sp.zn .sukls66962/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

BIKALARD 150 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje bicalutamidum    150 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: 186,75 mg monohydrátu laktózy v jedné tabletě Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis: BIKALARD 150 mg jsou bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek BIKALARD 150 mg je indikován buď jako samostatná léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii či radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty a vysokým rizikem progrese (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí muži včetně starších pacientů:

Jedna tableta denně podávaná každý den ve stejnou dobu.

Minimální doba trvání léčby je 2 roky nebo do progrese onemocnění.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba upravovat dávkování.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater může docházet ke zvýšené akumulaci léčivé látky (viz body 4.3 a 4.4).

4.3 Kontraindikace

BIKALARD 150 mg je kontraindikován u žen a dětí (viz bod 4.6)

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4)

Současné podávání terfenadinu, astemizolu a cisapridu (viz bod 4.5)

1/8

Zahájení léčby by mělo být pod přímým dohledem odborníka.

Bikalutamid je rozsáhle metabolizován v játrech. Podle dostupných údajů může být jeho eliminace pomalejší u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, což může vést k jeho zvýšené akumulaci. Proto je při podávání bikalutamidu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater nutná opatrnost.

Vzhledem k možnosti hepatálních změn je nutné pravidelně sledovat jaterní funkce. K možným změnám většinou dochází do 6 měsíců od zahájení léčby.

Těžké hepatální změny a selhání jater byly pozorovány zřídka při užívání bikalutamidu, ale byly hlášeny i fatální případy (viz bod 4.8). Pokud jsou pozorovány těžké změny, je nutno léčbu bikalutamidem přerušit.

U pacientů, kteří mají objektivní progresi nemoci spolu se zvýšenou PSA, by se mělo uvažovat o ukončení léčby.

Bikalutamid je inhibitor cytochromu P₄₅₀ (CYP) 3A4. Doporučuje se opatrnost u pacientů, kteří souběžně užívají látky metabolizované cestou CYP 3A4 (viz bod 4.3 a 4.5).

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.

Před zahájením léčby přípravkem Bikalard by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika torsade de pointes u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že R-bikalutamid účinkuje jako inhibitor CYP 3A4 a má slabší inhibiční účinek na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6. I když klinické studie, které využívají antipyrin jako marker aktivity CYP, neprokázaly potenciál pro interakce mezi midazolamem a bikalutamidem, byla po souběžném podávání bikalutamidu po dobu 28 dnů zvýšena střední hodnota expozice midazolamu (AUC) až o 80 %. U látek s úzkým terapeutickým indexem může být takový nárůst významný. Proto je souběžné podávání terfenadinu, astemizolu a cisapridu kontraindikováno (viz bod 4.3) a při souběžném užívání cyklosporinu a blokátorů kalciového kanálu je nutná opatrnost. U těchto přípravků může být potřebné snížení dávek, zejména v případě průkazu zesílení účinku nebo nežádoucích účinků. Je nutno často a pravidelně sledovat plazmatické hladiny cyklosporinu a klinický stav pacienta, a to na počátku podávání bikalutamidu a po jeho ukončení.

Při souběžném podávání látek, které by mohly inhibovat oxidaci bikalutamidu, jako je například ketokonazol nebo cimetidin, je nutná opatrnost. Mohly by zvyšovat plazmatické hladiny bikalutamidu a následně nežádoucí účinky.

Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu by měla být pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem Bikalard s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.).

Podle studií in vitro bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulancium warfarin z vazebných míst na proteinech. Proto se po zahájení podávání bikalutamidu pacientům, kteří

2/8

současně užívají kumarinová antikoagulancia, doporučuje časté a pravidelné sledování protrombinového času.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Bikalutamid je u žen kontraindikován, nesmí se tedy podávat těhotným ženám ani kojícím matkám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není pravděpodobné, že by bikalutamid ovlivňoval schopnost řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje, nicméně je třeba vzít v úvahu možný vzácný výskyt ospalosti a závratí (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se tyto nežádoucí účinky vyskytnou, mají dbát zvýšené opatrnosti.

4.8    Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou rozděleny podle četnosti výskytu na:

velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1 000, <1/100); vzácné (>1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Četnost nežádoucích účinků

Třídy orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a	Časté	anémie
lymfatického systému Poruchy imunitního	Méně časté	hypersenzitivita,
systému	Časté	angioedém a urtikárie
Poruchy metabolismu a		snížená chuť k jídlu
výživy Psychiatrické poruchy	Časté	snížené libido, deprese
Cévní poruchy	Časté	návaly horka
Respirační, hrudní a	Méně časté	Intersticiální plicní nemocd
mediastinální poruchy		(byly hlášeny i fatální
Gastrointestinální poruchy	Časté	případy) bolest břicha, zácpa,
Poruchy jater a žlučových	Časté	dyspepsie, plynatost, nauzea hepatotoxicita, žloutenka,
cest		zvýšené hladiny
	Vzácné	transaminázb selhání jatere (byly hlášeny
Poruchy kůže a podkožní	Velmi časté	i fatální případy) vyrážka
tkáně	Časté	alopecie,
Poruchy ledvin a	Časté	hirsutismus/obnovení vlasového porostu, suchá kůžec, pruritis hematurie
močových cest Poruchy reprodukčního	Velmi časté	gynekomastie a citlivost
systému a prsu	Časté	prsůa
		poruchy erekce
Celkové poruchy a reakce	Velmi časté	astenie

v místě aplikace

^a)    U většiny pacientů, kteří užívali bikalutamid jako monoterapii, se objevila gynekomastie a/nebo bolest prsů. Tyto příznaky byly ve studiích hodnoceny jako těžké přibližně u 5 % pacientů. Gynekomastie se nemusí po skončení léčby spontánně upravit, zvláště po dlouhodobé léčbě.

^b)    Hepatální změny nebývají závažné a často odezněly nebo se zmírnily při pokračování v léčbě nebo ustaly po jejím přerušení. Velmi vzácně bylo hlášeno jaterní selhání, zatím nebyla potvrzena s určitostí příčinná souvislost s užíváním bikalutamidu. Z těchto důvodů je vhodné pravidelné provádění jaterních testů.

^c)    Vhledem ke konvencím pro kódování použitým v EPC studiích byly nežádoucí účinky "suchá kůže" kódovány pod COSTART termínem "vyrážka". Žádná zvláštní frekvence tedy nemůže být stanovena pro bikalutamid v dávce 150 mg, ale předpokládá se stejná frekvence, jako je u dávky 50 mg.

^d)    Vyjmenované nežádoucí účinky jsou výsledkem hodnocení poregistračních údajů. Frekvence je stanovena na podkladě hlášení nežádoucích účinků intersticiální pneumonie v randomizované části studií EPC se 150 mg bikalutamidu.

^e)    Vyjmenované nežádoucí účinky jsou výsledkem hodnocení poregistračních údajů. Frekvence je stanovena na podkladě hlášení nežádoucích účinků selhání jater u pacientů, kteří dostávali léčbu v otevřené fázi EPC studií v rameni se 150 mg bikalutamidu.

Kromě toho byly v klinických studiích s bikalutamidem a analogem LHRH pozorovány případy selhání srdce (podle názoru zkoušejících jako možné nežádoucí účinky s četností > 1 %). Příčinná souvislost s prováděnou léčbou nebyla prokázána.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

S předávkováním u člověka neexistují žádné zkušenosti. Specifické antidotum při předávkování není známo a léčba by měla být symptomatická. Dialýza není účinná, protože bikalutamid je ve velké míře vázán na bílkoviny a nevyskytuje se nezměněný v moči. Indikována je obecná podpůrná léčba včetně častého sledování vitálních funkcí.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiandrogeny, ATC kód: L02BB03

Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen bez jiné endokrinní aktivity. Váže se na receptory pro androgeny, aniž by aktivoval expresi genů, a tak inhibuje androgenní stimulaci. Důsledkem inhibice je regrese tumoru prostaty. Přerušení léčby může mít u některých pacientů za následek syndrom z vysazení antiandrogenu.

Bylo studováno podávání bikalutamidu v dávce 150 mg při léčbě lokalizovaného (T1-T2, N0 nebo NX, M0) nebo lokálně pokročilého (T3-T4, jakékoli N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastazujícího karcinomu prostaty metodou kombinované analýzy, zahrnující 3 placebem kontrolované dvojitě zaslepené studie, jichž se zúčastnilo 8113 pacientů. V těchto studiích byl bikalutamid podáván jako hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (zejména ozařování vnějším svazkem). Při sledování s mediánem 9,7 roku byla u 36,6 % pacientů léčených bikalutamidem a u 38,17 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo, zjištěna objektivní progrese onemocnění.

Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve většině skupin pacientů, nejzřetelnější však bylo u skupin s nejvyšším rizikem progrese. Proto se ošetřující lékař může rozhodnout, že optimální strategií pro pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění, zejména při možnosti adjuvantního podávání po radikální prostatektomii, může být odložení hormonální terapie až do objevení známek, že onemocnění progreduje.

Při sledování s mediánem doby 9,7 roku a mortalitou 31,4 % (HR = 1,01; 95% interval spolehlivosti 0,94 až 1,09) nebyl zjištěn žádný rozdíl v celkovém přežití. Při analýze podskupin pacientů však byly pozorovatelné určité trendy.

Přežití bez progrese a celkové údaje o přežití pro pacienty s lokálně pokročilým onemocněním jsou shrnuty v následujících tabulkách:

Tabulka 1

Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění podle terapeutických podskupin_

Analyzovaná	Léčba	Příhody	Příhody	Příhody	Příhody
populace		(%) po 3	(%) po 5	(%) po 7	(%) po 10
		letech	letech	letech	letech
Vyčkávání pod	bikalutamid	19,7 %	36,3 %	52,1 %	73,2 %
dohledem	150 mg
(n=657)	placebo	39,8 %	59,7 %	70,7 %	79,1 %
Radioterapie	bikalutamid	13,9 %	33,0 %	42,1 %	62,7 %
(n=305)	150 mg placebo	30,7 %	49,4 %	58,6 %	72,2 %
Radikální	bikalutamid	7,5 %	14,4 %	19,8 %	29,9 %
prostatektomie	150 mg
(n=1719)	placebo	11,7 %	19,4 %	23,2 %	30,9 %
Tabulka 2
Celkové přežití u	lokálně pokročilého onemocnění podle terapeutických podskupin
Analyzovaná	Léčba	Příhody	Příhody	Příhody	Příhody
populace		(%) po 3	(%) po 5	(%) po 7	(%) po 10
		letech	letech	letech	letech
Vyčkávání pod	Bikalutamid	14,2 %	29,4 %	42,2 %	65,0 %
dohledem	150 mg
(n=657)	placebo	17,0 %	36,4 %	53,7 %	67,5 %
Radioterapie	bikalutamid	8,2 %	20,9 %	30,0 %	48,5 %
(n=305)	150 mg placebo	12,6 %	23,1 %	38,1 %	53,3 %
Radikální	bikalutamid	4,6 %	10,0 %	14,6 %	22,4 %
prostatektomie	150 mg
(n=1719)	placebo	4,2 %	8,7 %	12,6 %	20,2 %

U pacientů s lokalizovaným onemocněním při podávání bikalutamidu v monoterapii nebyly pozorovány významné rozdíly v přežití bez progrese. U těchto pacientů byl rovněž pozorován trend k nižšímu přežití oproti pacientům užívajícím placebo (HR = 0,98, 95% CI 0,80 až 1,20). Vzhledem k těmto skutečnostem není považován poměr rizik a léčebného prospěchu při užívání bikalutamidu u této skupiny pacientů za příznivý.

Účinnost podávání bikalutamidu v dávce 150 mg v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nemetastatickým karcinomem prostaty, u kterého byla indikována primární léčba hormony, byla vyhodnocena zvlášť pomocí metaanalýzy dvou studií, zahrnujících 480 dosud neléčených pacientů s karcinomem prostaty bez metastáz (M0). Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v přežití (HR = 1,05 (CI 0,81-1,36), p = 0,669) nebo v časovém intervalu do progrese (HR = 1,20 (CI 0,96-1,51), p = 0,107) mezi skupinami léčenými bikalutamidem v dávce 150 mg a skupinou léčenou kastrací.

Kombinovaná analýza 2 klinických studií, zahrnující 805 dosud neléčených pacientů s metastatickým karcinomem prostaty s očekávanou mortalitou 43 %, prokázala, že léčba bikalutamidem v dávce 150 mg je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežití (HR = 1,30 [interval spolehlivosti 1,04 - 1,65]). Odhadovaný rozdíl je 42 dnů, při střední době přežití 2 roky.

Bikalutamid je racemát a antiandrogenní účinek má téměř výlučně jeho (R)-enantiomer.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebyl prokázán signifikantní vliv potravy na míru biologické dostupnosti bikalutamidu.

(S)- enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s (R)- enantiomerem, jehož poločas plazmatické eliminace činí asi jeden týden.

Po pravidelném denním podávání je plazmatická koncentrace (R)-enantiomeru při porovnání s (S)-enantiomerem přibližně 10krát vyšší vzhledem k jeho dlouhému poločasu eliminace.

Po denní dávce 150 mg dosahuje plazmatická koncentrace (R)-enantiomeru v rovnovážném stavu (plateau) hodnoty přibližně 22 pg/ml. Z celkového množství plazmatických enantiomerů v rovnovážném stavu je za terapeutický účinek odpovědno 99 % (R)-enantiomeru.

Věk, porucha funkce ledvin nebo mírná až středně těžká porucha funkce jater nemají na farmakokinetiku (R)-enantiomeru vliv. Bylo prokázáno, že plazmatická eliminace (R)-enantiomeru u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je pomalejší.

Bikalutamid se váže na proteiny (racemát z 96 %, (R)-enantiomer z více než 99 %) a je rozsáhle metabolizován (oxidací a glukuronidací). Metabolity jsou vylučovány stejným dílem ledvinami a žlučí.

V semeni mužů, kteří užívali bikalutamid 150 mg, byla nalezena průměrná koncentrace R-bikalutamidu 4,9 pg/ml. Dávka bikalutamidu, která se může přenést sexuálním stykem na ženu, je malá a pohybuje se okolo 0,3 pg/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro způsobení změn u potomků laboratorních zvířat.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bikalutamid je čistý a silný antagonista receptorů pro androgeny u experimenálních zvířat a člověka. Hlavním sekundárním farmakologickým účinkem je indukce CYP₄₅₀-dependentních oxidáz se smíšenou funkcí v játrech. Změny cílových orgánů u zvířat jasně souvisejí s primárními a sekundárními farmakologickými účinky bikalutamidu a patří mezi ně involuce androgen-dependentních tkání, hyperplazie a neoplazie či rakovina tyroidálních, jatemích a Leydigových buněk, poruchy sexuální diferenciace u mužských potomků a reverzibilní poškození fertility u samců. Studie genotoxicity neodhalily mutagenní potenciál. Všechny nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech jsou považovány za druhově specifické a bez významu pro člověka při indikovaném klinickém podání.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablet: monohydrát laktózy krospovidon povidon

magnesium-stearát

Potahová vrstva: polyvinylalkohol makrogol 3000 oxid titaničitý mastek

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC/Al blistr nebo OPA/Al blistr, krabička.

Balení obsahují 30, 60 nebo 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ARDEZ Pharma, spol. s r.o., V Borovičkách 278, 252 26 Kosoř, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/133/08-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 8. 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 27. 8. 2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

14.5.2015

8/8