SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok.

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako ester kyseliny boronové s mannitolem). Po rekonstituci obsahuje 1 ml subkutánního injekčního roztoku bortezomibum 2,5 mg.

Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Bortezomib Accord je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo jsou pro tuto transplantaci nevhodní.

Bortezomib Accord je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib Accord je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib Accord je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a vedena pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s chemoterapeutickými látkami. Rekonstituci přípravku Bortezomib Accord musí provádět zdravotnický pracovník.

Dávkování v léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu předchozí terapii)

Monoterapie

Bortezomib Accord se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí s doporučenou dávkou

1.3    mg/m² tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus.

Doporučuje se, aby pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly s bortezomibem. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s bortezomibem.

Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii

Léčba bortezomibem musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). Jakmile projevy toxicity ustoupí, může být léčba bortezomibem znovu zahájena dávkou sníženou o 25 %

(1,3 mg/m² snížit na 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² snížit na 0,7 mg/m²). Jestliže toxicita neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o vysazení léčby bortezomibem, zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie

Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie, mají být léčeni, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené * úpravy dávkování přípravku Bortezomib Accord v souvislosti s neuropatií

Závažnost neuropatie	Úprava dávkování
Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo ztráty funkce	Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně těžké příznaky, omezení instrumentálních aktivit denního života (Activities of Daily Living = ADL)**]	Snížit přípravek Bortezomib Accord na 1,0 mg/m2 nebo změnit dávkovací režim přípravku Bortezomib Accord na 1,3 mg/m2 jednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (těžké příznaky, omezení sebeobslužných ADL***)	Přerušit léčbu přípravkem Bortezomib Accord, dokud projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu přípravkem Bortezomib Accord dávkou sníženou na 0,7 mg/m2 jednou týdně.
Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná okamžitá intervence) a/nebo závažná autonomní neuropatie	Vysadit léčbu přípravkem Bortezomib Accord

* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na postmarketingové zkušenosti. Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;

** InstrumentálníADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu,

zacházení s penězi apod.;

*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem

Bortezomib Accord se podává formou nitrožilní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce

1,3 mg/m² povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord musí činit nejméně 72 hodin.

Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² ve 4. Den léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib Accord ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku Bortezomib Accord. Této kombinované léčby se může se podat až 8 cyklů, pokud pacient neprogredoval a toleroval léčbu. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cykloch nadále snižují, mohou také pokračovat, pokud tolerují léčbu a nadále na ní odpovídají.

Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem

Bortezomib Accord se podává formou nitrožilní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce

1,3 mg/m² povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, v 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord musí činit nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib Accord. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvíce po další 4 cykly.

Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem Při úpravách dávkování přípravku Bortezomib Accord při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené v případě monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk

Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem

Bortezomib Accord se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. Je podáváno devět léčebných cyklů přípravku Bortezomib Accord.

V    cyklech 1 - 4 se Bortezomib Accord podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32.

V    cyklech 5 - 9 se Bortezomib Accord podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord musí činit nejméně 72 hodin.

Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro Bortezomib Accord v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Bortezomib Accord dvakrát týr			ně (cyk	y 1 - 4)
Týden	1	2	3	4	5	6
Bz (1,3 mg/m2)	Den -- -- Den 1 4	Den Den 8 11	přest ávka	Den Den 22 25	Den Den 29 32	přest ávka
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	Den Den Den Den 12 3 4	-- --	přest ávka	-- --	-- --	přest ávka
Bortezomib Accord jednou týdně (cyk				y 5 - 9)
Týden	1	2	3	4	5	6
Bz (1,3 mg/m2)	Den -- -- -1	Den 8	přest ávka	Den 22	Den 29	přest ávka
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	Den Den Den Den 12 3 4	--	přest ávka	--	--	přest ávka

Bz = Bortezomib Accord; M = melfalan; P = prednison

Úprava dávkování během léčby a nového zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a prednisonem

Před zahájením nového cyklu léčby:

•    Počet trombocytů má být > 70x 10⁹/l a celkový počet neutrofilů má být > 1,0x 10⁹/l

•    Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

melfalanem a prednisonem

Toxicita	Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu: • V případě výskytu prolongované neutropenie stupně 4 nebo trombocytopenie nebo trombocytopenie s krvácením v předešlém cyklu	Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím cyklu.
• V případě počtu trombocytů < 30x 109/l nebo ANC < 0,75x 109/l v den dávkování přípravku Bortezomib Accord (jiný než den 1)	Léčbu přípravkem Bortezomib Accord vynechat.
• V případě vynechání více dávek přípravku Bortezomib Accord vcyklu (> 3 dávky při podávání dvakrát týdně nebo > 2 dávky při podávání jednou týdně)	Dávku přípravku Bortezomib Accord je nutno snížit o 1 dávkovou úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)
Stupeň nehematologických toxicit > 3	Léčba přípravkem Bortezomib Accord se má přerušit do ustoupení příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit podání přípravku Bortezomib Accord s dávkou o jednu úroveň nižší (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené s bortezomidem buď dávku přípravku Bortezomib Accord zachovat a/nebo ji modifikovat, jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba)

Kombinovaná léčba s dexamethasonem

Bortezomib Accord se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce

1,3 mg/m² tělesného povrchu dvakrát týdně po dva týdny ve dnech 1, 4, 8 a 11 během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord musí činit nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu přípravku Bortezomib Accord.

Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem

Bortezomib Accord se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m² tělesného povrchu dvakrát týdně po dva týdny ve dnech 1, 4, 8 a 11 během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord musí činit nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4 a ve dnech 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu s přípravku Bortezomib Accord.

Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 - 14 a je-li snášen, dávka se poté zvýší na 100 mg denně ve dnech 15 - 28 a poté může být zvýšena na 200 mg od 2. cyklu (viz tabulka

4).

Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí obdrželi další 2 cykly.

Tabulka 4: Dávkování přípravku Bortezomib Accord v kombinované léčbě u dříve neléčených

pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk_

Bz+ Dx	Cykly 1 až 4
	Týden	1		2		3
	Bz (1,3 mg/m2)	Den 1, 4		Den 8, 11		Klidové období
	Dx 40 mg	Den 1, 2, 3, 4		Den 8, 9, 10, 11		-
Bz+Dx+T	Cyklus 1
	Týden	1	2		3		4
	Bz (1,3 mg/m2)	Den 1, 4	Den 8, 11		Klidové období		Klidové období
	T 50 mg	Denně	Denně		-		-
	T 100 mga	-	-		Denně		Denně
	Dx 40 mg	Den 1, 2, 3, 4	Den 8, 9, 10, 11		-		-
	Cyklus 2 až 4b
	Bz (1,3 mg/m2)	Den 1, 4	Den 8, 11		Klidové období		Klidové období
	T 200 mga	Denně	Denně		Denně		Denně
	Dx 40 mg	Den 1, 2, 3, 4	Den 8, 9, 10, 11		-		-

Bz=Bortezomib Accord; Dx=dexamethason; T=thalidomid

^aDávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od

cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg. ^bPacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci

Úpravu dávkování přípravku Bortezomib Accord je třeba řídit pokyny pro úpravu dávek v monoterapii.

Je-li Bortezomib Accord podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnu údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk

Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzR-CAP) Bortezomib Accord se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m² tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord musí uplynout nejméně 72 hodin.

První den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibem se ve formě intravenózních infuzí podávájí následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m², cyklofosfamid v dávce 750 mg/m² a doxorubicin v dávce 50 mg/m².

Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m² 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby bortezomibem.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk:

Před zahájením nového cyklu léčby:

•    počty trombocytů musí být > 100 000 buněk/gl a absolutní počty neutrofilů (ANC) musí být

>    1.500 buněk/gl

•    u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty trombocytů

>    75 000 buněk/gl

•    hemoglobin > 8 g/dl

•    nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu bortezomibem je nutno vysadit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s bortezomibem stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 dále.

Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je nutno k léčbě trombocytopenie zvážit transfuzi krevních destiček.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk

Toxicita_| Úprava nebo odklad dávkování_

Hematologická toxicita
• Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s horečkou, neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní, počty trombocytů < 10 000 buněk/^l	Léčbu přípravkem Bortezomib Accord je nutno vysadit na dobu až 2 týdnů dokud pacient nebude mít ANC > 750 buněk/^l a počty trombocytů > 25 000 buněk/^l. •    Pokud se po pozastavení podávání přípravku Bortezomib Accord toxicita nevyřeší, jak je definováno výše, musí se léčba přípravkem Bortezomib Accord ukončit. •    Pokud se toxicita vyřeší, tj. pacient má ANC >    750 buněk/^l a počty trombocytů >    25 000 buněk/^l, lze přípravek Bortezomib Accord znovu nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).
• Jsou-li v den podávání přípravku Bortezomib Accord (kromě 1. dne každého cyklu) počty krevních destiček < 25 000 buněk/^l nebo ANC < 750 buněk/^l	Léčbu přípravkem Bortezomib Accord je nutno vysadit
Nehematologické toxicity, o nichž se má za to, že souvisí s přípravkem Bortezomib Accord	Léčbu přípravkem Bortezomib Accord je nutno vysadit dokud se symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo nižší. Poté lze přípravek Bortezomib Accord znovu nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících s bortezomidem, podávání přípravku Bortezomib Accord pozastavte a/nebo modifikujte podle tabulky 1.

Navíc, pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit příslušné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Neexistují údaje, které by nasvědčovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let věku s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.

Neexistují studie o užití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování.

Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk bylo bortezomibu vystaveno 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a > 75 let, v uvedeném pořadí. U pacientů ve věku >75 let byly oba režimy jak BzR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

Pacienti s mírnou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou přípravku Bortezomib Accord 0,7 mg/m² v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m² nebo další snížení na 0,5 mg/m² (viz tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).

Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku Bortezomib Accord u pacientů _s poruchou ^ funkce jater_

Stupeň poruchy funkce jater*	Hladina bilirubinu	Hladina AST	Modifikace počáteční dávky
Mírná	< 1,0x ULN	> ULN	Žádná
	> 1,0x - 1.5x ULN	Jakákoli	Žádná
Středně těžká	> 1,5x - 3x ULN	Jakákoli	Snižte dávku přípravku Bortezomib Accord na 0,7 mg/m2 v prvním léčebném cyklu. Podle snášenlivosti pacienta zvažte v dalších cyklech zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na 0,5 mg/m2.
Těžká	> 3x ULN	Jakákoli

Zkratky: AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního rozmezí

*Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater

(mírná, středně těžká, těžká).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl)

> 20 ml/min/1,73 m²] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 20 ml/min/1,73 m²), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno Bortezomib Accord podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).

K dispozici nejsou dostupné údaje. Současně dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale doporučení pro dávkování nemohou být stanovena.

Způsob podání

Bortezomib Accord je určen k intravenóznímu nebo subkutánímu podání.

Bortezomib Accord se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce

Bortezomib Accord se podává jako 3 - 5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katétrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Mezi 2 dávkami přípravku Bortezomib Accord musí být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce

Bortezomib Accord se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45 - 90°. Při opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.

Obj eví-li se po subkutánní injekci přípravku Bortezomib Accord lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok přípravku Bortezomib Accord o nižší koncentraci (Bortezomib Accord 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml) nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Pokud se přípravek Bortezomib Accord podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud je Bortezomib Accord podáván v kombinaci s jinými přípravky, je třeba se odkázat na jejich souhrny údajů o přípravcích pro další kontraindikace.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je Bortezomib Accord podáván v kombinaci s jinými přípravky, je třeba brát ohled na jejich souhrny údajů o přípravcích předtím, než bude zahájena léčba přípravkem Bortezomib Accord. Pokud je užíván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti testování těhotenství a jeho předcházení (viz bod 4.6).

Intratekální podání

Při neúmyslném intratekálním podání bortezomib došlo k úmrtím. Bortezomib Accord je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek Bortezomib Accord se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita

Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto by pacienti, kteří trpí zácpou, měli být pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita

Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených bortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do příští kúry vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %.

U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem destiček před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu destiček < 75 000/pl, 90 % z 21 pacientů mělo během studie počet < 25 000/pl, včetně 14 % < 10 000/pl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů > 75 000/pl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet trombocytů < 25 000/pl.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem (BzR-CAP) v porovnání se skupinou neléčenou bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině BzR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (BzR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]).

Ve skupině BzR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytůk

<    25 000/pl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů

<    30 000/pl, léčba bortezomibem by měla být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie

s rizikovými faktory krvácení.

V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu krevních destiček. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi krevních destiček (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni BzR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Granulocytární kolonie stimulující faktory lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní praxe Použití granulocytární kolonie stimulujících faktorů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster

U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 % v rameni BzR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) a infekce tímto virem

Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů léčených borteyomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie

Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla incidence příhod periferní neuropatie stupně > 2 u skupiny se subkutánní injekcí 24 % a 41 % u skupiny s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie stupně > 3 se vyskytla u 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p = 0,0246). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po podání bortezomibu intravenózně byl v dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.

U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým zhodnocením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Záchvaty

Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.

U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze

Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je mírného až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby.

U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem . U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění, jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Zvládnutí ortostatické/posturální hypotenze může vyžadovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti by měli být informováni o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)

U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se objeví PRES, by měla být léčba bortezomibem ukončena.

Srdeční selhání

V    průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a projevy srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění nebo se stávající srdeční chorobou by měli být pečlivě sledováni.

Vyšetření elektrokardiogramu

V    klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prolongace QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena.

Plicní poruchy

U pacientů léčených bortezomibem (viz bod 4.8) byla vzácně hlášena akutní difuzní infiltrativní choroba plicní neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (ARDS). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) by měla být neprodleně stanovena diagnóza a pacienti by měli podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby bortezomibem je nutno zhodnotit poměr prospěch/riziko.

Dva pacienti, kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m² za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu akutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim současného podávání vysoké dávky cytarabinu (2 g/m² za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky

U pacientů, kterým byl podáván bortezomib a souběžné léčivé přípravky, a kteří byli ve vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu

Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčiv

Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni. Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 (viz bod 4.5) je zapotřebí postupovat opatrně.

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky by měly být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy

Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, bortezomib má být vysazen.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus bortezomibu.

Studie vzájemných interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu, ukázala, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke střednímu zvýšení hodnoty AUC 35 % (CI₉₀% [1,032 až 1,772]); bylo to založeno na údajích od 12 pacientů. Proto by pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, ritonavirem) měli být pečlivě sledováni.

Ve studii vzájemných interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, účinného inhibitoru CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu; bylo to založeno na údajích od 17 pacientů.

Studie vzájemných interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Současné užívání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může být snížena účinnost.

V    téže studii vzájemných interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaný intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie vzájemných interakcí hodnotící účinek melfalanu - prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala 17% zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od 21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.

V    průběhu klinických studií byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat hladinu glukózy v krvi a upravovat dávkování antidiabetik.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Muži i ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci po dobu léčby a další 3 měsíce po jejím ukončení.

Těhotenství

Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V    neklinickém hodnocení nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). Bortezomib by neměl být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem.

Jestliže je bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto přípravkem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence těhotenství pro thalidomid. Viz další informace v souhrnu údajů o přípravku pro thalidomid.

Kojení

Není známo, zda je bortezomib vylučován do mateřského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků bortezomibu pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby bortezomibem ukončit kojení.

Fertilita

S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Užívání bortezomibu může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s neostrým viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom lýzy nádoru, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, pásový opar a bolest svalů.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Mnohočetný myelom

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,3 mg/m² a jsou zahrnuty v tabulce 7.

Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.

Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem _v monoterapii nebo v kombinaci_

Třídy orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinek
Infekce a infestace	Časté	Herpes zoater (vč. diseminovaného a očního), pneumonie*, herpes simplex*, mykotické infekce*
	Méně časté	Infekce*, bakteriální infekce*, virové infekce*, sepse (včetně septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým virem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (vč. stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce spojené se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce ucha*, stafylokoková infekce*, *, zubní infekce*
	Vzácné	Meningitida (vč. bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové, genitální herpes, angína, mastoiditida, únavový syndrom po virové infekci
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a p°lypy)	Vzácné	Maligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin, novotvar, mycosis fůngoides, benigní neoplasma*
Poruchy krve a	Velmi časté	Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*

lymfatického systému	Časté	Leukopenie*, lymfopenie*
	Méně časté	Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#
	Vzácné	Diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha krevních destiček blíže neurčené, trombocytopenická purpura*, poruchy krve blíže neurčené, hemorhagická diatéza, lymfocytická infiltrace
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Angioedém#, hypersenzitivita*
	Vzácné	Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná imunitními komplexy
Endokrinní poruchy	Méně časté	Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu
	Vzácné	Hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Snížení chuti k jídlu
	Časté	Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*abnormální hladina glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*
	Méně časté	Syndrom lýzy nádoru, neprospívání*, hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin
	Vzácné	Hypermagnesemie*, acidóza, nerovnováha elektrolytů*, městnání tekutin, hypochloremie*, hypovolemie, hyperchloremie, hyperfosfatemie*, metabolické poruchy, deficit vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu, intolerance alkoholu
Psychiatrické poruchy	Časté	Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a narušení spánku*
	Méně časté	Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*, zmatenost*, neklid
	Vzácné	Sebevražedné představy*, porucha přizpůsobení, delirium, snížené libido
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*, neuralgie*
	Časté	Motorická neuropatie, ztráta vědomí (vč. synkopy), závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*
	Méně časté	Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti (včetně demence)*, encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie#, neurotoxicita, křečové poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných nohou, migréna, ischias, porucha pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie
	Vzácné	Krvácení do mozku, nitrolební krvácení (vč. subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní ischemická ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*, presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená, radikulitida, slinění, hypotonie
Poruchy oka	Časté	Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*,
	Méně časté	Krvácení oka*, infekce očních víček*, zánět oka*, diplopie, suché oko*,podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz, výtok z oka
	Vzácné	Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka (vč. očních víček) blíže neurčená, získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku (až po slepotu)*

Poruchy ucha a labyrintu	Časté	Vertigo*
	Méně časté	Dysakuze (vč. tinitu)*, poškození sluchu (až po hluchotu), dysakuze*, bolest ucha*
	Vzácné	Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha blíže neurčená
Srdeční poruchy	Méně časté	Srdeční tamponáda#, kardiopulmonární zástava*, srdeční fibrilace (vč. síní), srdeční selhání (vč. levé a pravé komory)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina pectoris, perikarditida (vč. perikardiální efuze)*, kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie
	Vzácné	Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*, kardiovaskulární porucha (vč. kardiogenního šoku), Torsade de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*, nedostatečnost koronárních arterií, selhání levé komory, sinusová zástava
Cévní poruchy	Časté	Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
	Méně časté	Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*, hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání (vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom (vč. periferního)*, špatná periferní cirkulace*, vaskulitida, hyperemie (vč. oční)*
	Vzácné	Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*, kašel*
	Méně časté	Plicní embolie, pleurální efuze, plicní otok (vč. akutního), plicní alveolární krvácení#, bronchospasmus, chronická obstrukční plicní nemoc*, hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, sípání
	Vzácné	Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*, intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo, sucho v hrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa
	Časté	Krvácení do gastrointestinálního traktu (vč. mukózního)*, dyspepsie, stomatitida*, distenze břicha, orofaryngeální bolest*, bolest břicha (vč. gastrointestinální bolest a bolest v oblasti sleziny)*, poruchy v ústech*, flatulence
	Méně časté	Pankreatitida (vč. chronické) *, hematemeza, otok rtů*, gastrointestinální obstrukce (vč. malé střevní obstrukce, ileu)*, abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*, gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální reflux*, kolitida (vč. kolitidy způsobené clostridium difficile)*, ischemická kolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom dráždivého tračníku, porucha gastrointestinálního traktu blíže neurčená, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu*, porucha slinných žláz*
	Vzácné	Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites, esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního svěrače, fekalom, gastrointestinální ulcerace a perforace*, hypertrofie dásní, megakolon, výtok z rekta, puchýře v orofaryngu*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice

Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Abnormální hodnoty jaterních enzymů*
	Méně časté	Hepatotoxicita (vč. poruchy jater), hepatitida*, cholestáza
	Vzácné	Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
	Méně časté	Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová dermatóza, toxické kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#, Stevens-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*, petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*, psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#, akné*, puchýře, porucha pigmentace*
	Vzácné	Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo reticularis, indurace kůže, papuly, fotosensitivní reakce, seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, kožní ulcerace, porucha nehtů
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Muskuloskeletální bolest*
	Časté	Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
	Méně časté	Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů, myopatie*, pocit tíhy
	Vzácné	Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a zánět svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta
Poruchy ledvin a močových cest	Časté	Porucha ledvin*
	Méně časté	Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*, hematurie, retence moči, porucha mikce*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakisurie
	Vzácné	Podrážděný močový měchýř
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Méně časté	Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce
	Vzácné	Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy
Vrozené, familiální a genetické vady	Vzácné	Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Pyrexie*, únava, astenie
	Časté	Otok (vč. periferního), zimnice, bolest*, malátnost*
	Méně časté	Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce*
	Vzácné	Úmrtí (vč. náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě injekce*, hernie (vč. hiátové)*, špatné hojení*, zánět, felbitida v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit cizího tělesa
Vyšetření	Časté	Snížení tělesné hmotnosti
	Méně časté	Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-reaktivního proteinu
	Vzácné	Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (vč. prodloužení QT)*, abnormální INR*, snížení pH žaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a sérologie, abnormální analýza moči*
Poranění, otravy a	Méně časté	Pád, zhmoždění

procedurální	Vzácné	Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje, poranění
komplikace		kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, radiační
		poškození*
Chirurgické a léčebné postupy	Vzácné	Aktivace makrofágů

*    Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA

#    Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku

Lymfom z plášťových buněk

Bezpečnostní údaje u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byly hodnoceny u 240 pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m² v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] a byly relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (BzR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B (< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému. Zaznamenání hodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o > 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní senzorické neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitidy a poruchy vlasů.

Nežádoucí účinky identifikované s > 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni BzR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni BzR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni BzR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BzR-CAP

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinek
Infekce a infestace	Velmi časté	Pneumonie*
	Časté	Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*, bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*, mykotické infekce*, herpes simplex*
	Méně časté	Infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*, leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
	Méně časté	Pancytopenie*
Poruchy imunitního systému	Časté	Hypersenzitivita*
	Méně časté	Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Snížení chuti k jídlu
	Časté	Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
	Méně časté	Syndrom lýzy tumoru
Psychiatrické poruchy	Časté	Poruchy a narušení spánku*
Poruchy	Velmi časté	Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*

nervového systému	Časté	Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně synkopy), encefalopatie*, periferní sensorimotorická neuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie
	Méně časté	Nerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy oka	Časté	Abnormální vidění*
Poruchy ucha a labyrintu	Časté	Dysakuzie (včetně tinitu)*
	Méně časté	Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty)
Srdeční poruchy	Časté	Srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání (včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu, komorová dysfunkce*
	Méně časté	Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku)
Cévní poruchy	Časté	Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Dušnost*, kašel*, škytavka
	Méně časté	Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního)
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa
	Časté	Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolesti*, gastritida*, vředy v ústech*, abdominální dyskomfort, dysfagie, gastrointestinální zánět*, bolest břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a bolesti sleziny)*, orální poruchy*
	Méně časté	Kolitida (včetně Clostridium difficile)*
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch)
	Méně časté	Selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Poruchy vlasů *
	Časté	Svědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolest*, bolest v končetinách
Poruchy ledvin a močových cest	Časté	Infekce močových cest*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Pyrexie*, únava, slabost
	Časté	Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*, malátnost*
Vyšetření	Časté	Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

*Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace viru herpes zoster Mnohočetný myelom

Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Bz+M+P. Incidence herpes zoster mezi pacienty ve skupině Bz+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk

V rameni BzR-CAP byla 137 z 240 pacientům (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence herpes zoster mezi pacienty v rameni BzR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)

Lymfom z plášťových buněk

Infekce HBV s fatálními důsledky se objevila u 0,8 % (n=2) pacientů ve skupině neléčené bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n=1) pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených BzR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí)

Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom

Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem -thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:

Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby

kvůli periferní neuropatii

	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx	BzDx	TDx	BzTDx
	(N = 239)	(N = 239)	(N = 126)	(N = 130)
Incidence PN (%)
Všechny stupně PN	3	15	12	45
> stupeň 2 PN	1	10	2	31
> stupen 3 PN	< 1	5	0	5
Ukončení kvůli PN (%)	< 1	2	1	5

VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; BzDx = bortezomib, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; BzTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie

Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, perifení motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk

Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující tabulce:

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v

důsledku periferní neuropatie

	BzR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Incidence PN (%) PN všech stupňů	30	29
PN stupně 2 a vyššího	18	9
PN stupně 3 a vyššího	8	4
Ukončení kvůli PN (%)	2	< 1

BzR-CAP=bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP= rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferní neuropatie

Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk

V rameni BzR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a > 75 let, v uvedeném pořadí. I když u pacientů ve věku >75 let byly oba režimy, jak BzR-CAP tak R-CHOP, méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině BzR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-CHOP.

Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu podání u monoterapie

Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % - 15 % nižší ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší u subkutánního podání než u intravenózního podání.

U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku.

U dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí.

Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu

Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25% pacientů byly trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %), a zácpa (28 %). Periferní neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie > 3 stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními důsledky. Viz předklinické studie kardiovaskulární bezpečnosti, bod 5.3.

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování mají být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku (např. tekutiny, hypertenziva a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX32.

Mechanismus účinku

Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou aktivitu proteazomu 26S savčích buněk. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává ubiquitní proteiny. Ubiquitní proteazomový metabolismus hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, jejímž konečným výsledkem je odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 ^M bortezomib neinhibuje žádný ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t./₂ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.

Bortezomib vyvolává snížení růstu nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinice včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a zvířecích modelů s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem

Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY-3002VISTA) fáze III u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m² intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m²) a prednisonem (60 mg/m²) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m²) a prednisonem (60 mg/m²) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a střední hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 80. Pacienti trpěli myelomem IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem krevních destiček 221,5x 10⁹/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu < 30 ml/min (3 % v každém rameni).

V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru doby do progrese a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Bz+M+P. Střední doba dalšího sledování byla 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po střední době dalšího sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Bz+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu . Medián přežití pro skupinu léčenou Bz+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA

Cílový parametr účinnosti	Bz+M+P n = 344	M+P n = 338
Doba do progrese -
Příhody n (%)	101 (29)	152 (45)
Medián3 (95% CI)	20,7 mo	15,0 mo
	(17,6, 24,7)	(14,1, 17,9)
poměr rizikab	0,54
(95% CI)	(0,42, 0,70)
hodnota p c	0,000002
Přežití bez progrese
Příhody n (%)	135 (39)	190 (56)
Mediána (95% CI)	18,3 mo	14,0 mo
	(16,6, 21,7)	(11,1, 15,0)
Poměr rizikab	0,61
(95% CI)	(0,49, 0,76)
hodnota p c	0.00001

Celkové přežití* Příhody (úmrtí) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Mediána	56,4 mo	43,1 mo
(95% CI)	(52,8, 60,9)	(35,3, 48,3)
Poměr rizikab	0,695
(95% CI)	(0,567, 0,852)
hodnota p c	0,00043
Poměr odpovědí	n = 337	n = 331
populacee n = 668
CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PR1 n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
hodnota pd	< 10'	10
Snížení sérového M-proteinu	n = 336	n = 331
populaceg n = 667
> 90 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Doba do první odezvy u CR + PR
Medián	1,4 mo	4,2 mo
Střední3 trvání odezvy
CRf	24,0 mo	12,8 mo
CR + PRf	19,9 mo	13,1 mo
Doba do další léčby
Příhody n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Mediána (95% CI)	27,0 mo	19,2 mo
	(24,7, 31,1)	(17,0, 21,0)
Poměr rizikab	0,557
(95% CI)	(0,462, 0,671)
hodnota p c	< 0,000001

a Odhad podle Kaplan-Meiera.

b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: P2-mikroglobulin, albumin a území. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP

c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: p2-microglobulin, albumin a území

d Hodnota p pro poměr odpovědí (CR + PR) z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory

e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním *Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce mo: měsíce

CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk

K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BzDx, n = 240) srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BzDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m² podávaného intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a perorálního dexamethasonu (40 mg/den ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).

Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (87 %) pacientů ve skupině BzDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s BzDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.

Primárním cílovým parametrem studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem. Druhotné výstupy účinnosti zahrnovaly podíl odpovědí (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01

Výstupy	BzDx	VDDx	OR; 95% CI; hodnota Pa
IFM-2005-01	N = 240 (ITT populace)	N = 242 (ITT populace)
RR (po indukci) *CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95% CI)	14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2)	6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001
RR (po transplantaci) CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95% CI)	37.5    (31,4, 44,0) 79.6    (73,9, 84,5)	23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat; RR=poměr odpovědi;Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason;

VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio *Primární výstup

^aOR pro podíl odpovědí založený na Mantel-Haenszel stanovení poměr rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

^Poměr odpovědí po druhé transplantaci u subjektů, kteří dostali druhou transplantaci (42/240 [18% ] u BzDx skupiny a 52/242 [21%] u skupiny VDDx).

Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a dexamethasonem (BzTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve skupině s BzTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/m² podávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 - 14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 -28 a dále na 200 mg denně).

Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s BzTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s BzTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli muži. Ve skupině s BzTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.

Primárním výstupem účinnosti studie byl poměr odpovědí po indukci a po transplantaci (CR + nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Druhotné výstupy účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY 3010

Výstupy	BzTDx	TDx	OR; 95% CI; P hodnota3
MMY-3010	N = 130 (ITT populace)	N = 127 (ITT populace)
*RR (po indukci) CR + nCR CR + nCR + PR % (95% CI)	49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3)	17.3    (11,2, 25,0) 61.4    (52,4, 69,9)	4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a

Výstupy	BzTDx	TDx	OR; 95% CI; P hodnota3
*RR (po transplantaci) CR + nCR CR + nCR + PR % (95% CI)	55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5)	34.6    (26,4, 43,6) 56.7    (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001 a 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat;

RR=poměr odpovědí;Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio *Primární výstup

^aOR pro podíl odpovědí založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.

Klinická, účinnost, u pacientů s relabuíícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m²: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason (dex) u 669 pacientů v relapsu nebo s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 - 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů v relapsu a s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně prodloužila přežití a významně zvýšila poměr odpovědí ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz Tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a podíl odpovědí na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny p₂-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i poměr odpovědí) významně zlepšeny v rameni s bortezomibem.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí podle kriterií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stavu onemocnění, stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl poměr odpovědí 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl poměr odpovědí 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií^ fáze III (APEX) a^ fáze II

	F áze III		F áze III		F áze III		F áze II
	Všichni pacienti		1 předchozí léčba		> 1 předchozí léčba		> 2 předchozí léčby
Události závislé na čase	Bz n=333a	Dex n=336a	Bzn=13 2a	Dex n=119a	Bz n=200a	Dex n=217a	Bz n=202a
TTP, dny [95% CI]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129, 192]	87b [84, 107]	210 [154, 281]
přežití 1 rok % [95% CI]	80 [74,85]	66d [59,72]	89 [82,95]	72 [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60

a populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)

b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu

p< 0,0001

c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku

d hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno

TTP = doba do progrese

CI = interval spolehlivosti

Bz = bortezomib; Dex = dexamethason

CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď

PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibemdosaženo optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnocených pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)].

Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refraktemím mnohočetným myelomem

Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že dostávali 1,3 mg/m² bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (Complete response = CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií stupně > 2 nebo počtem krevních destiček < 50 000/pl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle noninferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie bortezomibem jak u subkutánního tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).

Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu

	bortezomib intravenózní	bortezomib subkutánní
	rameno	rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí	n = 73	n = 145

Podíl léčebných odpovědí po 4 cyklech n (%)

ORR (CR+PR)

p-hodnota^a    0,00201

CR n (%)	6 (8)	9 (6)
PR n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR n (%)	4 (5)	9 (6)
Podíl léčebných odpovědí po 8 cyklech n (%) ORR (CR+PR)	38(52)	76(52)
p-hodnotaa	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Populace Intent to Treatb	n = 74	n = 148
TTP, měsíce	9,4	10,4
(95% CI)	(7,6;10,6)	(8,5;11,7)
poměr rizika (95% CI)c	0,839 (0,564;1,249)
p-hodnotad	0,38657
Přežití bez progrese, měsíce	8,0	10,2
(95% CI)	(6,7;9,8)	(8,1;10,8)
Poměr rizika (95% CI)c	0,824 (0,574; 1,183)
p-hodnotad	0,295
Celkové jednoleté přežití (%)e	76,7	72,6
(95% CI)	(64,1; 85,4) (63,1; 80,0)

a p-hodnota je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v. b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.

c Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační factory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.

d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby. e Střední doba sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba bortezomib s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL MMY-3001)

Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala bezpečnost a účinnost bortezomibu plus pegylovaný liposomální doxorubicin a monoterapie bortezomibu u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace krve a kostní dřeně).

Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45% (95% CI; 29-57%, p<0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.

Finální analýza OS prováděná po střední době sledování 8,6 let neprokázala žádné podstatné rozdíly OS mezi dvěma rameny léčby. Střední OS byla 30,8 měsíce (95% CI; 25,2-36,5 měsíce) u pacientů s monoterapií přípravkem bortezomib 33,0 měsíce (95% CI; 28,9-37,1 měsíců) u pacientů s léčbou kombinující přípravek bortezomib-s pegylovaným liposomálním doxorubicinem.

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem

Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibu z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.

Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině (např. přípravek ) vůči matoucím faktorům, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat.

Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p<0,001), PFS (hazard ratio [poměr rizik] 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) pro bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibu.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relapsu mnohočetného myelomu. bortezomibem. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem.

Sto třicet pacientů (> 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m² (n = 93) nebo <

1,0 g/m2 (n = 37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s bortezomibem až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu opakovaných cyklů léčby bortezomibem.

Primárním endpointem byla nejlepší odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95 % CI:

30,1, 47,4).

Klinická účinnost u dosud neléčeného lymfomu z plášťových buněk

Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BzR-CAP; n=243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n=244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v rameni BzR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m²; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m² i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m² i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m² i.v. 1. den a prednison 100 mg/m² perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci, dobu do další protilymfomové léčby, trvání intervalu bez léčby, celkový výskyt odpovědi a výskyt úplné odpovědi, celkové přežití a trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) > 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián=17 týdnů) a trvání následného sledování (medián=40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BzR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BzR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP.

Ve skupině BzR-CAP bylo v porovnání se skupinou R-CHOP (medián=14,4 měsíce) pozorováno 59% zlepšení primárního kritéria hodnocení přežití bez progrese nemoci (poměr rizik [HR]=0,63;

p < 0,001) (medián=24,7 měsíce)..Statisticky významný přínos ve prospěch léčebné skupiny BzR-CAP byl pozorován ohledně doby do progrese nemoci, doby do další protilymfomové léčby, trvání intervalu bez léčby a celkové míry úplné odpovědi. Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině BzR-CAP (42,1 měsíce) v porovnání se skupinou R-CHOP (18 měsíců) více než dvojnásobný a trvání celkové odpovědi bylo ve skupině BzR-CAP o 21,4 měsíce delší. Při mediánu trvání následného pozorování 40 měsíců zvýhodňoval medián doby celkového přežití (56,3 měsíce ve skupině R-CHOP a ve skupině BzR-CAP nebyl dosažen) skupinu BzR-CAP, (odhadovaný poměr rizik HR=0,80; p=0,173). Byl zde trend k prodlouženému celkovému přežití zvýhodňující skupinu BzR-CAP; odhadovaná míra přežití po 4 letech byla 53,9 % ve skupině R-CHOP a 64,4 % ve skupině BzR-CAP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16:

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ze studie LYM-3002

Cílový parametr účinnosti	BzR-CAP	R-CHOP
n: všichni zařazení pacienti (ITT)	243	244
Přežití bez progrese nemoci (IRC)a
Příhody n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HRdb(95% CI)=0,63 (0,50;0,79) hodnota pd < 0,001
Mediánc (95% CI) (měsíce)	24,7 (19,8; 31,8)	14.4 (12; 16,9)
Výskyt odpovědi
n: pacienti vyhodnotitelní na odpověď	229	228
Celková úplná odpověď (CR+CRu) n(%)	122 (53,3 %)	95(41,7 %)	ORe(95% CI)=1,688 (1,148; 2,481) hodnota pg =0,007
Celková radiologická odpověď (CR+CRu+PR)h n(%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	ORe(95% CI)=1,428 (0,749; 2,722) hodnota pg =0,275

a Na základě vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí (pouze radiologické údaje).

b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BzR-CAP. c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem).

d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. e Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu BzR-CAP. f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.

g Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory.

h Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.

CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti, HR=poměr rizik; OR= Odds Ratio; ITT=intent to treat

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BzR-CAP a 16,1 měsíců ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR]=0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve prospěch skupiny léčené BzR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti

16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině BzR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BzR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP. Při mediánu trvání následného sledování 40 měsíců zvýhodňoval medián doby celkového přežití (56,3 měsíce ve skupině R-CHOP a ve skupině BzR-CAP nebyl dosažen) skupinu BzR-CAP, (odhadovaný poměr rizik HR=0,80; p=0,173). Byl zde trend k prodlouženému celkovému přežití zvýhodňující skupinu BzR-CAP; odhadovaná míra přežití po 4 letech byla 53,9 % ve skupině R-CHOP a 64,4 % ve skupině BzR-CAP.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)

Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomibu nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 vyhodnotitelných pacientů léčených dávkou 1,6 mg/m² za týden a

1,3 mg/m² dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein),

u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, prováděné skupinou Childrens Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů s lymfoidními malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buňková ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván ve 3 blocích. Přípravek bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-buňkovou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let (rozsah 1 až 26). Nebyla pozorována žádná bezpečnostní rizika, pokud byl přípravek bortezomib u pediatrické populace přidán ke standardní léčbě pre-B buňkové ALL k režimu chemoterapie v první linii. Následující nežádoucí účinky (stupeň > 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s přípravkem bortezomib ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm > 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m² a 1,3 mg/m² 11 pacientům s mnohočetným myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 a 112 ng/ml v tomto pořadí. Po následných dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m² a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m².

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m² pacientům s mnohočetným myelomem (n = 14 v intravenózní skupině, n = 17 v subkutánní skupině) byla celková systémová expozice po opakovaném podání (AUC_last) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. C_max po s.c. podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUC_last byl 0,99 a 90%

CI byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce

Průměrný distribuční objem (V_d) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m² nebo

1.3    mg/m² pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib

významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 ^g/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace

Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí cDNA ukazují, že bortezomib je přednostně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace

Průměrný eliminační poločas (t_J/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 -193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m² a 1,3 mg/m² a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m² a

1,3 mg/m².

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m².

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila mírná porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2 tabulka 6).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl > 60 ml/min/1,73 m², n = 12), mírná porucha (CrCl = 40 - 59 ml/min/1,73 m², n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 - 39 ml/min/1,73 m², n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m², n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m² dvakrát týdně. Expozice bortezomibu (dávkou normalizovaná AUC a C_max) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2).

Věk

Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2-16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (MLL). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr (% CV) clearance byl 7,79 (25 %)l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m2 a eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické ukazatelé, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků (CHO) v nízkých koncentracích jako je 3,125 ^g/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování mutagenity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleolámím testem na myších nebyla zjištěna genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Peri a postnatální vývojové studie nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání s laboratorními potkany a opicemi patřily k základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií u zvířat se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m²⁾ jsou provázené zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo hypertenzivy. U psů byl však pozorován mírný vzestup korigovaného QT intervalu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek Mannitol (E 421)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky

Intravenózní podání

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku v koncentraci 1 mg/ml byla prokázána na dobu 3 dnů při teplotě 20 °C - 25 °C, pokud je přípravek uchováván v původní injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace, rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Subkutánní podání

Chemická a fyzikální stabilita po otevření přčed použitím rekonstituovaného roztoku 2,5 mg/ml byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě 20 °C - 25 °C, pokud je přípravek uchováván v původní injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace, rekonstituovaný roztok

má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

10ml injekční lahvička ze skla třídy 1, s šedou chlorobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s červeným víčkem obsahující 3,5 mg bortezomibu.

Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření

Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu má být při manipulaci a přípravě přípravku Bortezomib Accord dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat rukavice a jiné ochranné oděvy.

Při manipulaci s přípravkem Bortezomib Accord musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.

Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib Accord je pro intravenózní nebo subkutánní podání. Bortezomib Accord se nesmí podávat intratekálně.

Návod pro rekonstituci

Rekonstituci přípravku Bortezomib Accord musí provádět zdravotnický pracovník.

Intravenózní injekce

Každá 10ml lahvička přípravku Bortezomib Accord musí být rekonstituována 3,5 ml 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného na injekci. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do dvou minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Subkutánní injekce

Každá 10ml injekční lahvička přípravku Bortezomib Accord musí být rekonstituována 1,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného na injekci. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do 2 minut.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Likvidace

Bortezomib Accord je určen pouze pro jednorázové použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House 319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/15/1019/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Accord Healthcare Ltd Sage House 319 Pinner Road North Harrow HA1 4HF

VELKÁ BRITÁNIE

WESSLING Hungary Kft.

Fóti út 56.

Budapest

H-1047

Maďarsko

V    příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•    Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

V    době udělení rozhodnutí o registraci není pro tento léčivý přípravek požadováno předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti. Držitel rozhodnutí o registraci však pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek předkládá, pokud je léčivý přípravek uveden v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

•    Další opatření k minimalizaci rizik

V    každém členském státě nechá držitel rozhodnutí o registraci (MAH) odsouhlasit příslušnou kompetentní národní autoritou obsah a formu vzdělávacího materiálu.

MAH zajistí, že všichni odborní zdravotničtí pracovníci, kteří předepisují, vydávají přípravek Bortezomib Accord, zacházejí s ním nebo jej podávají, obdrží vzdělávací materiál.

Vzdělávací materiál se skládá z následujícího:

•    SmPC;

•    Příručka k rekonstituci, dávkování    a podání;

•    Leták o rekonstituci;

•    Kartička s pravidly dávkování;

•    Graf indukce transplantačních režimů.

Příručka k rekonstituci, dávkování a podání zahrne následující důležité informace:

•    Bortezomib Accord 3,5 mg lze podávat jak intravenózně tak i subkutánně;

•    různé požadavky pro rekonstituci pro intravenózní (i.v.) nebo subkutánní (s.c.) podání;

•    instrukce pro dávkování a příklady: jak se počítá povrch těla pacienta a objem rekonstituovaného přípravku Bortezomib Accord (jak k i.v., tak i k s.c. podání) požadovaný pro různé povrchy těla (s odkazem na Kartičku s pravidly dávkování);

•    pokyny pro podání i.v. i s.c., včetně potřeby střídání míst injekce pro s.c. podání;

•    podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku;

•    potenciální rizika chyb při podání, včetně předávkování, poddávkování a upozornění, že neúmyslné intratekální podání vedlo k úmrtí;

•    nutnost hlásit jakýkoli nežádoucí účinek nebo chybu v medikaci po podání přípravku Bortezomib Accord 3,5 mg.

Leták o rekonstituci zahrne následující důležité informace:

•    různé požadavky pro rekonstituci pro i.v. nebo s.c. použití přípravku Bortezomib Accord

3,5 mg

•    potřebu zacházet s léčivým přípravkem za sterilních podmínek;

•    podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku;

•    doporučení, jak snížit riziko záměny stříkaček rekonstituovaných pro i.v. a s.c. podání;

•    upozornění, že Bortezomib Accord se podává pouze i.v. nebo s.c. injekcí; žádné jiné způsoby podání nejsou povoleny;

•    nutnost hlásit jakýkoli nežádoucí účinek nebo chybu v medikaci po podání přípravku Bortezomib Accord 3,5 mg.

pravidly dávkování zahrne následující důležité informace: pomůcku pro výpočet dávky, která umožní předepisujícímu lékaři použít pacientovu výšku a tělesnou hmotnost tak, aby mohl spočítat jeho tělesný povrch a tím určit správnou dávku přípravku Bortezomib Accord různé požadavky pro rekonstituci pro i.v. nebo s.c. použití; instrukce pro dávkování a příklady: jak se počítá povrch těla pacienta a objem rekonstituovaného přípravku Bortezomib Accord (jak k i.v., tak i k s.c. použití) požadovaný pro různé povrchy těla.

Graf indukce transplantačních režimů musí obsahovat následující klíčové prvky:

•    pokyny pro předepisování a podávání včetně délky cyklu a počtu cyklů, minimalizace rizika chyb léky a dávkování potenciálně vyvolané existencí dvou různých bortezomibů kombinace režimů v prostředí indukční transplantace (přípravek Bortezomib Accord plus dexamethason a přípravek Bortezomib Accord s dexamethasonem a thalidomid).

•    připomenutí, že pacienti užívající přípravek Bortezomib Accord v kombinaci

s thalidomidem mají dodržovat program prevence těhotenství pro thalidomid, s odkazem na SmPC thalidomidu pro další informace.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok

bortezomibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je Bortezomib Accord a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bortezomib Accord používat

3.    Jak se Bortezomib Accord používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak Bortezomib Accord uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je Bortezomib Accord a k čemu se používá

Bortezomib Accord obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“. Proteazomy hrají významnou roli v kontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může zabíjet nádorové buňky zásahem do jejich funkce.

Bortezomib Accord se používá k léčbě mnohočetného myelomu (nádor kostní dřeně) u pacientů starších než 18 let:

-    Samostatně nebo společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo dexamethasonem u nemocných, jejichž onemocnění se zhoršuje (progreduje) po minimálně jedné předchozí léčbě a u kterých transplantace krevních kmenových buněk nebyla úspěšná nebo není vhodná.

-    V kombinaci s léčivými přípravky melfalanem a prednisonem u pacientů, jejichž onemocnění nebylo dosud léčeno a kteří nejsou vhodní pro vysokodávkovou chemoterapii s transplantací krevních kmenových buněk.

-    V kombinaci s léčivými přípravky buď dexamethasonem samotným nebo společně

s dexamethasonem a thalidomidem u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni a před podáním vysokodávkové chemoterapie s transplantací krevních kmenových buněk (indukční léčba).

Přípravek Bortezomib Accord se používá k léčbě lymfomu z plášťových buněk (typ rakoviny postihující lymfatické uzliny) u pacientů ve věku 18 let a starších v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem u pacientů, jejichž nemoc dosud nebyla léčena a u kterých není transplantace krevních kmenových buněk vhodná.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bortezomib Accord používat Nepoužívejte Bortezomib Accord:

-    jestliže jste alergický(á) na bortezomib, bór, nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-    pokud máte problémy s plícemi nebo srdcem.

Upozornění a opatření

Informujte lékaře, pokud máte cokoli z dále uvedeného:

•    nízký počet červených nebo bílých krvinek;

•    problémy s krvácením a/nebo nízký počet krevních destiček;

•    průjem, zácpu, pocit na zvracení nebo zvracení;

•    mdloby, závrať nebo točení hlavy v minulosti;

•    onemocnění ledvin;

•    středně těžká až těžká porucha funkce j ater;

•    pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolesti rukou nebo nohou (neuropatie) v minulosti;

•    problémy se srdcem nebo    krevním tlakem;

•    dušnost nebo kašel;

•    křeče;

•    pásový opar (lokalizovaný v okolí očí nebo šířící se po celém těle);

•    příznaky rozpadu nádoru, jako jsou svalové křeče, svalová slabost, zmatek, ztráta nebo poruchy zraku nebo potíže s dechem;

•    ztráta paměti, problémy s myšlením, obtíže při chůzi nebo zhoršení zraku. Může se jednat o příznaky závažné infekce mozku a Váš lékař může nařídit další vyšetření a sledování.

Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib Accord a v jejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu.

Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu s přípravkem Bortezomib Accord se Vám podává lék rituximab, musíte svého lékaře informovat:

• pokud se domníváte, že máte infekční zánět jater (hepatitidu) nebo že jste ji měl(a) v minulosti. V několika případech mohou být pacienti, kteří měli hepatitidu B, postiženi opakovaným výskytem hepatitidy, která může vést k úmrtí. Pokud jste měl(a) v minulosti infekci virem hepatitidy B, Váš lékař Vás bude pečlivě sledovat pro příznaky aktivní hepatitidy B.

Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib Accord si přečtěte pozorně příbalové informace všech léčivých přípravků, které budete užívat v kombinaci s přípravkem Bortezomib Accord, vztahující se k těmto přípravkům. Pokud je užíván thalidomid, je zapotřebí věnovat zvláštní pozornost testování těhotenství a preventivním opatřením týkající se těhotenství (viz Těhotenství a kojení v tomto bodu).

Děti a dospívající

Bortezomib Accord by se neměl používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jaký na ně bude mít tento léčivý přípravek vliv.

Další léčivé přípravky a Bortezomib Accord

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době.

Zejména informujte lékaře, pokud užíváte léčivé přípravky obsahující některou z následujících léčivých látek:

-    ketokonazol používaný při léčbě plísňových infekcí

-    ritonavir používaný při léčbě infekcí HIV

-    rifampicin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí

-    karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital užívané k léčbě epilepsie

-    třezalka tečkovaná (Hypericumperforatum) užívaná na deprese nebo jiné stavy

-    perorální antidiabetika (přípravky k léčbě cukrovky).

Těhotenství a kojení

Jestliže jste těhotná, neměla byste Bortezomib Accord používat, pokud to není nezbytně nutné.

Jak muži, tak i ženy léčené přípravkem Bortezomib Accord musejí během léčby a ještě 3 měsíce po jejím ukončení užívat účinnou antikoncepci. Pokud i přes tato opatření dojde k otěhotnění, oznamte to ihned svému lékaři.

Během léčby přípravkem Bortezomib Accord byste neměla kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy je po ukončení léčby vhodné znovu začít kojit.

Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud je Bortezomib Accord podáván v kombinaci s thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid (viz příbalová informace pro thalidomid).

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Bortezomib Accord může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo neostré vidění. Pokud pociťujete tyto nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i když tyto účinky nepociťujete, měl(a) byste být opatrný(á).

3. Jak se Bortezomib Accord používá

Lékař zvolí dávku přípravku Bortezomib Accord podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti (tělesného povrchu). Obvyklá počáteční dávka přípravku Bortezomib Accord činí 1,3 mg/m² tělesného povrchu dvakrát týdně.

Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle výskytu některých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavu (např. jaterních potíží).