Příbalový Leták

Bortezomib Sun 3,5 Mg

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako ester kyseliny boronové s mannitolem). Po rozpuštění obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro subkutánní podání bortezomibum 2,5 mg.

Po rozpuštění obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro intravenózní podání bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Bortezomib SUN je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.

Bortezomib SUN je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib SUN je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib SUN je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a vedena pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s chemoterapeutickými látkami. Rekonstituci přípravku Bortezomib SUN musí provádět zdravotnický pracovník.

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu předchozí terapii)

Monoterapie

Bortezomib SUN se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce

1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly s přípravkem Bortezomib SUN. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s přípravkem Bortezomib SUN. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN musí být nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii

Léčba přípravkem Bortezomib SUN musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4).

Jakmile projevy toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem Bortezomib SUN znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla, nebo pokud se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o vysazení léčby přípravkem Bortezomib SUN, zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie

Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie, mají být léčeni, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem Bortezomib SUN pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené * úpravy dávkování u neuropatie související s bortezomibem v souvislosti s

neuropatií

Závažnost neuropatie

Úprava dávkování

Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých šlachových

reflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo ztráty funkce

Žádná

Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 (středně závažné příznaky, omezení instrumentálních aktivit denního života (Activities of Daily Living = ADL)**)

Snížit dávku přípravku Bortezomib SUN na 1,0 mg/m2

nebo

změnit dávkovací režim přípravku Bortezomib SUN na 1,3 mg/m2 jednou týdně

Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné příznaky;

omezení sebeobslužných ADL***)

Přerušit léčbu přípravkem Bortezomib SUN, dokud projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu přípravkem Bortezomib SUN a snížit dávku na 0,7 mg/m2 jednou týdně.

Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná

okamžitá intervence)

a/nebo závažná autonomní neuropatie

Vysadit přípravek Bortezomib SUN

* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na postmarketingové zkušenosti. Stupnice podle NcI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení s penězi apod.;

*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, a nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem

Bortezomib SUN se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN musí být nejméně 72 hodin.

Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m2 ve 4. den léčebného cyklu přípravku Bortezomib SUN ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku Bortezomib SUN.

Této kombinované léčby se může se podat až 8 cyklů, pokud pacient neprogredoval a toleroval léčbu. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat, pokud tolerují léčbu a nadále na ni odpovídají.

Podrobnější informace týkající se pegylovaného liposomálního doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem

Bortezomib SUN se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN musí být nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu přípravku Bortezomib SUN.

Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvíce po dobu dalších 4 cyklů. Podrobnější informace týkající se dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem Při úpravách dávkování přípravku Bortezomib SUN při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené v případě monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk

Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem

Bortezomib SUN se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 - 4 se Bortezomib SUN podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 - 9 se Bortezomib SUN podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN musí být odstup nejméně 72 hodin.

Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib SUN.

Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro Bortezomib SUN v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Bortezomib SUN dvakrát týdně (cykly 1 - 4)

Týden

1

2

3

4

5

6

Bzmb

Den --

-- Den

Den Den

Klidové

Den Den

Den Den

Klidové

(1,3 mg/m2)

1

4

8 11

období

22 25

29 32

období

M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)

Den Den Den Den 1 2 3 4

-- --

Klidové

období

-- --

-- --

Klidové

období

Bortezomib SUN jednou týdně (cykly 5 - 9)

Týden

1

2

3

4

5

6

Bzmb

(1,3 mg/m2)

Den -- -- -1

Den 8

Klidové

období

Den 22

Den 29

Klidové

období

M (9 mg/m2)

Den Den Den Den

--

Klidové

--

Klidové

P (60 mg/m2)

1 2 3 4

období

období

Bzmb = bortezomib SUN; M = melfalan; P = prednison


Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie

s melfalanem a prednisonem

Před zahájením nového cyklu léčby:

-    Počet trombocytů má být > 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být > 1,0 x 109/l

-    Nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku Bortezomib SUN v kombinaci s

melfalanem a prednisonem

Toxicita

Úprava nebo odložení dávkování

Hematologická toxicita během cyklu - V případě výskytu prodloužené neutropenie stupně 4 nebo

trombocytopenie nebo trombocytopenie s krvácením v předešlém cyklu

Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím cyklu.

- V případě počtu trombocytů < 30 x 109/l nebo ANC < 0,75 x 109/l v den podání přípravku Bortezomib SUN (kromě dne 1)

Léčbu přípravkem Bortezomib SUN je nutno vysadit

- V případě vynechání více dávek přípravku Bortezomib SUN v cyklu (> 3 dávky při podávání dvakrát týdně nebo > 2 dávky při podávání jednou týdně)

Dávku přípravku Bortezomib SUN je nutno snížit o 1 dávkovou úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)

Stupeň nehematologických toxicit > 3

Léčba přípravkem Bortezomib SUN se má přerušit do ustoupení příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit podávání přípravku Bortezomib SUN s dávkou o jednu úroveň nižší (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/mna 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené s bortezomibem buď dávku pozastavte a/nebo ji upravte, jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba)

Kombinovaná léčba s dexamethasonem

Bortezomib SUN se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce

1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN musí být odstup nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. den léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib SUN.

Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem

Bortezomib SUN se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce

1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 28denního

léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus.

Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN musí být odstup nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. den léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib SUN.

Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 - 14 a je-li dobře snášen, dávka se zvýší na 100 mg ve dnech 15 - 28, a poté může být dále zvýšena až na 200 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4).

Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí absolvovali 2 další cykly.

Tabulka 4: Dávkování přípravku Bortezomib SUN v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk

Bzmb+ Dx

Cykly 1 až 4

Týden

1

2

3

Bzmb (1,3 mg/m2)

Den 1, 4

Den 8, 11

Klidové období

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

Den 8, 9, 10, 11

-

Bzmb+Dx+T

Cyklus 1

Týden

1

2

3

4

Bzmb (1,3 mg/m2)

Den 1, 4

Den 8, 11

Klidové

období

Klidové

období

T 50 mg

Denně

Denně

-

-

T 100 mga

-

-

Denně

Denně

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

Den 8, 9, 10, 11

-

-

Cykly 2 až 4b

Bzmb (1,3 mg/m2)

Den 1, 4

Den 8, 11

Klidové

období

Klidové

období

T 200 mga

Denně

Denně

Denně

Denně

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

Den 8, 9, 10, 11

-

-

Bzmb= Bortezomib SUN; Dx=dexamethason; T=thalidomid

a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od cyklu 2 dále, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.

b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci

Úprava dávkování přípravku Bortezomib SUN je třeba se řídit pokyny pro úpravu dávek v monoterapii. Je-li Bortezomib SUN podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnu údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (MCL)

Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzmbR-CAP) Bortezomib SUN se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/mtělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem Bortezomib SUN, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem Bortezomib SUN. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN musí uplynout nejméně 72 hodin.

1. den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravku Bortezomib SUN se ve formě intravenózních infuzí podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.

Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby přípravku Bortezomib SUN.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Před zahájením nového cyklu léčby:

-    počty trombocytů musí být > 100 000 buněk/^l a absolutní počty neutrofilů (ANC) musí být

>    1 500 buněk/^l

-    u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty trombocytů

>    75 000 buněk/^l

-    hemoglobin > 8 g/dl

-    nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu přípravkem Bortezomib SUN je nutno vysadit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s přípravkem bortezomib stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále.

Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je nutno k léčbě trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk

Toxicita

Úprava nebo odklad dávkování

Hematologická toxicita

- Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s

horečkou, neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní, počty trombocytů < 10 000 buněk/^l

Léčbu přípravkem Bortezomib SUN je nutno vysadit na dobu až 2 týdnů, dokud pacient nebude mít ANC > 750 buněk/^l a počty trombocytů > 25 000 buněk/^l.

-    Pokud se po pozastavení podávání přípravku Bortezomib SUN toxicita neodezní, jak je definováno výše, musí se léčba přípravkem Bortezomib SUN ukončit.

-    Pokud se toxicita odezní, tj. pacient má ANC > 750 buněk/^l a počty trombocytů > 25 000 buněk/^l, lze přípravek Bortezomib SUN znovu nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/mnebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).

- Jsou-li v den podávání přípravku

Bortezomib SUN (kromě 1. dne každého cyklu) počty trombocytů < 25 000 buněk/^l nebo ANC < 750 buněk/^l

Léčbu přípravkem Bortezomib SUN je nutno vysadit

Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího, u nichž se má za to, že souvisí s přípravkem Bortezomib SUN

Léčbu přípravkem Bortezomib SUN je nutno vysadit, dokud symptomy toxicity neodezní na stupeň 2 nebo nižší. Poté lze přípravek Bortezomib SUN znovu nasadit v dávce snížené

0    jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na

1    mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii související s bortezomibem podávání přípravku Bortezomib SUN pozastavte a/nebo upravte, jak je uvedeno v tabulce 1.

Navíc, pokud se přípravek Bortezomib SUN podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit příslušné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Neexistují údaje, které by nasvědčovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let věku s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.

K dispozici nejsou studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování.

Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk bylo bortezomibu vystaveno 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a > 75 let, v uvedeném pořadí. U pacientů ve věku > 75 let byly oba režimy jak BzmbR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou přípravku Bortezomib SUN 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m(viz tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).

Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku Bortezomib SUN u pacientů s poruchou f funkce jater_

Stupeň poruchy funkce jater*

Hladina bilirubinu

Hladina SGOT (AST)

Modifikace počáteční dávky

Lehký

< 1,0x ULN

> ULN

Žádná

> 1,0x - 1,5x ULN

Jakákoli

Žádná

Středně těžký

> 1,5x - 3x ULN

Jakákoli

Snižte dávku přípravku Bortezomib SUN na 0,7 mg/mv prvním léčebném cyklu. Podle snášenlivosti pacienta zvažte v dalších cyklech zvýšení dávky na 1,0 mg/mnebo další snížení dávky na 0,5 mg/m2.

Těžký

> 3x ULN

Jakákoli

Zkratky: SGOT= sérová glutamát-oxaláttransamináza;

AST = aspartátaminotransferáza;ULN = horní hranice normálního rozmezí.

* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně těžká, těžká).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu

(CrCl) > 20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů

není nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin

(CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky

bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno Bortezomib SUN

podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). Současně dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale doporučení pro dávkování nemohou být stanovena.

Způsob podání

Bortezomib SUN je určen pouze k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.

Bortezomib SUN se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce

Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib SUN se podává jako 3 - 5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN musí uplynout nejméně 72 hodin.

Subkutánní injekce

Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib SUN aplikujte subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45 - 90°. Místa injekce je nutno při následných injekcích střídat.

Obj eví-li se po subkutánní injekci přípravku Bortezomib SUN lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok přípravku Bortezomib SUN o nižší koncentraci (bortezomib 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml) nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Pokud se přípravek Bortezomib SUN podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud je Bortezomib SUN podáván v kombinaci s jinými přípravky, je třeba se odkázat na jejich souhrny údajů o přípravcích pro další kontraindikace.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je Bortezomib SUN podáván v kombinaci s jinými přípravky, je třeba nahlédnout do jejich souhrnu údajů o přípravku předtím, než bude zahájena léčba přípravkem Bortezomib SUN. Pokud je užíván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti testování těhotenství a jeho předcházení (viz bod 4.6).

Intratekální podání

Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib SUN je určen pouze k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek Bortezomib SUN se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita

Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8).

Proto pacienti, kteří trpí zácpou, mají být pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita

Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a anemií).

Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených bortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzmbR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/pl, 90 % z 21 pacientů mělo během studie počet

<    25 000/pl, včetně 14 % < 10 000/pl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů > 75 000/pl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet trombocytů < 25 000/l.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem (BzmbR-CAP) v porovnání se skupinou bortezomibem neléčenou (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině BzmbR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (BzmbR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP:

3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině BzmbR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V    souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů

<    25 000/pl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů

<    30 000/pl, léčba bortezomibem by měla být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.

V    průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni BzmbR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie granulocytů.

Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster

U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 % v rameni BzmbR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) a infekce tímto virem

Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV.

Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo projevů, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie

Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje v počátku léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla incidence příhod periferní neuropatie stupně > 2 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 % u skupiny s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie stupně > 3 se vyskytla u 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p = 0,0264). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po podání bortezomibu intravenózně byl v dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.

U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým zhodnocením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a těžká zácpa až ileus, by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Záchvaty

Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.

U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze

Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Zvládnutí ortostatické/posturální hypotenze může vyžadovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienty je třeba informovat o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)

U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se objeví PRES, má být léčba bortezomibem ukončena.

Srdeční selhání

V    průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a projevy srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění nebo se stávající srdeční chorobou mají být pečlivě sledováni.

Vyšetření elektrokardiogramu

V    klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena.

Plicní poruchy

U pacientů léčených bortezomibem (viz bod 4.8) byla vzácně hlášena akutní difuzní infiltrativní choroba plicní neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (ARDS). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) je třeba neprodleně stanovit diagnózu a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby bortezomibem je nutno zhodnotit poměr prospěch/riziko.

Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu akutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim se současným podáváním s vysokými dávkami cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace. Pacienty s poruchou funkce ledvin je nutno pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky

U pacientů, kterým byl podáván bortezomib a souběžné jiné léčivé přípravky, a kteří byli ve vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu

Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současně podávané léčivé přípravky

Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni. Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 (viz bod 4.5) je zapotřebí postupovat opatrně.

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy

Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu, ukázala, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90% [1,032 až 1,772]); bylo to založeno na údajích od 12 pacientů. Proto je třeba, aby pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, ritonavirem) byli pečlivě sledováni.

Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu; bylo to založeno na údajích od 17 pacientů.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může být snížena účinnost.

V    téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu - prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala 17% zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od 21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.

V    průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat hladinu krevního cukru a upravovat dávkování antidiabetik.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Muži i ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci po dobu léčby a další 3 měsíce po jejím ukončení.

Těhotenství

Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinickém hodnocení nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie se zvířaty zaměřené na vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). Bortezomib by neměl být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem. Jestliže je bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto lékem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Viz souhrn údajů o přípravku thalidomid pro další informace.

Kojení

Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mateřského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků bortezomibu pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby tímto přípravkem ukončit kojení.

Fertilita

S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Užívání bortezomibu může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, pásový opar a bolest svalů.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Mnohočetný myelom

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze sloučených údajů od 5 476 pacientů, z nichž 3 996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,3 mg/m2, a jsou zahrnuty v tabulce 7.

Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3 974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.

Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v _monoterapii nebo v kombinaci _

Třídy orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

Časté

Pásový opar (vč. diseminovaného a očního), pneumonie*, opar (herpes simplex)*, mykotické infekce*

Méně časté

Infekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse (včetně septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým virem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (vč. stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce spojené se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce*

Vzácné

Meningitida (vč. bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové, genitální opar, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po virové infekci

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a

lypy)

Vzácné

Maligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin, novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*

Časté

Leukopenie*, lymfopenie*

Méně časté

Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#

Vzácné

Diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů NOS, trombocytopenická purpura, porucha krve NOS, hemorhagická diatéza, lymfocytická infiltrace

Poruchy imunitního systému

Méně časté

Angioedém#, hypersenzitivita*

Vzácné

Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná imunitními komplexy

Endokrinní poruchy

Méně časté

Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu

Vzácné

Hypotyreóza

Poruchy metabolismu a

výživy

Velmi časté

Snížení chuti k jídlu

Časté

Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*

Méně časté

Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*, hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin

Vzácné

Hypermagnesemie*, acidóza, porucha rovnováhy elektrolytů*, přetížení tekutinami, hypochloremie*, hyperfosfatemie*, hypovolemie, hyperchloremie, metabolické poruchy, deficience vitaminů řady B,

Třídy orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

deficience vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu, intolerance alkoholu

Psychiatrické poruchy

Časté

Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a narušení spánku*

Méně časté

Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*, zmatenost*, neklid

Vzácné

Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium, snížené libido

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Neuropatie*, periferní senzorická neuropatie, dysestesie*, neuralgie*

Časté

Periferní motorická neuropatie*, ztráta vědomí (vč. synkopy), závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*

Méně časté

Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti (s výjimkou demence)*, encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie#, neurotoxicita, křečové poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných nohou, migréna, ischias, porucha pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie

Vzácné

Cerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení (vč. subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní ischemická ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*, presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha NOS, motorická dysfunkce, porucha nervového systému NOS, radikulitida, slinění, hypotonie

Poruchy oka

Časté

Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*

Méně časté

Krvácení oka*, infekce očních víček*, zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz, výtok z oka

Vzácné

Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka (vč. očních víček) NOS, získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku (až po slepotu)*

Poruchy ucha a labyrintu

Časté

Vertigo*

Méně časté

Dysakuze (vč. tinitu)*, poškození sluchu (až po hluchotu), ušní diskomfort*

Vzácné

Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha NOS

Srdeční poruchy

Méně časté

Srdeční tamponáda#, kardiopulmonární zástava*, srdeční fibrilace (vč. síní), srdeční selhání (vč. levého a pravého ventrikulárního)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina pectoris, perikarditida (vč. perikardiální efuze)*, kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie

Vzácné

Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*, kardiovaskulární porucha (vč. kardiogenního šoku), Torsade de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*, nedostatečnost koronárních arterií, sinusová zástava

Třídy orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Cévní poruchy

Časté

Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*

Méně časté

Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*, hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání (vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom (vč. periferního)*, špatná periferní cirkulace*, vaskulitida, hyperemie (vč. oční)*

Vzácné

Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*, kašel*

Méně časté

Plicní embolie, pleurální efuze, plicní otok (vč. akutního), plicní alveolární krvácení#, bronchospasmus, chronická obstrukční plicní nemoc*, hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, sípání

Vzácné

Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*, intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo, sucho v hrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích

Gastrointe stinální

Velmi časté

Nauzea a zvracení*, průjem*, zácpa

poruchy

Časté

Krvácení do gastrointestinálního traktu (vč. mukózního)*, dyspepsie, stomatitida*, distenze břicha, orofaryngeální bolest*, bolest břicha (vč. gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti sleziny)*, poruchy v ústech*, flatulence

Méně časté

Pankreatitida (vč. chronické) *, hematemeza, otok rtů*, gastrointestinální obstrukce (vč. obstrukce tenkého střeva, ileu)*, abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*, gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální reflux*, kolitida (vč. kolitidy způsobené Clostridium difficile)*, ischemická kolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie, dráždivý tračník, porucha gastrointestinálního traktu NOS, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu*, porucha slinných žláz*

Vzácné

Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites, esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*, hypertrofie dásní, megakolon, rektální výtok, puchýře v orofaryngu*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice

Poruchy jater a žlučových

Časté

Abnormální hodnoty jaterních enzymů*

cest

Méně časté

Hepatotoxicita (vč. poruchy jater), hepatitida*, cholestáza

Vzácné

Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza

Třídy orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže

Méně časté

Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová dermatóza, toxické kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#, Stevens-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha ochlupení*, petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*, psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitální vřed#, akné*, puchýře, porucha pigmentace*

Vzácné

Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo reticularis, indurace kůže, papuly, fotosensitivní reakce, seborea, studený pot, kožní porucha NOS, erytróza, kožní ulcerace, porucha nehtů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

Muskuloskeletální bolest*

Časté

Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost

Méně časté

Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů, myopatie*, pocit tíhy

Vzácné

Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a zánět svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta

Poruchy ledvin a močových cest

Časté

Porucha funkce ledvin*

Méně časté

Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*, hematurie*, retence moče*, porucha mikce*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakisurie

Vzácné

Podrážděný močový měchýř

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce

Vzácné

Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy

Vrozené, familiální a genetické vady

Vzácné

Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Pyrexie*, únava, astenie

Časté

Otok (vč. periferního), zimnice, bolest*, malátnost*

Méně časté

Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce*

Vzácné

Úmrtí (vč. náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě injekce*, hernie (vč. hiátové)*, špatné hojení*, zánět, flebitida v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit cizího tělesa

Vyšetření

Časté

Snížení tělesné hmotnosti

Méně časté

Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-reaktivního proteinu

Vzácné

Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (vč. prodloužení QT)*, abnormální INR*, snížení pH

Třídy orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

žaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a sérologie, abnormální analýza moči*

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Méně časté

Pád, zhmoždění

Vzácné

Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje, poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, radiační poškození*

Chirurgické a léčebné postupy

Vzácné

Aktivace makrofágů

NOS = není dále specifikováno (blíže neurčené)

*    Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA.

#    Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku

Lymfom z plášťových buněk (MCL)

Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byl hodnocen u 240 pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzmbR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] a byl relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (BzmbR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B (< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o > 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní senzorické neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitida a poruchy ochlupení.

Nežádoucí účinky identifikované s > 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni BzmbR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni BzmbR-CAP jsou uvedeny v Tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni BzmbR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BzmbR-CAP

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

Velmi časté

Pneumonie*

Časté

Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*, bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*, mykotické infekce*, herpes simplex*

Méně časté

infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*, leukopenie*, anemie*, lymfopenie*

Méně časté

Pancytopenie*

Poruchy imunitního

Časté

Hypersenzitivita*

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

systému

Méně časté

Anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a

výživy

Velmi časté

Snížení chuti k jídlu

Časté

Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin

Méně časté

Syndrom nádorového rozpadu

Psychiatrické poruchy

Časté

Poruchy a narušení spánku*

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*

Časté

Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně synkopy), encefalopatie*, periferní sensorimotorická neuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie

Méně časté

Nerovnováha autonomního nervového systému

Poruchy oka

Časté

Abnormální vidění*

Poruchy ucha a labyrintu

Časté

Dysakuze (včetně tinitu)*

Méně časté

Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty)

Srdeční poruchy

Časté

Srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání (včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu, komorová dysfunkce*

Méně časté

Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku)

Cévní poruchy

Časté

Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Dušnost*, kašel*, škytavka

Méně časté

Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního)

Gastrointe stinální poruchy

Velmi časté

Nauzea a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa

Časté

Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy v ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální zánět*, bolest břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a bolestí sleziny)*, orální poruchy*

Méně časté

Kolitida (včetně kolitidy způsobené Clostridium difficile)*

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch)

Méně časté

Selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Porucha ochlupení *

Časté

Svědění*, dermatitida*, vyrážka*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

Svalové spasmy*, muskuloskeletální bolest*, bolest v končetinách

Poruchy ledvin a močových cest

Časté

Infekce močových cest*

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Pyrexie*, únava, astenie

Časté

Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*, malátnost*

Vyšetření

Časté

Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace viru herpes zoster Mnohočetný myelom

Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Bzmb+M+P. Incidence herpes zoster mezi pacienty ve skupině Bzmb+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk

V rameni BzmbR-CAP byla 137 z 240 pacientů (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence herpes zoster mezi pacienty v rameni BzmbR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)

Lymfom z plášťových buněk

Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n = 1) pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzmbR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených BzmbR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí).

Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom

Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem -thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:

Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli periferní neuropatii

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

BzmbDx

TDx

BzmbTDx

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

Incidence PN (%)

PN všech stupňů

3

15

12

45

> PN stupně 2

1

10

2

31

> PN stupně 3

< 1

5

0

5

Vysazení léčby z důvodu PN (%)

< 1

2

1

5

VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; BzmbDx = bortezomib, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; BzmbTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie

Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk

Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující tabulce:

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku periferní neuropatie

BzmbR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

Incidence PN (%)

PN všech stupňů

30

29

> PN stupně 2

18

9

> PN stupně 3

8

4

Vysazení léčby z důvodu PN (%)

2

< 1

BzmbR-CAP=bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP= rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferní neuropatie

Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk

V rameni BzmbR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a > 75 let, v uvedeném pořadí. I když u pacientů ve věku > 75 let byly oba režimy jak BzmbR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině BzmbR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-CHOP.

Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu podání u monoterapie

Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % - 15 % nižší ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší u subkutánního podání než u intravenózního podání.

U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za medián 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku. U dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí.

Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem

Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %), a zácpa (28 %). Periferní neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie > 3 stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními důsledky. Předklinické studie kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3.

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování je nutné monitorovat pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku (např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX32.

Mechanismus účinku

Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává proteiny označené ubikvitinem. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, jejímž konečným výsledkem je odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 ^M bortezomib neinhibuje žádný ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t./2 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib vyvolává snížení růstu nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických testech včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a zvířecích modelů s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem

Byla provedena prospektivní mezinárodní randomizovaná (1:1) otevřená klinická studie (MMY-3002 VISTA) fáze III u 682 pacientů, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně

9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián skóre výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti trpěli myelomem IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů s mediánem hemoglobinu 105 g/l a mediánem trombocytů 221,5 x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu < 30 ml/min (3 % v každém rameni).

V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Bzmb+M+P. Medián dalšího sledování byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu dalšího sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Bzmb+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu. Medián přežití pro skupinu léčenou Bzmb+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11:

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA

Cílový parametr účinnosti

Bzmb+M+P n = 344

M+P n = 338

Doba do progrese

Příhody n (%)

101 (29)

152 (45)

Medián3 (95% CI)

20,7 měsíce

15,0 měsíce

(17,6; 24,7)

(14,1; 17,9)

Poměr rizikab

0,54

(95% CI)

(0,42, 0,70)

Hodnota pc

0,000002

Přežití bez progrese

Příhody n (%)

135 (39)

190 (56)

Mediána (95% CI)

18,3 měsíce

14,0 měsíce

(16,6; 21,7)

(11,1; 15,0)

Poměr rizikab

0,61

(95% CI)

(0,49, 0,76)

Hodnota pc

0,00001

Celkové přežití*

Příhody (úmrtí) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Mediána

56,4 měsíce

43,1 měsíce

(95% CI)

(52,8; 60,9)

(35,3; 48,3)

Poměr rizikab

0,695

(95% CI)

(0,567, 0,852)

Hodnota pc

0,00043

Výskyt odpovědi

n=337

n=331

populacee n = 668

CRf n (%)

102 (30)

12 (4)

PR1 n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

0

CR+PRf n (%)

238 (71)

115 (35)

Hodnota pd

< 10-10

Snížení sérového M-proteinu

n=336

n=331

populaceg n = 667

>=90% n (%)

151 (45)

34 (10)

Doba do první odezvy u CR +

PR

Medián

1,4 měsíce

4,2 měsíce

Mediána trvání odpovědi

Cílový parametr účinnosti

Bzmb+M+P

M+P

n = 344

n = 338

CR1'

24,0 měsíce

12,8 měsíce

CR+PR1

19,9 měsíce

13,1 měsíce

Doba do další léčby

Příhody n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Medián3

27,0 měsíce

19,2 měsíce

(95% CI)

(24,7; 31,1)

(17,0; 21,0)

Poměr rizikab

0,557

(95% CI)

(0,462, 0,671)

Hodnota pc

< 0,000001

Odhad podle Kaplan-Meiera.

b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: p2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP

c Jmenovitá hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: p2-mikroglobuhn, albumin a oblast

d Hodnota p pro výskyt odpovědi (CR + PR) z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory

e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku

f

CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním * Aktualizace přežití je založena na mediánu trvání dalšího sledování 60,1 měsíce CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk

K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BzmbDx, n = 240) srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BzmbDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a perorálního dexamethasonu (40 mg/den ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).

Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (87 %) pacientů ve skupině BzmbDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s BzmbDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, přežití bez progrese a celkové přežití. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01

Cílové parametry

BzmbDx

VDDx

OR; 95% CI; P hodnota3

IFM-2005-01

N = 240 (ITT populace)

N = 242 (ITT populace)

RR (po indukci) *CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR (95% CI)

14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2)

6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

RR (po transplantaci) CR+nCR

37,5 (31,4, 44,0)

23,1 (18,0, 29,0)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

CR+nCR+V GPR+PR (95% CI)

79,6 (73,9, 84,5)

74,4 (68,4, 79,8)

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT = intent to treat; RR = výskyt odpovědi;

Bzmb = bortezomib; BzmbDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason;VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio.

* Primární cílový parametr

a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

b Poměr odpovědí po druhé transplantaci u subjektů, které dostaly druhou transplantaci (42/240 [18 %] u BzmbDx skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx).

Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bzmb.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a dexamethasonem (BzmbTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve skupině s BzmbTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 - 14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 - 28 a dále na 200 mg denně).

Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s BzmbTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s BzmbTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp.

54 % byli muži. Ve skupině s BzmbTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6,0 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci (CR + nCR). Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry výstupy účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY 3010

Cílové parametry

BzmbTDx

TDx

OR; 95% CI; P hodnota3

MMY-3010

N = 130 (ITT populace)

N = 127 (ITT populace)

*RR (po indukci) CR+nCR

CR+nCR+PR% (95% CI)

49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3)

17.3    (11,2, 25,0)

61.4    (52,4, 69,9)

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a

*RR (po

transplantaci)

CR+nCR

CR+nCR+PR% (95% CI)

55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5)

34.6    (26,4, 43,6)

56.7    (47,6, 65,5)

2,34 (1,42, 3,87); 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT = intenton to treat; RR = výskyt odpovědi; Bzmb = bortezomib; BzmbTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio * Primární cílový parametr

a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bzmb

Klinická, účinnost, u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 - 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím a s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně prodloužila přežití a významně zvýšil výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny p2-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i výskyt odpovědíi významně zlepšeny v rameni s bortezomibem.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí podle kriterií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl výskyt odpovědi 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II

F áze III

F áze III

F áze III

F áze II

Všichni pacienti

1 předchozí léčba

> 1 předchozí léčba

> 2

předcho zí léčby

Události závislé na čase

Bzmb

n=333a

Dex

n=336a

Bzmb

n=132a

Dex

n=119a

Bzmb

n=200a

Dex

n=217a

Bzmb

n=202a

TTP, dny [95% CI]

189b

[148, 211]

106b

[86, 128]

212d

[188,

267]

169d

[105,

191]

148b

[129,

192]

87b

[84, 107]

210

[154,

281]

Jednoleté přežití, %

[95% CI]

80d

[74,85]

66d

[59,72]

89d

[82,95]

72d

[62,83]

73

[64,82]

62

[53,71]

60

Nejlepší

odpověď

(%)

Bzmb

n=315c

Dex

n=312c

Bzmb

n=128

Dex

n=110

Bzmb

n=187

Dex

n=202

Bzmb

n=193

CR

20 (6)b

2 (<1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (<1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

CR+nCR+PR+M

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

F áze III

F áze III

F áze III

F áze II

Všichni pacienti

1 předchozí léčba

> 1 předchozí léčba

> 2

předcho zí léčby

R

Medián trvání

Dny (měsíce)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Doba do odpovědi

CR+PR(dny)

43

43

44

46

41

27

38*

Populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)

b Hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu

p < 0,0001

c Reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku.

Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno

TTP = doba do progrese

CI = interval spolehlivosti

Bzmb=bortezomib; Dex=dexamethason

CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď

PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)].

Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refraktemím mnohočetným myelomem

Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 tak, že dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (Complete response = CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií stupně > 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/pl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie bortezomibem jak u subkutánního tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).

Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu

Bortezomib intravenózní

Bortezomib subkutánní

rameno

rameno

Populace s hodnotitelnou odpovědí

n=73

n=145

Výskyt léčebné odpovědí po 4 cyklech n (%)

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

Hodnota pa

0,00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n(%)

4 (5)

9 (6)

Výskyt léčebné odpovědí po 8 cyklech n(%)

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

Hodnota pa

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n(%)

7 (10)

14 (10)

Populace Intent to Treatb

n=74

n=148

TTP, měsíce

9,4

10,4

(95% CI)

(7,6, 10,6)

(8,5, 11,7)

Poměr rizika (95% CI)c

0,839 (0,564, 1,249)

Hodnota pd

0,38657

Přežití bez progrese, měsíce

8,0

10,2

(95% CI)

(6,7, 9,8)

(8,1, 10,8)

Poměr rizika (95% CI)c

0,824 (0,574, 1,183)

Hodnota pd

0,295

Celkové jednoleté přežití (%)e

76,7

72,6

(95% CI)

(64,1, 85,4) (63,1, 80,0)

a p-hodnota je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v. b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem

c Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.

d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby. e Medián trvání sledování je 11,8 měsíce

Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (klinické hodnocení DOXIL MMY-3001)

Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala bezpečnost a účinnost bortezomibu plus pegylovaný liposomální doxorubicin a monoterapie bortezomibu u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace krve a kostní dřeně).

Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95% CI; 29 - 57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.

Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95% CI; 25,2 -36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii bortezomibem a 33,0 měsíců (95% CI; 28,9 - 37,1 měsíců) s kombinovanou terapií bortezomibem plus pegylovaným liposomálním doxorubicinem.

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem

Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibem z různých

randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.

Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině (např. bortezomib) vůči matoucím faktorům, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat.

Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio [poměr rizik] 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) pro bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibu.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu. bortezomibem.

Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (> 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo < 1,0 mg/m(n = 37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s bortezomibem 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu opakovaných cyklů léčby bortezomibem.

Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95% CI: 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u dosud neléčeného lymfomu z plášťových buněk Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BzmbR-CAP; n=243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n=244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v rameni BzmbR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci (TTP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) > 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián =17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BzmbR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BzmbR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 16:

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ze studie LYM-3002

LDH.

Cílový parametr účinnosti

BzmbR-CAP

R-CHOP

n: ITT všichni zařazení pacienti

243

244

Přežití bez progrese nemoci (IRC)a

Příhody n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) Hodnota pd < 0,001

Mediánc(95% CI) (měsíce)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

Výskyt odpovědi

n: pacienti s hodnotitelnou odpovědí

229

228

Celková úplná odpověď (CR+CRu) n(%)

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481) Hodnota pg=0,007

Celková odpověď (CR+CRu+PR)h n(%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

ORe (95% CI)= 1,428 (0,749; 2,722) Hodnota pg=0,275

a Na základě vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí (pouze radiologické údaje). b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BzmbR-CAP. c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití.

d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. e Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu BzmbR-CAP. f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.

g Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory.

h Zahrnuje všechny radiologické CR+CRu+PR podle nezávislé posudkové komise bez ohledu na verifikaci kostní dřeně a


CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti, HR=poměr rizik; OR=Odds Ratio; ITT=Intent to Treat

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BzmbR-CAP a 16,1 měsíců ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR]=0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p < 0,001) ve prospěch skupiny léčené BzmbR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti

16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině BzmbR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BzmbR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP). Při mediánu trvání následného sledování 40 měsíců zvýhodňoval medián doby celkového přežití (56,3 měsíce ve skupině R-CHOP a ve skupině BzmbR-CAP nebyl dosažen) skupinu BzmbR-CAP, (odhadovaný poměr rizik HR=0,80; p=0,173). Byl zde trend k prodlouženému celkovému přežití zvýhodňující skupinu BzmbR-CAP; odhadovaná míra přežití po 4 letech byla 53,9 % ve skupině R-CHOP a 64,4 % ve skupině BzmbR-

CAP.


Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)

Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, prováděné skupinou Childrens Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a mladých dospělých pacientů s lymfoidními malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buňková ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-buňkovou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let (rozsah 1 až 26). Nebyla pozorována žádná bezpečnostní rizika, pokud byl bortezomib u pediatrické populace přidán ke standardní léčbě pre-B buňkové ALL k režimu chemoterapie v první linii. Následující nežádoucí účinky (stupeň > 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčebném režimu s bortezomib ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senzorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Nebyly k dispozici žádné informace o možných následcích nebo rozsahu periferní neuropatie. Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm > 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem (n = 14 v intravenózní skupině, n = 17 v subkutánní skupině) byla celková systémová expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax po s.c. podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a 90%

CI byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce

Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 ^g/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace

Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,

které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace

Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 - 193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/mresp. 1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2 tabulka 6).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl) rozděleni do následujících skupin:

Normální (CrCl > 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl = 40 - 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 - 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice bortezomibu (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2).

Věk

Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2-16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (AML). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr (% CV) clearance byl 7,79 (25 %)l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m2 a eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické ukazatelé, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků (CHO) v nízkých koncentracích jako je 3,125 ^g/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování mutagenicity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleolárním testem na myších nebyla zjištěna genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Peri a postnatální vývojové studie nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání s laboratorními potkany a opicemi patřily k základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií u zvířat se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo hypertenzivy.

U psů byl však pozorován mírný vzestup korigovaného QT intervalu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek Mannitol (E421)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 1 rok.

Roztok po rekonstituci

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit ihned po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku však byla prokázána na dobu 8 hodin při 25 °C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku nesmí přesáhnout 8 hodin před aplikací.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

10ml bezbarvá válcovitá in