Příbalový Leták

Axura 20 Mg

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Axura 10 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, odpovídá 8,31 mg memantinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle žlutá až žlutá, oválná potahovaná tableta s půlicí rýhou a označením “1-0“ na jedné straně a “M M“ na druhé straně.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou nemocí.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba musí být zahájena a dohlížena lékařem se zkušeností s diagnostikou a léčbou demence Alzheimerova typu. Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který pravidelně sleduje užívání léčivého přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle soudobých diagnostických postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu by měly být pravidelně posuzovány, nejlépe během tří měsíců po zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem by měly být nadále pravidelně vyhodnocovány podle současných vodítek pro léčbu. Udržovací terapie memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Ukončení léčby memantinem by mělo být zváženo, pokud není terapeutický účinek již patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet.

Dospělí:

Titrace dávky

Maximální denní dávka je 20 mg. V zájmu snížení rizika výskytu nežádoucích účinků by se mělo udržovací dávky dosáhnout postupným zvyšováním denní dávky po 5 mg týdně během prvních 3 týdnů léčby takto:

Týden 1 (den 1-7):

Pacient by měl užívat polovinu 10 mg potahované tablety (5 mg) denně po dobu 7 dnů.

Týden 2 (den 8-14):

Pacient by měl užívat jednu 10 mg potahovanou tabletu (10 mg) denně po dobu 7 dnů.

Týden 3 (den 15-21):

Pacient by měl užívat jeden a půl 10 mg potahované tablety (15 mg) denně po dobu 7 dnů.

Od týdne 4 dále:

Pacient by měl užívat dvě 10 mg potahované tablety (20 mg) denně.

Udržovací dávka

Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně.

Starší pacienti: Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let 20 mg denně (dvě 10 mg tablety jednou denně) jak je uvedeno výše.

Snížená funkce ledvin: U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 - 80 ml/min) není třeba upravovat dávku. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně týden dobře snášena, může být dle schématu nastavování dávky zvýšena na 20 mg/den. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 - 29 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg.

Snížená funkce jater: U pacientů s mírně až středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o užívání memantinu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Podávání přípravku Axura není doporučeno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater.

Děti a dospívající: Přípravek Axura se nedoporučuje podávat dětem do 18 let vzhledem k nedostatečným informacím o účinnosti a bezpečnosti.

Způsob podání

Axura se podává jednou denně a měla by být se užít ve stejnou dobu každý den. Potahované tablety je možné užívat s jídlem nebo nalačno.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost je doporučována u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s predispozičními faktory pro epilepsii.

Neměla by probíhat současná léčba antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tato léčiva působí na stejném receptorovém systému jako memantin, nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem (CNS) by tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz bod 4.5).

Přítomnost některých okolností, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé sledování pacienta. Tyto okolnosti zahrnují: zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z masité stravy na vegetariánskou, nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů. Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci močových cest způsobené bakterií rodu Proteus.

Z většiny klinických studií byly vyloučeni pacienti s nedávným infarktem myokardu, nekompezovaným městnavým srdečním selháním (NYHA ni-IV) nebo neléčenou hypertenzí. Proto jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba by měla probíhat za jejich pečlivého sledování.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu mohou nastat tyto interakce:

•    Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik se mohou prohloubit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu dávky.

•    Současné užití memantinu a amantadinu není vhodné, vzhledem k riziku farmakotoxické psychózy. Obě léčiva jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz bod 4.4). O možném riziku kombinace memantinu a fenytoinu byla publikována jedna kazuistika.

•    Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin, která využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin.

•    Existuje možnost sníženého vylučování hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván společně hydrochlorothiazidem nebo s jakoukoli kombinací, která hydrochlorothiazid obsahuje.

•    V postmarketingových studiích bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů zvýšení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně warfarin. Ačkoliv nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se pečlivé sledování protrombinového času (INR) u pacientů současně léčených perorálními antikoagulancii.

Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým dobrovolníkům nebyla prokázána interakce léčivá látka - léčivá látka při současném užívání glyburidu/metforminu nebo donepezilu.

V klinických studiích mladých zdravých osob nebyl prokázán závažný vliv memantinu na farmakokinetiku galantaminu.

Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o užití memantinu v těhotenství. Studie se zvířaty naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při dávkách identických nebo mírně vyšších než těch, které jsou užívány u lidí (viz bod 5.3). Míra případného rizika u lidí není známa. Memantin by se neměl v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení

Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, ovšem pokud se uváží lipofilita léčivé látky, je průnik do mateřského mléka pravděpodobný. Ženy užívající memantin by neměly kojit.

Fertilita

Během neklinických studií plodnosti u samců a samic nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Středně závažná až těžká Alzheimerova nemoc obvykle narušuje schopnost řízení motorových vozidel a omezuje ovládání strojů. Navíc Axura má mírný až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, takže by ambulantní pacienti měli být upozorněni, aby věnovali řízení vozidel a ovládání strojů zvýšenou pozornost.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Do klinických studií byli zahrnuti pacienti s mírnou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo léčeno přípravkem Axura a 1595 pacientů užívalo placebo. Celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil u pacientů užívajících přípravek Axura v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Nežádoucí účinky byly mírné až středně závažné. Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině léčené přípravkem Axura v porovnání se skupinou přijímající placebo, byly: závratě (6,3% v porovnání s 5,6%), bolest hlavy (5,2% v porovnání s 3,9%), zácpa (4,6% v porovnání s 2,6%), somnolence (3,4% v porovnání s 2,2%) a hypertenze (4,1% v porovnání s 2,8%).

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce se vyskytly v klinických studiích s přípravkem Axura nebo po jeho uvedení na trh. V každé skupině jsou četnosti výskytu nežádoucích účinků seřazeny dle klesající závažnosti.

Tabulka se seznamem nežádoucích reakcí

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace: velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1 000, <1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Méně časté

Mykotické infekce

Poruchy imunitního systému

Časté

Přecitlivělost na přípravek

Psychiatrické poruchy

Časté

Somnolence

Méně časté

Zmatenost

Méně časté

Halucinace1

Není známo

Psychotické reakce2

Poruchy nervového systému

Časté

Závratě

Časté

Poruchy rovnováhy

Méně časté

Poruchy chůze

Velmi vzácné

Záchvaty

Srdeční poruchy

Méně časté

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Časté

Hypertenze

Méně časté

Žilní

trombóza/trombembolismus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Časté

Zácpa

Méně časté

Zvracení

Není známo

Pankreatitida2

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Zvýšené hodnoty jaterních testů

Není známo

Hepatitida

Celkové poruchy a reakce

Časté

Bolest hlavy

v místě aplikace

Méně časté

Únava

1    Halucinace byly pozorovány častěji u pacientů s těžkou Alzheimerovou nemocí.

2    Ojedinělá hlášení z postmarketingových studií.

Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy. V postmarketingových studiích byly tyto příhody hlášeny u pacientů léčených přípravkem Axura.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze omezené.

Známky předávkování: v případě významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se objevily pouze příznaky: únava, slabost a/nebo diarea či předávkování proběhlo bez příznaků. Při požití dávek, které nepřesáhly 140 mg či nebyly známé, se projevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému (zmatenost, otupělost, somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo trávicího traktu (zvracení a diarea).

V    případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití úhrnné dávky 2000 mg memantinu se známkami ovlivnění centrálního nervového systému (kóma trvající 10 dní, později diplopie a agitovanost). Pacientovi byla poskytnuta symptomatická léčba a plazmaferéza. Pacient přežil bez následků.

V    případě jiného významného předávkování pacient požil 400 mg memantinu perorálně a uzdravil se bez následků. U pacienta se objevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému: neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšená pohotovost ke křečím, somnolence, stupor a bezvědomí.

Opatření při předávkování: v případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum. Mohou být užity standardní lékařské metody k odstranění léčivé látky, např. gastrická laváž, podání aktivního uhlí (přerušení případného entero-hepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.

Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), měla by být pečlivě zvážena symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva proti demenci, ATC kód: N06DX01

Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech, přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění v neurodegenerativní demenci.

Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené excitačně působící hladiny glutamátu, která může vést k dysfunkci neuronů.

Klinické studie:

Do stěžejní klinické studie monoterapie memantinem bylo zahrnuto 252 ambulantních pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou nemocí (celkové skóre Mini Mental State Examination (MMSE) před léčbou 3 - 14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem ve srovnání s placebem (analýza pozorovaných případů v Clinicians Interview Based Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimeťs Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002).

Do stěžejní klinické studie léčby pacientů s mírnou až středně závažnou Alzheimerovou nemocí (celkové skóre MMSE před léčbou 10-22) monoterapií memantinem bylo zahrnuto 403 pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významný příznivý účinek oproti pacientům přijímajícím placebo na primární cílové parametry ve 24 týdnu Last Observation Carried Forward (LOCF): Alzheimeťs disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004).

Do jiné monoterapeutické studie mírné až středně závažné Alzheimerovy nemoci bylo náhodně zařazeno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11 - 23). V prospektivně definované primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárních cílových parametrů účinnosti.

Meta-analýza 6 placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III se středně závažnou až těžkou Alzheimerovou nemocí (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala statisticky významný příznivý účinek memantinu ve třech oblastech: kognitivní, celkové a funkční; přičemž v meta-analýze byli zahrnuti pacienti léčení pouze memantinem nebo současně stabilní dávkou inhibitorů acetylcholinesterázy. Pokud u pacientů docházelo ke zhoršení ve všech třech oblastech, výsledky ukázaly statisticky významný rozdíl účinku; ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát častěji u pacientů přijímajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem, který působí preventivně proti zhoršení (21% v porovnání s 11%, p<0,0001).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100%. tmax je 3 až 8 hodin. Nic nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.

Distribuce: Při denních dávkách 20 mg se plazmatická koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybuje v rozmezí 70-150 ng/ml (0,5-1 ^mol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání denních dávek v rozmezí 5-30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok (CSF)/sérum ve výši 0.52. Distribuční objem je zhruba 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace: V krevním oběhu člověka se nachází 80 % memantinu v nezměněné formě.

Hlavními metabolity v organismu člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6-hydroxy-memantinu a 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro nebyl zjištěn žádný metabolický pochod, katalyzovaný cytochromem P 450.

Ve studii p.o. podání značeného memantinu 14C bylo průměrně 84 % podané dávky detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.

Eliminace: Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t./2 60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Qtot) 170 ml/min/1,73 m2 a je částečně dosažena tubulární sekrecí.

V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit o koeficient 7-9 (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.

Linearita: Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10-40 mg.

Vztah farmakokinetických a farmakodynamických vlastností: Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty inhibiční konstanty memantinu (ki), která je 0,5 ^mol v mozkové kůře čelního laloku člověka.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány při dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.

Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.

U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi. Existuje možnost souvislosti mezi kumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních) studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy pro kancerogenitu. Memantin nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při dávkách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou užívány u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potah tablety:

Hypromelosa Makrogol 400 Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistrová balení obsahují 7, 10, 14 nebo 20 tablet v jednou blistru. Velikosti balení jsou 14, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100, 112 a vícenásobná balení obsahující 840 (20 x 42), 980 (10 x 98) nebo 1000 (20 x 50) tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky..

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/02/218/001

EU/1/02/218/002

EU/1/02/218/003

EU/1/02/218/007

EU/1/02/218/008

EU/1/02/218/009

EU/1/02/218/010

EU/1/02/218/012

EU/1/02/218/013

EU/1/02/218/014

EU/1/02/218/015

EU/1/02/218/030

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. květen 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 17. květen 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU MM/RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

1.


Axura 5 mg/dávka, perorální, roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 g roztoku obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, odpovídá 8,31 mg memantinu.

Každé použití pumpy (jedno stlačení) dodá 0,5 ml roztoku, který obsahuje 5 mg memantini hydrochloridum odpovídající 4,16 mg memantinu.

Pomocné látky: Jeden mililitr roztoku obsahuje 100 mg sorbitolu (E420) a 0,5 mg draslíku, viz bod 4.4.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.

Čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou nemocí.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba musí být zahájena a dohlížena lékařem se zkušeností s diagnostikou a léčbou demence Alzheimerova typu. Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který pravidelně sleduje užívání léčivého přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle soudobých diagnostických postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu by měly být pravidelně posuzovány, nejlépe během tří měsíců po zahájení terapie.

Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem by měly být nadále pravidelně vyhodnocovány podle současných vodítek pro léčbu. Udržovací terapie memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Ukončení léčby memantinem by mělo být zváženo, pokud není terapeutický účinek již patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet.

Dospělí:

Titrace dávky:

Maximální denní je 20 mg jednou denně. V zájmu snížení rizika výskytu nežádoucích účinků by se mělo udržovací dávky dosáhnout postupným zvyšováním denní dávky po 5 mg týdně během prvních 3 týdnů léčby takto:

Týden 1 (den 1-7):

Pacient by měl užívat 0,5 ml roztoku (5 mg), což odpovídá dávce při jednom stlačení, denně po dobu 7 dnů.

Týden 2 (den 8-14):

Pacient by měl užívat 1 ml roztoku (10 mg), což odpovídá dávce při dvou stlačeních, denně po dobu 7 dnů.

Týden 3 (den 15-21):

Pacient by měl užívat 1,5 ml roztoku (15 mg), což odpovídá dávce při třech stlačeních, denně po dobu 7 dnů.

Od týdne 4 dále:

Pacient by měl užívat 2 ml roztoku (20 mg), což odpovídá dávce při čtyřech stlačeních, denně. Udržovací dávka:

Doporučená udržovací dávka je 20 mg (2 ml roztoku, odpovídá čtyřem stlačením) denně.

Starší pacienti: Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let 20 mg denně (2 ml roztoku, odpovídá dávce při čtyřech stlačeních), jak je uvedeno výše.

Snížená funkce ledvin: U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min) není třeba upravovat dávku. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min-1 by denní dávka měla být 10 mg (1 ml roztoku, odpovídá dávce při dvou stlačeních). Pokud je tato dávka pacientem minimálně týden dobře snášena, může být dle schématu nastavování dávky zvýšena na 20 mg denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5-29 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg (1 ml roztoku, odpovídá dávce při dvou stlačeních).

Snížená funkce jater: U pacientů s mírně až středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o užívání memantinu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Podávání přípravku Axura není doporučeno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater.

Děti a dospívající: Přípravek Axura se nedoporučuje podávat dětem do 18 let vzhledem k nedostatečným informacím o účinnosti a bezpečnosti.

Způsob podání

Přípravek Axura by se měl užívat jednou denně a měl by se užívat ve stejnou dobu každý den. Roztok je možné užívat s nebo bez jídla. Roztok se nesmí z lahvičky lít nebo pumpou pumpovat přímo do úst, ale je třeba ho dávkovat na lžičku nebo do sklenice vody při použití pumpy. Podrobné pokyny pro přípravu a zacházení s přípravkem, viz bod 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost je doporučována u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s predispozičními faktory pro epilepsii.

Neměla by probíhat současná léčba jinými antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tato léčiva působí na stejném receptorovém systému jako memantin, nežádoucí účinky (hlavně v oblasti centrálního nervového systému (CNS)) by tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz bod 4.5).

Přítomnost některých okolností, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé sledování pacienta. Tyto okolnosti zahrnují: zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z masité stravy na vegetariánskou, nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů. Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci močových cest způsobené bakterií rodu Proteus.

Z většiny klinických studií byly vyloučeni pacienti s nedávným infarktem myokardu, nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA nI-IV) nebo neléčenou hypertenzí. Proto jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba by měla probíhat za jejich pečlivého sledování.

Pomocné látky: perorální roztok obsahuje sorbitol. Pacienti trpící vrozenou intolerancí fruktosy nesmí užívat toto léčivo.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu mohou nastat tyto interakce:

•    Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik se mohou prohloubit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu dávky.

•    Současné užití memantinu a amantadinu není vhodné, vzhledem k riziku farmakotoxické psychózy. Obě léčiva jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz bod 4.4). Byla publikována jedna kasuistika vztahující se k možnému riziku kombinace memantin a fenytoin.

•    Některé další účinné látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin, která využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin.

•    Existuje možnost sníženého vylučování hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván společně hydrochlorothiazidem nebo s jakoukoli kombinací, která hydrochlorothiazid obsahuje.

•    V postmarketingových studiích bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů zvýšení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně warfarin. Ačkoliv nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se pečlivé sledování protrombinového času (INR) u pacientů současně léčených perorálními antikoagulancii.

Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým dobrovolníkům nebyla prokázána interakce účinná látka - účinná látka při současném užívání glyburidu/metforminu nebo donepezilu.

V klinických studiích mladých zdravých dobrovolníků nebyl prokázán závažný vliv memantinu na farmakokinetiku galantaminu.

Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.

4.6    Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o užití memantinu v těhotenství. Studie se zvířaty naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při dávkách identických nebo vyšších než těch, které jsou užívány u lidí (viz bod 5.3). Míra případného rizika u lidí není známa. Memantin by se neměl v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení

Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, ovšem pokud se uváží lipofilita léčivé látky, je průnik do mateřského mléka pravděpodobný. Ženy užívající memantin by neměly kojit.

Fertilita

Během neklinických studií plodnosti u samců a samic nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Středně závažná až těžká Alzheimerova nemoc obvykle narušuje schopnost řízení motorových vozidel a omezuje ovládání strojů. Navíc Axura může mít mírný až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, takže by ambulantní pacienti měli být upozorněni, aby tomu věnovali zvýšenou pozornost.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Do klinických studií byli zahrnuti pacienti s mírnou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo léčeno přípravkem Axura a 1595 pacientů užívalo placebo. Celkový výskyt nežádoucích reakcí se nelišil u pacientů užívajících přípravek Axura v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Nežádoucí reakce byly mírné až středně závažné. Nejčastější nežádoucí reakce, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině léčené přípravkem Axura v porovnání se skupinou přijímající placebo, byly: závratě (6,3% v porovnání s 5,6%), bolest hlavy (5,2% v porovnání s 3,9%), zácpa (4,6% v porovnání s 2,6%), somnolence (3,4% v porovnání s 2,2%) a hypertenze (4,1% v porovnání s 2,8%).

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce se vyskytly v klinických studiích s přípravkem Axura nebo po jeho uvedení na trh. V každé skupině jsou četnosti výskytu nežádoucích účinků seřazeny dle klesající závažnosti.

Tabulka se seznamem nežádoucích reakcí

Nežádoucí reakce jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace: velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1 000, <1/100), vzácné (>1/10 000,

<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) .

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Méně časté

Mykotické infekce

Poruchy imunitního systému

Časté

Přecitlivělost na přípravek

Psychiatrické poruchy

Časté

Somnolence

Méně časté

Zmatenost

Méně časté

Halucinace1

Není známo

Psychotické reakce2

Poruchy nervového systému

Časté

Závratě

Časté

Poruchy rovnováhy

Méně časté

Poruchy chůze

Velmi vzácné

Záchvaty

Srdeční poruchy

Méně časté

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Časté

Méně časté

Hypertenze

Žilní

trombóza/tromboembolismus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Časté

Zácpa

Méně časté

Zvracení

Není známo

Pankreatitida2

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Zvýšené hodnoty jaterních testů

Není známo

Hepatitida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Bolest hlavy

Méně časté

Únava

'Halucinace byly pozorovány častěji u pacientů s těžkou Alzheimerovou nemocí.

2Ojedinělá hlášení z postmarketingových studií.

Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy.

V    postmarketingových studiích byly tyto příhody hlášeny u pacientů léčených přípravkem Axura.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze omezené.

Známky předávkování: v případě významného předávkování (200 mg a 105 mg/den po dobu 3 dnů) se objevily pouze příznaky: únava, slabost a/nebo diarea či předávkování proběhlo bez příznaků. Při požití dávek, které nepřesáhly 140 mg či nebyly známé, se projevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému (zmatenost, otupělost, somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo trávicího traktu (zvracení a diarea).

V    případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití úhrnné dávky 2000 mg memantinu se známkami ovlivnění centrálního nervového systému (kóma trvající 10 dní, později diplopie a agitovanost). Pacientovi byla poskytnuta symptomatická léčba a plazmaferéza. Pacient přežil bez následků.

V    případě jiného významného předávkování pacient požil 400 mg memantinu perorálně a uzdravil se bez následků. U pacienta se objevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému: neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšená pohotovost ke křečím, somnolence, stupor a bezvědomí.

Opatření při předávkování: v případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum. Mohou být užity standardní lékařské metody k odstranění účinné látky, např. gastrická laváž, podání aktivního uhlí (přerušení případného entero-hepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.

Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), měla by být pečlivě zvážena symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva proti dementi, ATC kód: N06DX01.

Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech, přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění v neurodegenerativní dementi.

Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené excitačně působící hladiny glutamátu, která může vést k dysfunkci neuronů.

Klinické studie: Do stěžejní klinické studie monoterapie memantinem bylo zahrnuto 252 ambulantních pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou nemocí (celkové skóre Mini Mental State Examination (MMSE) před léčbou 3-14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem ve srovnání s placebem (analýza pozorovaných případů dle skóre Clinicians Interview Based Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimeťs Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Batery (SIB): p=0,002).

Do stěžejní klinické studie léčby pacientů s mírnou až středně závažnou Alzheimerovou nemocí (celkové skóre MMSE před léčbou 10-22) monoterapií memantinem bylo zahrnuto 403 pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významný příznivý účinek oproti pacientům přijímajícím placebo na primární cílové parametry ve 24 týdnu Last Observation Carried Forward (LOCF): Alzheimeťs disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004).

Do jiné monoterapeutické studie mírné až středně závažné Alzheimerovy nemoci bylo náhodně zařazeno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11-23). V prospektivně definované primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárních cílových parametrů účinnosti.

Meta-analýza 6 placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III se středně závažnou až těžkou Alzheimerovou nemocí (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala statisticky významný příznivý účinek memantinu ve třech oblastech: kognitivní, celkové a funkční; přičemž v meta-analýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze memantinem nebo současně stabilní dávkou inhibitorů acetylcholinesterázy. Pokud u pacientů docházelo ke zhoršení ve všech třech oblastech, výsledky ukázaly statisticky významný rozdíl účinku; ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát častěji u pacientů přijímajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem, který působí preventivně proti zhoršení (21% v porovnání s 11%, p<0,0001).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100%. tmax je 3 až 8 hodin. Nic nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.

Distribuce: Při denních dávkách 20 mg se plazmatická koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybuje v rozmezí 70-150 ng/ml (0,5-1 ^mol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání denních dávek v rozmezí 5-30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok (CSF)/sérum ve výši 0.52. Distribuční objem je zhruba 10 l/kg. Přibližně 45% memantinu se váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace: V krevním oběhu člověka se nachází 80% memantinu v nezměněné formě.

Hlavními metabolity v organismu člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6-hydroxy-memantinu a 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro nebyl zjištěn žádný metabolický pochod, katalyzovaný cytochromem P 450.

Ve studii p.o. podání značeného memantinu 14C bylo průměrně 84% podané dávky detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.

Eliminace: Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t/2 60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot) 170 ml/min/1,73 m2 a je částečně dosažena tubulární sekrecí.

V    ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit o koeficient 7-9 (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.

Linearita: Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10-40 mg.

Vztah farmakokinetických a farmakodynamických vlastností: Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty inhibiční konstanty memantinu (ki), která je 0,5 ^mol v mozkové kůře čelního laloku člověka.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V    krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány při dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.

Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.

U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných účinných látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi. Existuje možnost souvislosti mezi kumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev byl pozorován je při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních) studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy pro kancerogenitu. Memantin nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při dávkách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou užívány u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam všech pomocných látek

Sorbitan draselný Sorbitol (E 420)

Čištěná voda

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky.

Po prvním otevření je třeba obsah lahvičky spotřebovat během 3 měsíců.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Lahvička s instalovanou pumpou smí být přechovávána a přemísťována pouze ve svislé poloze.

6.5    Druh obalu aobsah balení

Lahvička z hnědého skla (hydrolytická třída III) s obsahem 50 ml, 100 ml nebo vícenásobná balení obsahující 500 ml (10 x 50 ml) roztoku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Dávkovací pumpa musí být před prvním použitím přišroubována na lahvičku. Sejměte uzávěr z lahvičky odšroubováním proti směru hodinových ručiček (obr. 1).


Instalace dávkovací pumpy na lahvičku:

Dávkovací pumpu vyjměte z plastového sáčku (obr. 2) a umístěte na hrdlo lahvičky; ponornou trubičku opatrně zasuňte do lahvičky. Následně je třeba dávkovací pumpu přidržet na hrdle lahvičky a pevně připojit přišroubováním po směru hodinových ručiček (obr. 3). Pro účely zamýšleného použití se pumpa přišroubuje jednou pn začátku použití a nesmí se již odšroubovat.


Dávkovací pumpa má dvě polohy, mezi kterými se snadno přechází pootočením: proti směru hodinových ručiček (odemčená poloha) a po směru hodinových ručiček (uzamčená poloha). Pokud je pumpa v uzamčené poloze, nesmí se na hlavičku tlačit směrem dolů. Roztok lze dávkovat pouze v odemčené poloze. Pokud chcete dávkovat, hlavičku dávkovací pumpy je třeba otočit ve směru označeném šipkou přibližně o jednu osminu otočky, dokud neucítíte odpor (obr. 4).

Dávkovači pumpa je připravena k použití.


Příprava dávkovači pumpy:

Při prvním použití dávkovači pumpa nevydá správné množství perorálního roztoku. Je ji proto třeba připravit (natlakovat) pěti úplnými stlačeními hlavičky po sobě (obr. 5).


Takto vydaný roztok zlikvidujte. Při příštím úplném stlačení hlavičky dávkovací pumpy se vydá správná dávka (1 stlačení je ekvivalentní 0,5 ml perorálního roztoku a obsahuje 5 mg léčivé látky, memantini hydrochloridum (obr. 6).


Správné použití dávkovací pumpy:

Lahvičku umístěte na plochý vodorovný povrch, například na stůl, a používejte ji pouze ve svislé poloze. Pod tryskou podržte sklenici s trochou vody nebo lžičku a pevně, ale plynule a stejnoměrně (ne příliš pomalu) stlačte hlavičku dávkovací pumpy až k zarážce (obr. 7, obr. 8).

Hlavičku dávkovači pumpy potom můžete uvolnit a tím připravit na další stlačení.

Dávkovači pumpu lze použít pouze pro roztok memantini hydrochloridum v dodané lahvičce a nikoli pro jiné látky nebo nádobky. Pokud pumpa během zamýšleného použití nefunguje podle popisu a pokynů, pacient by se měl obrátit na ošetřujícího lékaře nebo na lékárníka. Po použití je třeba dávkovací pumpu uzamknout.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/02/218/005

EU/1/02/218/006

EU/1/02/218/011

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17 květen 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 17 květen 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV NÁZEV PŘÍPRAVKU

1.


Axura 5 mg potahované tablety. Axura 10 mg potahované tablety. Axura 15 mg potahované tablety. Axura 20 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 5 mg, odpovídá 4,15 mg memantinu. Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, odpovídá 8,31 mg memantinu. Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 15 mg, odpovídá 12,46 mg memantinu. Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 20 mg, odpovídá 16,62 mg memantinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

5 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé oválně podlouhlé potahované tablety s vytištěným „5“ na jedné starně a „MEM“ na straně druhé.

10 mg potahované tablety jsou světle žluté až žluté oválné potahované tablety s půlící rýhou a označením “1 0“ na jedné straně a “M M“ na druhé straně. Tabletu je možné dělit na dvě stejné poloviny.

15 mg potahované tablety jsou šedooranžové oválně podlouhlé potahované tablety s vytištěným „15“ na jedné straně a „MEM“ na straně druhé.

20 mg potahované tablety jsou světle červené až šedočervené oválně podlouhlé potahované tablety s vytištěným „20“ na jedné straně a „MEM“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou nemocí.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba musí být zahájena a dohlížena lékařem se zkušeností s diagnostikou a léčbou demence Alzheimerova typu. Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který pravidelně sleduje užívání léčivého přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle soudobých diagnostických postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu by měly být pravidelně posuzovány, nejlépe během tří měsíců po zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem by měly být nadále pravidelně vyhodnocovány podle současných vodítek pro léčbu. Udržovací terapie memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Ukončení léčby memantinem by mělo být zváženo, pokud není terapeutický účinek již patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet.

Dospělí:

Titrace dávky

Doporučená úvodní dávka je 5 mg denně, která je postupně zvyšována během prvních 4 týdnů léčby a dosahuje doporučenou udržovací dávku následujícím způsobem:

Týden 1 (den 1-7)

Pacient by měl užít jednu 5 mg potahovanou tabletu jednou denně (bílé až téměř bílé, oválně podlouhlé) po dobu 7 dnů.

Týden 2 (den 8-14)

Pacient by měl užít jednu 10 mg potahovanou tabletu jednou denně (světle žluté až žluté, oválné) po dobu 7 dnů.

Týden 3 (den 15 - 21):

Pacient by měl užít jednu 15 mg potahovanou tabletu jednou denně (šedooranžové, oválně podlouhlé,) po dobu 7 dnů.

Týden 4 (den 22-28):

Pacient by měl užít jednu 20 mg tabletu denně (šedočervené, oválně podlouhlé) po dobu 7 dnů Udržovací dávka

Doporučená udržovací dávka je 20 mg jednou denně.

Starší pacienti: Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let 20 mg denně (20 mg jednou denně) jak je uvedeno výše.

Snížená funkce ledvin: U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 - 80 ml/min) není třeba upravovat dávku. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně týden dobře snášena, může být dle schématu nastavování dávky zvýšena na 20 mg/den. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 - 29 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg denně.

Snížená funkce jater: U pacientů s mírně až středně závažnou poruchou funce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o užívání memantinu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Podávání přípravku Axura není doporučeno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater.

Děti a dospívající: Přípravek Axura se nedoporučuje podávat dětem do 18 let vzhledem k nedostatečným informacím o účinnosti a bezpečnosti.

Způsob podání

Přípravek Axura se podává jednou denně a měl by se užívat ve stejnou dobu každý den. Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo nalačno.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost je doporučována u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s predispozičními faktory pro epilepsii.

Neměla by probíhat současná léčba antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tato léčiva působí na stejném receptorovém systému jako memantin, nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem,(CNS)) by tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz bod 4.5).

Přítomnost některých okolností, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé sledování pacienta. Tyto okolnosti zahrnují: zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z masité stravy na vegetariánskou, nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.

Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulámí acidóze (RTA) nebo při závažné infekci močových cest způsobené bakterií rodu Próteus.

Z většiny klinických studií byly vyloučeni pacienti s nedávným infarktem myokardu, nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA nI-IV) nebo neléčenou hypertenzí. Proto jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba by měla probíhat za jejich pečlivého sledování.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu mohou nastat tyto interakce:

•    Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik se mohou prohloubit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu dávky.

•    Současné užití memantinu a amantadinu není vhodné, vzhledem k riziku farmakotoxické psychózy. Obě léčiva jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz bod 4.4). Byla publikována jedna kasuistika vztahující se k možnému riziku kombinace memantin a fenytoin.

•    Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin, která využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin.

•    Existuje možnost sníženého vylučování hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván společně hydrochlorothiazidem nebo s jakoukoli kombinací, která hydrochlorothiazid obsahuje.

•    V postmarketingových studiích bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů zvýšení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně warfarin. Ačkoliv nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se pečlivé sledování protrombinového času (INR) u pacientů současně léčených perorálními antikoagulancii.

Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým dobrovolníkům nebyla prokázána interakce léčivá látka - léčivá látka při současném užívání glyburidu/metforminu nebo donepezilu.

V klinických studiích mladých zdravých osob nebyl prokázán závažný vliv memantinu na farmakokinetiku galantaminu.

Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o užití memantinu v těhotenství. Studie se zvířaty naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při dávkách identických nebo mírně vyšších než těch, které jsou užívány u lidí (viz bod 5.3). Míra případného rizika u lidí není známa. Memantin by se neměl v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení

Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, ovšem pokud se uváží lipofilita léčivé látky, je průnik do mateřského mléka pravděpodobný. Ženy užívající memantin by neměly kojit.

Fertilita

Během neklinických studií plodnosti u samců a samic nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Středně závažná až těžká Alzheimerova nemoc obvykle narušuje schopnost řízení motorových vozidel a omezuje ovládání strojů. Navíc Axura může mít mírný až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, takže by ambulantní pacienti měli být upozorněni, aby věnovali řízení vozidel a ovládání strojů zvýšenou pozornost.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Do klinických studií byli zahrnuti pacienti s mírnou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo léčeno přípravkem Axura a 1595 pacientů užívalo placebo. Celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil u pacientů užívajících přípravek Axura v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Nežádoucí reakce byly mírné až středně závažné. Nejčastější nežádoucí reakce, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině léčené přípravkem Axura v porovnání se skupinou přijímající placebo, byly: závratě (6,3% v porovnání s 5,6%), bolest hlavy (5,2% v porovnání s 3,9%), zácpa (4,6% v porovnání s 2,6%), somnolence (3,4% v porovnání s 2,2%) a hypertenze (4,1% v porovnání s 2,8%).

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce se vyskytly v klinických studiích s přípravkem Axura nebo po jeho uvedení na trh. V každé skupině jsou četnosti výskytu nežádoucích účinků seřazeny dle klesající závažnosti.

Tabulka se seznamem nežádoucích reakcí

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace: velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1 000, <1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Méně časté

Mykotické infekce

Poruchy imunitního systému

Časté

Přecitlivělost na přípravek

Psychiatrické poruchy

Časté

Méně časté Méně časté Není známo

Somnolence Zmatenost HalucinacePsychotické reakce2

Poruchy nervového systému

Časté

Časté

Méně časté Velmi vzácné

Závratě

Poruchy rovnováhy Poruchy chůze Záchvaty

Srdeční poruchy

Méně časté

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Časté

Méně časté

Hypertenze

Žilní

trombóza/trombembolismus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Časté

Méně časté Není známo

Zácpa

Zvracení

Pankreatitida2

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Zvýšené hodnoty jaterních testů

Není známo

Hepatitida

Celkové poruchy a reakce

Časté

Bolest hlavy

v místě aplikace


Méně časté


Únava


1    Halucinace byly pozorovány častěji u pacientů s těžkou Alzheimerovou nemocí.

2    Ojedinělá hlášení z postmarketingových studií.

Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy.

V    postmarketingových studiích byly tyto příhody hlášeny u pacientů léčených přípravkem Axura.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze omezené.

Příznaky: v případě významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se objevily pouze příznaky: únava, slabost a/nebo diarea či předávkování proběhlo bez příznaků. Při požití dávek, které nepřesáhly 140 mg či nebyly známé, se projevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému (zmatenost, otupělost, somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo trávicího traktu (zvracení a diarea).

V    případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití úhrnné dávky 2000 mg memantinu se známkami ovlivnění centrálního nervového systému (kóma trvající 10 dní, později diplopie a agitovanost). Pacientovi byla poskytnuta symptomatická léčba a plazmaferéza. Pacient přežil bez následků.

V    případě jiného významného předávkování pacient požil 400 mg memantinu perorálně a uzdravil se bez následků. U pacienta se objevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému: neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšená pohotovost ke křečím, somnolence, stupor a bezvědomí.

Léčba: v případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum. Mohou být užity standardní lékařské metody k odstranění léčivé látky, např. gastrická laváž, podání aktivního uhlí (přerušení případného entero-hepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.

Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), měla by být pečlivě zvážena symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva proti demenci, ATC kód: N06DX01

Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech, přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění v neurodegenerativní demenci.

Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené excitačně působící hladiny glutamátu, která může vést k dysfunkci neuronů.

Klinické studie:

Do stěžejní klinické studie monoterapie memantinem bylo zahrnuto 252 ambulantních pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou nemocí (celkové skóre Mini Mental State Examination (MMSE) před léčbou 3 - 14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem ve srovnání s placebem (analýza pozorovaných případů pro Clinicians Interview Based Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimeťs Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002).

Do stěžejní klinické studie léčby pacientů s mírnou až středně závažnou Alzheimerovou nemocí (celkové skóre MMSE před léčbou 10-22) monoterapií memantinem bylo zahrnuto 403 pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významný příznivý účinek oproti pacientům přijímajícím placebo na primární cílové parametry ve 24 týdnu Last Observation Carried Forward (LOCF): Alzheimeťs disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004).

Do jiné monoterapeutické studie mírné až středně závažné Alzheimerovy nemoci bylo náhodně zařazeno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11 - 23). V prospektivně definované primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárních cílových parametrů účinnosti..

Metaanalýza 6 placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III se středně závažnou až těžkou Alzheimerovou nemocí (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala statisticky významný příznivý účinek memantinu ve třech oblastech: kognitivní, celkové a funkční; přičemž v meta-analýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze memantinem nebo současně stabilní dávkou inhibitorů acetylcholinesterázy. Pokud u pacientů docházelo ke zhoršení ve všech třech oblastech, výsledky ukázaly statisticky významný rozdíl účinku; ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát častěji u pacientů přijímajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem, který působí preventivně proti zhoršení (21% v porovnání s 11%, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100%. tmax je 3 až 8 hodin. Nic nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.

Distribuce: Při denních dávkách 20 mg se plazmatická koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybuje v rozmezí 70-150 ng/ml (0,5-1 ^mol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání denních dávek v rozmezí 5-30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok (CSF)/sérum ve výši 0,52. Distribuční objem je zhruba 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace: V krevním oběhu člověka se nachází 80 % memantinu v nezměněné formě. Hlavními metabolity v organismu člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6-hydroxy-memantinu a 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro nebyl zjištěn žádný metabolický pochod, katalyzovaný cytochromem P 450.

Ve studii p.o. podání značeného memantinu 14C bylo průměrně 84 % podané dávky detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.

Eliminace: Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t/2 60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot) 170 ml/min/1,73 m2 a je částečně dosažena tubulární sekrecí.

V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit o koeficient 7-9 (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.

Linearita: Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10-40 mg.

Vztah farmakokinetických a farmakodynamických vlastností: Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty inhibiční konstanty memantinu (ki), která je 0,5 ^mol v mozkové kůře čelního laloku člověka.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány při dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.

Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.

U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi. Existuje možnost souvislosti mezi kumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních) studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy pro kancerogenitu. Memantin nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při dávkách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou užívány u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety pro potahované tablety 5/10/15/20 mg:

Mikrokrystalická celulosa

Kroskarmelóza sodná

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potah tablety pro potahované tablety 5/10/15/20 mg:

Hypromelóza

Makrogol 400

Oxid titaničitý (E 171)

Další pro potahované tablety 10 mg:

Žlutý oxid železitý (E 172)

Další pro potahované talbety 15 mg a 20 mg:

Žlutý a červený oxid železitý (E 172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti 4 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Balení obsahuje 28 potahovaných tablet v 4 PVDC/PE/PVC/Al-blistru nebo PP/Al-blistrech se 7 potahovanými tabletami síly 5 mg, 7 potahovanými tabletami síly 10 mg, 7 potahovanými tabletami síly 15 mg a 7 potahovanými tabletami síly 20 mg.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky..

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/02/218/016

EU/1/02/218/023

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17 květen /2002

Datum posledního prodloužení registrace: 17 květen /2007

10. DATUM REVIZE TEXTU MM/RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV NÁZEV PŘÍPRAVKU

1.


Axura 20 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 20 mg, odpovídá 16,62 mg memantinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle červené až šedo-červené, oválné - podlouhlé potahované tablety s vyražením „20“ na jedné straně a „MEM“ na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou nemocí.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba musí být zahájena a dohlížena lékařem se zkušeností s diagnostikou a léčbou demence Alzheimerova typu. Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který pravidelně sleduje užívání léčivého přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle soudobých diagnostických postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu by měly být pravidelně posuzovány, nejlépe během tří měsíců po zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem by měly být nadále pravidelně vyhodnocovány podle současných vodítek pro léčbu. Udržovací terapie memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Ukončení léčby memantinem by mělo být zváženo, pokud není terapeutický účinek již patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet.

Dospělí:

Titrace dávky

Maximální denní dávka je 20 mg denně. V zájmu snížení rizika výskytu nežádoucích účinků by se mělo udržovací dávky dosáhnout postupným zvyšováním denní dávky po 5 mg týdně během prvních 3 týdnů léčby následujícím způsobem. Pro titraci dávky nahoru jsou k dispozici jiné síly tablety.

Týden 1 (den 1-7):

Pacient by měl užívat jednu 5 mg potahovanou tabletu denně po dobu 7 dnů.

Týden 2 (den 8-14):

Pacient by měl užívat jednu 10 mg potahovanou tabletu denně po dobu 7 dnů.

Týden 3 (den 15-21):

Pacient by měl užívat jednu 15 mg potahovanou tabletu denně po dobu 7 dnů.

Od týdne 4 dále:

Pacient by měl užívat jednu 20 mg potahovanou tabletu denně.

Starší pacienti: Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let 20 mg denně, jak je uvedeno výše.

Snížená funkce ledvin: U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 - 80 ml/min) není třeba upravovat dávku. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně týden dobře snášena, může být dle schématu nastavování dávky zvýšena na 20 mg/den. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 - 29 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg denně.

Snížená funkce jater: U pacientů s mírně až středně závažnou poruchou funce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o užívání memantinu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Podávání přípravku Axura není doporučeno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater.

Děti a dospívající: Přípravek Axura se nedoporučuje podávat dětem do 18 let vzhledem k nedostatečným informacím o účinnosti a bezpečnosti.

Způsob podání

Přípravek Axura se podává jednou denně a měla by být se užít ve stejnou dobu každý den. Potahované tablety je možné užívat s nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost je doporučována u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s predispozičními faktory pro epilepsii.

Neměla by probíhat současná léčba antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tato léčiva působí na stejném receptorovém systému jako memantin, nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem,(CNS)) by tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz bod 4.5).

Přítomnost některých okolností, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé sledování pacienta. Tyto okolnosti zahrnují: zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z masité stravy na vegetariánskou, nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů. Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci močových cest způsobené bakterií rodu Proteus.

Z většiny klinických studií byly vyloučeni pacienti s nedávným infarktem myokardu, nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo neléčenou hypertenzí. Proto jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba by měla probíhat za jejich pečlivého sledování.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu mohou nastat tyto interakce:

• Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik se mohou prohloubit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii

dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu dávky.

•    Současné užití memantinu a amantadinu není vhodné, vzhledem k riziku farmakotoxické psychózy. Obě léčiva jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz bod 4.4). Byla publikována jedna kasuistika vztahující se k možnému riziku kombinace memantin a fenytoin.

•    Některé účinné látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin, která využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin.

•    Existuje možnost sníženého vylučování hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván společně hydrochlorothiazidem nebo s jakoukoli kombinací, která hydrochlorothiazid obsahuje.

•    V postmarketingových studiích bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů zvýšení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně warfarin. Ačkoliv nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se pečlivé sledování protrombinového času (INR) u pacientů současně léčených perorálními antikoagulancii.

Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým dobrovolníkům nebyla prokázána interakce účinná látka - účinná látka při současném užívání glyburidu/metforminu nebo donepezilu.

V klinických studiích mladých zdravých dobrovolníků nebyl prokázán závažný vliv memantinu na farmakokinetiku galantaminu.

Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o užití memantinu v těhotenství. Studie se zvířaty naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při dávkách identických nebo mírně vyšších než těch, které jsou užívány u lidí (viz bod 5.3). Míra případného rizika u lidí není známa. Memantin by se neměl v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení

Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, ovšem pokud se uváží lipofilita léčivé látky, je průnik do mateřského mléka pravděpodobný. Ženy užívající memantin by neměly kojit.

Fertilita

Během neklinických studií plodnosti u samců a samic nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Středně závažná až těžká Alzheimerova nemoc obvykle narušuje schopnost řízení motorových vozidel a omezuje ovládání strojů. Navíc Axura může mít mírný až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, takže by ambulantní pacienti měli být upozorněni, aby tomu věnovali zvýšenou pozornost.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Do klinických studií byli zahrnuti pacienti s mírnou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo léčeno přípravkem Axura a 1595 pacientů užívalo placebo. Celkový výskyt nežádoucích reakcí se nelišil u pacientů užívajících přípravek Axura v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Nežádoucí reakce byly mírné až středně závažné. Nejčastější nežádoucí reakce, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině léčené přípravkem Axura v porovnání se skupinou přijímající placebo, byly: závratě (6,3% v porovnání s 5,6%), bolest hlavy (5,2% v porovnání s 3,9%), zácpa (4,6% v porovnání s 2,6%), somnolence (3,4% v porovnání s 2,2%) a hypertenze (4,1% v porovnání s 2,8%).

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce se vyskytly v klinických studiích s přípravkem Axura nebo po jeho uvedení na trh. V každé skupině jsou četnosti výskytu nežádoucích účinků seřazeny dle klesající závažnosti.

Tabulka se seznamem nežádoucích reakcíNežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace: velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1 000, <1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Méně časté

Mykotické infekce

Poruchy imunitního systému

Časté

Přecitlivělost na přípravek

Psychiatrické poruchy

Časté

Somnolence

Méně časté

Zmatenost

Méně časté

Halucinace1

Není známo

Psychotické reakce2

Poruchy nervového systému

Časté

Závratě

Časté

Poruchy rovnováhy

Méně časté

Poruchy chůze

Velmi vzácné

Záchvaty

Srdeční poruchy

Méně časté

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Časté

Hypertenze

Méně časté

Žilní

trombóza/trombembolismus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Časté

Zácpa

Méně časté

Zvracení

Není známo

Pankreatitida2

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Zvýšené hodnoty jaterních testů

Není známo

Hepatitida

Celkové poruchy a reakce

Časté

Bolest hlavy

v místě aplikace

Méně časté

Únava

1    Halucinace byly pozorovány častěji u pacientů s těžkou Alzheimerovou nemocí.

2    Ojedinělá hlášení z postmarketingových studií.

Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy.

V postmarketingových studiích byly tyto příhody hlášeny u pacientů léčených přípravkem Axura.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze omezené.

Příznaky: v případě významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se objevily pouze příznaky: únava, slabost a/nebo diarea či předávkování proběhlo bez příznaků. Při požití dávek, které nepřesáhly 140 mg či nebyly známé, se projevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému (zmatenost, otupělost, somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo trávicího traktu (zvracení a diarea).

V    případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití úhrnné dávky 2000 mg memantinu se známkami ovlivnění centrálního nervového systému (kóma trvající 10 dní, později diplopie a agitovanost). Pacientovi byla poskytnuta symptomatická léčba a plazmaferéza. Pacient přežil bez následků.

V    případě jiného významného předávkování pacient požil 400 mg memantinu perorálně a uzdravil se bez následků. U pacienta se objevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému: neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšená pohotovost ke křečím, somnolence, stupor a bezvědomí.

Léčba: v případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum. Mohou být užity standardní lékařské metody k odstranění účinné látky, např. gastrická laváž, podání aktivního uhlí (přerušení případného entero-hepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.

Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), měla by být pečlivě zvážena symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva proti demenci, ATC kód: N06DX01

Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech,

přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění v neurodegenerativní demenci.

Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené excitačně působící hladiny glutamátu, která může vést k dysfunkci neuronů.

Klinické studie:

Do stěžejní klinické studie monoterapie memantinem bylo zahrnuto 252 ambulantních pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou nemocí (celkové skóre Mini Mental State Examination (MMSE) před léčbou 3 - 14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem ve srovnání s placebem (analýza pozorovaných případů pro Clinicians Interview Based Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimeťs Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002).

Do stěžejní klinické studie léčby pacientů s mírnou až středně závažnou Alzheimerovou nemocí (celkové skóre MMSE před léčbou 10-22) monoterapií memantinem bylo zahrnuto 403 pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významný příznivý účinek oproti pacientům přijímajícím placebo na primární cílové parametry ve 24 týdnu Last Observation Carried Forward (LOCF): Alzheimeťs disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004).

Do jiné monoterapeutické studie mírné až středně závažné Alzheimerovy nemoci bylo náhodně zařazeno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11 - 23). V prospektivně definované

primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárních cílových parametrů účinnosti..

Meta-analýza 6 placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III se středně závažnou až těžkou Alzheimerovou nemocí (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala statisticky významný příznivý účinek memantinu ve třech oblastech: kognitivní, celkové a funkční; přičemž v meta-analýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze memantinem nebo současně stabilní dávkou inhibitorů acetylcholinesterázy. Pokud u pacientů docházelo ke zhoršení ve všech třech oblastech, výsledky ukázaly statisticky významný rozdíl účinku; ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát častěji u pacientů přijímajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem, který působí preventivně proti zhoršení (21% v porovnání s 11%, p<0,0001).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100%. tmax je 3 až 8 hodin. Nic nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.

Distribuce: Při denních dávkách 20 mg se plazmatická koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybuje v rozmezí 70-150 ng/ml (0,5-1 ^mol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání denních dávek v rozmezí 5-30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok (CSF)/sérum ve výši 0,52. Distribuční objem je zhruba 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace: V krevním oběhu člověka se nachází 80 % memantinu v nezměněné formě.

Hlavními metabolity v organismu člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6-hydroxy-memantinu a 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro nebyl zjištěn žádný metabolický pochod, katalyzovaný cytochromem P 450.

Ve studii p.o. podání značeného memantinu 14C bylo průměrně 84 % podané dávky detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.

Eliminace: Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t./2 60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Qtot) 170 ml/min/1,73 m2 a je částečně dosažena tubulární sekrecí.

V    ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit o koeficient 7-9 (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.

Linearita: Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10-40 mg.

Vztah farmakokinetických a farmakodynamických vlastností: Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty inhibiční konstanty memantinu (ki), která je 0,5 ^mol v mozkové kůře čelního laloku člověka.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V    krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány při dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.

Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.

U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných účinných látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi. Existuje možnost souvislosti mezi kumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních) studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy pro kancerogenitu. Memantin nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při dávkách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou užívány u lidí.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa Kroskarmelóza sodná Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potah tablety:

Hypromelóza Makrogol 400 Oxid titaničitý (E 171)

Oxid železa žlutý a červený (E 172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsabalení

Blistrové balení obsahuje 14 potahovaných tablet v PVDC/PE/PVC/Al-blistru nebo PP/Al-blistrových páscích. Jsou k dispozici velikosti balení s 14, 28, 42, 56, 98 nebo vícenásobná balení obsahující 840 (20 x 42) potahovanými tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/02/218/017

EU/1/02/218/018

EU/1/02/218/019

EU/1/02/218/020

EU/1/02/218/021

EU/1/02/218/022

EU/1/02/218/024

EU/1/02/218/025

EU/1/02/218/026

EU/1/02/218/027

EU/1/02/218/028

EU/1/02/218/029

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17 květen 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 17 květen 2007

10.    DATUM REVIZE TEXTU MM/RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2)

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA PRO BLISTROVÉ BALENÍ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 10 mg potahované tablety Memantini hydrochloridum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg memantini hydrochloridum (odpovídá 8,31 mg memantinu).


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Potahované tablety 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 42 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 112 potahovaných tablet


5.    ZPŮSOB A CESTA/ CESTY PODÁNÍ


Perorální podání. Před užitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAHDĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8 POUŽITELNOST


Použitelné do: {MM/RRRR}


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/02/218/012 14 potahovaných tablet. EU/1/02/218/007 28 potahovaných tablet. EU/1/02/218/001 30 potahovaných tablet. EU/1/02/218/013 42 potahovaných tablet. EU/1/02/218/002 50 potahovaných tablet. EU/1/02/218/008 56 potahovaných tablet. EU/1/02/218/014 98 potahovaných tablet. EU/1/02/218/003 100 potahovaných tablet. EU/1/02/218/009 112 potahovaných tablet.

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

{číslo}

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Axura 10 mg tablety

PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA PRO 42, 50 A 98 TABLET, MEZIOBAL JAKO SOUČÁST VĚTŠÍHO BALENÍ (MULTIPACK) BEZ ,BLUE BOX‘


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 10 mg potahované tablety Memantini hydrochloridum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg memantini hydrochloridum, odpovídá 8,31 mg memantinu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Potahované tablety. 42 potahovaných tablet.

Součást většího balení (multipack) obsahujícího 20 jednotlivých balení po 42 potahovaných tabletách. Není určeno k samostatnému prodeji.

Potahované tablety. 50 potahovaných tablet.

Součást většího balení (multipack) obsahujícího 20 jednotlivých balení po 50 potahovaných tabletách. Není určeno k samostatnému prodeji.

Potahované tablety. 98 potahovaných tablet.

Součást většího balení (multipack) obsahujícího 10 jednotlivých balení po 98 potahovaných tabletách. Není určeno k samostatnému prodeji.


5.    ZPŮSOB A CESTA/ CESTY PODÁNÍ


Perorální podání. Před užitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUZITELNOST


Použitelné do: {MM/RRRR}


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


11 NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/02/218/010 1000 potahovaných tablet (20 balení po 50) EU/1/02/218/015 980 potahovaných tablet (10 balení po 98) EU/1/02/218/030 840 potahovaných tablet (20 balení po 42)

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: {číslo}

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Axura 10 mg tablety

ŠTÍTEK NA ZEVNÍ FÓLII BALENÍ MULTIPACK (20 x 42 TABLET, 20 x 50 TABLET A 10 x 98 TABLET) (VČETNĚ ,BLUE BOX‘)


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 10 mg potahované tablety Memantini hydrochloridum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg memantini hydrochloridum, odpovídá 8,31 mg memantinu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Multipack obsahující

20 balení, každé obsahuje 42 potahovaných tablet. 20 balení, každéobsahuje 50 potahovaných tablet. 10 balení, každé obsahuje 98 potahovaných tablet.


5 ZPŮSOB A CESTA/ CESTY PODÁNÍ


Perorální podání. Před užitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUZITELNOST


Použitelné do: {MM/RRRR}


9 ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/02/218/010 1000 (20 balení po 50 potahovaných tabletách) EU/1/02/218/015 980 (10 balení po 98 potahovaných tabletách) EU/1/02/218/030 840 (20 balení po 42 potahovaných tabletách)

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: {číslo}

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH BLISTR PRO TABLETY


1 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 10 mg potahované tablety Memantini hydrochloridum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Merz Pharmaceuticals GmbH


3 POUŽITELNOST


Použitelné do: {MM/RRRR} Viz razítko na okraji.


4 ČÍSLO ŠARŽE


Č.š.:{číslo}

Viz razítko na okraji.


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A NA VNITŘNÍM OBALU PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA A ŠTÍTEK PRO LAHVIČKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 5 mg/dávka, perorální roztok. memantini hydrochloridum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedno použití pumpy (jedno stlačení) dodá 0,5 ml roztoku obsahujícího 5 mg memantini hydrochloridum odpovídající 4,16 mg memantinu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Roztok také obsahuje sorbitan draselný a sorbitol (E 420). Více informací viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Perorální roztok. 50 ml.

100 ml.


5.    ZPŮSOB A CESTA/ CESTY PODÁNÍ


Perorální podání. Před užitím si přečtěte příbalovou informaci. Jednou denně.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


Použitelné do {MM/RRRR}


9 ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/02/218/005 50 ml. EU/1/02/218/006 100 ml.

13 ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: {číslo}

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Axura 5 mg/dávka roztok.

PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA A ŠTÍTEK PRO LAHVIČKU 50 ml, MEZIOBAL JAKO SOUČÁST VĚTŠÍHO BALENÍ (MULTIPACK) BEZ ,BLUE BOX‘


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 5 mg/dávka perorální roztok. memantini hydrochloridum.


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedno použití pumpy (jedno stlačení) dodá 0,5 ml roztoku, který obsahujícího 5 mg memantini hydrochloridum odpovídající 4,16 mg memantinu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Roztok také obsahuje sorbitan draselný a sorbitol (E 420). Více informací viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Perorální roztok. 50 ml.

Součást většího balení (multipack) obsahujícího 10 jednotlivých balení, každá lahvička obsahuje 50 g perorálního roztoku. Není určeno k samostatnému prodeji.


5. ZPŮSOB A CESTA/ PODÁNÍ


Perorální podání. Před užitím si přečtěte příbalovou informaci. Jednou denně.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


Použitelné do {MM/RRRR}


9 ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) /ČÍSLA

EU/1/02/218/011 500ml (10 lahviček po 50ml)

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

{číslo}

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Axura 5 mg/dávka roztok.

ŠTÍTEK NA FÓLII BALENÍ MULTIPACK (10 x 50 ml), VČETNĚ ,BLUE BOX‘


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 5 mg/dávka, perorální roztok. memantini hydrochloridum.


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedno použití pumpy (jedno stlačení) dodá 0,5 ml roztoku, který obsahujícího 5 mg memantini hydrochloridum odpovídající 4,16 mg memantinu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Roztok také obsahuje sorbitan draselný a sorbitol (E 420). Více informací viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Perorální roztok.

Multipack obsahující 10 jednotlivých balení, každé balení obsahuje 1 lahvičku s 50 ml perorálního roztoku.


5. ZPŮSOB A CESTA/ CESTY PODÁNÍ


Perorální podání. Před užitím si přečtěte příbalovou informaci. Jednou denně.


6.    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


Použitelné do {MM/RRRR}


9 ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO /ČÍSLA

EU/1/02/218/011 500 ml (10 lahviček po 50ml)

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

{číslo}

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA PRO 28 TABLET - BALENÍ PRO ZAHÁJENÍ LÉČBY - 4 TÝDENNÍ LÉČEBNÉ SCHÉMA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 5 mg potahované tablety Axura 10 mg potahované tablety Axura 15 mg potahované tablety Axura 20 mg potahované tablety Memantini hydrochloridum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg memantini hydrochloridum, což odpovídá 4,15 mg memantinu.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg memantini hydrochloridum, což odpovídá 8,31 mg memantinu.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg memantini hydrochloridum, což odpovídá 12,46 mg memantinu.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg memantini hydrochloridum, což odpovídá 16,62 mg memantinu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Balení s 28 potahovanými tabletami pro 4-týdenní léčebné schéma obsahuje: 7 x Axura 5 mg 7 x Axura 10 mg 7 x Axura 15 mg 7 x Axura 20 mg


5 ZPŮSOB A CESTA/ CESTY PODÁNÍ


Perorální podání. Před užitím si přečtěte příbalovou informaci. Jednou denně.

Pro pokračování Vaší léčby se prosím obraťte na svého lékaře.


6    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8 POUŽITELNOST


Použitelné do: {MM/RRRR}


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10 ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11 NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO /ČÍSLA


EU/1/02/218/016 28 potahované tablety EU/1/02/218/023 28 potahované tablety


13. ČÍSLO ŠARŽE


Č.š.: {číslo}


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU


Axura 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg tablety


VNITŘNÍ KARTON PRO BLISTROVÉ BALENÍ; přední a zadní strana


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 5 mg Axura 10 mg Axura 15 mg Axura 20 mg


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK


Memantini hydrochloridum


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


7 potahovaných tablet Axura 5 mg 7 potahovaných tablet Axura 10 mg 7 potahovaných tablet Axura 15 mg 7 potahovaných tablet Axura 20 mg


5 ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Jedna tableta denně


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


9 ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

13. ČÍSLO SARZE

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ

Týden 1, 2, 3, 4.

Den 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28.

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

VNITŘNÍ KARTON PRO BLISTROVÉ BALENÍ; přední strana


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 5 mg Axura 10 mg Axura 15 mg Axura 20 mg Potahované tablety


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK


Memantini hydrochloridum


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Balení o 28 potahovaných tabletách pro léčbu trvající 4 týdny obsahuje: 7 Axura 5 mg 7 Axura 10 mg 7 Axura 15 mg 7 Axura 20 mg


5 ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Jednou denně

Pro pokračování Vaší léčby se prosím obraťte na svého lékaře.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


Použitelné do: {MM/RRRR}


9 ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10 ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11 NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


EU/1/02/218/016 28 potahovaných tablet EU/1/02/218/023 28 potahovaných tablet


13 ČÍSLO ŠARŽE


Č.š.: {číslo}


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTRY PRO TABLETY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, potahované tablety Memantini hydrochloridum


2 NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Merz Pharmaceuticals GmbH


3. POUŽITELNOST


Použitelné do: {MM/RRRR} Viz razítko na okraji.


4 ČÍSLO ŠARŽE


Č.š.: {číslo}

Viz razítko na okraji.


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA PRO BLISTROVÉ BALENÍ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 20 mg potahované tablety Memantini hydrochloridum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg memantini hydrochloridum, což odpovídá 16,62 mg memantinu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Potahované tablety 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 42 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet


5 ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Perorální podání. Před užitím si přečtěte příbalovou informaci. Jednou denně.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


Použitelné do: {MM/RRRR}


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10 ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO /ČÍSLA

EU/1/02/218/017 14 potahované tablety EU/1/02/218/018 28 potahované tablety EU/1/02/218/019 42 potahované tablety EU/1/02/218/020 56 potahované tablety EU/1/02/218/021 98 potahované tablety EU/1/02/218/024 14 potahované tablety EU/1/02/218/025 28 potahované tablety EU/1/02/218/026 42 potahované tablety EU/1/02/218/027 56 potahované tablety EU/1/02/218/028 98 potahované tablety

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: {číslo}

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Axura 20 mg tablety

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA PRO 42 TABLET, MEZIOBAL JAKO SOUČÁST VĚTŠÍHO BALENÍ (MULTIPACK) BEZ ,BLUE BOX‘


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 20 mg potahované tablety Memantini hydrochloridum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg memantini hydrochloridum, odpovídá 16,62 mg memantinu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Potahované tablety. 42 potahovaných tablet.

Součást většího balení (multipack) obsahujícího 20 jednotlivých balení po 42 potahovaných tabletách. Není určeno k samostatnému prodeji.


5.    ZPŮSOB A CESTA/ CESTY PODÁNÍ


Perorální podání. Před užitím si přečtěte příbalovou informaci. Jednou denně.


6    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


Použitelné do: {MM/RRRR}


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


Tl název a adresa držitele rozhodnutí o registraci


Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo

T2 registrační číslo /čísla

EU/1/02/218/022 840 potahovaných tablet (20 balení po 42) EU/1/02/218/029 840 potahovaných tablet (20 balení po 42)

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: {číslo}

14. klasifikace pro výdej


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

T6 informace v braillově písmu

Axura 20 mg tablety

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

ŠTÍTEK NA FÓLII BALENÍ MULTIPACK (20 x 42 TABLET), (VČETNĚ ,BLUE BOX‘)


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Axura 20 mg potahované tablety Memantini hydrochloridum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg memantini hydrochloridum, odpovídá 16,62 mg memantinu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Multipack obsahující 20 jednotlivých balení po 42 potahovaných tabletách.


5 ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Perorální podání. Před užitím si přečtěte příbalovou informaci. Jednou denně.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8 POUŽITELNOST


Použitelné do: {MM/RRRR}


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Německo 12. REGISTRAČNÍ CÍSLO/CÍSLA

EU/1/02/218/022 840 potahovaných tablet (20 x 42) EU/1/02/218/029 840 potahovaných tablet (20 x 42)

13. ČÍSLO SARZE

Č.š.: {číslo}

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15 NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH BLISTR PRO TABLETY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Axura 20 mg potahované tablety Memantini hydrochloridum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Merz Pharmaceuticals GmbH

3. POUŽITELNOST

Použitelné do: {MM/RRRR} Viz razítko na okraji.

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:{číslo}

Viz razítko na okraji.

5. JINÉ


So ^ Ne


Po ^ Út ^ St ^ Čt ^ Pá

Příbalová informace: Informace pro uživatele

Axura 10 mg potahované tablety

Memantini hydrochloridum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je Axura a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Axura užívat

3.    Jak se přípravek Axura užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Axura uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je Axura a k čemu se používá

Jak přípravek Axura účinkuje

Přípravek Axura obsahuje léčivou látku memantin-hydrochlorid.

Axura patří do skupiny přípravků používaných k léčbě demence.

Ztráta paměti u Alzheimerovy nemoci nastává v důsledku poruchy přenosu signálů v mozku. Mozek obsahuje tzv. N-methyl-D-aspartátové (NMDA) receptory, které zprostředkovávají přenos nervových vzruchů důležitých pro učení a paměť. Axura patří do skupiny léčiv nazývaných antagonisté NMDA receptorů. Axura ovlivňuje tyto NMDA receptory a zlepšuje tak přenos nervových signálů a paměť.

K čemu se Axura používá

Axura se používá k léčbě pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou nemocí.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Axura užívat Neužívejte přípravek Axura

-    jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á ) na memantin-hydrochlorid nebo kteroukoliv další složku přípravku Axura (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Axura se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem

-    jestliže se u Vás v minulosti objevily epileptické záchvaty

-    když jste nedávno prodělal/a srdeční infarkt, nebo pokud trpíte městnavým selháním srdce nebo neléčenou hypertenzí (vysoký krevní tlak).

V těchto případech by léčba měla být pečlivě sledována a Váš lékař bude pravidelně vyhodnocovat přínos léčby.

Pokud trpíte renálním postižením (potíže s ledvinami), Váš lékař bude činnost ledvin pečlivě sledovat a pokud to bude nutné, upraví dávku memantinu.

Je nutno vyhnout se současnému užívání těchto přípravků: amantadin (k léčbě Parkinsonovy choroby), ketamin (látka obvykle používaná jako anestetikum), dextrometorfan (obecně se používá k léčbě kašle) a jiných tzv. antagonistů NMDA receptorů.

U dětí a mladistvých do 18 let se podání přípravku Axura nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Axura

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, nebo které budete užívat.

Zvláště účinky dále uvedených léků mohou být ovlivněny přípravkem Axura, jejich dávku by v takovém případě lékař upravil:

amantadin, ketamin, dextromethorfan dantrolen, baklofen

cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin, nikotin

hydrochlorothiazid (nebo jakákoli kombinace s hydrochlorothiazidem)

anticholinergika (látky užívané k léčbě poruch hybnosti nebo křečí zažívacího ústrojí)

antikonvulziva (látky užívané k předcházení záchvatům křečí a k jejich léčbě)

barbituráty (látky užívané k navození spánku)

dopaminergní agonisté (L-dopa nebo bromokriptin)

neuroleptika (látky užívané k léčbě duševních onemocnění)

perorální antikoagulancia (látky zabraňující srážení krve, užívané ústy)

V případě Vašeho přijetí do nemocnice oznamte lékaři, že užíváte přípravek Axura.

PřípravekAxura s jídlem a pitím

Uvědomte svého lékaře, pokud jste nedávno změnil/a nebo hodláte zásadním způsobem změnit své stravovací návyky (např. přechod z běžné na přísně vegetariánskou stravu) nebo pokud trpíte ledvinovou tubulární acidózou (stav, kdy se vlivem renální dysfunkce (snížená funkce ledvin) dostává do krevního oběhu nadměrné množství kysele reagujících látek), případně závažnou infekcí močových cest (které odvádějí moč). Lékař Vám může v takov