Příbalový Leták

Avonex 30 Mikrogramů

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

AVONEX 30 mikrogramů prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna BIO-SET lahvička obsahuje 30 mikrogramů (6 mil.m.j.) interferonum beta-1a.

Po naředění rozpouštědlem (vodou na injekci) lahvička obsahuje 1,0 ml roztoku. Koncentrace je 30 mikrogramů na ml.

Podle standardu Světové zdravotnické organizace (WHO) International Standard for Interferon, 30 mikrogramů přípravku AVONEX obsahuje 6 mil.m.j. antivirové aktivity. Aktivita proti ostatním standardům zatím známa není.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Lahvička obsahuje bílou až krémově bílou tabletu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

AVONEX je indikován k léčbě

•    pacientů s diagnózou relabující sclerosis multiplex - roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích to bylo charakterizováno jako dvě nebo více akutních exacerbací (relapsů) v průběhu předchozích tří let bez známek další progrese mezi relapsy. AVONEX zpomaluje progresi invalidizace a snižuje frekvenci relapsů.

•    pacientů s první demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, která je natolik závažná, že k léčbě je nutné podat intravenózně kortikoidy, jiná možná diagnóza byla vyloučena a bylo u nich stanoveno vysoké riziko rozvoje klinicky nesporné roztroušené sklerózy (viz bod 5.1).

AVONEX se má vysadit u pacientů v případě rozvoje progresivní formy RS.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahajována pod dohledem lékaře, který již má s terapií tohoto onemocnění

zkušenosti.

Dávkování

Dospělí pacienti: Doporučená dávka pro léčbu sclerosis multiplex s relapsy činí 30 mikrogramů (1 ml roztoku) podaných intramuskulárně jedenkrát týdně (viz bod 6.6). Podání vyšší dávky (60 mikrogramů) týdně nepřineslo další výhody.

Titrace: Ve snaze snížit u pacientů výskyt a závažnost symptomů podobných chřipce (viz část 4.8) je možno provést při zahájení léčby titraci. Pomocí BIO-SETu nebo předplněné stříkačky lze podávat na začátku léčby 1/4 dávky jednou týdně, přičemž plná dávka (30 mikrogramů/týden) se dosáhne ve čtvrtém týdnu.

Pro alternativní titrační rozpis lze podat na začátku léčby přibližně dávky přípravku AVONEX jednou týdně a potom zvýšit na plnou dávku. Aby se získala přiměřená účinnost, dávka by po úvodní periodě měla dosáhnout a udržovat se na 30 mikrogramech jednou týdně.

Před aplikací injekce a po dobu dalších 24 hodin poté se doporučuje podávat antipyretická analgetika, aby se tak snížily chřipkové (flu-like) příznaky vznikající v souvislosti s podáváním přípravku AVONEX. Tyto symptomy se obvykle objevují v průběhu prvních měsíců léčby.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku AVONEX u dospívajících ve věku 12 až 16 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Bezpečnost a účinnost přípravku AVONEX u dětí do 12 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti: Klinické studie nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby se zjistilo, zdali reagují odlišně než mladší pacienti.

Vzhledem k charakteru clearance léčivé látky však neexistují žádné teoretické důvody k úpravě dávkování u starších pacientů.

Způsob podání

Místo aplikace intramuskulární injekce je třeba každý týden měnit (viz bod 5.3).

Lékaři mohou předepisovat jehlu 25G o délce 25 mm těm pacientům, pro které je tato jehla vhodná k podávání intramuskulárních injekcí.

Zatím není známo, jak dlouho by měla léčba trvat. Léčení pacienti by proto měli být po dvou letech léčby pečlivě zhodnoceni a o další léčbě musí na individuálním základě rozhodnout ošetřující lékař. Pokud se u nemocného vyvine chronická progresivní roztroušená skleróza, je nutno léčbu přerušit.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

-    Zahájení léčby v těhotenství (viz bod 4.6).

-    Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na přirozený nebo rekombinantní interferon beta, lidský albumin nebo kteroukoliv jinou pomocnou látku v anamnéze uvedenou v bodě 6.1.

-    Pacienti se stávající těžkou depresí a/nebo sebevražednými myšlenkami (viz body 4.4 a 4.8).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek AVONEX by měl být podáván s opatrností pacientům s dřívějšími nebo stávajícími depresivními poruchami, zejména těm, u kterých se objevily sebevražedné myšlenky (viz bod 4.3). Je známo, že se deprese a suicidální myšlenky vyskytují ve zvýšené míře u pacientů s roztroušenou sklerózou a v souvislosti s používáním interferonu. Pacienti musí být poučeni, že v případě jakékoliv známky deprese nebo sebevražedných myšlenek mají neprodleně informovat svého ošetřujícího lékaře.

Tito pacienti pak musí být v průběhu léčby pečlivě sledováni a odpovídajícím způsobem léčeni. Je třeba též zvážit i přerušení léčby přípravkem AVONEX (viz rovněž body 4.3 a 4.8).

Přípravek AVONEX je zapotřebí podávat s opatrností u pacientů se záchvaty v anamnéze, těm, kteří jsou léčeni antiepileptiky, zejména pokud není jejich epilepsie pod adekvátní kontrolou antiepileptiky (viz body 4.5 a 4.8).

S opatrností a za pečlivého monitorování stavu pacienta je nutno podávat AVONEX nemocným se závažným renálním a jatemím selháním a nemocným se závažnou myelosupresí.

Trombotická mikroangiopatie (TMA): V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Avonex.

Nefrotický syndrom: Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu spojeného s různými základními nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta. Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Avonex.

Postižení jater včetně zvýšených sérových jaterních enzymů, autoimunitní hepatitidy, hepatitidy a j aterního selhání bylo zaznamenáno v souvislosti s podáváním interferonu beta při postmarketingovém sledování (viz bod 4.8). V některých případech se tyto reakce projevily při současném podávání jiných léčivý přípravků, kde je souvislost s jaterním postižením. Možnost současného vlivu více léčivých přípravků nebo jiných hepatotoxických látek ( například alkoholu) nebyl stanoven. Pacienti mají být sledováni s ohledem na příznaky jaterního postižení a je nutná opatrnost při současném podávání interferonů s jinými léčivými přípravky, kde je možnost postižení jaterní funkce.

Nemocní se srdečním onemocněním, jako je angina pectoris, chronické srdeční selhání nebo arytmie, musejí být při léčbě přípravkem AVONEX pečlivě sledováni z hlediska možného zhoršení uvedených klinických stavů. Chřipkové (flu-like) symptomy, spojené s léčbou, mohou u pacientů se skrytým srdečním onemocněním vést ke zhoršení jejich stavu.

S podáváním interferonů jsou spojeny změny hodnot některých laboratorních vyšetření. Vzhledem k tomu se při léčbě přípravkem AVONEX doporučuje provádět vedle obvyklých vyšetření vyžadovaných u pacientů s RS také celkový a diferenciální bílý krevní obraz, vyšetření počtu krevních destiček a biochemické vyšetření krve, včetně jaterních testů. U pacientů s myelosupresí je vhodné častěji vyšetřovat celkový a diferenciální bílý krevní obraz a počet krevních destiček.

Pacienti mohou tvořit protilátky proti přípravku AVONEX. Protilátky u některých pacientů mohou redukovat aktivitu interferonu beta-1a in vitro (neutralizující protilátky). Neutralizující protilátky mohou způsobit in vivo redukci biologických účinků přípravku AVONEX s potenciální redukcí klinické účinnosti. Bylo zjištěno, že vrcholu incidence tvorby neutralizujících protilátek je dosaženo po 12 měsících léčby. Údaje od pacientů léčených po dobu až 2 let přípravkem AVONEX naznačují, že přibližně 8 % z nich vyvinulo neutralizující protilátky.

Použití různých testů ke stanovení sérových protilátek proti interferonům limituje možnost porovnání antigenicity mezi různými přípravky.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí u člověka.

Interakce přípravku AVONEX s kortikosteroidy nebo adrenokortikotropním hormonem (ACTH) nebyly systematicky sledovány. Z provedených klinických studií vyplývá, že pacientům s RS lze při relapsech podávat přípravek AVONEX spolu s kortikosteroidy nebo ACTH.

Je známo, že interferony redukují u zvířat i u člověka aktivitu jaterních enzymů závisejících na cytochromu P450. Účinek vysokých dávek přípravku AVONEX na metabolismus závislý na P450 byl studován u opic a nebyly pozorovány žádné změny metabolické kapacity jater. Se zvýšenou pozorností je třeba postupovat při podávání přípravku AVONEX v kombinaci s léčivými přípravky, které mají úzký terapeutický index a jejichž clearance je ve větší míře závislá na jaterním cytochromu P450 jako např. s některými skupinami antiepileptik a antidepresiv.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku AVONEX těhotným ženám jsou omezené. Dostupné údaje naznačují, že může existovat zvýšené riziko samovolného potratu. Zahájení léčby je během těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodnou antikoncepci. Pokud pacientka otěhotní nebo plánuje otěhotnět během užívání AVONEX, měla by být informována o potenciálních nebezpečích a je zapotřebí zvážit přerušení léčby (viz bod 5.3). U pacientů s vysokou mírou relapsů před zahájením léčby je třeba posuzovat riziko závažného relapsu po vysazení AVONEX v případě těhotenství oproti možnému zvýšenému riziku samovolného potratu.

Kojení

Není známo, zda se AVONEX vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku AVONEX.

Fertilita

Studie fertility a vývojové studie u makaků rhesus byly provedeny s podobnou formou interferonu beta-1a. Ve velmi vysokých dávkách byly pozorovány anovulační a abortivní účinky u testovaných zvířat (viz bod 5.3).

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích interferonu beta-1a na fertilitu mužů.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie účinků přípravku AVONEX na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Nežádoucí účinky související s centrálním nervovým systémem mohou u náchylných pacientů mírně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Nejvyšší incidenci mezi nežádoucími účinky spojenými s terapií přípravkem AVONEX mají tzv. chřipkové (flu-like) symptomy. Mezi jejich nejčastější příznaky patří bolesti ve svalech, zvýšená teplota, pocity mrazení, pocení, astenie, bolesti hlavy a nausea. Titrace přípravku AVONEX při zahájení terapie prokázala snížení závažnosti a výskytu chřipku připomínajících symptomů. Tyto příznaky bývají nejvýraznější při zahájení léčby a jejich frekvence s pokračující terapií klesá.

Po aplikaci se mohou projevit přechodné neurologické symptomy podobné exacerbaci RS.

Kdykoli během léčby mohou vzniknout přechodné epizody hypertonie a/nebo těžké svalové ochablosti znemožňující pohyby ovládané vůlí. Tyto epizody mají omezené trvání, vyskytují se v časové souvislosti s podáním injekcí a mohou se objevit i během následných podání. V některých případech jsou tyto symptomy spojeny s chřipkovými příznaky (flu-like symptomy).

Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny v pacientorocích podle následujících kategorií:

Velmi častý (>1/10 pacientoroků );

Častý (>1/100 až <1/10 pacientoroků);

Méně častý (>1/1 000 až <1/100 pacientoroků);

Vzácný (>1/10 000 až <1/1 000 pacientoroků);

Velmi vzácný (<1/10 000 pacientoroků);

Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Pacient-čas je součtem jednotlivých časových jednotek, kdy pacient ve studii byl vystaven přípravku AVONEX předtím, než se projevil nežádoucí účinek. Například 100 osoboroků znamená projev u 100 pacientů, kteří byli léčeni v průběhu jednoho roku nebo 200 pacientů, kteří byli léčeni půl roku.

Nežádoucí účinky zjištěné ve studiích (klinických a observačních s dobou následného sledování od dvou do šesti let) a další nežádoucí účinky zjištěné na základě spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh s neznámou frekvencí jsou uvedeny v následující tabulce.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Vyšetření

časté

snížený počet lymfocytů, snížený počet bílých krvinek, snížený počet neutrofilů, snížený hematokrit, zvýšený draslík v krvi, zvýšený močovinový dusík v krvi

méně časté

snížený počet trombocytů

není známo

snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná hmotnost, abnormální hodnoty jaterních testů

Srdeční poruchy

není známo

kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání (viz bod 4.4), palpitace, arytmie, tachykardie

Poruchy krve a lymfatického systému

není známo

pancytopenie, trombocytopenie

vzácné

trombotická mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické purpury/hemolyticko-uremického syndromu.*

Poruchy nervového systému

velmi časté

bolest hlavy2

časté

svalová spasticita, hypestezie

není známo

neurologické symptomy, synkopa3, hypertonie, závrať, parestezie, záchvaty, migréna

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté

rinorea

vzácné

dušnost

není známo

plicní arteriální hypertenze^

Gastrointestinální poruchy

časté

' o • 2

zvraceni, průjem, nausea

Poruchy kůže a podkožní tkáně

časté

vyrážka, zvýšené pocení, kontuze

méně časté

alopecie

není známo

angioneurotický edém, pruritus, vezikulární exantém, kopřivka, zhoršení psoriázy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

časté

svalová křeč, bolest šíje, myalgie2, artralgie, bolest v končetině, bolest zad, svalová ztuhlost, muskuloskeletální ztuhlost

není známo

systémový lupus erythematosus, svalová slabost, artritida

Poruchy ledvin a močových cest

vzácné

nefrotický syndrom, glomeruloskleróza (viz bod 4.4. „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“)

Endokrinní poruchy

není známo

hypotyreóza, hypertyreóza

Poruchy metabolismu a výživy

časté

anorexie

Infekce a infestace

není známo

absces v místě injekce'

Cévní poruchy

časté

zrudnutí

není známo

vazodilatace

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

velmi časté

časté

chřipce se podobající symptomy, pyrexie1, zimnice1, pocení1

méně časté

bolest v místě injekce, erytém v místě injekce, zhmožděnina v místě injekce, astenie1, bolest, únava1, nevolnost, noční pocení

není známo

pálení v místě injekce

reakce v místě injekce, zanícení v místě injekce, celulitida' v místě injekce, nekróza v místě injekce, krvácení v místě injekce, bolest na hrudi

Poruchy imunitního systému

není známo

anafylaktická reakce, anafylaktický šok, reakce přecitlivělosti (angioedém, dyspnoe, urtikarie, vyrážka, svědivá vyrážka)

Poruchy jater a žlučových cest

není známo

jaterní selhání (viz bod 4.4), hepatitida autoimunitní hepatitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

méně časté

metroragie, menoragie

Psychiatrické poruchy

časté

deprese (viz bod 4.4), nespavost

není známo

sebevražda, psychóza, úzkostnost, zmatenost, emoční labilita

* Tyto nežádoucí účinky se vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon beta (viz bod 4.4).

f 7

TZnění textu pro skupinu přípravků obsahujících interferon, viz dále Plicní arteriální hypertenze.

'Byly hlášeny reakce v místě injekce včetně bolesti - zanícení a ve velmi vzácných případech absces nebo celulitida vyžadující i chirurgické ošetření.

3Po aplikaci injekce přípravku AVONEX může dojít k epizodě synkopy, za normálních okolností to je jediná epizoda, která se objeví na počátku léčby a neobjevuje se při následujících aplikacích.

Plicní arteriální hypertenze

U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly hlášeny v různých časových bodech až do několika let od zahájení léčby interferonem beta.

Pediatrická populace

Omezený počet v literatuře publikovaných údajů naznačuje, že bezpečnostní profil dospívajících ve věku od 12 do 16 let, kterým je intramuskulárně podáván přípravek AVONEX v dávce 30 mikrogramů jednou týdně, je podobný bezpečnostnímu profilu dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Pokud by k předávkování došlo, je nutno pacienta hospitalizovat, aby mohl být pečlivě sledován a v případě potřeby přiměřeně léčen.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Interferony, ATC kód: L03AB07.

Interferony tvoří rodinu přirozeně vznikajících proteinů, které produkují eukaryotické buňky v reakci na virovou infekci nebo jiné biologické induktory. Interferony jsou cytokiny zprostředkovávající antivirovou, antiproliferativní a imunomodulační aktivitu. Dosud byly rozlišeny tři hlavní formy interferonů: alfa, beta a gama. Interferony alfa a beta jsou klasifikovány jako interferony typu I, interferon gama je označován jako typ II. Tyto interferony mají částečně se překrývající, avšak jasně odlišitelné biologické aktivity. Liší se pravděpodobně i místem své syntézy uvnitř buňky.

Interferon beta je produkován různými typy buněk, včetně fibroblastů a makrofágů. Přirozený interferon beta i AVONEX (interferon beta-1a) jsou glykosylované proteiny, tvořící komplex s jednoduchým sacharidovým podílem vázaným na dusíkový atom. Je známo, že glykosylace mění stabilitu, aktivitu, biodistribuci a poločas vylučování různých účinných látek. Jak mění glykosylace účinky interferonu beta, není zatím plně známo.

Mechanismus účinku

AVONEX uplatňuje své působení prostřednictvím své vazby na specifické receptory na povrchu buněk lidského organismu. Tato vazba iniciuje složitou kaskádu intracelulárních dějů, které pak vedou k expresi celé řady interferonem indukovaných genových produktů a markerů. Patří k nim Mx protein (třída 1 hlavního histokompatibilního systému, MHC), 2’/5’ oligoadenylát syntetáza, p2-mikroglobulin a neopterin. Hladina některých z uvedených produktů byla měřena v séru a buněčných frakcích krve odebrané pacientům léčeným přípravkem AVONEX. Po intramuskulárním podání jediné dávky přípravku AVONEX zůstaly sérové koncentrace těchto produktů zvýšeny po dobu nejméně čtyř dnů a nejvýše j ednoho týdne.

Zda je mechanismus účinku přípravku AVONEX v léčbě RS zprostředkováván týmiž drahami jako biologické účinky popsané výše, není dosud vzhledem k ne zcela poznané patofyziologii RS známo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost lyofilizovaného přípravku AVONEX v léčbě sclerosis multiplex byla demonstrována v placebem kontrolované studii, do níž bylo zahrnuto 301 pacientů (AVONEX, n=158; placebo, n=143) s relabující formou onemocnění charakterizovanou nejméně dvěma exacerbacemi v průběhu předchozích 3 let, nebo nejméně jednou exacerbací ročně před začleněním do studie, pokud trvání onemocnění bylo kratší než 3 roky. Pacienti s EDSS 1,0 až 3,5 při vstupu byli zařazeni do klinické studie. Vzhledem k uspořádání studie byli jednotliví pacienti sledováni různě dlouhou dobu.

Z pacientů léčených přípravkem AVONEX jich 150 ukončilo jeden rok a 85 dva roky studie. Kumulativní procento pacientů, u nichž došlo na konci druhého roku k progresi invalidizace (podle Kaplan-Meierovy analýzy životních tabulek) činilo 35 % u nemocných, jimž bylo podáváno placebo, a 22 % u těch, kteří byli léčeni přípravkem AVONEX. Progrese invalidizace byla hodnocena jako vzestup na škále EDSS (Expanded Disability Status Scale) o 1 bod, pokud trval minimálně šest měsíců. Bylo též prokázáno roční snížení relapsů o jednu třetinu. Tento klinický efekt byl sledován až po více než jednom roce léčby.

Dvojitě zaslepená randomizovaná studie srovnávající dávkování u 802 pacientů s recidivující roztroušenou sklerosou (AVONEX 30 mikrogramů n=402, AVONEX 60 mikrogramů n=400) neprokázala statisticky významný rozdíl ani trend v klinických nebo běžných MRI parametrech při dávce 30 mikrogramů a 60 mikrogramů.

Účinek přípravku AVONEX byl také prokázán v randomizované dvojitě zaslepené studii s 383 pacienty s diagnózou RS (AVONEX n= 193, placebo n=190) u těch, kde proběhla první demyelinizační příhoda spojená s nejméně dvěmi kompatibilními MRI lézemi. Bylo sledováno snížení rizika vzniku druhé ataky ve skupině léčené přípravkem AVONEX. Byl zaznamenán i účinek na MRI parametry. Předpokládané riziko vývoje další příhody bylo 50 % v průběhu tří let a 39 % v průběhu dvou let ve skupině s placebem a 35 % (tři roky), a 21 % (dva roky) ve skupině dostávající AVONEX. V následné analýze měli pacienti s basální MRI s nejméně jednou Gd-enhancující lézí a devíti T2 lézemi dvouleté riziko vzniku druhé příhody 56 % v placebové skupině a 21 % ve skupině léčené přípravkem AVONEX. Přesto i v této vysoce rizikové podskupině je dopad rané léčby přípravkem AVONEX neznámý, protože cílem studie bylo zjištění doby do vzniku další příhody, spíše než sledování dlouhodobého vývoje onemocnění. V současnosti navíc není jasně stanovena definice vysoce rizikového pacienta a je akceptován spíše konzervativní přístup, nejméně devět T2 hyperintenzních lézí na počátečním záznamu a nejméně jedna nová T2 nebo jedna nová Gd-enhancující léze na následujícím záznamu, nejméně 3 měsíce po počátečním. V každém případě o léčbě se má uvažovat pouze u těch pacientů, kteří jsou klasifikovaní jako vysoce rizikoví.

Pediatrická populace

Omezený počet údajů o účinnosti/bezpečnosti přípravku AVONEX podávaného intramuskulárně v dávce 15 mikrogramů jednou týdně (n=8) ve srovnání s placebem (n=8) u pacientů sledovaných po dobu 4 let prokázal podobné výsledky, jako u dospělých, přestože se skóre EDSS za sledované 4 roky zvýšilo, což naznačuje progresi choroby. Není dostupné žádné přímé srovnání s dávkami doporučenými v současnosti pro dospělé.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil přípravku AVONEX (interferonu beta-1a) byl studován nepřímo pomocí metod umožňujících měřit antivirovou aktivitu interferonu. Tato metoda je limitována tím, že je sice citlivá vůči interferonům obecně, ale postrádá specificitu vůči interferonu beta. Alternativní analytické metody nejsou dostatečně citlivé.

Po intramuskulámím podání přípravku AVONEX dosahuje jeho sérová antivirová aktivita vrcholu za 5 až 15 hodin a poté klesá s poločasem cca 10 hodin. Po standardizaci vzhledem k rychlosti absorpce z místa injekce lze biologickou dostupnost stanovit přibližně na 40 %. Bez zmíněné standardizace je biologická dostupnost vyšší. Intramuskulární podání nelze nahradit podáním subkutánním.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita: Žádné údaje o kancerogenitě interferonu beta-1a u zvířat ani u člověka nejsou dostupné.

Chronická toxicita: V 26-týdenní studii toxicity u makaků rhesus s opakovanou dávkou podávanou intramuskulárně jednou týdně v kombinaci s jiným imunomodulačním přípravkem, monoklonální protilátkou proti ligandu CD 40, nebyla prokázána žádná imunitní odezva na interferon beta-1a ani žádné známky toxicity.

Lokální snášenlivost: Intramuskulární podráždění po opakovaném podání do stejného místa aplikace u zvířat nebylo hodnoceno.

Mutagenní účinky: Byly provedeny relevantní, byť omezené testy na mutagenitu. Výsledky byly negativní.

Zhoršení fertility: Studie fertility a vývoje u makaků rhesus byly prováděny s příbuznou formou interferonu beta-1a. Při podávání velmi vysokých dávek byly u pokusných zvířat zjištěny negativní vlivy na ovulaci a zvýšená incidence abortů. Obdobné, na velikosti dávky závislé účinky na reprodukční schopnosti byly pozorovány rovněž u dalších forem alfa- a beta-interferonů.

Nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky nebo vliv na vývoj plodu, je však třeba poznamenat, že dostupné informace, týkající se vlivu interferonu beta-1a na peri- a postnatální vývoj jsou omezené.

Nejsou známé žádné informace o ovlivnění mužské fertility interferonem beta-1a.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Lidský sérový albumin Hydrogenfosforečnan sodný Dihydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

AVONEX je třeba podat co nejdříve po rekonstituci. Připravený roztok však může být před aplikací uchováván při teplotě 2 °C - 8 °C po dobu až 6 hodin.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Prášek nebo rozředěný přípravek CHRAŇTE PŘED MRAZEM.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Přípravek AVONEX se dodává v balení obsahujícím čtyři jednotlivé dávky. Každá dávka se dodává v lahvičce z čirého skla o obsahu 3 ml se zařízením BIO-SET a brombutylovou pryžovou zátkou o průměru 13 mm. Každá dávka obsahuje 1ml skleněnou stříkačku předem naplněnou roztokem pro ředění (voda na injekci) a jednu injekční jehlu.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

K naředění přípravku AVONEX použijte předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem, která je součástí balení. Nepoužívejte žádná jiná rozpouštědla. Vstříkněte obsah stříkačky do lahvičky s přípravkem AVONEX připojením předplněné injekční stříkačky k zařízení BIO-SET. Jemně otáčejte obsahem v lahvičce, dokud se všechen materiál nerozpustí; NETREPEJTE! Zkontrolujte rekonstituovaný roztok. Pokud obsahuje cizí částice nebo není zcela bezbarvý nebo lehce nažloutlý, lahvička se nesmí použít. Po rozředění natáhněte z lahvičky celý obsah (1 ml) zpět do stříkačky pro podání 30 mikrogramů přípravku AVONEX. Modrá jehla je určená pro intramuskulární aplikaci injekce. Léková forma neobsahuje konzervační prostředky. V každé lahvičce přípravku AVONEX je obsažena pouze jedna dávka.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/033/002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. března 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

1.


AVONEX 30 mikrogramů/0,5 ml injekčního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná stříkačka 0,5 ml obsahuje 30 mikrogramů (6 mil.m.j.) interferonum beta-1a. Koncentrace je 30 mikrogramů na 0,5 ml.

Podle standardu Světové zdravotnické organizace (WHO) International Standard for Interferon, 30 mikrogramů přípravku AVONEX obsahuje 6 mil.m.j. antivirové aktivity. Aktivita proti ostatním standardům zatím známa není.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý a bezbarvý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

AVONEX je indikován k léčbě

•    pacientů s diagnózou relabující sclerosis multiplex - roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích to bylo charakterizováno jako dvě nebo více akutních exacerbací (relapsů) v průběhu předchozích tří let bez známek další progrese mezi relapsy. AVONEX zpomaluje progresi invalidizace a snižuje frekvenci relapsů.

•    pacientů s první demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, která je natolik závažná, že k léčbě je nutné podat intravenózně kortikoidy, jiná možná diagnóza byla vyloučena a bylo u nich stanoveno vysoké riziko rozvoje klinicky nesporné roztroušené sklerózy (viz bod 5.1).

AVONEX se má vysadit u pacientů v případě rozvoje progresivní formy RS.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahajována pod dohledem lékaře, který již má s terapií tohoto onemocnění

zkušenosti.

Dávkování

Dospělí pacienti: Doporučená dávka pro léčbu RS s relapsy činí 30 mikrogramů (0,5 ml roztoku) podaných i.m. jedenkrát týdně (viz bod 6.6). Podání vyšší dávky (60 mikrogramů) týdně nepřineslo další výhody.

Titrace: Ve snaze snížit u pacientů výskyt a závažnost symptomů podobných chřipce (viz část 4.8) je možno provést při zahájení léčby titraci. Pomocí BIOSETu nebo předplněné stříkačky lze podávat na

začátku léčby 1/4 dávky jednou týdně, přičemž plná dávka (30 mikrogramů/týden) se dosáhne ve čtvrtém týdnu.

Pro alternativní titrační rozpis lze podat na začátku léčby přibližně % dávky přípravku AVONEX jednou týdně a potom zvýšit na plnou dávku. Aby se získala přiměřená účinnost, dávka by po úvodní periodě měla dosáhnout a udržovat se na 30 mikrogramech jednou týdně.

Titrační souprava AVOSTARTCLIP je navržena pouze pro používání s předplněnou stříkačkou. Může být použita na dosažení % nebo % dávek. Každá souprava AVOSTARTCLIP je určena na jedno použití a po něm musí být zlikvidována i se zbytkem přípravku AVONEX ve stříkačce.

Před aplikací injekce a po dobu dalších 24 hodin poté se doporučuje podávat antipyretická analgetika, aby se tak snížily chřipkové (flu-like) příznaky vznikající v souvislosti s podáváním přípravku AVONEX. Tyto symptomy se obvykle objevují v průběhu prvních měsíců léčby.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku AVONEX u dospívajících ve věku 12 až 16 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit doporučení týkající se dávkování u adolescentů.

Bezpečnost a účinnost přípravku AVONEX u dětí do 12 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti: Klinické studie nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby se zjistilo, zdali reagují odlišně než mladší pacienti.

Vzhledem k charakteru clearance léčivé látky však neexistují žádné teoretické důvody k úpravě dávkování u starších pacientů.

Způsob podání

Místo aplikace intramuskulární injekce je třeba každý týden měnit (viz bod 5.3).

Lékaři mohou předepisovat jehlu 25G o délce 25 mm těm pacientům, pro které je tato jehla vhodná k podávání intramuskulárních injekcí.

Zatím není známo, jak dlouho by měla léčba trvat. Léčení pacienti by proto měli být po dvou letech léčby pečlivě zhodnoceni a o další léčbě musí na individuálním základě rozhodnout ošetřující lékař. Pokud se u nemocného vyvine chronická progresivní roztroušená skleróza, je nutno léčbu přerušit.

4.3    Kontraindikace

-    Zahájení léčby v těhotenství (viz bod 4.6).

-    Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na přirozený nebo rekombinantní interferon beta, lidský albumin nebo na kteroukoliv jinou pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

-    Pacienti se stávající těžkou depresí a/nebo sebevražednými myšlenkami (viz body 4.4 a 4.8).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

PřípravekAVONEX by měl být podáván s opatrností pacientům s dřívějšími nebo stávajícími depresivními poruchami, zejména těm, u kterých se objevily sebevražedné myšlenky (viz bod 4.3). Je známo, že se deprese a suicidální myšlenky vyskytují ve zvýšené míře u pacientů s roztroušenou sklerózou a v souvislosti s používáním interferonu. Pacienti musí být poučeni, že v případě jakékoliv známky deprese nebo sebevražedných myšlenek mají neprodleně informovat svého ošetřujícího lékaře.

Tito pacienti pak musí být v průběhu léčby pečlivě sledováni a odpovídajícím způsobem léčeni.

Je třeba též zvážit i přerušení léčby přípravkem AVONEX (viz rovněž body 4.3 a 4.8).

Přípravek AVONEX je zapotřebí podávat s opatrností u pacientů se záchvaty v anamnéze, těm, kteří jsou léčeni antiepileptiky, zejména pokud není jejich epilepsie pod adekvátní kontrolou antiepileptiky (viz body 4.5 a 4.8).

S opatrností a za pečlivého monitorování stavu pacienta je nutno podávat AVONEX nemocným se závažným renálním a jaterním selháním a nemocným se závažnou myelosupresí.

Trombotická mikroangiopatie (TMA): V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Avonex.

Nefrotický syndrom: Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu spojeného s různými základními nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta. Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Avonex.

Postižení jater včetně zvýšených sérových jaterních enzymů, autoimunitní hepatitidy, hepatitidy a jaterního selhání bylo zaznamenáno v souvislosti s podáváním interferonu beta při postmarketingovém sledování (viz bod 4.8). V některých případech se tyto reakce projevily při současném podávání jiných léčivých přípravků, kde je souvislost s jaterním postižením.

Možnost současného vlivu více léčivých přípravků nebo jiných hepatotoxických látek (například alkoholu) nebyl stanoven. Pacienti mají být sledováni s ohledem na příznaky jaterního postižení a je nutná opatrnost při současném podávání interferonů s jinými léčivými přípravky, kde je možnost postižení jaterní funkce.

Nemocní se srdečním onemocněním, jako je angina pectoris, chronické srdeční selhání nebo arytmie, musejí být při léčbě přípravkem AVONEX pečlivě sledováni z hlediska možného zhoršení uvedených klinických stavů. Chřipkové (flu-like) symptomy, spojené s léčbou, mohou u pacientů se skrytým srdečním onemocněním vést ke zhoršení jejich stavu.

S podáváním interferonů jsou spojeny změny hodnot některých laboratorních vyšetření.

Vzhledem k tomu se při léčbě přípravkem AVONEX doporučuje provádět vedle obvyklých vyšetření vyžadovaných u pacientů se sclerosis multiplex také celkový a diferenciální bílý krevní obraz, vyšetření počtu krevních destiček a biochemické vyšetření krve, včetně jaterních testů. U pacientů s myelosupresí je vhodné častěji vyšetřovat celkový a diferenciální bílý krevní obraz a počet krevních destiček.

Pacienti mohou tvořit protilátky proti přípravku AVONEX. Protilátky u některých pacientů mohou redukovat aktivitu interferonu beta-1a in vitro (neutralizující protilátky). Neutralizující protilátky mohou způsobit in vivo redukci biologických účinků přípravku AVONEX s potenciální redukcí klinické účinnosti. Bylo zjištěno, že vrcholu incidence tvorby neutralizujících protilátek je dosaženo po 12 měsících léčby. Údaje od pacientů léčených po dobu tří let přípravkem AVONEX naznačují, že přibližně 5 až 8 % z nich vyvinulo neutralizující protilátky.

Použití různých testů ke stanovení sérových protilátek proti interferonům limituje možnost porovnání antigenicity mezi různými přípravky.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí u člověka.

Interakce přípravku AVONEX s kortikosteroidy nebo adrenokortikotropním hormonem (ACTH) nebyly systematicky sledovány. Z provedených klinických studií vyplývá, že pacientům s RS lze při relapsech podávat přípravek AVONEX spolu s kortikosteroidy nebo ACTH.

Je známo, že interferony redukují u zvířat i u člověka aktivitu jaterních enzymů závisejících na cytochromu P450. Účinek vysokých dávek přípravku AVONEX na metabolismus závislý na P450 byl studován u opic a nebyly pozorovány žádné změny metabolické kapacity jater. Se zvýšenou pozorností je třeba postupovat při podávání přípravku AVONEX v kombinaci s léčivými přípravky, které mají úzký terapeutický index a jejichž clearance je ve větší míře závislá na jaterním cytochromu P450 jako např. s některými skupinami antiepileptik a antidepresiv.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku AVONEX těhotným ženám jsou omezené. Dostupné údaje naznačují, že může existovat zvýšené riziko samovolného potratu. Zahájení léčby je během těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodnou antikoncepci. Pokud pacientka otěhotní nebo plánuje otěhotnět během užívání AVONEX, měla by být informována o potenciálních nebezpečích a je zapotřebí zvážit přerušení léčby (viz bod 5.3). U pacientů s vysokou mírou relapsů před zahájením léčby je třeba posuzovat riziko závažného relapsu po vysazení AVONEX v případě těhotenství oproti možnému zvýšenému riziku samovolného potratu.

Kojení

Není známo, zda se AVONEX vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku AVONEX.

Fertilita

Studie fertility a vývojové studie u makaků rhesus byly provedeny s podobnou formou interferonu beta-1a. Ve velmi vysokých dávkách byly pozorovány anovulační a abortivní účinky u testovaných zvířat (viz bod 5.3).

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích interferonu beta-1a na fertilitu mužů.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie účinků přípravku AVONEX na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Nežádoucí účinky související s centrálním nervovým systémem mohou u náchylných pacientů mírně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Nejvyšší incidenci mezi nežádoucími účinky spojenými s terapií přípravkem AVONEX mají tzv. chřipkové (flu-like) symptomy. Mezi jejich nejčastější příznaky patří bolesti ve svalech, zvýšená teplota, pocity mrazení, pocení, astenie, bolesti hlavy a nausea. Titrace přípravku AVONEX při zahájení léčby prokázala snížení závažnosti a frekvence výskytu příznaků podobných chřipce. Tyto příznaky bývají nejvýraznější při zahájení léčby a jejich frekvence s pokračující terapií klesá.

Po aplikaci se mohou projevit přechodné neurologické symptomy podobné exacerbaci RS. Kdykoli během léčby mohou vzniknout přechodné epizody hypertonie a/nebo těžké svalové ochablosti znemožňující pohyby ovládané vůlí. Tyto epizody mají omezené trvání, vyskytují se v časové souvislosti s podáním injekcí a mohou se objevit i během následných podání.

V    některých případech jsou tyto symptomy spojeny s chřipkovými příznaky (flu-like symptomy).

Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny v pacientorocích podle následujících kategorií:

Velmi častý (>1/10 pacientoroků);

Častý (>1/100 až <1/10 pacientoroků);

Méně častý (>1/1, 000 až <1/100 pacientoroků);

Vzácný (>1/10, 000 až <1/1,000 pacientoroků);

Velmi vzácný (<1/10,000 pacientoroků);

Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Pacient-čas je součtem jednotlivých časových jednotek, kdy pacient ve studii byl vystaven přípravku AVONEX předtím, než se projevil nežádoucí účinek. Například 100 osoboroků znamená projev u 100 pacientů, kteří byli léčeni v průběhu jednoho roku nebo 200 pacientů, kteří byli léčeni půl roku.

Nežádoucí účinky zjištěné ve studiích (klinických a observačních s dobou následného sledování od dvou do šesti let) a další nežádoucí účinky zjištěné na základě spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh s neznámou frekvencí jsou uvedeny v následující tabulce.

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Vyšetření

časté

snížený počet lymfocytů, snížený počet bílých krvinek, snížený počet neutrofilů, snížený hematokrit, zvýšený draslík v krvi, zvýšený močovinový dusík v krvi

méně časté

snížený počet trombocytů

není známo

snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná hmotnost

abnormální hodnoty jaterních testů

Srdeční poruchy

není známo

kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání (viz bod 4.4), palpitace, arytmie, tachykardie

Poruchy krve a lymfatického systému

není známo

pancytopenie, trombocytopenie

vzácné

trombotická mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické purpury/hemolyticko-uremického syndromu.*

Poruchy nervového systému

velmi časté

bolest hlavy2

časté

svalová spasticita, hypestezie

není známo

neurologické symptomy, synkopa3, hypertonie, závrať, parestezie, záchvaty, migréna

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté

rinorea

vzácné

dušnost

není známo

plicní arteriální hypertenze^

Gastrointestinální poruchy

časté

, o • 2

zvraceni, průjem, nausea

Poruchy kůže a podkožní tkáně

časté

vyrážka, zvýšené pocení, kontuze

méně časté

alopecie

není známo

angioneurotický edém, pruritus, vezikulární exantém, kopřivka, zhoršeni psoriázy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

časté

svalová křeč, bolest šije, myalgie2, artralgie, bolest v končetině, bolest zad, svalová ztuhlost, muskuloskeletální ztuhlost

není známo

systémový lupus erythematosus, svalová slabost, artritida

Poruchy ledvin a močových cest

vzácné

nefrotický syndrom, glomeruloskleróza (viz bod 4.4. „Zvláštní upozorněni a opatřeni pro použiti)

Endokrinní poruchy

není známo

hypotyreóza, hypertyreóza

Poruchy metabolismu a výživy

časté

anorexie

Infekce a infestace

není známo

absces v místě injekce1

Cévní poruchy

časté

zrudnutí

není známo

vazodilatace

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

velmi časté

chřipce se podobající symptomy, pyrexie2, zimnice2, pocení2

časté

bolest v místě injekce, erytém v místě injekce, zhmožděnina v místě injekce, astenie2, bolest, únava2, nevolnost, noční pocení

méně časté

pálení v místě injekce

není známo

reakce v místě injekce, zanícení v místě injekce celulitida1 v místě injekce, nekróza v místě injekce, krvácení v místě injekce, bolest na hrudi

Poruchy imunitního systému

není známo

anafylaktická reakce, anafylaktický šok, reakce přecitlivělosti, (angioedém, dyspnoe, urtikarie a vyrážka, svědivá vyrážka)

Poruchy jater a žlučových cest

není známo

jaterní selhání (viz bod 4.4), hepatitida autoimunní hepatitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

méně časté

metroragie, menoragie

Psychiatrické poruchy

časté

deprese (viz bod 4.4), nespavost

není známo

sebevražda, psychóza, úzkostnost, zmatenost, emoční labilita

* Tyto nežádoucí účinky se vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon beta (viz bod 4.4).

f 7

TZnění textu pro skupinu přípravků obsahujících interferon, viz dále Plicní arteriální hypertenze.

'Byly hlášeny reakce v místě injekce včetně bolesti - zanícení a ve velmi vzácných případech absces nebo celulitida vyžadující i chirurgické ošetření.

2Frekvence výskytu je vyšší na počátku léčby.

3Po aplikaci injekce přípravku AVONEX může dojít k epizodě synkopy, za normálních okolností to je jediná epizoda, která se objeví na počátku léčby a neobjeví se při následujících aplikacích.

Plicní arteriální hypertenze

U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly hlášeny v různých časových bodech až do několika let od zahájení léčby interferonem beta.

Pediatrická populace

Omezený počet v literatuře publikovaných údajů naznačuje, že bezpečnostní profil dospívajících ve věku od 12 do 16 let, kterým je intramuskulárně podáván přípravek AVONEX v dávce 30 mikrogramů jednou týdně, je podobný bezpečnostnímu profilu dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Pokud by k předávkování došlo, je nutno pacienta hospitalizovat, aby mohl být pečlivě sledován a v případě potřeby přiměřeně léčen.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Interferony, ATC kód: L03AB07.

Interferony tvoří rodinu přirozeně vznikajících proteinů, které produkují eukaryotické buňky v reakci na virovou infekci nebo jiné biologické induktory. Interferony jsou cytokiny zprostředkovávající antivirovou, antiproliferativní a imunomodulační aktivitu. Dosud byly rozlišeny tři hlavní formy interferonů: alfa, beta a gama. Interferony alfa a beta jsou klasifikovány jako interferony typu I, interferon gama je označován jako typ II. Tyto interferony mají částečně se překrývající, avšak jasně odlišitelné biologické aktivity. Liší se pravděpodobně i místem své syntézy uvnitř buňky.

Interferon beta je produkován různými typy buněk, včetně fibroblastů a makrofágů. Přirozený interferon beta i AVONEX (interferon beta-1a) jsou glykosylované proteiny, tvořící komplex s jednoduchým sacharidovým podílem vázaným na dusíkový atom. Je známo, že glykosylace mění stabilitu, aktivitu, biodistribuci a poločas vylučování různých účinných látek. Jak mění glykosylace účinky interferonu beta, není zatím plně známo.

Mechanismus účinku

AVONEX uplatňuje své působení prostřednictvím své vazby na specifické receptory na povrchu buněk lidského organismu. Tato vazba iniciuje složitou kaskádu intracelulárních dějů, které pak vedou k expresi celé řady interferonem indukovaných genových produktů a markerů.

Patří k nim Mx protein (třída 1 hlavního histokompatibilního systému, MHC), 2’/5’-oligoadenylát syntetáza, p2-mikroglobulin a neopterin. Hladina některých z uvedených produktů byla měřena v séru a buněčných frakcích krve odebrané pacientům léčeným přípravkem AVONEX. Po intramuskulárním podání jediné dávky přípravku AVONEX zůstaly sérové koncentrace těchto produktů zvýšeny po dobu nejméně čtyř dnů a nejvýše jednoho týdne.

Zda je mechanismus účinku přípravku AVONEX v léčbě RS zprostředkováván týmiž drahami jako biologické účinky popsané výše, není dosud vzhledem k ne zcela poznané patofyziologii roztroušené sklerózy známo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost lyofilizovaného přípravku AVONEX v léčbě sclerosis multiplex byla demonstrována v placebem kontrolované studii, do níž bylo zahrnuto 301 pacientů (AVONEX, n=158; placebo, n=143) s relabující formou onemocnění charakterizovanou nejméně dvěma exacerbacemi v průběhu předchozích 3 let nebo nejméně jednou exacerbací ročně před začleněním do studie, pokud trvání onemocnění bylo kratší než 3 roky. Pacienti s EDSS 1,0 až 3,5 při vstupu byli zařazeni do klinické studie. Vzhledem k uspořádání studie byli jednotliví pacienti sledováni různě dlouhou dobu. Z pacientů léčených přípravkem AVONEX jich 150 ukončilo jeden rok a 85 dva roky studie. Kumulativní procento pacientů, u nichž došlo na konci druhého roku k progresi invalidizace (podle Kaplan-Meierovy analýzy životních tabulek) činilo 35 % u nemocných, jimž bylo podáváno placebo, a 22 % u těch, kteří byli léčeni přípravkem AVONEX. Progrese invalidizace byla hodnocena jako vzestup na škále EDSS (Expanded Disability Status Scale) o 1 bod, pokud trval minimálně šest měsíců. Bylo též prokázáno roční snížení relapsů o jednu třetinu. Tento klinický efekt byl sledován až po více než jednom roce léčby.

Dvojitě zaslepená randomizovaná studie srovnávající dávkování u 802 pacientů s recidivující roztroušenou sklerosou (AVONEX 30 mikrogramů n=402, AVONEX 60 mikrogramů n=400) neprokázala statisticky významný rozdíl ani trend v klinických nebo běžných MRI parametrech při dávce 30 mikrogramů a 60 mikrogramů.

Účinek přípravku AVONEX byl také prokázán v randomizované dvojitě zaslepené studii s 383 pacienty s diagnózou RS (AVONEX n= 193, placebo n=190) u těch, kde proběhla první demyelinizační příhoda spojená s nejméně dvěmi kompatibilními MRI lézemi. Bylo sledováno snížení rizika vzniku druhé ataky ve skupině léčené přípravkem AVONEX. Byl zaznamenán i účinek na MRI parametry. Předpokládané riziko vývoje další příhody bylo 50 % v průběhu tří let a 39 % v průběhu dvou let ve skupině s placebem a 35 % (tři roky), 21 % (dva roky) ve skupině dostávající AVONEX. V následné analýze měli pacienti s basální MRI s nejméně jednou Gd enhancující lézí a devíti T2 lézemi dvouleté riziko vzniku druhé příhody 56 % v placebové skupině a 21 % ve skupině léčené přípravkem AVONEX. Přesto i v této vysoce rizikové podskupině je dopad rané léčby přípravkem AVONEX neznámý, protože cílem studie bylo zjištění doby do vzniku další příhody, spíše než sledování dlouhodobého vývoje onemocnění. V současnosti navíc není jasně stanovena definice vysoce rizikového pacienta a je akceptován spíše konzervativní přístup, nejméně devět T2 hyperintenzních lézí na počátečním záznamu a nejméně jedna nová T2 nebo jedna nová Gd-enhancující léze na následujícím záznamu, nejméně tři měsíce po počátečním. V každém případě o léčbě se má uvažovat pouze u těch pacientů, kteří jsou klasifikovaní jako vysoce rizikoví.

Pediatrická populace

Omezený počet údajů o účinnosti/bezpečnosti přípravku AVONEX podávaného intramuskulárně v dávce 15 mikrogramů jednou týdně (n=8) ve srovnání s placebem (n=8) u pacientů sledovaných po dobu 4 let prokázal podobné výsledky, jako u dospělých, přestože se skóre EDSS za sledované 4 roky zvýšilo, což naznačuje progresi choroby. Není dostupné žádné přímé srovnání s dávkami doporučenými v současnosti pro dospělé.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil přípravku AVONEX (interferonu beta-1a) byl studován nepřímo pomocí metod umožňujících měřit antivirovou aktivitu interferonu. Tato metoda je limitována tím, že je sice citlivá vůči interferonům obecně, ale postrádá specificitu vůči interferonu beta. Alternativní analytické metody nejsou dostatečně citlivé.

Po intramuskulárním podání přípravku AVONEX dosahuje jeho sérová antivirová aktivita vrcholu za 5 až 15 hodin a poté klesá s poločasem cca 10 hodin. Po standardizaci vzhledem k rychlosti absorpce z místa injekce lze biologickou dostupnost stanovit přibližně na 40 %. Bez zmíněné standardizace je biologická dostupnost vyšší. Intramuskulární podání nelze nahradit podáním subkutánním.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita: Žádné údaje o kancerogenitě interferonu beta-1a u zvířat ani u člověka nejsou dostupné.

Chronická toxicita: Ve 26-ti týdenní studii toxicity u makaků rhesus opakované intramuskulární dávky podávané jednou týdně v kombinaci s jiným imunomodulačním přípravkem, monoklonální protilátkou proti CD40 ligandu, se neprojevila žádná imunologická odpověď na interferon beta-1a ani žádné známky toxicity.

Lokální snášenlivost: Intramuskulární podráždění po opakovaném podání do stejného místa aplikace u zvířat nebylo hodnoceno.

Mutagenní účinky: Byly provedeny relevantní, byť omezené testy na mutagenitu. Výsledky byly negativní.

Zhoršení fertility: Studie fertility a vývoje u makaků rhesus byly prováděny s příbuznou formou interferonu beta-1a. Při podávání velmi vysokých dávek byly u pokusných zvířat zjištěny negativní vlivy na ovulaci a zvýšená incidence abortů. Obdobné, na velikosti dávky závislé účinky na reprodukční schopnosti byly pozorovány rovněž u dalších forem alfa- a beta-interferonů.

Nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky nebo vliv na vývoj plodu, je však třeba poznamenat, že dostupné informace, týkající se vlivu interferonu beta-1a na peri- a postnatální vývoj jsou omezené.

Nejsou známé žádné informace o ovlivnění mužské fertility interferonem beta-1a.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Trihydrát octanu sodného Kyselina octová ledová Arginin-hydrochlorid Polysorbát 20 Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

CHRAŇTE PŘED MRAZEM.

AVONEX lze uchovávat při pokojové teplotě (mezi 15 °C a 30 °C) po dobu až jednoho týdne.

Uchovávejte v původním obalu (uzavřená plastová vanička), aby byl přípravek chráněn před světlem (viz bod 6.5).

6.5    Druh obalu a obsah balení

1 ml předplněná injekční stříkačka vyrobená ze skla (Typ I) s bezpečnostním kloboučkem a pístovým uzávěrem (bromobutyl) obsahující 0,5 ml roztoku.

Velikost balení: Krabička se čtyřmi nebo dvanácti předplněnými injekčními 0,5 ml stříkačkami. Každá stříkačka je uzavřená v plastové vaničce, která obsahuje jednu jehlu k intramuskulárnímu použití.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek AVONEX se dodává jako připravený injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.

Po vyjmutí z chladničky je třeba přípravek AVONEX v předplněné stříkačce nechat ohřát na pokojovou teplotu (15°C - 30 °C) po dobu asi 30 minut.

K zahřátí přípravku AVONEX 30 mikrogramů injekční roztok nepoužívejte vnějších zdrojů tepla, jako je horká voda.

Pokud injekční roztok obsahuje částice, nebo je jiný než čirý a bezbarvý, předplněná stříkačka se nesmí použít. Jehla k intramuskulárnímu podání je přiložena. Léková forma neobsahuje konzervační prostředky. V každé předplněné stříkačce je pouze jedna dávka. Nepoužitou část předplněné stříkačky znehodnoťte.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 2

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/033/003

EU/1/97/033/004

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. března 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

1.


AVONEX 30 mikrogramů/0,5 ml injekčního roztoku v předplněném peru.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno předplněné pero určené pro jedno použití obsahuje 30 mikrogramů (6 milionů mj.) interferonu beta-1a v 0,5 ml roztoku.

Koncentrace je 30 mikrogramů na 0,5 ml.

Podle standardu Světové zdravotnické organizace (WHO) International Standard for Interferon, 30 mikrogramů přípravku AVONEX obsahuje 6 mil.mj. antivirové aktivity. Aktivita proti ostatním standardům zatím známa není.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněném peru.

Čirý a bezbarvý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

AVONEX je indikován k léčbě

•    pacientů s diagnózou relabující sclerosis multiplex - roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích to bylo charakterizováno jako dvě nebo více akutních exacerbací (relapsů) v průběhu předchozích tří let bez známek další progrese mezi relapsy. AVONEX zpomaluje progresi invalidizace a snižuje frekvenci relapsů.

•    pacientů s první demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, která je natolik závažná, že k léčbě je nutné podat intravenózně kortikoidy, jiná možná diagnóza byla vyloučena a bylo u nich stanoveno vysoké riziko rozvoje klinicky nesporné roztroušené sklerózy (viz bod 5.1).

AVONEX se má vysadit u pacientů v případě rozvoje progresivní formy RS.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahajována pod dohledem lékaře, který již má s terapií tohoto onemocnění

zkušenosti.

Dávkování

Dospělí pacienti: Doporučená dávka pro léčbu RS s relapsy činí 30 mikrogramů (0,5 ml roztoku) podaných i. m. jedenkrát týdně (viz bod 6.6). Podání vyšší dávky (60 mikrogramů) týdně nepřineslo další výhody.

Titrace: Ve snaze snížit u pacientů výskyt a závažnost symptomů podobných chřipce (viz část 4.8) je možno provést při zahájení léčby titraci. Pomocí BIO-SETu nebo předplněné stříkačky lze podávat na

začátku léčby 1/4 dávky jednou týdně, přičemž plná dávka (30 mikrogramů/týden) se dosáhne ve čtvrtém týdnu.

Pro alternativní titrační rozpis lze podat na začátku léčby přibližně dávky přípravku AVONEX jednou týdně a potom zvýšit na plnou dávku. Aby se získala přiměřená účinnost, dávka by po úvodní periodě měla dosáhnout a udržovat se na 30 mikrogramech jednou týdně.

Po dosažení plné dávky by pacienti měli používat pouze AVONEX PEN.

Před aplikací injekce a po dobu dalších 24 hodin poté se doporučuje podávat antipyretická analgetika, aby se tak snížily chřipkové (flu-like) příznaky vznikající v souvislosti s podáváním přípravku AVONEX. Tyto symptomy se obvykle objevují v průběhu prvních měsíců léčby.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku AVONEX u dospívajících ve věku 12 až 16 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit doporučení týkající se dávkování u adolescentů.

Bezpečnost a účinnost přípravku AVONEX u dětí do 12 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti: Klinické studie nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby se zjistilo, zdali reagují odlišně než mladší pacienti.

Vzhledem k charakteru clearance léčivé látky však neexistují žádné teoretické důvody k úpravě dávkování u starších pacientů.

Způsob podání

Zatím není známo, jak dlouho by měla léčba trvat. Léčení pacienti by proto měli být po dvou letech léčby pečlivě zhodnoceni a o další léčbě musí na individuálním základě rozhodnout ošetřující lékař. Pokud se u nemocného vyvine chronická progresivní roztroušená skleróza, je nutno léčbu přerušit.

AVONEX PEN je předplněné pero určené pro jedno použití a mělo by být užíváno teprve až po adekvátním zacvičení.

Doporučeným místem vpichu intramuskulární injekce při použití přípravku AVONEX PEN je horní zevní část stehenního svalu. Místo vpichu přípravku AVONEX PEN by se mělo měnit každý týden.

Při aplikaci přípravku AVONEX prostřednictvím AVONEX PEN je třeba se řídit pokyny uvedenými v Příbalové informaci.

4.3    Kontraindikace

-    Zahájení léčby v těhotenství (viz bod 4.6).

-    Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na přirozený nebo rekombinantní interferon beta, lidský albumin nebo na kteroukoliv jinou pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

-    Pacienti se stávající těžkou depresí a/nebo sebevražednými myšlenkami (viz body 4.4 a 4.8).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

AVONEX by měl být podáván s opatrností pacientům s dřívějšími nebo stávajícími depresivními poruchami, zejména těm, u kterých se objevily sebevražedné myšlenky (viz bod 4.3). Je známo, že se deprese a suicidální myšlenky vyskytují ve zvýšené míře u pacientů s roztroušenou sklerózou a v souvislosti s používáním interferonu. Pacienti musí být poučeni, že

v případě jakékoliv známky deprese nebo sebevražedných myšlenek mají neprodleně informovat svého ošetřujícího lékaře.

Tito pacienti pak musí být v průběhu léčby pečlivě sledováni a odpovídajícím způsobem léčeni.

Je třeba též zvážit i přerušení léčby přípravkem AVONEX (viz rovněž body 4.3 a 4.8).

Přípravek AVONEX je zapotřebí podávat s opatrností u pacientů se záchvaty v anamnéze, těm, kteří jsou léčeni antiepileptiky, zejména pokud není jejich epilepsie pod adekvátní kontrolou antiepileptiky (viz body 4.5 a 4.8).

S opatrností a za pečlivého monitorování stavu pacienta je nutno podávat AVONEX nemocným se závažným renálním a jaterním selháním a nemocným se závažnou myelosupresí.

Trombotická mikroangiopatie (TMA): V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Případy byly hlášeny v různých časových bodech během léčby a mohou se objevit několik týdnů až několik let po zahájení léčby interferonem beta. Mezi časné klinické příznaky patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy týkající se centrální nervové soustavy (např. zmatenost, paréza) a zhoršená funkce ledvin. Mezi laboratorní nálezy naznačující TMA patří snížený počet krevních destiček, zvýšená hladina laktát dehydrogenázy (LDH) v séru v důsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentované erytrocyty) v krevním nátěru. Proto, pokud jsou zjištěny klinické příznaky TMA, doporučuje se provést další kontrolu počtu krevních destiček, hladiny LDH v séru, krevních nátěrů a funkce ledvin. Jestliže je diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Avonex.

Nefrotický syndrom: Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu spojeného s různými základními nefropatiemi, které zahrnují kolabující fokálně segmentální glomerulosklerózu (FSGS), nefropatii s minimálními změnami (MCD), membranoproliferativní glomerulonefritidu (MPGN) a membranózní glomerulopatii (MGN). Příhody byly hlášeny v různých časových bodech během léčby a mohou se objevit po několika letech léčby interferonem beta. Doporučuje se pravidelně sledovat časné příznaky nebo symptomy, např. edém, proteinurii a poruchy funkce ledvin, zejména u pacientů s vysokým rizikem onemocnění ledvin. Je vyžadována rychlá léčba nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Avonex.

Postižení jater včetně zvýšených sérových jaterních enzymů, autoimunitní hepatitidy, hepatitidy a jaterního selhání bylo zaznamenáno v souvislosti s podáváním interferonu beta při postmarketingovém sledování (viz bod 4.8). V některých případech se tyto reakce projevily při současném podávání jiných léčivých přípravků, kde je souvislost s jaterním postižením.

Možnost současného vlivu více léčivých přípravků nebo jiných hepatotoxických látek (například alkoholu) nebyl stanoven. Pacienti mají být sledováni s ohledem na příznaky jaterního postižení a je nutná opatrnost při současném podávání interferonů s jinými léčivými přípravky, kde je možnost postižení jaterní funkce.

Nemocní se srdečním onemocněním, jako je angina pectoris, chronické srdeční selhání nebo arytmie, musejí být při léčbě přípravkem AVONEX pečlivě sledováni z hlediska možného zhoršení uvedených klinických stavů. Chřipkové (flu-like) symptomy, spojené s léčbou, mohou u pacientů se skrytým srdečním onemocněním vést ke zhoršení jejich stavu. 3

Pacienti mohou tvořit protilátky proti přípravku AVONEX. Protilátky u některých pacientů mohou redukovat aktivitu interferonu beta-1a in vitro (neutralizující protilátky). Neutralizující protilátky mohou způsobit in vivo redukci biologických účinků přípravku AVONEX s potenciální redukcí klinické účinnosti. Bylo zjištěno, že vrcholu incidence tvorby neutralizujících protilátek je dosaženo po 12 měsících léčby. Údaje od pacientů léčených po dobu tří let přípravkem AVONEX naznačují, že přibližně 5 až 8 % z nich vyvinulo neutralizující protilátky.

Použití různých testů ke stanovení sérových protilátek proti interferonům limituje možnost porovnání antigenicity mezi různými přípravky.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí u člověka.

Interakce přípravku AVONEX s kortikosteroidy nebo adrenokortikotropním hormonem (ACTH) nebyly systematicky sledovány. Z provedených klinických studií vyplývá, že pacientům s RS lze při relapsech podávat přípravek AVONEX spolu s kortikosteroidy nebo ACTH.

Je známo, že interferony redukují u zvířat i u člověka aktivitu jaterních enzymů závisejících na cytochromu P450. Účinek vysokých dávek přípravku AVONEX na metabolismus závislý na P450 byl studován u opic a nebyly pozorovány žádné změny metabolické kapacity jater. Se zvýšenou pozorností je třeba postupovat při podávání přípravku AVONEX v kombinaci s léčivými přípravky, které mají úzký terapeutický index a jejichž clearance je ve větší míře závislá na jaterním cytochromu P450 jako např. s některými skupinami antiepileptik a antidepresiv.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání AVONEX těhotným ženám jsou omezené. Dostupné údaje naznačují, že může existovat zvýšené riziko samovolného potratu. Zahájení léčby je během těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodnou antikoncepci. Pokud pacientka otěhotní nebo plánuje otěhotnět během užívání AVONEX, měla by být informována o potenciálních nebezpečích a je zapotřebí zvážit přerušení léčby (viz bod 5.3). U pacientů s vysokou mírou relapsů před zahájením léčby je třeba posuzovat riziko závažného relapsu po vysazení AVONEX v případě těhotenství oproti možnému zvýšenému riziku samovolného potratu.

Kojení

Není známo, zda se AVONEX vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku AVONEX.

Fertilita

Studie fertility a vývojové studie u makaků rhesus byly provedeny s podobnou formou interferonu beta-1a. Ve velmi vysokých dávkách byly pozorovány anovulační a abortivní účinky u testovaných zvířat (viz bod 5.3).

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích interferonu beta-1a na fertilitu mužů.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie účinků přípravku AVONEX na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Nežádoucí účinky související s centrálním nervovým systémem mohou u náchylných pacientů mírně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Nejvyšší incidenci mezi nežádoucími účinky spojenými s terapií přípravkem AVONEX mají tzv. chřipkové (flu-like) symptomy. Mezi jejich nejčastější příznaky patří bolesti ve svalech, zvýšená teplota, pocity mrazení, pocení, astenie, bolesti hlavy a nausea. Titrace přípravku AVONEX při zahájení léčby prokázala snížení závažnosti a frekvence výskytu příznaků podobných chřipce. Tyto příznaky bývají nejvýraznější při zahájení léčby a jejich frekvence s pokračující terapií klesá.

Po aplikaci se mohou projevit přechodné neurologické symptomy podobné exacerbaci RS. Kdykoli během léčby mohou vzniknout přechodné epizody hypertonie a/nebo těžké svalové ochablosti znemožňující pohyby ovládané vůlí. Tyto epizody mají omezené trvání, vyskytují se v časové souvislosti s podáním injekcí a mohou se objevit i během následných podání.

V    některých případech jsou tyto symptomy spojeny s chřipkovými příznaky (flu-like symptomy).

Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny v pacientorocích podle následujících kategorií:

Velmi častý (>1/10 pacientoroků);

Častý (>1/100 až <1/10 pacientoroků);

Méně častý (>1/1, 000 až <1/100 pacientoroků);

Vzácný (>1/10, 000 až <1/1,000 pacientoroků);

Velmi vzácný (<1/10,000 pacientoroků);

Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Pacient-čas je součtem jednotlivých časových jednotek, kdy pacient ve studii byl vystaven přípravku AVONEX předtím, než se projevil nežádoucí účinek. Například 100 osoboroků znamená projev u 100 pacientů, kteří byli léčeni v průběhu jednoho roku nebo 200 pacientů, kteří byli léčeni půl roku.

Nežádoucí účinky zjištěné ve studiích (klinických a observačních s dobou následného sledování od dvou do šesti let) a další nežádoucí účinky zjištěné na základě spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh s neznámou frekvencí jsou uvedeny v následující tabulce.

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Vyšetření

časté

snížený počet lymfocytů, snížený počet bílých krvinek, snížený počet neutrofilů, snížený hematokrit, zvýšený draslík v krvi, zvýšený močovinový dusík v krvi

méně časté

snížený počet trombocytů

není známo

snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná hmotnost

abnormální hodnoty jaterních testů

Srdeční poruchy

není známo

kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání (viz bod 4.4), palpitace, arytmie, tachykardie

Poruchy krve a lymfatického systému

není známo

pancytopenie, trombocytopenie

vzácné

trombotická mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické purpury/hemolyticko-uremického syndromu.*

Poruchy nervového systému

velmi časté

bolest hlavy2

časté

svalová spasticita, hypestezie

není známo

neurologické symptomy, synkopa3, hypertonie, závrať, parestezie, záchvaty, migréna

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

časté

rinorea

vzácné

dušnost

není známo

plicní arteriální hypertenze^

Gastrointestinální poruchy

časté

zvracení, průjem, nausea

Poruchy kůže a podkožní tkáně

časté

vyrážka, zvýšené pocení, kontuze

méně časté

alopecie

není známo

angioneurotický edém, pruritus, vezikulární exantém, kopřivka, zhoršení psoriázy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

časté

svalová křeč, bolest šíje, myalgie2, artralgie, bolest v končetině, bolest zad, svalová ztuhlost, muskuloskeletální ztuhlost

není známo

systémový lupus erythematosus, svalová slabost, artritida

Poruchy ledvin a močových cest

vzácné

nefrotický syndrom, glomeruloskleróza (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití)

Endokrinní poruchy

není známo

hypotyreóza, hypertyreóza

Poruchy metabolismu a výživy

časté

anorexie

Infekce a infestace

není známo

absces v místě injekce1

Cévní poruchy

časté

zrudnutí

není známo

vazodilatace

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

velmi časté

chřipce se podobající symptomy, pyrexie2, zimnice2, pocení2

časté

bolest v místě injekce, erytém v místě injekce, zhmožděnina v místě injekce, astenie2, bolest, únava2, nevolnost, noční pocení

méně časté

pálení v místě injekce

není známo

reakce v místě injekce, zanícení v místě injekce celulitida' v místě injekce, nekróza v místě injekce, krvácení v místě injekce, bolest na hrudi

Poruchy imunitního systému

není známo

anafylaktická reakce, anafylaktický šok, reakce přecitlivělosti, (angioedém, dyspnoe, urtikarie a vyrážka, svědivá vyrážka)

Poruchy jater a žlučových cest

není známo

jaterní selhání (viz bod 4.4), hepatitida autoimunní hepatitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

méně časté

metroragie, menoragie

Psychiatrické poruchy

časté

deprese (viz bod 4.4), nespavost

není známo

sebevražda, psychóza, úzkostnost, zmatenost, emoční labilita

* Tyto nežádoucí účinky se vztahují k celé skupině přípravků obsahujících interferon beta (viz bod

' Znění textu pro skupinu přípravků obsahujících interferon, viz dále Plicní arteriální hypertenze.

'Byly hlášeny reakce v místě injekce včetně bolesti - zanícení a ve velmi vzácných případech absces nebo celulitida vyžadující i chirurgické ošetření.

2Frekvence výskytu je vyšší na počátku léčby.

3Po aplikaci injekce přípravku AVONEX může dojít k epizodě synkopy, za normálních okolností to je jediná epizoda, která se objeví na počátku léčby a neobjeví se při následujících aplikacích.

Plicní arteriální hypertenze

U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Příhody byly hlášeny v různých časových bodech až do několika let od zahájení léčby interferonem beta.

Pediatrická populace

Omezený počet v literatuře publikovaných údajů naznačuje, že bezpečnostní profil dospívajících ve věku od 12 do 16 let, kterým je intramuskulárně podáván přípravek AVONEX v dávce 30 mikrogramů jednou týdně, je podobný bezpečnostnímu profilu dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Pokud by k předávkování došlo, je nutno pacienta hospitalizovat, aby mohl být pečlivě sledován a v případě potřeby přiměřeně léčen.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Interferony, ATC kód: L03AB07.

Interferony tvoří rodinu přirozeně vznikajících proteinů, které produkují eukaryotické buňky v reakci na virovou infekci nebo jiné biologické induktory. Interferony jsou cytokiny zprostředkovávající antivirovou, antiproliferativní a imunomodulační aktivitu. Dosud byly rozlišeny tři hlavní formy interferonů: alfa, beta a gama. Interferony alfa a beta jsou klasifikovány jako interferony typu I, interferon gama je označován jako typ II. Tyto interferony mají částečně se překrývající, avšak jasně odlišitelné biologické aktivity. Liší se pravděpodobně i místem své syntézy uvnitř buňky.

Interferon beta je produkován různými typy buněk, včetně fibroblastů a makrofágů. Přirozený interferon beta i AVONEX (interferon beta-1a) jsou glykosylované proteiny, tvořící komplex s jednoduchým sacharidovým podílem vázaným na dusíkový atom. Je známo, že glykosylace mění stabilitu, aktivitu, biodistribuci a poločas vylučování různých účinných látek. Jak mění glykosylace účinky interferonu beta, není zatím plně známo.

Mechanismus účinku

AVONEX uplatňuje své působení prostřednictvím své vazby na specifické receptory na povrchu buněk lidského organismu. Tato vazba iniciuje složitou kaskádu intracelulárních dějů, které pak vedou k expresi celé řady interferonem indukovaných genových produktů a markerů. Patří k nim Mx protein (třída 1 hlavního histokompatibilního systému, MHC), 2’/5’-oligoadenylát syntetáza, p2-mikroglobulin a neopterin. Hladina některých z uvedených produktů byla měřena v séru a buněčných frakcích krve odebrané pacientům léčeným přípravkem AVONEX. Po intramuskulárním podání jediné dávky přípravku AVONEX zůstaly sérové koncentrace těchto produktů zvýšeny po dobu nejméně čtyř dnů a nejvýše jednoho týdne.

Zda je mechanismus účinku přípravku AVONEX v léčbě RS zprostředkováván týmiž drahami jako biologické účinky popsané výše, není dosud vzhledem k ne zcela poznané patofyziologii roztroušené sklerózy známo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost lyofilizovaného přípravku AVONEX v léčbě sclerosis multiplex byla demonstrována v placebem kontrolované studii, do níž bylo zahrnuto 301 pacientů (AVONEX, n=158; placebo, n=143) s relabující formou onemocnění charakterizovanou nejméně dvěma exacerbacemi v průběhu předchozích 3 let nebo nejméně jednou exacerbací ročně před začleněním do studie, pokud trvání onemocnění bylo kratší než 3 roky. Pacienti s EDSS 1,0 až 3,5 při vstupu byli zařazeni do klinické studie. Vzhledem k uspořádání studie byli jednotliví pacienti sledováni různě dlouhou dobu. Z pacientů léčených přípravkem AVONEX jich 150 ukončilo jeden rok a 85 dva roky studie. Kumulativní procento pacientů, u nichž došlo na konci druhého roku k progresi invalidizace (podle Kaplan-Meierovy analýzy životních tabulek) činilo 35 % u nemocných, jimž bylo podáváno placebo, a 22 % u těch, kteří byli léčeni přípravkem AVONEX. Progrese invalidizace byla hodnocena jako vzestup na škále EDSS (Expanded Disability Status Scale) o 1 bod, pokud trval minimálně šest měsíců. Bylo též prokázáno roční snížení relapsů o jednu třetinu. Tento klinický efekt byl sledován až po více než jednom roce léčby.

Dvojitě zaslepená randomizovaná studie srovnávající dávkování u 802 pacientů s recidivující roztroušenou sklerosou (AVONEX 30 mikrogramů n=402, AVONEX 60 mikrogramů n=400) neprokázala statisticky významný rozdíl ani trend v klinických nebo běžných MRI parametrech při dávce 30 mikrogramů a 60 mikrogramů.

Účinek přípravku AVONEX byl také prokázán v randomizované dvojitě zaslepené studii s 383 pacienty s diagnózou RS (AVONEX n= 193, placebo n=190) u těch, kde proběhla první demyelinizační příhoda spojená s nejméně dvěmi kompatibilními MRI lézemi. Bylo sledováno snížení rizika vzniku druhé ataky ve skupině léčené přípravkem AVONEX. Byl zaznamenán i účinek na MRI parametry. Předpokládané riziko vývoje další příhody bylo 50 % v průběhu tří let a 39 % v průběhu dvou let ve skupině s placebem a 35 % (tři roky), 21 % (dva roky) ve skupině dostávající AVONEX. V následné analýze měli pacienti s basální MRI s nejméně jednou Gd enhancující lézí a devíti T2 lézemi dvouleté riziko vzniku druhé příhody 56 % v placebové skupině a 21 % ve skupině léčené přípravkem AVONEX. Přesto i v této vysoce rizikové podskupině je dopad rané léčby přípravkem AVONEX neznámý, protože cílem studie bylo zjištění doby do vzniku další příhody, spíše než sledování dlouhodobého vývoje onemocnění. V současnosti navíc není jasně stanovena definice vysoce rizikového pacienta a je akceptován spíše konzervativní přístup, nejméně devět T2 hyperintenzních lézí na počátečním záznamu a nejméně jedna nová T2 nebo jedna nová Gd-enhancující léze na následujícím záznamu, nejméně tři měsíce po počátečním. V každém případě o léčbě se má uvažovat pouze u těch pacientů, kteří jsou klasifikovaní jako vysoce rizikoví.

Pediatrická populace

Omezený počet údajů o účinnosti/bezpečnosti přípravku AVONEX podávaného intramuskulárně v dávce 15 mikrogramů jednou týdně (n=8) ve srovnání s placebem (n=8) u pacientů sledovaných po dobu 4 let prokázal podobné výsledky, jako u dospělých, přestože se skóre EDSS za sledované 4 roky zvýšilo, což naznačuje progresi choroby. Není dostupné žádné přímé srovnání s dávkami doporučenými v současnosti pro dospělé.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil přípravku AVONEX (interferonu beta-1a) byl studován nepřímo pomocí metod umožňujících měřit antivirovou aktivitu interferonu. Tato metoda je limitována tím, že je sice citlivá vůči interferonům obecně, ale postrádá specificitu vůči interferonu beta. Alternativní analytické metody nejsou dostatečně citlivé.

Po intramuskulárním podání přípravku AVONEX dosahuje jeho sérová antivirová aktivita vrcholu za 5 až 15 hodin a poté klesá s poločasem cca 10 hodin. Po standardizaci vzhledem k rychlosti absorpce z místa injekce lze biologickou dostupnost stanovit přibližně na 40 %. Bez zmíněné standardizace je biologická dostupnost vyšší. Intramuskulární podání nelze nahradit podáním subkutánním.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita: Žádné údaje o kancerogenitě interferonu beta-1a u zvířat ani u člověka nejsou dostupné.

Chronická toxicita: Ve 26-ti týdenní studii toxicity u makaků rhesus opakované intramuskulární dávky podávané jednou týdně v kombinaci s jiným imunomodulačním přípravkem, monoklonální protilátkou proti CD40 ligandu, se neprojevila žádná imunologická odpověď na interferon beta-1a ani žádné známky toxicity.

Lokální snášenlivost: Intramuskulární podráždění po opakovaném podání do stejného místa aplikace u zvířat nebylo hodnoceno.

Mutagenní účinky: Byly provedeny relevantní, byť omezené testy na mutagenitu. Výsledky byly negativní.

Zhoršení fertility: Studie fertility a vývoje u makaků rhesus byly prováděny s příbuznou formou interferonu beta-1a. Při podávání velmi vysokých dávek byly u pokusných zvířat zjištěny negativní vlivy na ovulaci a zvýšená incidence abortů. Obdobné, na velikosti dávky závislé účinky na reprodukční schopnosti byly pozorovány rovněž u dalších forem alfa- a beta-interferonů. Nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky nebo vliv na vývoj plodu, je však třeba poznamenat, že dostupné informace, týkající se vlivu interferonu beta-1a na peri- a postnatální vývoj jsou omezené.

Nejsou známé žádné informace o ovlivnění mužské fertility interferonem beta-1a.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Trihydrát octanu sodného Kyselina octová ledová Arginin-hydrochlorid Polysorbát 20 Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

CHRAŇTE PŘED MRAZEM.

AVONEX PEN obsahuje předplněnou injekční stříkačku přípravku AVONEX a musí být uchováván v chladničce.

Pokud není chladnička k dispozici, může být AVONEX PEN uchováván po dobu až jednoho týdne při pokojové teplotě (15 °C až 30 °c).

Uchovávejte AVONEX PEN ve vnitřním obalu, aby byl chráněn před světlem (viz bod 6.5).

6.5    Druh obalu a obsah balení

Součástí jednorázového pružinového injekčního pera s názvem AVONEX PEN je předplněná injekční stříkačka přípravku AVONEX. Uvnitř pera je 1ml předplněná injekční stříkačka, vyrobená ze skla (Typ I), s bezpečnostním krytem a pístovým uzávěrem (bromobutyl) obsahující 0,5 ml roztoku.

Velikost balení: Každé předplněné pero AVONEX PEN určené pro jedno použití je uloženo v samostatné krabičce s jednou injekční jehlou a krytem pera. AVONEX PEN je dodáván v baleních obsahujících čtyři nebo dvanáct předplněných per.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze pro jedno použití: Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je obsažen uvnitř AVONEX PEN.

Po vyjmutí z chladničky je třeba nechat pero AVONEX PEN ohřát na pokojovou teplotu (15 °C - 30 °C) po dobu asi 30 minut.

K zahřátí přípravku AVONEX 30 mikrogramů injekční roztok nepoužívejte vnějších zdrojů tepla, jako je horká voda.

Jedno předplněné pero určené na jedno použití obsahuje jednu dávku přípravku AVONEX. Injekční roztok je viditelný oválným okénkem na předplněném peru AVONEX PEN. Jestliže injekční roztok obsahuje částice nebo je jiný než čirý a bezbarvý, předplněné pero nesmí být použito. Součástí je injekční jehla. Roztok neobsahuje konzervační přísadu.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/033/005

EU/1/97/033/006

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. března 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

Biogen Inc., 250 Binney Street, Cambridge, Massachusetts 02142, USA.

Biogen Inc., 5000 Davis Drive, POB 14627, Research Triangle Park, North Carolina, 27709, USA. Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Biogen (Denmark) Manufacturing ApS, Biogen Allé 1, DK-3400 Hillerad, Dánsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Držitel tohoto rozhodnutí o registraci musí informovat Evropskou komisi o marketingových plánech pro přípravek, na který se vztahuje toto rozhodnutí.

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Neuplatňuje se.

BIO-SET prezentace



1 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


AVONEX 30 mikrogramů prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok


Interferonum beta-1a


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Lahvička obsahuje 30 mikrogramů (6 mil.m.j.) interferonum beta-1a.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Lidský sérový albumin, chlorid sodný, hydrogenfosforečnan sodný a dihydrogenfosforečnan sodný.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok


Jedna dávka obsahuje: Lahvičku se zařízením BIO-SET s práškem, injekční stříkačku předplněnou vodou na injekci a jednu injekční jehlu pro intramuskulární (i.m.) podání.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Pro intramuskulární podání po rozpuštění.


Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7.    DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

CHRAŇTE PŘED MRAZEM.


10 ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11 NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


BIOGEN IDEC LTD.

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Velká Británie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


EU/1/97/033/002


13. ČÍSLO ŠARŽE


c.s.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15 NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU


avonex


1 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AVONEX 30 mikrogramů prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Interferonum beta-1a

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


BIOGEN IDEC LTD.

3 POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO SARZE č.š.:

5. JINÉ


Pro intramuskulární podání po rozpuštění.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

CHRAŇTE PŘED MRAZEM.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

AVONEX 30 mikrogramů prášek pro přípravu injekčního roztoku Interferonum beta-1a

1. m.

2.    ZPŮSOB PODÁNÍ

Viz příbalová informace.

3.    POUŽITELNOST

EXP

4.    ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.    OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

30 mikrogramů interferonum beta-1a

6^ JINÉ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Voda na injekci i.m.


2.    ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST


EXP


4. ČÍSLO SARZE


Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


1 ml


6. JINÉ



1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AVONEX 30 mikrogramů/0,5 ml injekčního roztoku Interferonum beta-1a

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje interferonum beta-1a 30 mikrogramů (6 mil.m.j.) v 0,5 ml.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Trihydrát octanu sodného, kyselina octová ledová, arginin-hydrochlorid, polysorbát 20, voda na injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Injekční roztok.

Balení se čtyřmi předplněnými injekčními stříkačkami s 0,5 ml roztoku. Balení s dvanácti předplněnými injekčními stříkačkami s 0,5 ml roztoku.

Každá injekční stříkačka je zabalena v uzavřené plastové vaničce, která rovněž obsahuje jednu injekční jehlu k intramuskulárnímu podání.

5 ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intramuskulární podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7.    DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte v chladničce.

Avonex může být uchováván po dobu až jednoho týdne při pokojové teplotě (mezi 15 °C - 30 °C). CHRAŇTE PŘED MRAZEM.

Uchovávejte v původním obalu (uzavřená plastová vanička), aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


BIOGEN IDEC LTD.

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Velká Británie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


EU/1/97/033/003 Balení po 4 EU/1/97/033/004 Balení po 12


13. ČÍSLO ŠARŽE


č.s.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU avonex

1 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AVONEX 30 mikrogramů/0,5 ml injekčního roztoku Interferonum beta-1a

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


BIOGEN IDEC LTD.

3 POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO SARZE č.s.:

5. JINÉ_

Intramuskulární podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte v chladničce.

Avonex může být uchováván po dobu až jednoho týdne při pokojové teplotě (mezi 15 °C - 30 °C). CHRAŇTE PŘED MRAZEM.

Uchovávejte v původním obalu (uzavřená plastová vanička), aby byl přípravek chráněn před světlem.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

AVONEX 30 mikrogramů/0,5 ml injekčního roztoku Interferonum beta-1a

i.m.

2.    ZPŮSOB PODÁNÍ

Viz příbalová informace. 4 POUŽITELNOST

EXP

4 ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


0,5 ml

6. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL



1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


AVONEX 30 mikrogramů/0,5 ml injekčního roztoku v předplněném peru Interferonum beta-1a


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedno předplněné pero určené pro jedno použití obsahuje interferonum beta-1a 30 mikrogramů (6 milionů mj .) v 0,5 ml roztoku.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Trihydrát octanu sodného, kyselina octová ledová, arginin-hydrochlorid, polysorbát 20, voda na injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Injekční roztok v předplněném peru.

4 předplněná pera. Jednotlivé balení obsahuje 1 předplněné pero Avonex Pen, injekční jehlu a kryt pera.

12 předplněných per. Jednotlivé balení obsahuje 1 předplněné pero Avonex Pen, injekční jehlu a kryt pera.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Intramuskulární podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému použití.


6    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7.    DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.

CHRAŇTE PŘED MRAZEM.

Avonex Pen může být uchováván po dobu až jednoho týdne při pokojové teplotě (mezi 15 °C - 30 °C).

Citlivost na světlo. Avonex Pen uchovávejte v původním obalu, aby byl chráněn před světlem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BIOGEN IDEC LTD.

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/97/033/005 Balení po 4 EU/1/97/033/006 Balení po 12

13. ČÍSLO ŠARŽE č.s.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15 NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU avonex pen

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNITŘNÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


AVONEX 30 mikrogramů/0,5 ml injekčního roztoku v předplněném peru Interferonum beta-1a


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedno předplněné pero určené pro jedno použití obsahuje interferonum beta-1a 30 mikrogramů (6 milionů mj .) v 0,5 ml roztoku.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Trihydrát octanu sodného, kyselina octová ledová, arginin-hydrochlorid, polysorbát 20, voda na injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ_

Součást vícenásobného balení. Nesmí být prodáváno samostatně. Injekční roztok v předplněném peru.

Předplněné pero Avonex Pen, injekční jehla a kryt pera.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intramuskulární podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému použití.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7.    DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8 POUŽITELNOST


EXP


9 ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte v chladničce.

CHRAŇTE PŘED MRAZEM.

Avonex Pen může být uchováván po dobu až jednoho týdne při pokojové teplotě (mezi 15 °C - 30 °C).

Citlivost na světlo. Avonex Pen uchovávejte v původním obalu, aby byl chráněn před světlem.


10 ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


BIOGEN IDEC LTD.

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Velká Británie


12 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


13 ČÍSLO ŠARŽE


č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU


avonex pen


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Štítek na předplněném peru_


1 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ


AVONEX 30 mikrogramů/0,5 ml injekčního roztoku v předplněném peru

Interferonum beta-1a

i.m.


2.    ZPŮSOB PODÁNÍ


Viz příbalová informace. 3^ POUŽITELNOST


EXP


4 ČÍSLO ŠARŽE


Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


0,5 ml


6. JINÉ


B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

AVONEX 30 mikrogramů prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

(Interferonum beta-1a)

BIO-SET

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

I když jste používali přípravek Avonex již dříve, některé informace se mohou změnit.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

(Poznámka)

Tato příbalová informace se může čas od času měnit.

Vždy, když dostanete svůj další předpis, zkontrolujte, zda nebyla tato příbalová informace aktualizována.


Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek AVONEX a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek AVONEX používat

3.    Jak se přípravek AV ONEX používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek AV ONEX uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

7.    Jak se přípravek AVONEX injekčně podává

1. Co je přípravek AVONEX a k čemu se používá Co je přípravek AVONEX

Léčivou látkou v přípravku Avonex je bílkovina zvaná interferonum beta-1a. Interferony jsou přírodní látky vytvářené ve Vašem těle, které Vás pomáhají chránit před infekcemi a nemocemi. Bílkovina v přípravku Avonex je sestavena z přesně stejných složek jako interferon beta, který se nachází v lidském organismu.

K čemu se přípravek AVONEX používá

Přípravek Avonex se používá k léčbě roztroušené sklerózy (RS). Léčba přípravkem Avonex může pomoci zabránit tomu, aby se Váš stav zhoršoval, ačkoliv RS nevyléčí.

Každý má svoji vlastní skupinu příznaků RS. Mezi ně může patřit:

-    pocit ztráty rovnováhy nebo závratě, problémy s chůzí, ztuhlost a svalové stahy, únava, pocit necitlivosti v obličeji, rukou či nohou,

-    akutní či chronická bolest, problémy s močením a střevní problémy, sexuální problémy a problémy s viděním,

-    obtíže při přemýšlení a soustředění se, deprese.

RS má rovněž tendenci čas od času znovu propuknout: to se nazývá relaps.

(Poznámka)

Přípravek Avonex nejlépe působí, když jej používáte ve stejnou dobu, jednou týdně, pravidelně. Nepřestávejte používat přípravek Avonex bez porady se svým neurologem.


Přípravek Avonex může pomoci snížit počet relapsů, které máte, a zpomalit invalidizující účinky

RS. Váš lékař Vám sdělí, jak dlouho můžete přípravek Avonex používat nebo kdy s jeho používáním přestat.

Jak přípravek AVONEX působí

Roztroušená skleróza je spojena s poškozením nervů (mozku nebo míchy). Při RS obranný systém Vašeho těla působí proti svému vlastnímu myelinu - „izolaci“, která obklopuje nervová vlákna. Když dojde k poškození myelinu, dochází k narušení přenosu zpráv mezi mozkem a ostatními částmi těla.

To způsobuje příznaky RS. Zdá se, že přípravek Avonex působí tak, že zastavuje útoky obranného systému Vašeho organismu proti myelinu.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek AVONEX používat Nepoužívejte přípravek AVONEX:

-    Jestliže jste alergický(á) na interferon beta, albumin lidského séra nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-    Jestliže jste těhotná, nezačínejte používat přípravek Avonex.

-    Jestliže trpíte závažnou depresí nebo přemýšlíte o spáchání sebevraždy.

Jestliže se Vás týká kterýkoliv ze shora uvedených případů, okamžitě to oznamte svému lékaři.

(Poznámka)

Přípravek Avonex a alergické reakce. Protože je přípravek Avonex založen na bílkovinách, je tu malá pravděpodobnost alergické reakce.

Více o depresi. Jestliže trpíte těžkou depresí nebo máte myšlenky na spáchání sebevraždy, nesmíte přípravek Avonex používat.

Jestliže máte depresi, Váš lékař Vám může přesto přípravek Avonex předepsat, ale je důležité, abyste svému lékaři sdělili, že jste měli depresi nebo jakékoliv podobné problémy nepříznivě ovlivňující Vaše nálady.


Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Avonex se poraďte se svým lékařem:

Jestliže máte nebo jste v minulosti měl(a):

-    depresi nebo problémy nepříznivě ovlivňující Vaše nálady,

-    myšlenky na spáchání sebevraždy,

Změny Vaší nálady, myšlenky na sebevraždu, pocity neobvyklého smutku, úzkosti či bezcennosti je zapotřebí okamžitě hlásit lékaři.

-    epilepsii nebo jiné záchvatovité poruchy nekontrolované medikací,

-    závažné poruchy funkce ledvin nebo jater,

-    nízký počet bílých krvinek nebo krevních destiček, což může způsobit zvýšené riziko infekce, krvácení nebo chudokrevnost,

-    srdeční problémy, které mohou způsobit příznaky, jako jsou bolest na hrudi (angina pectoris), zvláště po jakékoliv aktivitě, otoky kotníků, dechovou nedostatečnost (městnavé srdeční selhání) nebo nepravidelný srdeční rytmus (arytmie),

obraťte se na svého lékaře, jestliže budete mít jakékoliv z těchto onemocnění nebo pokud se během používání přípravku Avonex zhorší.

Během léčby se v malých cévách mohou vyskytnout krevní sraženiny. Tyto krevní sraženiny by mohly ovlivnit funkci ledvin. K tomu může dojít několik týdnů až několik let po zahájení léčby přípravkem Avonex.

Může se stát, že lékař bude chtít zkontrolovat krevní tlak, krevní obraz (počet krevních destiček) a funkci ledvin.

Oznamte svému lékaři, že používáte přípravek Avonex:

-    jestliže podstupujete vyšetření krve. Avonex může zkreslit výsledky.

(Poznámka)

Někdy bude nutné připomenout ostatnímu ošetřujícímu personálu, že jste léčeni přípravkem Avonex. Například pokud Vám budou předepsána jiná léčiva nebo podstoupíte vyšetření krve, přípravek Avonex může nepříznivě ovlivnit jiná léčiva nebo výsledky testu.


Další léčivé přípravky a přípravek AVONEX

Informujte svého lékaře, jestliže užíváte jiná léčiva, zvláště ta, která se používají k léčbě epilepsie nebo deprese, přípravek Avonex může nepříznivě ovlivňovat jiná léčiva nebo být jimi nepříznivě ovlivňován. To se týká jakýchkoliv jiných léčiv včetně těch, která jsou dostupná bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojení

Jestliže jste těhotná, nezačínejte používat přípravek Avonex.