Bisoprolol/Amlodipine Hcs 5 Mg/5 Mg
sp. zn. sukls92864/2014, sukls92865/2014, sukls92867/2014, sukls92868/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Bisoprolol/Amlodipine HCS 5 mg/5 mg Bisoprolol/Amlodipine HCS 5 mg/10 mg Bisoprolol/Amlodipine HCS 10 mg/5 mg Bisoprolol/Amlodipine HCS 10 mg/10 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Bisoprolol/Amlodipine HCS 5 mg/5 mg, tablety
Jedna tableta obsahuje bisoprololi fumaras 5 mg a amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas). Bisoprolol/Amlodipine HCS 5 mg/10 mg, tablety
Jedna tableta obsahuje bisoprololi fumaras 5 mg a amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas). Bisoprolol/Amlodipine HCS 10 mg/5 mg, tablety
Jedna tableta obsahuje bisoprololi fumaras 10 mg a amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas). Bisoprolol/Amlodipine HCS 10 mg/10 mg, tablety
Jedna tableta obsahuje bisoprololi fumaras 10 mg a amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tablety
Tablety 5 mg/5 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami (průměr: 6,7-7,1 mm, tloušťka: 3,0-5,0 mm).
Tablety 5 mg/10 mg: Bílé, kulaté, mírně bikonvexní tablety se zkosenými hranami a s vyrytým „CS“ na jedné straně (průměr: 10,0-10,2 mm, tloušťka: 3,4-5,0 mm).
Tablety 10 mg/5 mg: Bílé, oválné, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně (délka: 13,0
13,3 mm, šířka: 8 mm, tloušťka: 3,4-5,0 mm). Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.
Tablety 10 mg/10 mg: Bílé, kulaté, mírně bikonvexní tablety se zkosenými hranami a s půlicí rýhou na jedné straně (průměr: 10,0-10,2 mm, tloušťka: 3,4-5,0 mm). Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Bisoprolol/Amlodipine HCS je indikován k léčbě esenciální hypertenze jako substituční terapie u dospělých pacientů již kontrolovaných současným podáváním bisoprololu a amlodipinu ve stejné dávce, jaká je obsažena v kombinaci.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Bisoprolol/Amlodipine HCS je jedna tableta denně.
Fixní kombinace dávek není vhodná pro počáteční léčbu.
Před přechodem na přípravek Bisoprolol/Amlodipine HCS mají být pacienti kontrolováni na stabilních dávkách jednotlivých složek užívaných ve stejnou dobu. Dávka přípravku Bisoprolol/Amlodipine HCS má být stanovena na základě dávek jednotlivých složek obsažených v kombinaci v době změny přípravku.
V případě potřeby úpravy dávky léčivých látek obsažených v kombinovaném přípravku z jakékoli příčiny (např. nově diagnostikovaná komorbidita, změna stavu pacienta nebo z důvodu lékové interakce) je třeba pacienty pro novou titraci dávek převést na monokomponentní přípravky.
Náhlé vysazení léčby se nedoporučuje a může vést k akutnímu zhoršení stavu pacienta.
Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování, ale při zvyšování dávky je zapotřebí opatrnosti (viz body 4.4 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.
Amlodipin není dialyzovatelný. Amlodipin má být podáván se zvláštní opatrností pacientům podstupujícím dialýzu (viz bod 4.4).
V případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nesmí denní dávka bisoprololu překročit 10 mg.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkovací schéma, proto se má dávka vybírat s opatrností, a má se začít na nižším konci rozsahu dávkování (viz body 4.4 a 5.2). Farmakokinetika amlodipinu nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. V případě těžké poruchy funkce jater nesmí denní dávka bisoprololu překročit 10 mg.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Bisoprolol/Amlodipine HCS u dětí do 18 let nebyla stanovena. Přípravek Bisoprolol/Amlodipine HCS se nedoporučuje používat u pacientů ve věku do 18 let.
Způsob podání
Tablety přípravku Bisoprolol/Amlodipine HCS se užívají ráno a mohou se užívat s jídlem nebo bez něj. Polykají se s dostatečným množstvím tekutiny a nemají se žvýkat.
4.3 Kontraindikace
V souvislosti s bisoprololem:
- Akutní srdeční selhání nebo během epizody dekompenzace srdečního selhání vyžadující intravenózní inotropní terapii
- Kardiogenní šok
- Atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně (bez kardiostimulátoru)
- Sick sinus syndrom
- Sinoatriální blokáda
- Symptomatická bradykardie
- Symptomatická hypotenze
- Těžké bronchiální astma nebo těžké chronické obstrukční plicní onemocnění
- Těžké formy periferního arteriálního okluzívního onemocnění nebo Raynaudova syndromu
- Neléčený feochromocytom (viz bod 4.4)
- Metabolická acidóza
V souvislosti s amlodipinem:
- T ěžká hypotenze.
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.
V souvislosti s přípravkem Bisoprolol/Amlodipine HCS:
- Hypersenzitivita na bisoprolol, amlodipin, deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zejména v případě pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční nesmí být ukončení léčby přípravkem Bisoprolol/Amlodipine HCS vzhledem k bisoprololové složce provedeno náhle, pokud to není jasně indikováno, protože může dojít k dočasnému zhoršení srdeční choroby.
Zahájení a ukončení léčby přípravkem Bisoprolol/Amlodipine HCS vyžaduje kvůli bisoprololové složce pravidelnou kontrolu.
Přípravek Bisoprolol/Amlodipine HCS se musí vzhledem k bisoprololové složce používat s opatrností v těchto případech:
- Diabetes mellitus s velkým kolísáním hladiny cukru v krvi; příznaky hypoglykemie mohou být maskovány
- Přísná dieta
- Souběžná desenzibilizační terapie. Podobně jako jiné beta-blokátory může i bisoprolol zvýšit jak citlivost vůči alergenům, tak závažnost anafylaktických reakcí. Léčba adrenalinem nemusí vždy poskytnout očekávaný léčebný účinek.
- AV blokáda prvního stupně
- Prinzmetalova angina pectoris
- Periferní arteriální okluzivní onemocnění. K zesílení potíží může dojít zejména při zahájení léčby.
Kombinace bisoprololu s antagonisty kalcia typu verapamilu nebo diltiazemu, s antiarytmiky třídy I a s centrálně působícími antihypertenzivy se obecně nedoporučuje, více informací naleznete v bodě 4.5.
Pacienti podstupující celkovou anestezii
U pacientů podstupujících celkovou anestezii snižují beta-blokátory výskyt arytmií a ischemie myokardu při indukci anestezie a intubace a v pooperačním období. V současné době se doporučuje perioperativní podávání udržovací dávky beta-blokátoru. Anesteziolog musí být informován o užívání beta-blokátoru kvůli potenciálním interakcím s jinými léky, které mohou vést k bradyarytmii, oslabení reflexní tachykardie a snížení reflexní schopnosti kompenzovat ztrátu krve. Pokud je považováno za nutné ukončit před operací léčbu beta-blokátorem, vysazení léku musí být postupné a musí být dokončeno přibližně 48 hodin před anestézií.
Pacienti s bronchiálním astmatem nebo jinými chronickými obstrukčními plicními onemocněními
V případě bronchiálního astmatu nebo jiného chronického obstrukčního plicního onemocnění, které může vyvolat příznaky, má být současně aplikována bronchodilatační terapie. U pacientů s astmatem může občas dojít ke zvýšení rezistence dýchacích cest, takže může být nutné zvýšit dávku P2-stimulancií.
Pacienti s psoriázou
Pacientům s psoriázou nebo s anamnézou psoriázy mají být beta-blokátory (např. bisoprolol) podávány pouze po pečlivém zvážení poměru rizika k prospěšnosti léčby.
Pacienti s feochromocvtomem
U pacientů s feochromocytomem nesmí být bisoprolol podáván dříve než po blokádě alfa-adrenergních receptorů.
Thyreotoxikóza
Příznaky thyreotoxikózy mohou být při léčbě bisoprololem maskovány.
Hypertenzní krize
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.
Pacienti se srdečním selháním
Pacienty se srdečním selháním je třeba vzhledem k amlodipinové složce léčit s opatrností.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA třída III a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené placebem. Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům s městnavým srdečním selháním z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.
Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Hodnoty poločasu rozpadu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší; dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je třeba začít léčbu amlodipinem s nejnižší doporučenou dávkou, a je třeba opatrnosti při zahájení léčby i v případě zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné dávku titrovat pomalu a pacienty pečlivě sledovat.
Použití při selhání ledvin
Amlodipin může být u těchto pacientů používán v běžných dávkách. Změny v plazmatických koncentracích amlodipinu nesouvisejí se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
V souvislosti s bisoprololem
Nedoporučené kombinace
Antagonisté kalcia typu verapamilu a v menší míře typu diltiazemu: Negativní vliv na kontraktilitu, atrioventrikulární vedení. Intravenózní podání verapamilu u pacientů léčených beta-blokátory může vést k hluboké hypotenzi a atrioventrikulární blokádě.
Centrálně působící antihypertenziva jako klonidin a jiné (např. methyldopa, moxonidin, rilmenidin): Současné podávání centrálně působících antihypertenziv může zhoršit srdeční selhání snížením centrálního sympatického tonu (snížení tepové frekvence a srdečního výdeje, vasodilatace). Náhlé vysazení léku, zejména před vysazením beta-blokátorů, může zvýšit riziko „rebound hypertenze“.
Kombinace, které je třeba použít se zvláštní opatrností
Antagonisté kalcia dihydropyridinového typu jako je felodipin a nifedipin: Souběžné podávání může zvýšit riziko hypotenze a u pacientů se srdečním selháním nelze vyloučit zvýšení rizika dalšího zhoršení funkce komory jako pumpy.
Antiarytmika třídy I (např. chinidin, disopyramid; lidokain, fenytoin; flekainid, propafenon): Účinek na dobu atrioventrikulárního vedení a negativní inotropní účinek může být zesílen.
Antiarytmika třídy III (např. amiodaron): Účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být zesílen.
Topické beta-blokátory (např. oční kapky k léčbě glaukomu) mohou zvýšit systémové účinky bisoprololu.
Parasympatomimetika: Souběžné podávání může zvýšit dobu atrioventrikulárního vedení a tím i riziko bradykardie.
Inzulín a perorální antidiabetika: Zesílení účinku na snížení hladiny cukru v krvi. Blokáda beta-adrenergních receptorů může maskovat příznaky hypoglykemie.
Anestetika: Oslabení reflexní tachykardie a zvýšení rizika hypotenze (další informace o celkové anestezii viz také bod 4.4).
Digitalisové glykosidy: Snížení tepové frekvence, prodloužení doby atrioventrikulárního vedení.
Nesteroidní antiflogistika (NSAID): NSAID mohou snížit hypotenzní účinek bisoprololu.
Beta-sympatomimetika (např. isoprenalin, dobutamin): Kombinace s bisoprololem může snížit účinek obou látek.
Sympatomimetika aktivující beta i alfa-adrenergní receptory (např. norepinefrin, epinefrin): Kombinace s bisoprololem může demaskovat vasokonstrikční účinky těchto látek, zprostředkované alfa-adrenergními receptory, a vyvolat zvýšení krevního tlaku. Předpokládá se, že tyto interakce jsou pravděpodobnější při použití neselektivních beta-blokátorů.
Současné podávání s antihypertenzivy a s jinými léčivými přípravky, které mohou snížit krevní tlak (např. tricyklická antidepresiva, barbituráty, fenothiaziny) může zvýšit riziko hypotenze.
Kombinace, které _ je třeba zvážit
Meflochin: zvýšené riziko bradykardie.
Inhibitory monoaminooxidázy (s výjimkou inhibitorů MAO-B): Zvýšený hypotenzní účinek beta-blokátorů, ale také zvýšené riziko hypertenzní krize.
V souvislosti s amlodipinem
Účinky j jiných léčivých _přípravků na amlodipin
Inhibitory CYP3A4: Při současném podávání amlodipinu spolu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolovými antimykotiky, makrolidy jako je erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) lze očekávat klinicky významné zvýšení plazmatické koncentrace amlodipinu, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.
Induktory CYP3A4: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinku induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, Hypericum perforatum) může vést k nižší plazmatické koncentraci amlodipinu. Amlodipin má být spolu s induktory CYP3A4 užíván s opatrností.
Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku.
Dantrolen (infuze): U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.
Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je větší při podání jiných léčivých přípravků s antihypertenzním účinkem.
Takrolimus: Existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi, pokud se podává současně s amlodipinem, avšak farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zabránilo toxicitě takrolimu, je nutné při podávání amlodipinu pacientovi léčenému takrolimem sledovat hladinu takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávku takrolimu.
Simvastatin: Současné podávání vícenásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení expozice simvastatinu v porovnání se samostatným simvastatinem. Limit dávky simvastatinu je 20 mg denně u pacientů užívajících amlodipin.
Cyklosporin: Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % - 40 %). Je třeba uvážit sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.
V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Přípravek Bisoprolol/Amlodipine HCS se nemá používat během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné, pokud existuje bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.
Bisoprolol má farmakologické účinky, které mohou škodlivě ovlivnit těhotenství a/nebo plod/novorozence. Všeobecně blokátory beta-adrenergních receptorů snižují perfuzi placenty, což bylo spojováno s retardací růstu, intrauterinním úmrtím, potratem a předčasným porodem. Nežádoucí účinky (např. hypoglykemie a bradykardie) se mohou objevit u plodu i u novorozence. Je-li nutná léčba blokátory beta-adrenergních receptorů, je vhodné dát přednost betal-selektivním blokátorům adrenergních receptorů.
Bisoprolol se nemá podávat během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Je-li léčba bisoprololem považována za nutnou, je třeba monitorovat uteroplacentální krevní průtok a fetální růst. V případě škodlivých účinků na těhotenství nebo plod je třeba zvážit alternativní léčbu. Novorozence je třeba pečlivě sledovat. Příznaky hypoglykemie a bradykardie lze obvykle očekávat v průběhu prvních 3 dnů.
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.
Kojení
Podávání přípravku Bisoprolol/Amlodipine HCS se během kojení nedoporučuje. Není známo, zda se bisoprolol nebo amlodipin vylučuje do mateřského mléka.
Fertilita
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Bisoprolol/Amlodipine HCS má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Ve studii s pacienty s ischemickou chorobou srdeční neovlivnil bisoprolol schopnost řídit motorové vozidlo. Avšak v individuálních případech může být schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje porušená. Platí to zvláště na začátku léčby, při změně léku jakož i při souběžném požití alkoholu.
Amlodipin může mírně až středně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů užívajících amlodipin trpících závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou může být schopnost reakce snížena. Je nutná opatrnost, zvláště na začátku léčby.
4.8 Nežádoucí účinky
- Velmi časté (> 1/10)
- Časté (> 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
|
Třída orgánových systémů MedDRA |
Nežádoucí účinky |
Frekvence | |
|
Bisoprolol |
Amlodipin | ||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Leukocytopenie, trombocytopenie |
- |
Velmi vzácné |
|
Poruchy imunitního systému |
Alergické reakce |
- |
Velmi vzácné |
|
Poruchy metabolismu a |
Hyperglykemie |
- |
Velmi vzácné |
|
výživy | |||
|
Psychiatrické poruchy |
Poruchy spánku (nespavost), deprese |
Méně časté |
Méně časté |
|
Noční můry, halucinace |
Vzácné |
- | |
|
Změny nálady (včetně úzkosti) |
- |
Méně časté | |
|
Vzácné | |||
|
Poruchy nervového systému |
Závratě, bolesti hlavy |
Časté |
Časté |
|
Synkopa |
Vzácné |
Méně časté | |
|
Somnolence |
- |
Časté | |
|
Třes, dysgeuzie, hypoestezie, parestezie |
- |
Méně časté | |
|
Hypertonie, periferní neuropatie |
- |
Velmi vzácné | |
|
Poruchy oka |
Snížená tvorba slz (má být zváženo, pokud pacient používá kontaktní čočky) |
Vzácné |
- |
|
Konjunktivitida |
Velmi vzácné |
- | |
|
Porucha zraku (včetně diplopie) |
- |
Časté | |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Poruchy sluchu |
Vzácné |
- |
|
Tinitus |
- |
Méně časté | |
|
Srdeční poruchy |
Bradykardie |
Méně časté |
- |
|
Zhoršení srdečního selhání |
Méně časté |
- | |
|
Poruchy atrioventrikulárního převodu |
Méně časté |
- | |
|
Palpitace |
- |
Časté | |
|
Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace) |
- |
Méně časté | |
|
Infarkt myokardu |
Velmi vzácné | ||
|
Cévní poruchy |
Pocit chladu nebo necitlivosti v končetinách |
Časté |
- |
|
Nával horka |
- |
Časté | |
|
Méně časté |
Méně časté | ||
|
Vaskulitida |
- |
Velmi vzácné | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Bronchospasmus u pacientů s bronchiálním astmatem nebo anamnézou obstrukce dýchacích cest |
Méně časté |
- |
|
Alergická rinitida |
Vzácné |
- | |
|
- |
Časté | ||
|
Kašel, rinitida |
- |
Méně časté | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Nauzea, změna funkce střev (včetně průjmu či zácpy) |
Časté |
Časté |
|
- |
Časté | ||
|
Časté |
Méně časté | ||
|
Sucho v ústech |
- |
Méně časté | |
|
Pankreatitida, gastritida, hyperplazie dásní |
- |
Velmi vzácné | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Hepatitida |
Vzácné |
Velmi vzácné |
|
Žloutenka, zvýšení jaterních enzymů (nejčastěji odpovídající cholestáze) |
- |
Velmi vzácné | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Reakce z přecitlivělosti (svědění, návaly, exantém) |
Vzácné |
- |
|
Alopecie (beta-blokátory mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky lupénky nebo indukovat vznik psoriáze podobné vyrážky) |
Velmi vzácné |
Méně časté | |
|
Purpura, změna barvy kůže, hyperhidróza, pruritus, exantém, |
- |
Méně časté |
|
kopřivka | |||
|
Angioedém, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, Quinckeho edém, fotosenzitivita |
- |
Velmi vzácné | |
|
Vzácné |
Méně časté | ||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Svalová slabost |
Méně časté |
- |
|
Otok kotníků |
- |
Časté | |
|
Artralgie, myalgie, bolest zad |
- |
Méně časté | |
|
Svalové křeče |
Méně časté |
Časté | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Poruchy močení, nokturie, zvýšená četnost močení |
- |
Méně časté |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Poruchy potence (impotence) |
Vzácné |
Méně časté |
|
Gynekomastie |
- |
Méně časté | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Astenie |
Méně časté |
Časté |
|
Únava |
Časté |
Časté | |
|
Edém |
- |
Velmi časté | |
|
Bolest na hrudi, bolest, malátnost |
- |
Méně časté | |
|
Vyšetření |
Zvýšené hladiny triglyceridů, zvýšené hladiny jaterních enzymů (ALT, AST) |
Vzácné |
- |
|
Zvýšená tělesná hmotnost, snížená tělesná hmotnost |
- |
Méně časté |
Při léčbě amlodipinem byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidových syndromů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Nejčastějšími příznaky, které lze očekávat po předávkování beta-blokátory, jsou bradykardie, hypotenze, bronchospasmus, akutní srdeční nedostatečnost a hypoglykemie. Dosud bylo ohlášeno jen málo případů předávkování (maximum: 2000 mg) bisoprololem u pacientů trpících hypertenzí a/nebo ischemickou chorobou srdeční s projevy bradykardie a/nebo hypotenze. Všichni pacienti se zotavili. Existuje široká interindividuální variabilita citlivosti na jednorázově podanou vysokou dávku bisoprololu a pacienti se srdečním selháním jsou na účinky bisoprololu pravděpodobně velmi citliví.
Dostupné údaje naznačují, že silné předávkování amlodipinem může způsobit nadměrnou periferní vasodilataci a pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byl hlášen případ výrazné a pravděpodobně dlouhodobé systémové hypotenze se šokem a fatálním koncem.
Léčba
Pokud dojde k předávkování, je třeba ukončit léčbu přípravkem Bisoprolol/Amlodipine HCS a zavést podpůrnou a symptomatickou léčbu. Na základě očekávaných farmakologických účinků a doporučení pro jiné beta-blokátory je třeba uvážit následující všeobecná opatření, pokud jsou klinicky oprávněná.
Bradykardie: Podat intravenózně atropin. Není-li reakce dostatečná, je možné opatrně podat isoprenalin nebo jinou látku s pozitivně chronotropními vlastnostmi. Za určitých okolností může být nutné zavést transvenózně kardiostimulátor.
Hypotenze: Je třeba podat intravenózně tekutiny a vasopresory. Užitečný může být intravenózně podaný glukagon. Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a zvýšenou pozornost cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně glukonan vápenatý.
AV blokáda (druhého a třetího stupně): Pacienty je třeba pečlivě monitorovat a léčit infuzí isoprenalinu nebo transvenózním zavedením kardiostimulátoru.
Akutní zhoršení srdečního selhání: Podat i.v. diuretika, látky s pozitivně inotropním účinkem, vasodilatancia.
Bronchospasmus: Zavést terapii bronchodilatátory, např. isoprenalinem, beta2-sympatomimetiky a/nebo aminofylinem.
Hypoglykemie: Podat i.v. glukosu.
V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že užití živočišného uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.
Omezené údaje naznačují, že bisoprolol je obtížně dialyzovatelný. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza nemá při předávkování větší význam.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Beta-blokátory; Beta-blokátory selektivní a jiná antihypertenziva, ATC kód: C07FB07.
Bisoprolol
Bisoprolol je vysoce účinný beta1-selektivní blokátor adrenoreceptorů bez vnitřní sympatomimetické a relevantní membrány stabilizující aktivity. Vykazuje pouze malou afinitu k beta2-receptoru hladkého svalstva průdušek a cév a rovněž k beta2-receptorům účastnících se metabolické regulace. U bisoprololu se tudíž obecně neočekává vliv na odpor dýchacích cest a na metabolické účinky zprostředkované beta2-receptory. Jeho beta1-selektivita přesahuje terapeutické rozmezí dávkování.
Při akutním podání pacientům s ischemickou chorobou srdeční bez chronického srdečního selhání snižuje bisoprolol srdeční frekvenci a tepový objem, čímž snižuje srdeční výdej a spotřebu kyslíku. Při chronickém podávání se úvodní zvýšená periferní rezistence snižuje.
Amlodipin
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých kalciových kanálů neboli antagonista kalciových iontů) - inhibuje tedy transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginy pectoris, není dosud zcela znám, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:
1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak snižuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, snížení zatížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.
2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem této dilatace je zvýšení přísunu kyslíku do myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).
U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování 1x denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.
U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG, a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu tablet nitroglycerinu.
Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky ani změny koncentrací lipidů v plazmě a podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.
Farmakodynamické účinky kombinovaného přípravku
Tato kombinace umožňuje zvýšení antihypertenzního účinku doplňkovým mechanismem účinků dvou účinných látek: vazoselektivním účinkem amlodipinu jako blokátoru kalciových kanálů (snížení periferní rezistence) a kardioselektivním účinkem bisoprololu jako beta-blokátoru (snížení srdečního výdeje).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce, distribuce
Bisoprolol
Bisoprolol je téměř úplně absorbován a má absolutní biologickou dostupnost po perorálním podání přibližně 90 %. Distribuční objem je 3,5 l/kg. Vazba bisoprololu na plazmatické bílkoviny je asi 30 %.
Amlodipin
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře resorbován s dosažením vrcholové plazmatické koncentrace za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 64-80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu je navázáno na plazmatické bílkoviny. Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.
Biotransformace, eliminace
Bisoprolol
Bisoprolol se z těla vylučuje dvěma způsoby. 50 % je metabolizováno v játrech na neaktivní metabolity, které jsou pak vyloučeny ledvinami. Zbývajících 50 % je vyloučeno ledvinami v nezměněné podobě. Celková clearance je přibližně 15 l/hod. Eliminační poločas v plazmě je 1012 hodin.
Amlodipin
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35-50 hodin a je při jedné denní dávce konzistentní. Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a ze 60 % ve formě metabolitů.
Linearita/nelinearita
Kinetika bisoprololu je lineární a nezávislá na věku.
Porucha funkce jater a ledvin
Vzhledem k tomu, že eliminace bisoprololu probíhá v ledvinách a játrech ve stejném rozsahu, není obvykle nutná úprava dávkování u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin.
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené klinické údaje. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a nárůst AUC o přibližně 40-60 %.
Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších subjektů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Bisoprolol
Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Podobně jako ostatní beta-blokátory způsobuje bisoprolol maternální (snížení příjmu potravy a snížení tělesné hmotnosti) a embryo/fetální toxicitu (zvýšený výskyt resorpcí, snížená porodní hmotnost novorozenců, zpomalený fyzický vývoj) při vysokých dávkách. Není však teratogenní.
Amlodipin
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.
Zhoršení fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipin-besilátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.
Kancerogeneze, mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.
*Při hmotnosti pacienta 50 kg
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát (E572)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr (OPA/Al/PVC-Al fólie): 7, 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tablet, v papírové krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
HCS bvba, H. Kenninsstraat 53, 2650 Edegem, Belgie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Bisoprolol/Amlodipine HCS 5 mg/5 mg: 41/262/16-C Bisoprolol/Amlodipine HCS 5 mg/10 mg: 41/263/16-C Bisoprolol/Amlodipine HCS 10 mg/5 mg: 41/264/16-C Bisoprolol/Amlodipine HCS 10 mg/10 mg: 41/265/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 27.7.2016
10. DATUM REVIZE TEXTU
27.7.2016
14