Azitromycin Mylan 500 Mg
Sp. zn. sukls111349/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Azitromycin Mylan 500 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje azithromycinum monohydricum odpovídající azithromycinum 500 mg. Pomocné látky:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,36 mg sójového lecitinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Popis přípravku: bílé až téměř bílé podlouhlé potahované tablety, s dělící rýhou na jedné straně a půlící rýhou na druhé straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
K léčbě následujících infekčních onemocnění, pokud jsou vyvolány mikroorganismy citlivými na azithromycin (viz bod 4.4 a 5.1):
• akutní bakteriální sinusitida (adekvátně diagnostikovaná)
• akutní bakteriální otitis media (adekvátně diagnostikovaný)
• faryngitida, tonzilitida
• akutní exacerbace chronické bronchitidy (adekvátně diagnostikovaná)
• mírná až středně těžká komunitní pneumonie
• infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti, např. folikulitida, celulitida, erysipel nekomplikovaná uretritida a cervicitida vyvolaná Chlamydií trachomatis
Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se správného používání antibakteriálních látek.
4.2. Dávkování a způsob podání
K perorálnímu podání.
Azithromycin se má podávat v jedné denní dávce. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Trvání léčby u jednotlivých infekčních onemocnění je uvedeno níže.
Dospělí, starší pacienti, děti a dospívající nad 45 ks tělesné hmotnosti
Celková dávka azithromycinu je 1500 mg, rozložených do tří dnů (500 mg jednou denně). Alternativně může být rozložení dávky na pět dnů (500 mg v jedné dávce první den a následně 250 mg jednou denně).
U nekomplikované uretritidy a cervicitidy způsobené Chlamydia trachomatis se podává 1000 mg v jedné perorální dávce.
V případě sinusitidy je azithromycin určen k léčbě dospělých a dospívajících ve věku 16 let a starších.
Děti a dospívající tělesné hmotnosti 45 kg a méně
Tablety nejsou u těchto pacientů indikovány. Ostatní lékové formy azithromycinu, např. suspenze, mohou být použity.
Starší pacienti
Žádné úpravy dávky nejsou u starších pacientů vyžadovány. Protože starší pacienti mohou být pacienty s trvalým sklonem k arytmiím, doporučuje se zvýšená opatrnost vzhledem k riziku vzniku srdeční arytmie a torsade de pointes (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Úprava dávky není u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 30-80 ml / min/ 1,73 m2) nutná (viz bod 4.4).
Pacienti s _poruchou _ funkce _jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (Child-Plugh třídy A nebo B) (viz bod 4.4).
4.3. Kontraindikace
Užívání tohoto přípravku je kontraindikováno u pacientů s hypersenzitivitou na azithromycin, erythromycin, či jiná makrolidová nebo ketolidová antibiotika nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .
Azithromycin obsahuje sójový olej. Pokud jste alergičtí na arašídy nebo sóju, nepoužívejte tento přípravek.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Alergické reakce
Stejně jako u erythromycinu a jiných makrolidů byly hlášeny vzácné vážné alergické reakce včetněangioneurotického edému a anafylaxe (zřídka fatální).
Některé z těchto reakcí s azithromycinem způsobily opakované symptomy a vyžadovaly delší pozorování a léčbu.
Porucha _ funkce ledvin
Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 30-80 ml / min/1,73 m2). Zvýšená opatrnost se doporučuje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR <30 ml / min/1,73 m2), protože může dojít ke zvýšení systémové expozice (viz bod 5.2).
Porucha _ funkce _ jater
Azithromycin se eliminuje z organizmu hlavně játry, proto je třeba opatrnosti při užívání azithromycinu u pacientů se závažným onemocněním jater. U azithromycinu byly hlášeny případy fulminantní hepatitidy, potenciálně vedoucí k život ohrožujícímu selhání jater (viz bod 4.8). Někteří pacienti mohli již dříve trpět poruchou jater nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky.
Vyskytnou-li se známky a symptomy dysfunkce jater, např. rychle se rozvíjející astenie spojená se žloutenkou, tmavá moč, sklon ke krvácení nebo hepatická encefalopatie, je třeba ihned provést funkční testy/ vyšetření jater. Objeví-li se dysfunkce jater, je třeba podávání azithromycinu ukončit.
Námelové alkaloidy a azithromycin
Při současném použití námelových alkaloidů a makrolidových antibiotik byl pozorován zrychlený rozvoj ergotismu. Interakce mezi námelovými alkaloidy a azithromycinem nebyly studovány. Rozvoj ergotismu je nicméně možný, a proto nemají být podávány azithromycin a deriváty námelových alkaloidů současně.
Prodloužení QT intervalu
Při léčbě jinými makrolidy včetně azithromycinu bylo pozorováno prodloužení srdeční repolarizace a QT intervalu, zvyšující riziko srdeční arytmie a torsade de pointes (viz bod 4.8). Proto mohou následující situace vést ke zvýšenému riziku ventrikulární arytmie (včetně torsade de pointes), což může vést k zástavě srdce. Azithromycin má být používán s opatrností u pacientů s trvalým sklonem k arytmiím (hlavně u žen a starších pacientů) jako jsou pacienti:
• s vrozeným nebo získaným doloženým prodloužením intervalu QT.
• současně užívajících jiné léčivé látky, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika tříd IA (chinidin a prokainamid) a třídy III (dofetilid, amiodaron a sotalol), cisaprid a terfenadin. Antipsychotika jako pimozid, antidepresiva jako citalopram, fluorochinolony jako moxifloxacin a levofloxacin (viz bod 4.5).
• s poruchou elektrolytové rovnováhy, a to zejména v případech hypokalemie a hypomagnesemie
• s klinicky významnou bradykardií, srdeční arytmií nebo závažnou srdeční nedostatečností.
Myastenia gravis a azitromycin
U pacientů léčených azithromycinem byly hlášeny exacerbace symptomů myasthenia gravis a nový výskyt myasthenie (viz bod 4.8).
Superinfekce
Jako u jiných antibiotik, je třeba věnovat pozornost možným projevům superinfekce způsobené necitlivými patogeny, jako jsou mykózy.
Clostridium difficile doprovázená průjmem
Při užívání téměř všech antibakteriálních přípravků, např. azithromycinu, byl hlášen průjem související s bakterií Clostridium difficile (CDAD), přičemž jeho závažnost se může pohybovat od lehkého průjmu po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními látkami mění běžnou flóru tlustého střeva, což vede k přerůstání C. difficile.
C. difficile produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. Kmeny C. difficile produkující Hypertoxin, vedou k vyšší morbiditě i mortalitě pacientů, jelikož mohou být odolné vůči antimikrobiální léčbě, a mohou si vyžádat až operativní řešení (kolektomie). CDAD se musí zvažovat u všech pacientů, kteří mají průj em po užití antibiotik. Je nutno pečlivě odebrat anamnézu, protože výskyt CDAD byl hlášen i po více než dvou měsících po podání antibakteriálních látek.
Před předepsáním azithromycinu je třeba zvážit následující:
Azitromycin Mylan 500 mg, potahované tablety není vhodný k léčbě závažných infekcí, kde je rychle potřebná vysoká koncentrace antibiotik v krvi.
Jako u jiných makrolidů byla vůči azithromycinu v některých evropských zemích hlášena vysoká rezistence u Streptococcus pneumoniae (viz bod 5.1). To je třeba vzít v úvahu při léčbě infekce způsobené Streptococcus pneumoniae.
Hlavní původce infekcí měkkých tkání, Staphylococcus aureus, je často rezistentní k azithromycinu. Proto je testování citlivosti předpokladem pro léčbu infekcí měkkých tkání azithromycinem.
Faryngitida / tonzilitida
Azithromycin není léčivá látka první volby k léčbě faryngitidy a tonzilitidy způsobené Streptococcus pyogenes. V tomto případě a při profylaxi revmatické horečky je lékem první volby penicilin.
Sinusitida
Azithromycin často není léčivá látka první volby k léčbě sinusitidy.
Akutní otitis media
Azithromycin často není léčivá látka první volby k léčbě zánětu středního ucha.
Infikované popáleninové rány
Azithromycin není indikován k léčbě infikovaných popálenin.
Pohlavně přenosné choroby
V případě léčby sexuálně přenosných nemocí je nutné vyloučit současnou infekci T. pallidum.
Neurologické a psychiatrické choroby
Azithromycin má být podáván s opatrností pacientům, kteří trpí neurologickými nebo psychiatrickými onemocněními.
Dlouhodobá léčba
Nejsou žádné zkušenosti týkající se bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby azithromycinem v uvedených indikacích. V případě časté opakované infekce, má být zvážena léčba jiným antibiotikem.
Vzhledem k existující zkřížené rezistenci mezi makrolidy je v oblastech s vysokým výskytem rezistence na erythromycin zvláště důležité vzít v úvahu charakter vývoje citlivosti k azithromycinu a jiným makrolidům (viz bod 5.1).
Azithromycin není první volbou k empirické léčbě infekcí v oblastech, kde výskyt rezistentních izolátů je 10% nebo více (viz bod 5.1).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost při preventivní léčbě Mycobacterium Avium Complex u dětí nebyly stanoveny.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Antacida
Při studiu vlivu současného podání antacid na farmakokinetiku azithromycinu, nebyly pozorovány změny v celkové biologické dostupnosti, i když maximální koncentrace azithromycinu měřená v plazmě poklesly o přibližně o 25%. Pokud pacient užívá azithromycin i antacida, nesmí tyto látky užívat současně. Azithromycin je třeba podat alespoň 1 hodinu před nebo 2 hodiny po podání antacida.
Cetirizin
Současné podávání azithromycinu a 20 mg cetirizinu v 5denním režimu u zdravých dobrovolníků v ustáleném stavu nevedlo k žádné farmakokinetické interakci ani k významným změnám intervalu QT.
Didanosin (dideoxyinosin)
Současné podávání denní dávky 1 200 mg azithromycinu s 400 mg didanosinu 6 HIV pozitivním pacientům nemělo ve srovnání s placebem účinek na farmakokinetiku didanosinu v ustáleném stavu.
Digoxin (P-gp substrát)
Bylo hlášeno, že současné podávání makrolidových antibiotik, včetně azithromycinu, s P-glykoproteinovými substráty jako je digoxin, vedlo ke zvýšeným hladinám P-glykoproteinového subtrátu v séru. Proto má být u pacientů užívajících současně azithromycin a P-gp substráty jako digoxin brána v úvahu možnost zvýšené sérové koncentrace substrátu.
Zidovudin
Jednotlivé dávky 1 000 mg azithromycinu nebo opakované dávky 1 200 mg nebo 600 mg azithromycinu měly malý vliv na plazmatickou farmakokinetiku nebo urinární exkreci zidovudinu nebo jeho glukuronidových metabolitů. Podávání azithromycinu ale zvyšuje koncentrace fosforylovaného zidovudinu, klinicky aktivního metabolitu v mononukleárních buňkách v periferní cirkulaci. Klinická signifikance těchto nálezů je nejasná, ale může být přínosem pro pacienty.
Azithromycin výrazně neinteraguje se systémem jaterního cytochromu P450. Předpokládá se, že u azithromycinu neprobíhají farmakokinetické interakce léčiv, které byly pozorovány u erythromycinu a jiných makrolid. Indukce nebo inaktivace jatemího cytochromu P450 prostřednictvím komplexu metabolitů cytochromu se u azithromycinu nevyskytuje.
Deriváty ergotaminu
Vzhledem k teoretické možnosti ergotismu, není doporučováno současné podávání azithromycinu a ergotových derivátů (viz bod 4.4.).
Mezi azithromycinem a níže uvedenými látkami, o kterých je známo, že u nich probíhá výrazný metabolismus zprostředkovaný cytochromem P450, byly provedeny farmakokinetické studie.
Astemizol a alfentanil
Nejsou k dispozici žádné údaje o interakcích s astemizolem a alfentanilem. Při současném podávání těchto látek s azithromycinem je třeba dbát opatrnosti z důvodu známého zesílení jejich účinků při současném podávání s makrolidovým antibiotikem erythromycinem.
Atorvastatin
Současné podávání atorvastatinu (10 mg denně) a azithromycinu (500 mg denně) nezpůsobilo změnu koncentrací atorvastatinu v plazmě (na základě analýzy inhibice HMG CoA-reduktázy). Ale byly hlášeny příprady rhabdomyolýzy z post-marketingového sledování u pacientů užívajících azithromycin se statiny.
Karbamazepin
Ve farmakokinetické interakční studii u zdravých dobrovolníků, nebyl pozorován signifikantní účinek na hladinu karbamazepinu ani jeho aktivního metabolitu v plazmě u pacientů současně užívajících azithromycin.
Cisaprid
Cisaprid je metabolizován v játrech enzymem CYP3A4. Protože makrolidy inhibují tento enzym, současné podávání cisapridu může způsobit zvýšení prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie a torsade de pointes.
Cimetidin
Ve farmakokinetické studii zkoumající účinky jedné dávky cimetidinu podané 2 hodiny před azithromycinem na farmakokinetiku azithromycinu nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky azithromycinu.
Kumarinová _perorální antikoagulancia
Ve farmakokinetické interakční studii nezměnil azithromycin antikoagulační účinek jednorázové dávky 15 mg warfarinu podané zdravým dobrovolníkům. Existují poregistrační hlášení potencované antikoagulance následně po současném podání azithromycinu a kumarinových perorálních antikoagulancií. Ačkoli nebyla prokázána kauzalita, je třeba věnovat pozornost frekvenci sledování protrombinového času, užívají-li azithromycin pacienti současně s kumarinovými perorálními antikoagulancii.
Cyklosporin
Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, jimž byla podávána perorální dávka azithromycinu 500 mg denně po dobu 3 dnů a následně byla podána jedna perorální dávka cyklosporinu 10 mg/kg, bylo zjištěno, že výsledná hladina cyklosporinu Cmax a AUC0-5 byla výrazně zvýšena. Při zvažování současného podávání těchto léčiv se tedy má postupovat velmi opatrně. Je-li současné podávání těchto léčiv nezbytné, je třeba sledovat hladiny cyklosporinu a odpovídajícím způsobem upravit dávku.
Efavirenz
Současné podávání jednorázové dávky 600 mg azithromycinu a 400 mg efavirenzu denně po dobu 7 dnů nemělo za následek žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.
Flukonazol
Současné podávání jednorázové dávky 1 200 mg azithromycinu nezměnilo farmakokinetiku jednorázové dávky 800 mg flukonazolu. Celková expozice a poločas azithromycinu nebyly současným podáním flukonazolu změněny, byl však pozorován klinicky nevýznamný pokles Cmax (18%) azithromycinu.
Indinavir
Současné podávání jednorázové dávky 1 200 mg azithromycinu nemělo statisticky významný účinek na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávce 800 mg třikrát denně po dobu 5 dnů.
Methylprednisolon
Ve farmakokinetické interakční studii provedené na zdravých dobrovolnících neměl azithromycin významný účinek na farmakokinetiku methylprednisolonu.
Midazolam
U zdravých dobrovolníků nemělo současné podávání dávky 500 mg azithromycinu denně po dobu 3 dnů za následek klinicky významné změny farmakokinetiky a farmakodynamiky jednorázové dávky 15 mg midazolamu.
Nelfinavir
Současné podávání azithromycinu (1 200 mg) a nelfinaviru v ustáleném stavu (750 mg 3x denně) mělo za následek zvýšení koncentrací azithromycinu. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné nežádoucí účinky a úprava dávky není nutná.
Rifabutin
Současné podávání azithromycinu s rifabutinem neovlivnilo sérové koncentrace žádné z těchto léčivých látek.
U subjektů užívajících současně azithromycin a rifabutin byla pozorována neutropenie. Přestože byla neutropenie spojována s užíváním rifabutinu, příčinná souvislost s kombinací s azithromycinem nebyla prokázána (viz bod 4.8).
Sildenafil
U normálních zdravých dobrovolníků mužského pohlaví nebyl prokázán účinek azithromycinu (500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC a Cmax sildenafilu ani jeho hlavního cirkulujícího metabolitu.
Terfenadin
Během farmakokinetických studií nebyly hlášeny žádné důkazy interakcí mezi azithromycinem a terfenadinem. Vzácně byly hlášeny případy, u kterých možnost takových interakcí nebylo možno zcela vyloučit, avšak specifický důkaz, že k takové interakci došlo neexistuje.
Theofylin
Neexistuje důkaz klinicky významné farmakokinetické interakce při současném podání azithromycinu a theofylinu zdravým dobrovolníkům.
Triazolam
U 14 zdravých dobrovolníků nemělo současné podávání 500 mg azithromycinu 1. den a 250 mg 2. den a dávky 0,125 mg triazolamu 2. den významný účinek na farmakokinetické parametry triazolamu ve srovnání s triazolamem a placebem.
Trimethoprim/sulfamethoxazol
Současné podávání trimethoprimu/sulfamethoxazolu DS (160 mg/800 mg) po dobu 7 dnů s 1 200 mg azithromycinu 7. den nemělo významný účinek na maximální koncentrace, celkovou expozici ani vylučování močí, a to jak u trimethoprimu, tak sulfamethoxazolu. Sérové koncentrace azithromycinu byly podobné sérovým koncentracím pozorovaným v jiných studií.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici adekvátní údaje z užívání azithromycinu u těhotných žen. V reprodukčních studiích toxicity na zvířatech se prokázal přestup přes placentu, ale nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Bezpečnost azithromycinu nebyla potvrzena, pokud jde o použití léčivé látky v průběhu těhotenství. Proto má být azithromycin během těhotenství použit pouze pokud přínos převáží nad rizikem.
Kojení
Azithromycin se vylučuje do lidského mateřského mléka, ale nejsou k dispozici adekvátní a dobře-kontrolovaní klinické studie provedené u kojících žen, aby byla charakterizována farmakokinetika vylučování azithromycinu do lidského mateřského mléka. Protože není známo, zda azithromycin může mít nežádoucí účinky na kojence, má být kojení během léčby azithromycinem přerušeno. U kojence hrozí mimo jiné rozvoj průjmu, mykotické infekce sliznic a senzitizace. Během léčby a 2 dny po jejím ukončení se doporučuje mateřské mléko zlikvidovat. Po dvou dnech je možné kojení obnovit.
Fertilita
Ve studiích fertlity provedených na potkanech bylo sledováno snížení březosti po podání azithromycinu.
Není známo, zda toto zjištění je relevantní i pro člověka.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při provádění těchto činností je však třeba vzít v úvahu možné nežádoucí účinky, jako jsou závratě a křeče.
4.8 Nežádoucí účinky
V níže uvedené tabulce jsou podle tříd orgánových systémů a četnosti uvedeny nežádoucí účinky zjištěné v rámci klinických studií a sledování po uvedení léčiva na trh. Nežádoucí reakce zjištěné po uvedení na trh jsou uvedeny kurzívou. Skupiny četností jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky s možnou nebo pravděpodobnou souvislostí s azithromycinem získané z klinických studií a sledování po uvedení léčiva na trh:
|
Velmi |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Není známo | |
|
časté |
|
Infekce a infestace |
Kandidóza, vaginální infekce, pneumonie, mykotické infekce, bakteriální infekce, faryngitida, gastroenteritis, dýchací onemocnění, rinitida, orální kandidóza |
Pseudomembranozní kolitida (viz bod 4.4) | |||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Leukopenie, neutropenie, eozinofilie |
Trombocytopenie, hemolytická anemie | |||
|
Poruchy imunitního systému |
Angioedem, hypersenzitivita |
Anafylaktická reakce (viz bod 4.4) | |||
|
Poruchy metabolismu a výživy | |||||
|
Psychiatrické poruchy |
Nervozita, insomnie |
Agitovanost |
Agresivita, úzkost, delirium, halucinace | ||
|
Poruchy nervového systému |
Závratě, somnolence, dysgeuzie, parestezie |
Synkopa, křeče, hypoestézie, psychomotorická hyperaktivita, anosmie, ageuzie, parosmie, myasthenia gravis (viz bod 4.4) | |||
|
Poruchy oka |
Poškození zraku | ||||
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Poškození sluchu, vertigo |
Poruchy sluchu včetně ohluchnutí a/nebo tinnitus | |||
|
Srdeční poruchy |
Palpitace |
Torsade de pointes (viz bod 4.4), arytmie (viz bod 4.4) včetně ventrikulární tachykardie, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu (viz bod 4.4) | |||
|
Cévní poruchy | |||||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Dyspnoe, epistaxe | ||||
|
Gastrointestinální poruchy |
Zvracení, bolest břicha, nauzea |
Zácpa flatulence, dyspepsie, gastritida, dysfagie, břišní distenze, suchost v ústech, říhání, vředy v ústech, hypersekrece slin |
Pankreatitida, zbarvení jazyka | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Hepatitida |
Abnormální jaterní funkce, cholestatická |
Jaterní selhání (které výjimečně skončilo smrtí) (viz bod 4.4), |
|
Fulminantní hepatitida, Hepatická nekróza | |||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Vyrážka, pruritus, urtikarie, dermatitida, suchá pokožka, hyperhidróza |
Fotosenzitivní reakce |
Stevens-Johnson syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme | ||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Osteoartritida, myalgie, bolest zad, bolest krku |
Artralgie | |||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Dysurie, bolest ledvin |
Akutní ledvinové selhání, intersticiální nefritida | |||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Metroragie, testikulární poruchy | ||||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Edém, astenie, malátnost, únava, otok tváře, bolest na hrudi, pyrexie, bolest, periferální edém | ||||
|
Vyšetření |
Snížený počet lymfocytů, zvýšený počet eozinofilů, snížený obsah bikarbonátu v krvi, zvýšení počtu bazofilů, zvýšení hladiny monocytů, zvýšení neutrofylů |
Zvýšená hladina aspartátaminotransferazy, alaninaminotransferazy, zvýšený krevní bilirubin zvýšení množství močoviny v krvi, zvýšení krevního kreatininu, abormální hladina draslíku v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšená hladina chloridů, zvýšená glukoza, zvýšené množství krevních destiček, snížení hematokrytu, zvýšení bikarbonátu, abnormální hladina sodíku | |||
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace |
Po-procedurální komplikace |
Nežádoucí účinky možná či pravděpodobně související s profylaktickou léčbou spojenou s Mycobacterium Avium Complex a léčbou založenou na zkušenosti z klinických studií a postmarketingových sledování. Tyto nežádoucí účinky se liší od těch, které byly hlášeny v souvislosti s podáváním forem s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním, ať už v typu nežádoucího účinku nebo frekvenci:
|
Velmi časté |
Časté |
Méně časté | |
|
Poruchy metabolismu a výživy | |||
|
Poruchy nervového systému |
Závratě, bolest hlavy, parestezie, dysguezie |
Hypoestézie |
|
Poruchy oka |
Poškození zraku | ||
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Hluchota |
Poruchy sluchu, tinnitus | |
|
Srdeční poruchy |
Palpitace | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
Průjem, bolest břicha, nauzea, flatulence, břišní diskomfort, řídká stolice | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Hepatitida | ||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Vyrážka, pruritus |
Stevens-Johnson syndrom, fotosenzitivní reakce | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Artralgie | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Únava |
Astenie, malátnost |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Nežádoucí účinky, ke kterým docházelo u dávek vyšších než doporučených, byly podobné jako nežádoucí účinky u normálních dávek. V případě předávkování je indikována obecná symptomatická léčba a podpůrná opatření podle potřeby.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy ATC kód: J01FA10
Azithromycin je makrolidové antibiotikum patřící do skupiny azalidů.
Molekula se syntetizuje přidáním atomu dusíku do laktonového kruhu erythromycinu A. Chemický název azithromycinu je 9-deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homo-erythromycin A. Molekulová hmotnost je 749,0.
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku azithromycinu je založen na potlačení bakteriální syntézy proteinů vazbou na 50 S podjednotku a tím inhibicí přesunu peptidů.
Mechanismus rezistence
Obecně platí, že rezistence různých druhů bakterií na makrolidy vzniká třemi mechanismy spojenými se změnou cílového místa, modifikací antibiotika, nebo změnou transportu antibiotika (eflux). Eflux u streptokoků je kódován MEF geny a vede k rezistenci omezené na makrolidy (M fenotyp). Změna cílového místa je řízena metylázami kódovanými ERM geny.
Kompletní zkřížená rezistence existuje mezi erythromycinem, azithromycinem, ostatními makrolidy a linkosamidy u Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytických streptokoků skupiny A, Enterococcus spp. a Staphylococcus aureus, včetně methicilin-rezistentních kmenů S. aureus (MRSA).
U kmenů S. pneumoniae citlivých na penicilin je větší pravděpodobnost citlivosti na azithromycin, než u penicilin-rezistentních kmenů S. pneumoniae. Pravděpodobnost citlivosti methicilin-rezistentních kmenů S. aureus (MRSA) je nižší než u kmenů citlivých na methicilin (MSSA).
Indukce významné rezistence v pokusech na in vitro a in vivo modelech je <1 pokud jde o diluční nárůst MIC u S. pyogenes, H. influenzae a Enterobacterciae po devíti subletálních průchodech léčivé látky a třech dilučních zvýšení u S. aureus. Rozvoj in vitro rezistence v důsledku mutací je vzácný.
Hraniční hodnoty (breakpoints):
Hraniční citlivost na azithromycin pro typické bakteriální patogeny:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, verze 3.1, 11-02-2013)
|
MIC hraniční hodnoty (mg/l) | ||
|
Pathogeny |
Citlivé (mg/l) |
Rezistantní (mg/l) |
|
Staphylococcus spp. |
< 1 |
> 2 |
|
Streptococcus spp. (Skupiny A, B, C, G) |
< 0,25 |
> 0,5 |
|
Streptococcus pneumoniae |
< 0,25 |
> 0,5 |
|
Haemophilus influenzae |
< 0,12 |
> 4 |
|
Moraxella catarrhalis |
< 0,25 |
> 0,5 |
|
Neisseria gonorrhoeae |
< 0,25 |
> 0,5 |
Citlivost
Prevalence získané rezistence se může pro vybrané druhy lišit geograficky a v čase a je důležité získat lokální informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Podle potřeby je vhodné se poradit s odborníkem, zejména pokud je místní prevalence rezistence taková, že je účinek přípravku v jednotlivých případech sporný.
Patogeny, u kterých může být rezistence problém: prevalence rezistence je rovna nebo větší než 10%, nejméně v jedné zemi v Evropské unii.
Tabulka č. 1: Antibakteriální spektrum azithromycinu
|
Druh | |
|
Běžně citlivé druhy | |
|
Grampozitivní aeroby | |
|
Corynebacterium diphteriae | |
|
Streptococcus pneumoniae Citlivé na erythromycin Citlivé na penicilín | |
|
Streptococcus pyogenes Citlivé na erythromycin | |
|
Gramnegativní aeroby | |
|
Bordetella pertussis | |
|
Escherichia coli - ETEC | |
|
Escherichia coli - EAEC | |
|
Haemophilus influenzae | |
|
Haemophilus ducreyi | |
|
Legionella spp. | |
|
Moraxella catarrhalis Citlivé na erythromycin Středně citlivé na erythromycin | |
|
Pasteurella multocida | |
|
Anaeroby | |
|
Fusobacterium nucleatum | |
|
Fusobacterium necrophorum | |
|
Prevotella spp. | |
|
Porphyromonas spp. | |
|
Propionibacterium spp. | |
|
Jiné mikroorganismy | |
|
Chlamydia pneumoniae | |
|
Chlamydia trachomatis | |
|
Listeria spp. | |
|
Komplex Mycobacterium avium | |
|
Mycoplasma pneumoniae | |
|
Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence | |
|
Grampozitivní aeroby | |
|
Staphylococcus aureus Citlivé na methicilin | |
|
Koaguláza negativní stafylokoky Citlivé na methicilin+ | |
|
Streptococcus pneumoniae Středně citlivé na penicilin Rezistentní vůči penicilinu Středně citlivé na erythromycin | |
|
Streptococcus pyogenes Středně citlivé na erythromycin | |
|
Skupina Streptococci viridans Středně citlivé na penicilin | |
|
Gramnegativní aeroby | |
|
Moraxella catarrhalis Rezistentní vůči erythromycinu | |
|
Anaeroby | |
|
Peptostreptococcus spp. | |
|
Přirozeně rezistentní organismy | |
|
Grampozitivní aeroby | |
|
Corynebacterium spp. | |
|
Enterococcus spp. | |
|
Staphylococcus MRSA, MRSE | |
|
Streptococcus pneumoniae Rezistentní vůči erythromycinu Rezistentní vůči erythromycinu a penicilinu | |
|
Streptococcus pyogenes Rezistentní vůči erythromycinu | |
|
Skupina Streptococci viridans Rezistentní vůči penicilinu Rezistentní vůči erythromycinu | |
|
Gramnegativní aeroby | |
|
Pseudomonas aeruginosa | |
|
Anaeroby | |
|
Skupina Bacteroides fragilis | |
+ Rezistence větší než 50%
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Biologická dostupnost azithromycinu po perorálním podání je přibližně 37%. Maximální plasmatické hladiny je dosaženo za 2 až 3 hodiny. Průměrná pozorovaná Cmax po jednorázové dávce 500 mg je přibližně 0,4 pg/l.
Distribuce
Perorálně podávaný azithromycin je široce distribuován. Farmakokinetické studie prokázaly výrazně vyšší hladiny azithromycinu v tkáních (až 50-krát vyšší než maximální koncentrace v plasmě), což ukazuje, že léčivá látka se silně váže ve tkáních (distribuční objem je v rovnovážném stavu přibližně 31 l/kg). Při doporučeném dávkování nedochází k akumulaci v plazmě nebo séru. K akumulaci dochází v tkáních, kde je koncentrace mnohem vyšší než v plazmě a séru. Koncentrace v cílových tkáních, jako jsou plíce, mandle a prostata, po jednorázové dávce 500 mg přesahují MIC90 pravděpodobných patogenů.
V experimentálních studiích in vitro a in vivo bylo prokázáno, že se azithromycin hromadí ve fagocytech a jeho uvolňování je stimulováno aktivní fagocytózou. Podle studií na zvířatech se zdá, že tento proces přispívá k hromadění azithromycinu v tkáni.
Vazba azithromycinu na proteiny v séru je variabilní a v závislosti na koncentracích v séru se pohybuje od 52% při koncentraci 0,005 pg/l do 18% při koncentraci 0,5 pg/l.
Biotransformace a vylučování
Plasmatický poločas eliminace odráží poločas vyloučení azithromycinu z tkání, který je 2 až 4 dny. Asi 12% nitrožilně podané dávky se vyloučí v nezměněné formě močí během 3 dnů; většina tohoto množství během prvních 24 hodin. V lidské žluči byly 2 dny po 5-denní léčbě nalezeny hladiny azithromycinu až 237 ^g/ml. Dále bylo nalezeno 10 metabolitů (vytvářených N- a O- demetylací, hydroxylací desoxaminu a aglykonových kruhů a rozštěpením kladinosového konjugátu). Vyšetření naznačují, že metabolity nehrají žádnou roli v mikrobiologické aktivitě azithromycinu.
Farmakokinetika u zvláštních populací Porucha funkce ledvin
Po podání jedné perorální dávky 1 g azithromycinu vzrostla u osob s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 10-80 ml/min) průměrná Cmax o 5,1% a AUC0-J20 o 4,2% ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin (GFR > 80 ml/min). U osob s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR > 10 ml/min) vzrostla průměrná Cmax o 61% a AUC0-J20 o 35% ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin.
Porucha funkce jatert
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater neexistují žádné důkazy o významných změnách sérové farmakokinetiky azithromycinu ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater. O použití azithromycinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné údaje.
Starší pacienti
Farmakokinetika azithromycinu u starších mužů je podobná farmakokinetice u mladších dospělých; u starších žen byly nicméně zaznamenány vyšší maximální koncentrace (zvýšené o 30 až 50 %). K významné akumulaci však nedocházelo.
U starších dobrovolníků (> 65 let), byly vždy po 5-denní terapii pozorovány vyšší (29%) hodnoty AUC, než u mladších dobrovolníků (< 45 let). Nicméně, tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné, žádná úprava dávek se proto nedoporučuje.
Pediatrická populace
Farmakokinetika byla studována u dětí ve věku 4 měsíce až 15 let, které užívaly tobolky, granule nebo suspenzi. Při dávce 10 mg/kg podané první den, po které následovalo podání dávek 5 mg/kg 2. až 5. den, je u dětí ve věku 0,6 až 5 let dosažená hodnota Cmax 224 ^g/l o něco nižší než u dospělých a u dětí ve věku 6 až 15 let dosahuje hodnota Cmax 383 ^g/l po třech dnech podávání. Hodnota tJ/2 36 hodin u starších dětí se pohybuje v očekávaném rozpětí pro dospělé.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích na zvířatech s použitím expozice 40 x vyšší než které je dosaženo při použití klinické terapeutické dávky, bylo zjištěno, že azithromycin způsoboval reverzibilní fosfolipidózu, která ale zpravidla nebyla spojena s žádnými toxikologickými důsledky. Význam tohoto zjištění pro člověka není při podávání azithromycinu v souladu s doporučeními znám.
Elektrofyziologická vyšetření ukázala, že azithromycin prodlužuje QT interval.
Karcinogenní _ potenciál:
Nebyly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech, které by hodnotily karcinogenní potenciál.
Mutagenní _ potenciál:
Testy na in vivo a in vitro modelech nepřinesly žádný důkaz o možném vlivu na rozvoj genetických a chromozomálních mutací.
Reprodukční toxicita:
Ve studiích embryotoxicity na potkanech nebyl pozorován teratogenní účinek perorálně podávaného azithromycinu. U potkanů vedl azithromycin v dávkách 100 a 200 mg/kg tělesné hmotnosti denně k mírné retardaci osifikace u plodu a ke zvýšení tělesné hmotnosti samice. V perinatálních a postnatálních studiích u potkanů byla pozorována mírná retardace po podání dávek azithromycinu 50 mg/kg/den a vyšších.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
Natrium-lauryl-sulfát Magnesium-stearát (E470b)
Potahová vrstva tablety:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171)
Mastek (E553b)
Sójový lecithin Xanthanová klovatina (E415)
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
3 roky
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5. Druh obalu a obsah balení
PVC/PVdC/Al blistr, krabička
Velikost balení:
2, 3, 6, 12, 24, 30, 50, 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Generics [UK] Limited
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
15/322/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
12.5.2010/31.7.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
2.12.2013
17/17