhotná, poskytnout vhodné poradenství ohledně spolehlivých metod antikoncepce a zahájit spolehlivou antikoncepci. Pacientky i předepisující lékaři si musejí uvědomit, že v důsledku potenciálních farmakokinetických interakcí může přípravek Bosentan Actavis způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženy ve fertilním věku proto nesmějí používat hormonální antikoncepci (zahrnující perorální, injekční, transdermální a implantabilní formy) jako jedinou antikoncepční metodu, ale musejí používat ještě další nebo alternativní spolehlivou metodu antikoncepce. Pokud se u jednotlivých pacientek vyskytnou jakékoli pochybnosti o tom, jaké doporučení by jim ohledně antikoncepce mělo být poskytnuto, je doporučena konzultace s gynekologem. Kvůli možnosti selhání hormonální antikoncepce během léčby přípravkem Bosentan Actavis a také s vědomím rizika vážného zhoršení plicní hypertenze při

8

těhotenství je během léčby přípravkem Bosentan Actavis doporučeno provádět každý měsíc těhotenské testy, které umožní časné zjištění těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je bosentan vylučován do mateřského mléka. Během léčby přípravkem Bosentan Actavis není kojení doporučeno.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly testikulární účinky (viz bod 5.3). Ve studii zjišťující účinky bosentanu na testikulární funkce u mužských pacientů s PAH se po 3 nebo 6 měsících léčby bosentanem u 8 z 24 pacientů prokázaly snížené koncentrace spermatu v porovnání s výchozími hodnotami, a to nejméně

0    42 %. Na základě těchto zjištění a předklinických údajů nelze vyloučit, že by bosentan mohl mít u mužů škodlivé účinky na spermatogenezi. U chlapců nelze po léčbě bosentanem vyloučit dlouhodobý vliv na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie ke zhodnocení přímého vlivu bosentanu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně přípravek Bosentan Actavis může způsobit hypotenzi s příznaky jako

závrať nebo synkopa, které by mohly schopnost řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit.

4.8    Nežádoucí účinky

Ve 20 studiích kontrolovaných placebem, prováděných na základě různých terapeutických indikací, bylo celkem 2 486 pacientů léčeno bosentanem při denních dávkách v rozmezí 100 až 2000 mg a

1    838 pacientů bylo léčeno placebem. Průměrná doba trvání léčby byla 45 týdnů. Nežádoucí účinky byly definovány jako příhody vyskytující se u alespoň 1 % pacientů léčených bosentanem při frekvenci vyšší alespoň o 0,5 % než u placeba. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy (11,5 %), edém/retence tekutin (13,2 %), abnormální výsledky testů jaterních funkcí (10,9 %) a anémie/pokles hemoglobinu (9,9 %).

Léčba bosentanem souvisela se vzestupy jaterních aminotransferáz a poklesy koncentrace hemoglobinu v závislosti na dávce (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Nežádoucí účinky sledované ve 20 placebem kontrolovaných studiích s bosentanem a po uvedení přípravku na trh jsou řazeny do skupin podle četnosti výskytu s použitím následující konvence: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Ve výskytu nežádoucích účinků nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly mezi celkovým souborem dat a jednotlivými schválenými indikacemi.

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Anémie, pokles hemoglobinu (viz bod 4.4)
	Není známo	Anémie nebo pokles hemoglobinu vyžadující transfuzi erytrocytů1
	Méně časté	T rombocytopenie1
	Méně časté	Neutropenie, leukopenie1
Poruchy imunitního systému	Časté	Hypersenzitivní reakce (včetně dermatitidy, svědění a vyrážky)2
	Vzácné	Anafylaxe a/nebo angioedém1

¹Údaje získané po uvedení přípravku na trh, frekvence jsou založeny na statistickém modelování údajů

z placebem kontrolovaných klinických studií

2

Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u 9,9 % pacientů užívajících bosentan a u 9,1 % pacientů dostávajících placebo.

Bolest hlavy byla udávána u 11,5 % pacientů užívajících bosentan a u 9,8 % pacientů dostávajících placebo.

⁴    Tyto typy reakcí se též mohou vztahovat k základnímu onemocnění.

⁵    Edém nebo retence tekutin byly hlášeny u 13,2 % pacientů užívajících bosentan a u 10,9 % pacientů dostávajících placebo.

Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy neobjasněné cirhózy jater po dlouhodobé terapii bosentanem u pacientů s vícečetnými komorbiditami a polypragmázií. Vyskytly se též vzácné případy jaterního selhání. Tyto případy zdůrazňují význam přísného dodržování měsíčního rozpisu sledování jaterních funkcí po dobu léčby přípravkem Bosentan Actavis (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nekontrolované klinické studie u pediatrických pacientů:

Profil bezpečnosti v první pediatrické nekontrolované studii provedené s potahovanými tabletami (BREATHE-3: n = 19, střední hodnota věku 10 let [rozmezí 3 až 15 let], otevřená, bosentan 2 mg/kg dvakrát denně, trvání léčby 12 týdnů) byl podobný jako v pivotních studiích u dospělých pacientů s PAH. Ve studii BREATHE-3 byly nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí (21 %), bolest hlavy a abnormální testy jaterních funkcí (oba po 16 %).

Souhrná analýza nekontrolovaných pediatrických studií provedených u PAH s bosentanem v dávce 32 mg ve formě dispergovatelných tablet (FUTURE 1/2, FUTURE 3/prodloužení) zahrnovala celkem 100 dětí léčených bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n = 33), 2 mg/kg třikrát denně (n = 31) nebo 4 mg/kg dvakrát denně (n = 36). Při zařazení bylo šest pacientů ve věku 3 měsíce až 1 rok, 15 dětí bylo ve věku v rozmezí 1 rok až méně než 2 roky a 79 dětí bylo ve věku 2 až 12 let. Střední hodnota doby trvání léčby byla 71,8 týdne (rozmezí 0,4 až 258 týdnů).

Bezpečnostní profil byl v této souhrnné analýze nekontrolovaných pediatrických studií podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotních studiích u dospělých pacientů s PAH s výjimkou

10

infekcí, které byly hlášeny častěji než u dospělých (69,0 % vs. 41,3 %). Tento rozdíl v četnosti infekcí může být zčásti způsoben vyšší střední hodnotou doby expozice léčbě v pediatrickém souboru (střední hodnota 71,8 týdne) v porovnání se souborem dospělých (střední hodnota 17,4 týdne). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce horních cest dýchacích (25 %), plicní (arteriální) hypertenze (20 %), nasofaryngitida (17 %), pyrexie (15 %), zvracení (13 %), bronchitida (10 %), bolest břicha (10 %) a průjem (10 %). V četnostech nežádoucích účinků nebyl mezi pacienty staršími a mladšími než 2 roky žádný relevantní rozdíl, nicméně toto zjištění je založeno pouze na 21 dětech mladších 2 let včetně 6 pacientů ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem. Nežádoucí účinky typu jaterních abnormalit a anémie/poklesu hemoglobinu se objevily u 9, respektive u 5 % pacientů.

V randomizované, placebem kontrolované studii provedené u pacientů s PPHN (FUTURE-4) bylo bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně ve formě dispergovatelných tablet léčeno celkem 13 novorozenců (8 pacientů bylo na placebu). Střední doba trvání léčby byla 4,5 dne u bosentanu (rozmezí 0,5 až 10,0 dní) a 4,0 dny u placeba (rozmezí 2,5 až 6,5 dne). Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených bosentanem a u pacientů léčených placebem byly, v uvedeném pořadí, anémie nebo pokles hemoglobinu (7 a 2 pacienti), generalizovaný edém (3 a 0 pacientů) a zvracení (2 a 0 pacientů).

Změny laboratorních hodnot

Zhoršení jaterních funkcí

V    klinickém programu se obecně během prvních 26 týdnů léčby vyskytovala na dávce závislá zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz, která se obvykle rozvinula postupně a byla převážně asymptomatická. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy cirhózy jater a selhání jater.

Mechanizmus tohoto nežádoucího účinku není jasný. Tato zvýšení aminotransferáz se mohou při pokračující terapii udržovací dávkou bosentanu nebo po snížení dávky vrátit spontánně k výchozím hodnotám, nicméně někdy může být nutné léčbu přerušit nebo ukončit (viz bod 4.4).

Ve 20 integrovaných, placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zvýšení jaterních aminotransferáz na > 3násobek horního limitu normálu (HLN) u 11,2 % pacientů léčených bosentanem ve srovnání s 2,4 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Zvýšení na > 8 x HLN bylo pozorováno u 3,6 % pacientů léčených bosentanem a u 0,4 % pacientů dostávajících placebo. Zvýšení aminotransferáz souvisela se zvýšeným bilirubinem (> 2 x HLN) bez důkazu biliární obstrukce u 0,2 % (5 pacientů) léčených bosentanem a u 0,3 % (6 pacientů) dostávajících placebo.

V    souhrnné analýze provedené u 100 pacientů s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií FUTURE 1/2 a FUTURE 3/prodloužení byla zvýšení jaterních aminotransferáz > 3 x HLN pozorována u 2 % pacientů.

Ve studii FUTURE-4 zahrnující 13 novorozenců s PPHN léčených bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně po dobu kratší než 10 dní (rozmezí 0,5 až 10,0 dní) se během léčby nevyskytly žádné případy zvýšení jaterních aminotransferáz > 3 x HLN, nicméně 3 dny po ukončení léčby bosentanem se objevil jeden případ hepatitidy.

Hemoglobin

V    placebem kontrolovaných studiích u dospělých bylo hlášeno snížení koncentrace hemoglobinu z výchozí hodnoty na hodnotu nižší než 10 g/dl u 8,0 % pacientů léčených bosentanem a u 3,9 % pacientů, kteří dostávali placebo (viz bod 4.4).

V    souhrnné analýze provedené u 100 dětí s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií FUTURE 1/2 a FUTURE 3/prodloužení byl u 10,0 % pacientů hlášen pokles koncentrací hemoglobinu

z výchozích hodnot na méně než 10 g/dl. K poklesu pod 8 g/dl nedošlo.

11

Ve studii FUTURE-4 se během léčby u 6 ze 13 novorozenců s PPHN léčených bosentanem vyskytl pokles hemoglobinu z výchozích hodnot v rámci referečního rozmezí na hodnoty nižší než je spodní limit normálu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování

Bosentan byl aplikován jako jednotlivá dávka zdravým jedincům až do množství 2400 mg a u pacientů s jiným onemocněním než plicní hypertenzí až do množství 2000 mg/den po dobu dvou měsíců. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla bolest hlavy mírné až střední intenzity.

Silné předávkování může mít za následek výraznou hypotenzi vyžadující aktivní kardiovaskulární podporu. V období po uvedení na trh byl hlášen 1 případ předávkování množstvím 10 000 mg bosentanu, které požil jeden dospívající pacient mužského pohlaví. Měl příznaky nauzey, zvracení, hypotenze, závratě, pocení a rozmazaného vidění. Zcela se zotavil během 24 hodin při podpoře krevního tlaku. Poznámka: bosentan se dialýzou neodstraňuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX01 Mechanizmus účinku

Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru (ERA) s afinitou jak k endotelinovému receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B (ET_A a ET_B). Bosentan snižuje pulmonální i systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez zvýšení srdeční frekvence.

Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedním z nejúčinnějších známých vazokonstriktorů a může také způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a přestavbu a působí prozánětlivě. Tyto účinky jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na ETA a ETB receptory lokalizované v endotelu a buňkách hladké svaloviny cév. Koncentrace ET-1 ve tkáních a plazmě jsou zvýšeny při různých kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivové tkáně, včetně plicní arteriální hypertenze, sklerodermie, akutního a chronického srdečního selhání, ischémie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což svědčí pro patogenní roli ET-1 při těchto onemocněních. Při plicní arteriální hypertenzi a srdečním selhání, za nepřítomnosti antagonismu na endotelinovém receptoru, jsou zvýšené koncentrace ET-1 v silné korelaci se závažností a prognózou onemocnění.

Bosentan kompetuje s vazbou ET-1 a jiných ET peptidů na ET_A i ET_B receptory, s mírně vyšší afinitou k ET_A receptorům (Ki = 4,1-43 nanomolů) než k ET_B receptorům (Ki = 38 730 nanomolů). Bosentan je specifický antagonista ET receptorů a na jiné receptory se neváže.

Účinnost

Zvířecí modely

U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecích modelů plicní fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích.

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie u 32 (studie AC-052-351) a 213 (studie AC-052-352, [BREATHE-1]) dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí (primární plicní hypertenze nebo sekundární plicní hypertenze především u sklerodermie) se stupněm III-IV funkční klasifikace WHO. Po čtyřech týdnech aplikace bosentanu 62,5 mg dvakrát denně byly udržovacími dávkami hodnocenými v těchto studiích 125 mg dvakrát denně v AC-052-351 a 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně v AC-052-352.

Bosentan byl přidán ke stávající terapii pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií, vazodilatancií (např. blokátorů kalciových kanálů), diuretik, kyslíku a digoxinu, nikoli však epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající terapie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla pro každou studii změna vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí ve dvanáctém týdnu v první studii a v šestnáctém týdnu ve druhé studii. V obou studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. Prodloužení vzdálenosti chůze korigované k placebu bylo ve srovnání s výchozí hodnotou v primárním cílovém parametru každé studie 76 metrů (p = 0,02; t-test), respektive 44 metrů (p = 0,0002; Mannův-Whitneyův U test). Rozdíly mezi dvěma skupinami léčenými dávkou 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně nebyly statisticky významné, nicméně existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity ve skupině, které byla podávána dávka 250 mg dvakrát denně.

U podsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu znatelné po čtyřech týdnech terapie, nepochybně evidentní po osmi týdnech terapie a udrželo se až do 28 týdnů dvojitě zaslepené terapie.

V    retrospektivní analýze responderů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci WHO a dušnosti u 95 pacientů randomizovaných do skupiny, která v placebem kontrolovaných studiích dostávala bosentan 125 mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že v osmém týdnu došlo u 66 pacientů ke zlepšení, 22 pacientů bylo stabilizovaných a u 7 pacientů došlo ke zhoršení. Z 22 pacientů stabilizovaných v osmém týdnu došlo u šesti pacientů ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení. Ze sedmi pacientů, u kterých došlo ke zhoršení osmý týden, došlo u tří ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení.

Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze v první studii. Terapie bosentanem vedla k významnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku pravé síně.

Při léčbě bosentanem bylo pozorováno snížení projevů plicní arteriální hypertenze. Měření dušnosti během testů chůzí vykázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352 byla výchozí hodnota u 92 % z 213 pacientů klasifikována jako stupeň III funkční klasifikace WHO a 8 % jako stupeň IV. Terapie bosentanem vedla ke zlepšení u 42,4 % pacientů (placebo 30,4 %) funkční klasifikace WHO. Celková změna funkční klasifikace WHO během obou testů byla významně lepší u pacientů léčených bosentanem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve 28. týdnu byla léčba bosentanem spojena s významným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání s placebem (10,7 % vs 37,1 %; p = 0,0015).

V    randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii (AC-052-364; [EARLY]) dostávalo 185 pacientů s PAH třídy II funkční klasifikace WHO (s průměrnou výchozí

hodnotou ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí 435 m) bosentan 62,5 mg dvakrát denně po dobu 4 týdnů a poté 125 mg dvakrát denně (n = 93), nebo placebo (n = 92) po dobu 6 měsíců. Do studie byli zařazeni nemocní, kteří pro PAH dosud nebyli léčeni (n = 156) nebo užívali stabilní dávku sildenafilu (n = 29). Přidruženými primárními cílovými parametry byla změna plicní vaskulární rezistence (PVR) (v %) a rozdíl ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí oproti výchozí hodnotě po šesti měsících v porovnání s placebovou skupinou. Přiložená tabulka uvádí analýzy předem specifikované v protokolu.

	PVR (dyn.s/cm5)		Vzdálenost 6minutové chůze (m)
	Placebo (n=88)	Bosentan (n=80)	Placebo (n=91)	Bosentan (n=86)
Výchozí hodnota; průměr (směrodatná odchylka)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Změna oproti výchozí hodnotě; průměr (směrodatná odchylka)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Léčebný účinek	-22,6%		19
95% CL	O T CO 1		-4, 42
Hodnota-p	< 0,0001		0,0758

PVR = plicní vaskulární rezistence

Terapie bosentanem byla spojena se snížením výskytu klinického zhoršení definovaného jako kombinovaný parametr složený z progrese symptomů, hospitalizace pro PAH nebo úmrtí ve srovnání s placebem (poměrné snížení rizika 77 %, pro 95% interval spolehlivosti 20 % až 94 %, p = 0,0114). Hlavní složkou léčebného účinku bylo zlepšení komponenty progrese symptomů. Ve skupině léčené bosentanem došlo k jedné hospitalizaci kvůli zhoršení PAH a v placebové skupině došlo ke třem hospitalizacím. V průběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo zaznamenáno po jednom úmrtí v každé z obou sledovaných skupin, závěry ve smyslu přežití nelze proto jednoznačně vyvodit.

Ode všech 173 pacientů léčených bosentanem v kontrolované fázi a/nebo kteří přešli z placeba na bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY byly získány dlouhodobé údaje. Průměrná délka léčby bosentanem byla 3,6 ± 1,8 roku (až 6,1 roku), přičemž 73 % pacientů bylo léčeno nejméně 3 roky a 62 % nejméně 4 roky. Pacienti mohli být v otevřené prodloužené části studie léčeni dalšími léky k léčbě PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná plicní arteriální hypertenze (61 %). Celkem 78 % pacientů zůstalo ve funkční třídě II dle WHO. Odhady přežití dle Kaplana-Meiera byly 90, respektive 85 % za 3, respektive 4 roky po zahájení léčby. Ve stejných časech 88 % a 79 % pacientů nezaznamenalo zhoršení PAH (definováno jako úmrtí ze všech příčin, transplantace plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo subkutánními prostanoidy). Relativní přínos předchozí léčby placebem ve dvojitě zaslepené fázi a přínos jiných medikací nasazených v otevřené prodloužené části nejsou známy.

V prospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AC-052-405 [BREATHE-5]) dostávali pacienti s PAH stupně III funkční klasifikace WHO a Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním, bosentan 62,5 mg dvakrát denně po čtyři týdny a poté 125 mg dvakrát denně po dobu dalších dvanácti týdnů (n = 37, z nichž 31 mělo obousměrný zkrat převážně z prava do leva). Primárním cílem bylo prokázat, že bosentan nezhoršuje hypoxémii. Po 16 týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající bosentan zvýšila o 1,0 % (95% interval spolehlivosti - 0,7; 2,8 %) v porovnání se skupinou užívající placebo (n = 17 pacientů), což dokazuje, že bosentan nezpůsobil zhoršení hypoxémie. Průměrná plicní vaskulární rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena (s převažujícícím účinkem pozorovaným u podskupiny pacientů s obousměrným nitrosrdečním zkratem). Po 16 týdnech bylo průměrné prodloužení ušlé vzdálenosti upravená na placebo při šestiminutovém testu chůzí 53 m (p = 0,0079), což odráží zlepšení zátěžové kapacity. V otevřené prodloužené fázi (AC-052-409) studie

BREATHE-5 dostávalo 26 pacientů nadále během dalších 24 týdnů léčby (průměrně 24,4 ± 2,0 týdne) bosentan a, obecně, účinnost přetrvávala.

U 16 pacientů s PAH stupně III funkční klasifikace WHO se současnou infekcí HIV byla provedena otevřená, nekomparativní studie (AC-052-362; [BREATHE-4]). Pacienti byli léčeni bosentanem 62,5 mg dvakrát denně po čtyři týdny a potom 125 mg dvakrát denně po dobu dalších 12 týdnů. Po 16 týdnech léčby, oproti výchozímu stavu, bylo zjištěno významné zlepšení zátěžové kapacity: průměrné prodloužení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu chůzí o 91,4 metrů z průměrných 332,6 metrů při výchozím stavu (p<0,001). Ohledně účinků bosentanu na účinnost antiretrovirových léků nelze učinit žádné závěry (viz též bod 4.4).

Nejsou studie, které by prokázaly přínos léčby bosentanem na přežití. Kvalita života však byla dlouhodobě sledována u všech 235 pacientů léčených bosentanem ve dvou klíčových, placebem kontrolovaných studiích (AC-052-351 a AC-052-352) a/nebo ve dvou jejich nekontrolovaných otevřených prodlouženích. Průměrná doba expozice bosentanu byla 1,9 roku ± 0,7 roku; (min: 0,1 roku; max: 3,3 roku), přičemž pacienti byli sledováni průměrně 2,0 ± 0,6 roku. U většiny pacientů byla diagnostikována primární plicní hypertenze (72 %) a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do třídy III (84 %). V této celkové populaci byly odhady přežití podle Kaplana-Meiera 93, respektive 84 % za jeden a dva roky od zahájení léčby bosentanem. Odhady přežití byly nižší v podskupině pacientů s PAH, jež vznikla sekundárně k systémové skleróze. Odhady mohou být ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u 43 z 235 pacientů.

Studie provedená u dětí s plicní arteriální hypertenzí

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan ve formě potahovaných tablet byl hodnocen v otevřené nekontrolované studii u devatenácti pediatrických pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve věku 3 až 15 let. Tato studie byla původně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Pacienti měli primární plicní hypertenzi (10 pacientů) nebo plicní arteriální hypertenzi související s kongenitální srdeční vadou (9 pacientů) a byli při zahájení studie zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 15 pacientů, 79 %) nebo stupně III (n = 4 pacienti, 21 %). Pacienti byli na dobu dvanácti týdnů rozděleni do tří skupin podle tělesné hmotnosti a podle toho jim byla stanovena výše dávek bosentanu přibližně 2 mg/kg dvakrát denně. Polovina pacientů v každé skupině byla již léčena intravenózně podávaným epoprostenolem a dávka

epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu trvání studie.

Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Průměrné zvýšení výchozích hodnot srdečního indexu byla 0,5 l/min/m², průměrné snížení plicního arteriálního tlaku byla 8 mmHg a průměrné snížení plicní vaskulární rezistence (PVR) byla 389 dynseccm-⁵. Tato hemodynamická zlepšení výchozích hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez něj podobná. Změny výchozích hodnot parametrů zátěžové kapacity byly ve 12. týdnu vysoce variabilní a žádná z nich nebyla významná.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

Studie FUTURE 1 byla otevřenou, nekontrolovanou studií, která byla provedena s bosentanem ve formě dispergovatelných tablet podávaným v udržovací dávce 4 mg/kg dvakrát denně 36 pacientům od 2 do 11 let věku. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Na začátku studie měli pacienti idiopatickou (31 pacientů [86 %]) nebo familiární (5 pacientů [14 %]) PAH a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 23 pacientů, 64 %) nebo stupně III (n = 13 pacientů, 36 %). Ve studii FUTURE 1 byla střední doba expozice hodnocené léčbě 13,1 týdne (rozmezí: 8,4 až 21,1). 33 z těchto pacientů byla poskytnuta pokračující léčba bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 4 mg/kg dvakrát denně v nekontrolované prodloužené fázi studie FUTURE 2 po střední dobu celkového trvání léčby 2,3 roku (rozmezí: 0,2 až 5,0 roku). Na začátku studie FUTURE 1 užívalo 9 pacientů epoprostenol. U 9 pacientů byla během studie nově zahájena léčba specifická pro PAH. Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí, transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 78,9 %. Odhad celkového

15

přežití dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

V této otevřené, randomizované studii se 32 mg bosentanu ve formě dispergovatelných tablet bylo 64 dětí se stabilní PAH ve věku od 3 měsíců do 11 let randomizováno do skupiny léčené po dobu 24 týdnů bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n = 33) nebo 2 mg/kg třikrát denně (n = 31). 43 dětí (67,2 %) bylo ve věku > 2 roky až 11 let, 15 dětí (23,4 %) bylo ve věku mezi 1 a 2 roky a 6 dětí (9,4 %) bylo ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2), přičemž cílové parametry účinnosti byly pouze exploratorní. Etiologie PAH, podle klasifikace Dana Point, zahrnovala idiopatickou PAH (46 %), dědičnou PAH (3 %), PAH související s korektivním chirurgickým zákrokem na srdci (38 %) a PAH-městnavé srdeční selhání související s levo-pravými zkraty, včetně Eisenmengerova syndromu (13 %). Na začátku léčby hodnoceným přípravkem byli pacienti zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně I (n = 19 pacientů, 29 %), stupně II (n = 27 pacientů, 42 %) nebo stupně III (n = 18 pacientů, 28 %). Při vstupu do studie byli pacienti léčeni léčivými přípravky k léčbě PAH (nejčastěji samotným inhibitorem PDE-5 [sildenafil] samotný [35,9 %], samotným bosentanem [10,9 %] a u 10,9 % pacientů kombinací bosentanu, iloprostu a sildenafilu) a v průběhu studie pokračovali ve své léčbě PHA.

Na začátku studie byla méně než polovina zařazených pacientů (45,3 % = 29/64) léčena bosentanem samotným nekombinovaným s dalšími léčivými přípravky proti PAH. Během 24 týdnů hodnocené léčby 40,6 % pacientů (26/64) setrvalo na monoterapii bosentanem aniž by u nich došlo ke zhoršení. Analýza celkové zahrnuté populace (64 pacientů) prokázala, že většina zůstala během doby léčby přinejmenším stabilní (tj. bez zhoršení) na základě nepediatrického specifického funkčního hodnocení. dle WHO (97 % dvakrát denně, 100 % třikrát denně) a na základě lékařova celkového klinického dojmu (94 % dvakrát denně, 93 % třikrát denně). Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí, transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 24 týdnech byl 96,9 % ve skupině s podáváním dvakrát denně a 96,7 % ve skupině s podáváním třikrát denně.

Při podávání dávky 2 mg/kg třikrát denně v porovnání s dávkou 2 mg/kg dvakrát denně nebyl prokázán žádný klinický přínos.

Studie provedená u novorozenců s přetrvávajícíplicní hypertenzí novorozenců (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Šlo o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou randomizovanou studii u předčasně nebo v termínu narozených novorozenců (gestační věk 36 až 42 týdnů) s PPHN. Pacienti se suboptimální odpovědí na inhalovaný oxid dusnatý (iNO) navzdory nejméně 4 hodinám kontinuální léčby byli léčeni bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (N = 13) nebo placebem (N = 8) podávaným nasogastrickou sondou jako přídatná léčba k iNO do kompletního vysazení iNO nebo do selhání léčby (definované jako potřeba extrakorporální membránové oxygenace [ECMO] nebo nasazení alternativního plicního vasodilatátoru) po dobu maximálně 14 dní.

Střední doba expozice hodnocené léčbě byla 4,5 (rozmezí: 0,5 až 10,0) dní ve skupině léčené bosentanem a 4,0 (rozmezí: 2,5 až 6,5) dní ve skupině léčené placebem.

Výsledky u této populace nenaznačily dodatečný přínos bosentanu:

-    Střední doba do úplného vysazení iNO byla 3,7 dne (95% CLs 1,17, 6,95) u bosentanu a 2,9 dne (95% CLs 1,26, 4,23) u placeba (p = 0,34).

-    Střední doba do úplného vysazení mechanické ventilace byla 10,8 dne (95% CLs 3,21, 12,21 dne) u bosentanu a 8,6 dne (95% CLs 3,71, 9,66 dne) u placeba (p = 0,24).

-    U jednoho pacienta ve skupině léčené bosentanem došlo k selhání léčby (potřeba ECMO podle definice dle protokolu), což bylo stanoveno na základě zvyšujících se hodnot oxigenačního indexu během 8 hodin po první dávce hodnoceného léčiva. Tento pacient se během 60 dní následného pozorování uzdravil.

Kombinace s epoprostenolem

Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355 (BREATHE-2) a AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená paralelně uspořádaná studie bosentanu versus placebo u 33 pacientů se závažnou plicní arteriální hypertenzí, kteří dostávali souběžně terapii epoprostenolem. AC-052-356 byla otevřená, nekontrolovaná studie; 10 z 19 pediatrických pacientů bylo během dvanácti týdenní studie léčeno souběžně bosentanem a epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se nelišil od profilu očekávaného u každého přípravku a kombinovaná terapie byla dobře tolerována u dětí i dospělých. Klinický přínos kombinace nebyl prokázán.

Systémová skleróza s probíhajícím vředovým onemocněním prstů

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie u 122

(Studie AC-052-401 [RAPIDS-1] a 190 (Studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) dospělých pacientů se systémovou sklerózou a vředovým onemocněním prstů (buď stávající vředy na prstech nebo vředy na prstech během posledního roku v anamnéze). Ve studii AC-052-331 museli pacienti mít na prstu alespoň jeden vřed nedávného původu, přičemž napříč oběma studiemi mělo 85 % pacientů při zahájení studie stávající vředové onemocnění prstů. Po 4 týdnech podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát denně byla hodnocená udržovací dávka v obou těchto studiích 125 mg dvakrát denně. Trvání dvojitě zaslepené terapie bylo 16 týdnů ve studii AC-052-401 a 24 týdnů ve studii AC-052-331.

Základní způsoby léčby systémové sklerózy a vředů na prstech byly povoleny, pokud byly konstantní po dobu alespoň 1 měsíce před zahájením léčby a během období dvojitě zaslepené studie.

Počet nových vředů na prstech od zahájení do skončení studie byl v obou studiích primárním parametrem účinnosti. Léčba bosentanem vedla ve srovnání s placebem k menšímu počtu nových vředů na prstech v průběhu studie. Ve studii AC-052-401 se během 16 týdnů dvojitě zaslepené terapie vyvinulo

v průměru 1,4 nových vředů na prstech oproti 2,7 nových vředů na prstech ve skupině dostávající placebo (p = 0.0042). Ve studii AC-052-331 byly během 24 týdnů dvojitě zaslepené terapie odpovídající

hodnoty 1,9 oproti 2,7 nových vředů na prstech (p = 0,0351). V obou studiích měli pacienti léčení bosentanem nižší pravděpodobnost vývoje nových vředů na prstech v průběhu studie a byla u nich delší doba, než se vyvinul nový vřed naprstech, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Tento účinek bosentanu na snížení počtu nových vředů na prstech byl výraznější u pacientů s četnými vředy na prstech.

V žádné z těchto 2 studií nebyl pozorován žádný účinek na dobu hojení vředů na prstech.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých osob. Omezené údaje u pacientů ukazují, že vystavení vlivu bosentanu u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí je přibližně 2krát větší než u dospělých zdravých jedinců.

U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a distribuční objem klesají se zvýšenými intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po perorálním podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky 500 mg. Při vyšších perorálních dávkách roste Cmax a AUC méně, než by odpovídalo dávce.

Absorpce

U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost bosentanu přibližně 50 % a není ovlivněna potravou. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během 3 - 5 hodin.

Distribuce

Bosentan se silně váže (> 98 %) na plazmatické proteiny, zejména albumin. Bosentan neproniká do

erytrocytů.

Po intravenózní dávce 250 mg byl stanoven distribuční objem (Vss) přibližně osmnáct litrů. Biotransformace a vylučování

Po jedné intravenózní dávce 250 mg byla clearance 8,2 l/h. Terminální eliminační poločas (t1/2) je 5,4 hodiny.

Při opakovaném podání se plazmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na 50 až 65 % koncentrací stanovených po podání jedné dávky. Tento pokles je pravděpodobně důsledkem autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu je dosaženo během 3 až 5 dní.

Bosentan se metabolizuje v játrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9 a CYP3A4 a následně se vylučuje do žluči. V moči se naleznou méně než 3 % perorálně podané dávky.

Bosentan se metabolizuje na tři metabolity a pouze jeden z nich je farmakologicky aktivní. Tento metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto aktivnímu metabolitu větší než u zdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice tomuto aktivnímu metabolitu zvýšena.

Bosentan je induktorem CYP2C9 a CYP3A4 a pravděpodobně také CYP2C19 a P-glykoproteinu. In vitro bosentan inhibuje v kulturách hepatocytů exportní pumpu žlučových solí.

Údaje in vitro prokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované isoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Proto se neočekává, že by bosentan zvyšoval plazmatické koncentrace léčiv metabolizovaných těmito isoenzymy.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Na základě zkoumaného rozmezí každé proměnné se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu byla v dospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem.

Děti

Farmakokinetika byla u pediatrických pacientů hodnocena ve 4 klinických studiích (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 a FUTURE-4 viz bod 5.1). Vzhledem k omezeným údajům u dětí mladších 2 let je farmakokinetika v této věkové kategorii stále nedostatečně charakterizována.

Studie AC-052-356 [BREATHE-3]) hodnotila farmakokinetiku po jednorázovém a opakovaném perorálním podání bosentanu ve formě potahovaných tablet v dávce 2 mg/kg dvakrát denně u 19 dětí ve věku od 3 do 15 let s plicní arteriální hypertenzí (PAH). V této studii expozice bosentanu klesala s časem způsobem konzistentním se známými autoindukčními vlastnostmi bosentanu. Průměrné hodnoty AUC (CV %) bosentanu u pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno 31,25 mg, 62,5 mg nebo 125 mg dvakrát denně, byly po výše uvedených dávkách 3496 (49), 5428 (79), respektive 6124 (27) ngh/ml, přičemž byly nižší než hodnota 8149 (47) ngh/ml pozorovaná u dospělých pacientů s PAH, léčených 125 mg dvakrát denně. V rovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických pacientů vážících 10 až 20 kg, 20 až 40 kg a > 40 kg 43, 67, respektive 75 % systémové expozice u dospělých.

Ve studii AC-052-365 [FUTURE-1] byly dispergovatelné tablety podány 36 dětem s PAH ve stáří 2 až 11 let. Nebyla pozorována žádná závislost na dávce, protože koncentrace bosentanu v krevní plazmě v rovnovážném stavu a hodnoty AUC byly při dávkách 2 a 4 mg/kg podobné (AUCt : 3577 ng.h/ml pro 2 mg/kg dvakrát denně a 3371 ng.h/ml pro 4 mg/kg dvakrát denně). Průměrná expozice bosentanu byla u těchto pediatrických pacientů zhruba poloviční oproti expozici u dospělých dostávajících udržovací dávku 125 mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo značný přesah s hodnotami pro dospělé.

Ve studii AC-052-373 [FUTURE 3], využívající dispergovatelné tablety, byla expozice bosentanu u pacientů léčených dávkou 2 mg/kg dvakrát denně srovnatelná s expozicí ve studii FUTURE 1.

V celkové populaci (n = 31) vedla dávka 2 mg/kg dvakrát denně k denní expozici 8535 ngh/ml;

AUCt byla 4268 ngh/ml (CV: 61%). U pacientů mezi 3 měsíci a 2 lety věku byla denní expozice

18

7879 ngh/ml; AUCt byla 3939 ngh/ml (CV: 72%). U pacientů mezi 3 měsíci a 1 rokem věku (n = 2) byla AUCt 5914 ngh/ml (CV: 85%) a u pacientů mezi 1 až 2 roky věku (n = 7) byla AUCt 3507 ngh/ml (CV: 70%). U pacientů starších 2 let (n = 22) byla denní expozice 8820 ngh/ml; AUCt byla 4410 ngh/ml (CV: 58%). Dávkování bosentanu 2 mg/kg třikrát denně expozici nezvyšovalo, denní expozice byla 7275 ngh/ml, (CV: 83%, n = 27).

Na základě nálezů ze studií BREATHE-3, FUTURE 1 a FUTURE 3 se ukazuje, že expozice bosentanu dosahuje plató u dětských pacientů při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky převyšující 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg dvakrát denně nebo 2 mg/kg třikrát denně) nepovedou u pediatrických pacientů k vyšší expozici.

Ve studii AC-052-391 [FUTURE 4] provedené u novorozenců, se koncentrace bosentanu během prvního dávkovacího intervalu pomalu a kontinuálně zvyšovaly, což vedlo k nízké expozici (AUC0-12 v plné krvi: 164 ngh/ml, n = 11). V rovnovážném stavu AUCt v plné krvi byla 6165 ngh/ml (CV: 133%, n = 7), což se podobá expozici pozorované u dospělých pacientů s PAH léčených 125 mg dvakrát denně, přičemž se bere v úvahu distribuční poměr krev/plasma 0,6.

Následky těchto nálezů ohledně hepatotoxicity jsou neznámé. Pohlaví a současné užívání intravenózního epoprostenolu nemělo na farmakokinetiku bosentanu významný vliv.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) nebyly ve farmakokinetice pozorovány žádné významné změny. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater byla AUC bosentanu v rovnovážném stavu o 9 % vyšší a AUC aktivního metabolitu, Ro 48-5033, o 33 % vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Vliv středně závažné poruchy funkce jater (Child-Pugh třída B) na farmakokinetiku bosentanu a jeho primární metabolit Ro 48-5033 byl hodnocen ve studii zahrnující 5 pacientů s plicní hypertenzí související s portální hypertenzí a s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B a 3 pacienty s plicní arteriální hypertenzí z jiných příčin a s normální funkcí jater. U pacientů s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B byla střední hodnota (95% interval spolehlivosti) AUC bosentanu v rovnovážném stavu 360 (212-613) ng.h/ml, tj. 4,7krát vyšší, a střední hodnota (95% interval spolehlivosti) AUC aktivního metabolitu Ro 48-5033 byla 106 (58,4-192) ng.h/ml, tj. 12,4krát vyšší, než u pacientů s normální funkcí jater (bosentan: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC: 76,1 [9,07-638] ng.h/ml; Ro 48-5033: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng.h/ml). I když byl počet zařazených pacientů omezený a byla u nich pozorována vysoká variabilita, naznačují tyto údaje, že u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) dochází k výraznému zvýšení expozice bosentanu a jeho primárnímu metabolitu Ro 48-5033.

Farmakokinetika bosentanu nebyla u pacientů s Child-Pugh třídou C poruchy funkce jater hodnocena. Bosentan je u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater, tj. s Child-Pugh třídou B nebo C kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 30 ml/min) se plazmatické koncentrace bosentanu snížily přibližně o 10 %. Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se u těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Specifická klinická zkušenost u pacientů podstupujících dialýzu neexistuje. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého stupně vazby na proteiny se u bosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstranil z cirkulace dialýzou (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dvouletá studie kancerogenity u myší prokázala zvýšenou kombinovanou incidenci hepatocelulámích adenomů a karcinomů u myších samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích přibližně dvakrát až čtyřikrát vyšších než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u člověka. U potkanů vyvolalo perorální podávání bosentanu po dobu dvou let malé, významné zvýšení kombinované incidence adenomů a karcinomů folikulárních buněk štítné žlázy u samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích přibližně devětkrát až čtrnáctkrát vyšších, než

jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutické dávce u člověka. Testy genotoxicity byly negativní. U potkanů byla prokázána lehká nerovnováha hormonů štítné žlázy vyvolaná bosentanem. Nicméně se neprokázalo, že by bosentan ovlivňoval funkce štítné žlázy u lidí (tyroxin, TSH).

Vliv bosentanu na mitochondriální funkce není znám.

Bylo prokázáno, že bosentan je teratogenní u potkanů při plazmatických hladinách vyšších než 1,5násobek plazmatických koncentrací dosahovaných při terapeutické dávce u člověka. Teratogenní účinky, včetně malformace hlavy, faciálních oblastí a velkých cév, byly závislé na dávce. Podobné typy malformací pozorované u jiných antagonistů receptoru ET a u myší s vypnutým genem pro ET naznačují, že jde o účinek vlastní této třídě látek. U žen ve fertilním věku musí být přijata příslušná preventivní opatření (viz body 4.3, 4.4 a 4.6).

S chronickým podáváním antagonistů endotelinového receptoru hlodavcům je spojován rozvoj testikulární tubulární atrofie a zhoršení fertility.

Ve studiích fertility u samců a samic potkanů nebyl při plazmatických koncentracích 21krát, respektive 43krát vyšších, než j sou očekávané terapeutické hladiny u člověka, pozorován vliv na počet spermií, motilitu a životnost, ani na pářící schopnost nebo plodnost. Neexistoval ani žádný nežádoucí vliv na vývoj implantovaného embrya nebo na implantaci.

Lehce zvýšená incidence testikulární tubulární atrofie byla pozorována u potkanů, kterým byl podáván bosentan perorálně v dávkách 125 mg/kg/den (asi čtyřnásobek maximální doporučené dávky u člověka [maximum recommended human dose - MRHD] a nejnižší testovaná dávka) po dobu dvou let, nicméně nikoli u dávek až 1500 mg/kg/den (asi 50násobek MRHD) po dobu 6 měsíců. Ve studii toxicity na juvenilních potkanech, kde potkani dostávali bosentan od 4. dne po vrhu až do dospělosti, byly po odstavení pozorovány snížené absolutní hmotnosti varlat a nadvarlat a snížené počty spermií v nadvarlatech. Hladina, při které se nepozorují žádné nežádoucí účinky (NOAEL) byla 21násobkem (21 dní po vrhu) a 2,3násobkem (69 dní po vrhu) lidské terapeutické expozice.

Nicméně 21 dní po vrhu nebyly po 7násobku (samci) a 19násobku (samice) lidské terapeutické expozice zjištěny žádné účinky na celkový vývoj, růst, smyslové a kognitivní funkce, reprodukční schopnosti. V dospělosti (69 dní po vrhu) nebyly žádné účinky bosentanu zjištěny při 1,3násobku (samci) a 2,6násobku (samice) terapeutické expozice u dětí s PAH.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Kukuřičný škrob

Předbobtnalý škrob

Sodná sůl karboxymethylškrobu

Povidon

Glycerol-dibehenát

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Polyvinylalkohol (E1203)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol (E1521)

Mastek (E553b)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistry (PVC/Aclar /Al)

Velikosti balení: 10, 14, 30, 56, 60 a 112 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 - 78 220 Hafnarfjordur Island

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Bosentan Actavis 62,5 mg: 58/585/15-C Bosentan Actavis 125 mg: 58/586/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.12.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

16.12.2015

21