sp. zn. sukls166402/2015, sukls166403/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Axympa 180 mg enterosolventní tablety Axympa 360 mg enterosolventní tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Axympa 180 mg enterosolventní tablety:

Jedna enterosolventní tableta obsahuje acidum mycophenolicum 180 mg (jako natrii mycophenolas). Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 13,9 mg (0,61 mmol) sodíku.

Axympa 360 mg enterosolventní tablety:

Jedna enterosolventní tableta obsahuje acidum mycophenolicum 360 mg (jako natrii mycophenolas). Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 27,9 mg (121 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta.

180 mg:

limetkově zelené, kulaté enterosolventní tablety se zkosenými okraji, s černě vytištěným "M1" na jedné straně a hladké na straně druhé.

Poznámka: průměr tablety je 10,80 ± 0,2 mm.

360 mg:

broskvové barvy, podlouhlé, enterosolventní tablety se zkosenými okraji, s černě vytištěným "M2" na jedné straně a hladké na straně druhé.

Poznámka: délka a šířka tablety je 17,50 ± 0,2 mm a 10,35 ± 0,2 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Axympa je u dospělých pacientů indikován v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy k profylaxi akutní rejekce alogenního transplantátu ledvin.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pediatrická populace

Pro podporu bezpečnosti a účinnosti přípravku Axympa u dětí a mladistvých není dostatek údajů. Je dostupné omezené množství farmakokinetických údajů u dětských pacientů po transplantaci ledvin (viz bod 5.2).

Starší pacienti

Doporučená dávka pro starší pacienty je 720 mg dvakrát denně.

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin

U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny po operaci není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti se závažným zhoršením funkce ledvin (glomerulární filtrace je < 25 ml/min/1,73 m²) musejí být pečlivě sledováni a denní dávka přípravku Axympa nesmí překročit 1440 mg.

Pacienti se zhoršenou funkcí jater

U pacientů po transplantaci ledviny se zhoršenou funkcí jater není nutná úprava dávkování.

Léčba v průběhu rejekční epizody

Rejekce transplantované ledviny nepůsobí změny ve farmakokinetice mykofenolové kyseliny (MPA); úprava dávkování nebo přerušení léčby přípravkem Axympa není nezbytné.

Způsob podání

Léčba přípravkem Axympa může být zahájena a vedena pouze lékařem specialistou na transplantaci orgánů.

Doporučená dávka je 720 mg dvakrát denně (denní dávka 1440 mg). Tato dávka mykofenolátu sodného odpovídá 1 g mykofenolát mofetilu podávaného dvakrát denně (denní dávka 2 g), přepočteno na obsah kyseliny mykofenolové (MPA).

Další informace o tom, jak korespondují dávky mykofenolátu sodného a mykofenolát mofetilu, jsou uvedeny v bodech 4.4 a 5.2.

U de novo transplantovaných pacientů by měla být léčba přípravkem Axympa zahájena do 72 hodin po transplantaci.

Přípravek Axympa může být užíván buď s jídlem, nebo nalačno. Pacient si může vybrat, zda bude lék užívat s jídlem nebo nalačno, ale tento způsob musí stále dodržovat (viz bod 5.2).

Z důvodů zachování integrity enterosolventní potahové vrstvy nesmějí být tablety přípravku Axympa drceny.

Pokud je nezbytné tablety přípravku Axympa drtit, je nutné zabránit vdechnutí prášku nebo jeho přímému kontaktu s kůží nebo sliznicí.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek Axympa je kontraindikován u kojících žen a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 4.6).

Informace o použití během těhotenství, kojení a nutnosti antikoncepce viz bod 4.6.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti, kteří jsou léčeni kombinací imunosupresivních léků, včetně přípravku Axympa, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, především kožních forem (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika souvisí spíše s trváním a intenzitou imunosupresivní léčby než užíváním některého z těchto specifických léků. Obecnou radou k minimalizaci výskytu nádorů kůže je omezit expozici slunění a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti, kteří užívají přípravek Axympa, by měli být informováni o tom, že musí neprodleně hlásit výskyt infekce, modřin, krvácení nebo jakýchkoli projevů útlumu kostní dřeně.

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně Axympa, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Mezi oportunní infekce patří s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, které by měl lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy.

U pacientů užívajících natrium-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byly v souvislosti s rekurentními infekcemi hlášeny případy hypogamaglobulinémie. V některých z těchto případů došlo po převedení pacienta z MPA derivátu na alternativní imunosupresivum k navrácení sérové hladiny IgG do normálu. Pacienti užívající natrium-mykofenolát, u kterých se rozvinou rekurentní infekce, by měli mít změřenu sérovou hladinu imunoglobulinů. V případě přetrvávající a klinicky významné hypogamaglobulinémie by měl být zvážen odpovídající klinický zásah vzhledem k mohutnému cytostatickému efektu kyseliny mykofenolové na T a B lymfocyty.

Byly hlášeny případy bronchiektázie u pacientů, kteří užívali natrium-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy. V některých z těchto případů došlo po přechodu z MPA derivátu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázií může být spojeno s hypogamaglobulinémií nebo přímým působením na plicní tkáň. Byly hlášeny také izolované případy intersticiální plicní nemoci (viz. bod 4.8). Pacienty, u kterých se rozvinou přetrvávající plicní příznaky, jako např. kašel a dušnost, je doporučeno vyšetřit z důvodu vyloučení skrytého onemocnění plic.

Případy čisté aplazie červených krvinek (PRCA) byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčení deriváty MPA (mykofenolát mofetil a mykofenolát sodný) v kombinaci s jinými imunosupresivy. Mechanismus PRCA indukovaný deriváty MPA není známý. PRCA může být vyřešena snížením dávky nebo zastavením léčby. Změny v léčbě přípravkem Axympa mohou být provedeny pouze při příslušném dohledu nad příjemcem orgánu, tak aby bylo minimalizováno riziko rejekce transplantátu (viz bod. 4.8).

Pacienti, kteří jsou léčeni přípravkem Axympa, musejí být monitorováni pro možnost výskytu krevních poruch (např. neutropenie nebo anemie - viz bod 4.8), která může souviset s působením samotné kyseliny mykofenolové (MPA), souběžnou léčbou, virovými infekcemi nebo je její příčinou kombinace těchto stavů. U pacientů léčených přípravkem Axympa je nutné sledovat kompletní krevní obraz, první měsíc léčby jednou týdně, druhý a třetí měsíc léčby dvakrát měsíčně a dále během prvního roku jednou měsíčně. Výskyt krevních poruch (např. neutropenie s absolutním počtem neutrofilů < 1,5 x 10³/pl nebo anemie) může být důvodem k přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Axympa.

Pacienti by měli být také upozorněni, že během léčby MPA může být očkování méně účinné a že k očkování nesmí být použita živá, atenuovaná vakcína (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být neúčinné. Indikace očkování proti chřipce by měla odpovídat národním směrnicím o očkování chřipkovou vakcínou.

Vzhledem k tomu, že deriváty MPA mohou působit zvýšený výskyt zažívacích obtíží, včetně vzácných případů výskytu ulcerací v zažívacím traktu, krvácení až perforací, měl by být přípravek Axympa podáván pacientům s aktivním závažným onemocněním zažívacího traktu se zvýšenou opatrností.

Přípravek Axympa se nedoporučuje podávat souběžně v kombinaci s azathioprinem, protože souběžné podávání těchto látek nebylo studováno.

Kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) a mykofenolát mofetil nesmějí být bez uvážení zaměněny nebo nahrazeny, protože mají rozdílný farmakokinetický profil.

Přípravek Axympa byl podáván v kombinaci s kortikosteroidy a cyklosporinem.

Jsou jen omezené zkušenosti s jeho souběžným užitím při indukční léčbě, např. s anti-T-lymfocytárním globulinem nebo basiliximabem. Účinnost a bezpečnost přípravku Axympa podávaného společně s dalšími imunosupresivy (např. takrolimem) nebyla studována.

Souběžné podávání přípravku Axympa s léky, které interferují s enterohepatální cirkulací, jako je např. cholestyramin nebo aktivní živočišné uhlí, může mít za následek snížení terapeutické expozice MPA v systémové cirkulaci a tím snížení účinnosti.

Přípravek Axympa je inhibitor inosin monofosfát dehydrogenázy (IMPDH). Proto je nutné se vyvarovat jeho podávání pacientům se vzácnou dědičnou nedostatečností hypoxantin-quanin fosforibosyl-transferázy (HGPRT), např. u syndromů Lesch-Nyhan a Kelley-Seegmiller.

Pokud není výsledek těhotenského testu negativní, nesmí být léčba přípravkem Axympa zahájena. Před zahájením léčby přípravkem Axympa, v průběhu léčby a následujících 6 týdnů po skončení léčby musí být užívána účinná antikoncepce (viz bod 4.6).

Jedna 180 mg tableta obsahuje 0,61 mmol (13,9 mg) sodíku. Toto by se mělo brát v úvahu u pacientů, kteří jsou na sodíkové dietě.

Jedna 360 mg tableta obsahuje 1,21 mmol (27.9 mg) sodíku. Toto by se mělo brát v úvahu u pacientů, kteří jsou na sodíkové dietě.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Následující interakce byly popsány mezi MPA a jinými léčivými přípravky:

Aciklovir a ganciklovir

U pacientů, kteří dostávali přípravek Axympa a aciklovir nebo ganciklovir, nebyl potenciál myelosuprese studován. Při souběžném podávání acikloviru / gancikloviru společně s přípravkem Axympa je možné očekávat zvýšení hladin glukuronidu kyseliny mykofenolové (MPAG) a acikloviru / gancikloviru, pravděpodobně jako výsledek kompetice o vylučování tubulární sekrecí.

U pacientů s adekvátní funkcí ledvin není pravděpodobné, že by změny ve farmakokinetice MPAG měly klinický význam. Při zhoršení renálních funkcí existuje potenciální možnost zvýšení koncentrací MPAG a acikloviru / gancikloviru v plazmě; je nutné sledovat doporučené dávkování pro aciklovir / ganciklovir a pečlivě monitorovat pacienta.

Gastroprotektivní látky

Antacida s hydroxidy hořčíku a hliníku

Při souběžné aplikaci přípravku Axympa s jednorázovou dávkou antacid obsahujících hydroxidy hořčíku a hliníku je pozorován pokles AUC MPA o 37% a snížení maximální koncentrace C_max MPA o 25%. Antacida obsahující hořčík a hliník mohou být použita intermitentně k léčbě příležitostné dyspepsie. Z důvodu možnosti snížení expozice kyseliny mykofenolové, a tím snížení účinnosti, se však chronické denní užívání antacid s obsahem hořčíku a hliníku nedoporučuje.

Inhibitory protonové pumpy

U zdravých dobrovolníků nebyly zjištěny žádné změny farmakokinetiky MPA při souběžném podávání přípravku Axympa a pantoprazolu podávaného v dávce 40 mg dvakrát denně během čtyř předchozích dnů. O podávání dalších inhibitorů protonové pumpy ve vysokých dávkách nejsou dostupná žádná data.

Perorální antikoncepce

Studie interakce mezi mykofenolát mofetilem (MMF) a perorální antikoncepcí nenaznačily žádné interakce. Vzhledem k danému metabolickému profilu MPA se neočekávají žádné interakce mezi přípravkem Axympa a perorální antikoncepcí.

Cholestyramin a léky, které váží žlučové kyseliny

Při souběžné aplikaci léků nebo léčebných postupů, které mohou vázat žlučové kyseliny, např. pryskyřice, které váží žlučové kyseliny nebo aktivní živočišné uhlí, je nutná zvýšená opatrnost, protože může dojít ke snížení expozice MPA a tím ke snížení účinnosti přípravku Axympa.

Cyklosporin

U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, při rovnovážném stavu přípravku Axympa, nebyla farmakokinetika cyklosporinu ovlivněna. Je známo, že pokud je aplikován společně s mykofenolát mofetilem, cyklosporin snižuje expozici k MPA. Jestliže je cyklosporin podáván současně s přípravkem Axympa, může obdobně snižovat koncentraci MPA (přibližně o 20%, extrapolováno z údajů mykofenolát mofetilu), ale přesný rozsah tohoto snížení není znám, protože takováto interakce nebyla studována. Protože však studie účinnosti byly provedeny v kombinaci s cyklosporinem, tato interakce neovlivnila (neměnila) doporučené dávkování přípravku Axympa. V případě přerušení nebo vysazení cyklosporinu musí být dávka přípravku Axympa v závislosti na imunosupresivním režimu přehodnocena.

Takrolimus

V cross-over studii s kalcineurinem u stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin byla měřena farmakokinetika přípravku Axympa v rovnovážném stavu jak při léčbě Neoralem, tak i při léčbě takrolimem. Při léčbě takrolimem byly střední hodnoty AUC pro MPA o 19% vyšší než při léčbě Neoralem (90% CI: -3, +47), zatímco střední hodnoty AUC pro MPAG byly asi o 30% nižší (90% CI: 16,42). Navíc variabilita AUC pro MPA mezi subjekty byla při přechodu z Neoralu na takrolimus dvojnásobná. Kliničtí lékaři si musejí tento vzrůst jak AUC pro MPA, tak i variability uvědomit a přizpůsobit dávkování přípravku Axympa klinickému stavu. Je-li plánován přechod z jednoho kalcineurinového inhibitoru na druhý, je nutno provádět podrobné klinické monitorování.

Živé, atenuované vakcíny

Živé vakcíny nesmějí být podávány pacientům se zhoršenou imunitní odpovědí. Imunitní odpověď pacientů na ostatní vakcíny může být snížena.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Pokud není výsledek těhotenského testu negativní, nesmí být léčba přípravkem Axympa zahájena.

Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musejí před zahájením léčby přípravkem Axympa, v průběhu léčby a následujících 6 týdnů po skončení léčby užívat účinnou antikoncepci.

Sexuálně aktivním mužům se doporučuje používat kondom během léčby a po dobu celkem13 týdnů po poslední dávce přípravku Axympa. Navíc se partnerkám těchto mužských pacientů doporučuje užívat vysoce účinnou antikoncepci v průběhu léčby a 13 týdnů po poslední dávce přípravku Axympa.

Těhotenství

Užívání přípravku Axympa během těhotenství se nedoporučuje a musí být rezervováno pro případy, kde není jiná alternativní léčba možná.

Údaje o použití přípravku Axympa u těhotných žen jsou omezené. Vrozené malformace včetně malformací ucha, tzn. abnormálně vyvinuté nebo chybějící vnější / střední ucho, rozštěp patra a rozštěp rtu, mikrognacie a kardiopatie byly přesto zaznamenány u dětí pacientek, které byly vystaveny léčbě mykofenolátem během těhotenství. U pacientů vystavených kyselině mykofenolové byly hlášeny případy spontánních potratů. Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kojení

MPA se vylučuje do mateřského mléka potkanů. Není známo, zda se přípravek Axympa vylučuje do mateřského mléka žen. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků MPA na kojené dítě, je podávání přípravku Axympa kojícím ženám kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Nebyly provedeny studie s přípravkem Axympa zaměřené na hodnocení jeho vlivu na plodnost. Ve studii sledující samčí a samičí plodnost u potkanů jsou účinky patrné až po dávce 40 mg/kg a 20 mg/kg (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie na ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě mechanismu účinku a farmakodynamického profilu sledované látky a popsaných nežádoucích účinků není ovlivnění těchto činností pravděpodobné.

4.8. Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky se kryjí s nežádoucími účinky z klinických studií.

Malignity

Pacienti s imunosupresivní léčbou, kteří dostávají kombinace léků včetně MPA, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, především kůže (viz bod 4.4). Lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfomy se objevily u 2 (0,9%) pacientů po de novo transplantaci a u 2 pacientů na udržovací léčbě (1,3%), kteří užívali přípravek Axympa po dobu do 1 roku. Karcinomy kůže nemelanomového typu se objevily u 0,9% pacientů po de novo transplantaci a u 1,8% pacientů na udržovací léčbě užívajících přípravek Axympa po dobu do 1 roku; jiné typy malignit se vyskytly u 0,5% pacientů po de novo transplantaci a u 0,6% pacientů na udržovací léčbě.

Příležitostné infekce

U všech pacientů po transplantaci je zvýšené riziko oportunních infekcí; riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastějšími oportunními infekcemi u pacientů po de novo transplantaci ledvin, kteří v kontrolovaných klinických studiích dostávali přípravek Axympa společně s jinými imunosupresivy a byli sledováni po dobu jednoho roku, byly: cytomegalovirus (CMV), kandidózy a herpes simplex. Infekce CMV (sérologie, virémie nebo onemocnění) byly hlášeny u 21,6% u de novo transplantovaných pacientů a u 1,9% pacientů při udržovací léčbě po transplantaci.

Starší pacienti

Starší pacienti mohou být obecně vystaveni zvýšenému riziku výskytu nežádoucích účinků způsobených imunosupresí.

Další nežádoucí účinky

Tabulka 1 obsahuje možné nebo pravděpodobné nežádoucí účinky hlášené z kontrolovaných klinických studií u pacientů po transplantaci ledvin, ve kterých byl přípravek Axympa podáván v denní dávce 1440 mg společně s cyklosporinem pro mikroemulzi a kortikosteroidy po dobu 12 měsíců. Tabulka je sestavena podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA.

Uvedené nežádoucí účinky jsou vyjádřeny podle frekvence výskytu následovně:

Velmi časté	> 1/10
Časté	> 1/100 až <1/10
Méně časté	> 1/1 000 až <1/100

Vzácné	> 1/10 000 až <1/1 000
Velmi vzácné	< 1/10 000

Tabulka 1

Infekce a infestace
Velmi časté:	virové, bakteriální a plísňové infekce
Časté:	infekce horních dýchacích cest, pneumonie
Méně časté:	infekce rány, sepse *, osteomyelitida *
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Méně časté:	kožní papilom *, bazocelulární karcinom *, Kaposiho sarkom *, lymfoproliferativní poruchy, skvamózní karcinom *
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	leukopenie
Časté:	anémie, trombocytopenie
Méně časté:	lymfopenie*, neutropenie*, lymfadenopatie*
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté:	anorexie, hyperlipidemie, diabetes mellitus *, hypercholesterolemie *, hypofosfatémie
Psychiatrické poruchy
Méně časté:	abnormální sny *, klamné vnímání *, nespavost
Poruchy nervového systému
Časté:	bolest hlavy
Méně časté:	třes
Poruchy oka
Méně časté:	zánět spojivek *, neostré vidění *
Srdeční poruchy
Méně časté:	tachykardie, ventrikulární extrasystoly
Cévní poruchy
Méně časté:	lymfokéla *
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	kašel

Méně časté:	překrvení plic *, sípavost *, plicní edém
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	průjem
Časté:	distenze břicha, bolesti břicha, zácpa, dyspepsie, nadýmání, gastritida, nauzea, zvracení
Méně časté:	citlivost břicha na dotek, gastrointestinální krvácení, říhání, páchnoucí dech *, ileus *, vřed rtů *, ezofagitida *, subileus *, odbarvení jazyka *, sucho v ústech *, gastroezofageální reflux *, hyperplazie dásní *, pankreatitida, obstrukce vývodu příušní žlázy *, peptický vřed *, peritonitida *
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:	abnormální hodnoty jaterních funkčních testů
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté:	alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté:	artritida *, bolesti zad *, svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest
Časté:	zvýšení kreatininu v krvi
Méně časté:	hematurie *, renální tubulární nekróza *, uretrální striktura
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté:	impotence *
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté:	únava, pyrexie
Méně časté	chřipce podobné onemocnění, otoky dolních končetin *, bolestivost, ztuhlost *, žízeň *, slabost *
Poranění, otravy a	procedurální komplikace
Méně časté	zhmožděniny *

* příhoda byla hlášena pouze u jednoho pacienta z 372.

Poznámka:

Pacienti po transplantaci ledvin byli léčeni denní dávkou přípravku Axympa 1440 mg po dobu jednoho roku. Profil výskytu nežádoucích účinků byl podobný u de novo transplantovaných pacientů jako pacientů na udržovací léčbě, ačkoli tendence incidence výskytu byla nižší u pacientů na udržovací terapii.

Vyrážka byla na základě postmarketingového sledování stanovena jako nežádoucí lékový účinek.

Respirační. hrudní a mediastinální poruchy:

U pacientů léčených natrium-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění. Také byly hlášeny případy bronchiektázií v kombinaci s dalšími imunosupresivy.

Poruchy imunitního systému

U pacientů užívajících natrium-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy hypogamaglobulinémie.

Následující nežádoucí účinky jsou vlastností derivátů MPA:

Gastrointestinální poruchy:

kolitida, CMV gastritida, perforace střev, žaludeční a duodenální vředy.

Infekce a infestace:

závažné, někdy život ohrožující infekce, včetně meningitidy, infekční endokarditidy, tuberkulózy a atypických mykobakteriálních infekcí. U pacientů léčených imunosupresivy, včetně přípravku Axympa, byly hlášeny případy s BK virem spojené neuropatie a případy s JC virem spojené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému: neutropenie, pancytopenie.

Případy čisté aplazie červených krvinek (PRCA) byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčení deriváty MPA (viz bod 4.4).

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie byly pozorovány u pacientů léčených deriváty MPA. Tyto změny nejsou spojené s narušenou funkcí neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat "posun doleva" v dozrávání neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které mohou být mylně interpretovány jako příznak infekce u pacientů s imunosupresí, kterým byl podán přípravek Axympa.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Byly hlášeny zprávy o záměrném nebo náhodném předávkování přípravkem Axympa, zatímco ne u všech pacientů byly zaznamenány související nežádoucí účinky.

V těch případech, kdy předávkování byla hlášena jako nežádoucí účinky, spadají tyto příhody do známého bezpečnostního profilu třídy (zejména krevní dyskrazie, sepse) (viz body 4.4 a 4.8).

Ačkoli je možné k odstranění neaktivního metabolitu MPAG použít dialýzy, nedá se očekávat, že je možné odstranit klinicky významné množství aktivního podílu MPA. Je to především proto, že se MPA silně váže na proteiny plazmy, z 97%. Vzhledem k enterohepatální cirkulaci může být celkové působení MPA sníženo podáním sekvestrantů žlučových kyselin, jako je např. cholestyramin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresivum ATC kód: L04AA06

MPA je silný selektivní nekompetitivní reverzibilní inhibitor inosin monofosfát dehydrogenázy, který inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Protože proliferace T- a B-lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů, zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou cestu syntézy purinových nukleosidů, má MPA silnější cytostatický účinek (silněji inhibuje proliferaci) na lymfocyty než na jiné buňky.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání je mykofenolát sodný intenzivně absorbován ze zažívacího traktu. Při aplikaci potahovaných, enterosolventních tablet bylo maximální koncentrace MPA (t_max) dosaženo za 1,5 až 2 hodiny po podání. Přibližně 10% všech ranních farmakokinetických profilů vykázalo opožděné dosažení t_max, někdy až o několik hodin, bez jakéhokoli očekávaného dopadu na 24 hodinovou / denní expozici MPA.

U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, u kterých byla imunosuprese vyvolána cyklosporinem, byla absorpce MPA ze zažívacího traktu 93% a celková biologická dostupnost byla 72%. Farmakokinetika přípravku Axympa je závislá na dávce a ve studovaném rozmezí dávek 180 až 2160 mg byla lineární.

Při srovnání aplikace přípravku Axympa, jednorázová dávka 720 mg nalačno a po podání jídla s vysokým obsahem tuku (55 g tuku, 1000 kalorií) nebyl zjištěn vliv na systémové působení MPA (AUC), které nejvíce odpovídá farmakokinetickému parametru účinnosti. Byl však zaznamenán pokles maximální koncentrace (C_max) MPA o 33%. Navíc byly t_lag a t_max opožděny v průměru o 3 až 5 hodin, u několika pacientů byl t_max > 15 hodin. Vliv potravy na přípravek Axympa může mít za následek vzájemné překrývání absorpce z jednotlivých dávek. Tento efekt nebyl klinicky významný.

Distribuce

Distribuční objem byl při rovnovážném stavu pro MPA 50 litrů. Kyselina mykofenolová i její glukuronid se silně váží na proteiny plazmy (z 97% a z 82%). Pokud klesne počet vazebných proteinových míst, může koncentrace volné MPA stoupnout (uremie, jaterní selhání, hypoalbuminemie, současné užívání léků s vysokou vazebnou schopností na proteiny). U pacientů tak může stoupnout riziko výskytu nežádoucích účinků.

Eliminace

Poločas vylučování MPA je 12 hodin a clearance je 8,6 l/hod.

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronid transferázou na fenolický glukuronid MPA, glukuronid kyseliny mykofenolové (MPAG). MPAG je převládajícím metabolitem MPA a je biologicky neaktivní. U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, u kterých je imunosuprese vyvolaná cyklosporinem pro mikroemulzi, je přibližně 28% perorální dávky přípravku Axympa metabolizováno na MPAG presystémovým metabolismem. Poločas vylučování MPAG je delší než MPA a je přibližně 16 hodin. Jeho clearance je 0,45 l/hod.

Vylučování

V nezměněné formě je močí vyloučeno zanedbatelné množství MPA (< 1%). Většina MPA je vyloučena sice močí, ale ve formě MPAG. U MPAG, který je vylučován žlučí do střev, dochází k dekonjugaci střevní flórou a MPA, která touto cestou vzniká, může být znovu absorbována. Přibližně za 6 až 8 hodin po podání přípravku Axympa je možné naměřit druhý vrchol koncentrace MPA v plazmě, ke kterému dochází reabsorpcí nekonjugované MPA. Existuje vysoká variabilita údolních hladin MPA v závislosti na MPA přípravcích a vysoké ranní údolní hladiny (C₀ > 10 pg/ml) byly zjištěny u přibližně 2% pacientů, kterým byl podáván přípravek Axympa. Nicméně, napříč studiemi vykazovala AUC v rovnovážném stavu (0-12 h), která je ukazatelem celkové expozice, menší variabilitu než variabilita C_min.

Farmakokinetika u pacientů po transplantaci ledvin s imunosupresí vyvolanou cyklosporinem V tabulce jsou uvedeny průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů pro MPA po podání přípravku Axympa. V časném období po transplantaci byly průměrné hodnoty MPA AUC a MPA Cmax přibližně poloviční, než ty, které byly naměřeny za 6 měsíců po transplantaci.

Tabulka 2

Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů pro MPA po perorálním podání přípravku Axympa pacientům po transplantaci ledvin s imunosupresí vyvolanou cyklosporinem

Dospělí chronické opakované podání 720 mg 2x denně (Studie ERLB 301) N=48	Dávka	tmax * [hod]	C max [pg/ml]	AUC 0-12 [pg x hod/ml]
14 dnů po transplantaci	720 mg	2	13,9 (8,6)	29,1 (10,4)
3 měsíce po transplantaci	720 mg	2	24,6 (13,2)	50,7 (17,3)
6 měsíců po transplantaci	720 mg	2	23,0 (10,1)	55,7 (14,6)
Dospělí Chronické opakované podání 720 g 2x denně,18 měsíců po transplantaci (Studie ERLB 302) N=18	Dávka	tmax * [hod]	C '-/max [pg/ml]	AUC 0-12 [pg x hod/ml]
	720 mg	1,5	18,9 (7,9)	57,4 (15,0)
Děti	Dávka	tmax * [hod]	C '-/max [pg/ml]	AUC 0-nek [pg X hod/ml]
Jednorázové podání 450 mg/m2 (Studie ERL 0106) N=16	450 mg/m2	2,5	31,9 (18,2)	74,5 (28,3)

* průměrná hodnota

Zhoršená funkce ledvin

V rozmezí normálních až chybějících funkcí ledvin nebyla farmakokinetika MPA výrazně změněna, avšak expozice MPAG stoupá s poklesem funkce ledvin; při anurii byla expozice MPAG přibližně 8krát vyšší. Clearance MPA ani MPAG nebyla ovlivněna hemodialýzou. Při selhání ledvin může být

hladina volné MPA významně zvýšena. Tento stav může být způsoben poklesem vazebných míst pro MPA na proteinech plazmy vyvolaným vysokou koncentrací urey v krvi.

Zhoršená funkce jater

U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater nebyl glukuronizační proces MPA v játrech s postižením jaterního parenchymu téměř ovlivněn. Ovlivnění těchto procesů v játrech je pravděpodobně závislé na charakteru jaterního postižení. Pokud je však především postižen biliární systém, jako je primární biliární cirhóza, může být efekt odlišný.

Pediatrická populace

O užití přípravku Axympa u dětí a dospívajících je jen omezené množství údajů. V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné hodnoty farmakokinetiky MPA u stabilizovaných dětských pacientů (5-16 let) po transplantaci ledvin, u kterých byla imunosuprese vyvolána cyklosporinem. Průměrná hodnota AUC pro MPA byla u dětí po dávce 450 mg/m² podobná hodnotě naměřené u dospělých po dávkách 720 mg přípravku Axympa. Průměrná clearance MPA byla přibližně 6,7 l/hod/m².

Pohlaví

Ve farmakokinetice přípravku Axympa není signifikantní rozdíl mezi muži a ženami.

Starší pacienti

U starších pacientů nebyla farmakokinetika přípravku Axympa cíleně studována. Expozice MPA nebyla, v závislosti na věku, klinicky významně odlišná.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích, provedených u potkanů a myší s mykofenolátem sodným po opakovaném podávání, byl primárně postižen hematopoetický a lymfatický systém. Aplastická, regenerativní anemie vzniklá u hlodavců vystavených účinku MPA byla identifikována jako na dávce závislá toxicita. Hodnocení myelogramů ukázalo výrazný pokles v erytroidních buňkách (polychromatické erytroblasty a normoblasty) a zvětšení sleziny a zvýšení extramedulární krvetvorby v závislosti na dávce. Tyto účinky se vyskytly při systémových koncentracích, které jsou ekvivalentní nebo nižší, než jsou doporučené klinické koncentrace pacientům po transplantaci ledvin pro dávkování přípravku Axympa, 1,44 g/den.

Gastrointestinální účinky byly sledovány u psů při systémové expozici, která odpovídala nebo byla nižší, než klinická expozice při doporučeném dávkování.

Neklinický profil toxicity kyseliny mykofenolové (jako sodné soli) se zdá být konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů v klinických studiích, které nyní poskytují z hlediska sledování bezpečnosti přípravku relevantnější údaje pro humánní populaci (viz bod 4.8).

Při třech stanoveních genotoxicity (testy in vitro myší lymfom / thymidin kinázy, mikronukleolárním testem u V79 buněk křečka čínského a v stanoveních na myších mikronukleolech in vivo) bylo pozorováno, že mykofenolová kyselina může působit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou souviset s farmakodynamickým mechanismem účinku, tj. inhibicí syntézy nukleotidů v senzitivních buňkách. Jinými testy používanými pro detekci genové mutace nebylo genotoxické působení prokázáno. Kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) nebyla shledána tumorigenní ani u potkanů ani u myší. Nejvyšší dávky podávané zvířatům při studiu karcinogenity byly přibližně 0,6 až 5 násobek systémové expozice (AUC nebo C_max), pozorované u pacientů po transplantaci při doporučené klinické dávce 1,44 g/den.

Kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) neměla vliv na fertilitu samců ani samic potkanů v dávkách, které byly obvykle toxické nebo embryotoxické.

Ve studiích teratologie, které byly provedeny s kyselinou mykofenolovou (jako sodnou solí) u potkanů v dávce tak nízké, jako je 1 mg/kg, byly u mláďat nalezeny malformace včetně anoftalmie, umbilikální a encefalické hernie. Tato dávka reprezentuje 0,05 násobek klinické expozice při dávce 1,44 g/den přípravku Axympa (viz bod 4.6).

V pre-a postnatální vývojové studii u potkanů, kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) způsobovala vývojové zpoždění (abnormální pupilární reflex u samic a separaci předkožky u mužů) při nejvyšší dávce 3 mg / kg, která také vyvolané malformací.

Kyselina mykofenolová (jako sodná sůl) vykazovala fototoxický potenciál v in vitro testu fototoxicity 3T3 NRU.

In a pre- and postnatal development study in rat, mycophenolic acid (as sodium salt) caused developmental delays (abnormal pupillary reflex in females and preputial separation in males) at the highest dose of 3 mg/kg that also induced malformations.

Mycophenolic acid (as sodium salt) showed a phototoxic potential in an in vitro 3T3 NRU phototoxicity assay.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Sodná sůl kroskarmelosy (E468) Povidon K30 (E1201)

Mastek (E553b)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva

180 mg: potahová soustava Acryl-EZE 930510003 zelená (methakrylátový kopolymer typ C, mastek (E553b), oxid titaničitý (E171), trietyl-citrát (E1505), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551), hydrogenuhličitan sodný (E500), žlutý oxid železitý (E172), indogokarmín (E132), natrium-lauryl-sulfát (E487).

360 mg: potahová soustava EZE 93054222 růžová (methakrylátový kopolymer typ C, mastek (E553b), oxid titaničitý (E171), trietyl- citrát (E1505), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551), hydrogenuhličitan sodný (E500), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), natrium-lauryl-sulfát (E487).

Potisk

Šelak, částečně esterifikovaný (E904)

Černý oxid železitý (E172)

Propylenglykol (E1520)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

30 měsíců.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny v Al-Al blistrech po 10 tabletách.

Velikost balení: 20 (pouze 180 mg tablety), 50, 100, 120 nebo 250 tablet v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tablety přípravku Axympa nedrťte, aby zůstala neporušená enterosolventní vrstva (viz bod 4.2).

Mykofenolová kyselina má prokázané teratogenní účinky (viz bod 4.6). V případě nutnosti drcení tablet přípravku Axympa se vyvarujte vdechnutí prášku nebo přímému kontaktu

s kůží nebo sliznicemi.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Radlická 3185/1c 150 00 Praha 5 Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Axympa 180 mg enterosolventní tablety: 59/375/13-C Axympa 360 mg enterosolventní tablety: 59/376/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2.10.2013

Datum posledního prodloužení registrace: 27.1.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

27.4.2016

Stránka 15 z 15