Příbalový Leták

Avastin 25 Mg/Ml

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Avastin 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje bevacizumabum* 25 mg.

Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje bevacizumabum 100 mg.

Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje bevacizumabum 400 mg.

Doporučení pro naředění a další zacházení s léčivým přípravkem je uvedeno v bodě 6.6.

*Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka připravená technologií DNA v ovariálních buňkách čínských křečků.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirá až lehce opalescentní, bezbarvá až světle hnědá tekutina.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bevacizumab je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta v kombinaci chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluoropyrimidin.

Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2) jsou uvedeny v bodě 5.1.

Bevacizumab v kombinaci s kapecitabinem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se léčba jinou možnou chemoterapií, včetně antracyklinů a taxanů, nepovažuje za vhodnou. Pacienti, kteří byli v posledních 12 měsících léčeni režimem obsahujícím taxan a antracyklin v adjuvantním podání nemají být léčeni kombinací Avastin + kapecitabin. Další informace týkající se HER2 jsou uvedeny v bodě 5.1.

Bevacizumab přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s neresekabilním pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk.

Bevacizumab v kombinaci s erlotinibem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) (viz bod 5.1).

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny.

Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě dospělých pacientek s pokročilým (stádia III B, III C a IV dle klasifikace Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví [International Federation of Gynecology and Obstetrics - FIGO]) epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice.

Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem je indikován k léčbě dospělých pacientek s první rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého na platinu, které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF.

Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem je indikován k léčbě dospělých pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině, které nebyly léčeny více než dvěma předchozími režimy chemoterapie a které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF (viz bod 5.1).

Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně u pacientek, kterým nemůže být podaná léčba platinou, s paklitaxelem a topotekanem, je indikován k léčbě dospělých pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Přípravek Avastin musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním antineoplastických léčiv.

Dávkování

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Doporučená dávka přípravku Avastin podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg nebo 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za dva týdny nebo 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za tři týdny.

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.

Metastazující karcinom prsu

Doporučená dávka přípravku Avastin je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.

Nemalobuněčný plicní karcinom

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s chemoterapeutickvm režimem s platinou

Přípravek Avastin se podává spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou, a to až po 6 léčebných cyklů, po nichž se podává přípravek Avastin samotný až do progrese onemocnění.

Doporučená dávka přípravku Avastin je 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.

Klinický přínos u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem byl prokázán jak pro dávku 7,5 mg/kg, tak pro dávku 15 mg/kg (viz bod 5.1).

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného _plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v kombinaci s erlotinibem

Před zahájením léčby v kombinaci přípravku Avastin s erlotinibem má být proveden test mutace EGFR. Je důležité, aby byla vybrána správně validovaná a robustní metoda a tím se zabránilo falešně negativnímu nebo falešně pozitivnímu vyhodnocení.

Doporučená dávka přípravku Avastin při kombinaci s erlotinibem je 15 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou za 3 týdny ve formě i. v. infuze.

Doporučuje se, aby léčba přípravkem Avastin při kombinaci s erlotinibem pokračovala až do progrese onemocnění.

Úplné informace o dávkování a způsobu podání erlotinibu viz SPC erlotinibu.

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Doporučená dávka přípravku Avastin je 10 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou za 2 týdny ve formě intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.

Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba: Přípravek Avastin se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem, a to až po 6 léčebných cyklů, a následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem Avastin do progrese nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane nejdříve. Doporučená dávka přípravku Avastin je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.

Léčba rekurentního onemocnění citlivého na platinu: Přípravek Avastin se podává v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem v 6 až 10 cyklech a následně se pokračuje v podávání přípravku Avastin samotného až do progrese nemoci. Doporučená dávka přípravku Avastin je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.

Léčba rekurentního onemocnění rezistentního k platině: Přípravek Avastin se podává v kombinaci s jednou z následujících látek - paklitaxel, topotekan (podáván týdně) nebo pegylovaný liposomální doxorubicin. Doporučená dávka přípravku Avastin je 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Při podání přípravku Avastin v kombinaci s topotekanem (podání ve dnech 1-5, každé 3 týdny) je doporučená dávka přípravku Avastin 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 5.1, studie MO 22224).

Karcinom děložního čípku

Přípravek Avastin se podává v kombinaci s jedním z následujících režimů chemoterapie: paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan.

Doporučená dávka přípravku Avastin je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 5.1).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti: U starších pacientů není potřeba upravovat dávkování.

Pacienti sporuchou ledvin: Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin nebyla u pacientů s poruchou ledvin zkoumána (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou jater: Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin nebyla u pacientů s poruchou jater zkoumána (viz bod 5.2).

Pediatrická _ populace

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí a mladistvých nebyla stanovena. Přípravek Avastin není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. Pro registrované indikace bevacizumabu není u pediatrické populace relevantní použití. Data, která jsou v současné době dostupná, jsou uvedena v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale doporučit dávkování není možné.

Vzhledem k pochybám o účinnosti nemá být přípravek Avastin používán u dětí s rekurentním nebo progredujících gliomem vysokého stupně ve věku od 3 let do méně než 18 let (výsledky pediatrických studií viz bod 5.1).

Snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků se nedoporučuje. V případě potřeby musí být léčba buď trvale ukončena, nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4.

Způsob podání

První dávka přípravku Avastin by měla být podávána během 90 minut ve formě nitrožilní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být podávána během 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podávaná během 60 minut, všechny následující infuze mohou být podávány během 30 minut.

Nemá se podávat jako bolus v nitrožilní injekci nebo bolusovou injekcí.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku Avastin nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

•    Hypersenzitivita na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečků nebo na jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky

•    Těhotenství (viz bod 4.6)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být název a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány (nebo vyznačeny) v pacientově dokumentaci.

Gastrointestinální (GI) perforace apíštěle (viz bod 4.8)

U pacientů může být během léčby přípravkem Avastin zvýšeno riziko vzniku gastrointestinální perforace a perforace žlučníku. Intraabdominální zánětlivé procesy mohou být u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta rizikovým faktorem gastrointestinální perforace, a proto musí být těmto pacientům během léčby věnována zvýšená pozornost. Dříve provedená radiace je rizikovým faktorem gastrointestinální perforace při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku přípravkem Avastin. Všechny pacientky s GI perforací měly předchozí radiaci. Léčba by měla být trvale ukončena u pacientů, u nichž došlo ke gastrointestinální perforaci.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-0240

Při léčbě přípravkem Avastin mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vagínou a jakoukoli části GI traktu (gastrointestinálně-vaginální píštěle). Dříve provedená radiace je významným rizikovým faktorem vzniku Gl-vaginální píštěle a všechny pacientky s Gl-vaginální píštělí prodělaly předchozí radiaci. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radiace je dalším významným rizikovým faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle.

Non-GIpíštěle (viz bod 4.8)

Při léčbě přípravkem Avastin mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle.

U pacientů s tracheoesofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory -„US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” (NCI-CTCAE v.3)] trvale ukončete léčbu přípravkem Avastin. O pokračujícím použití přípravku Avastin u pacientů s jinými píštělemi jsou k dispozici jen omezené informace. V případě vnitřní píštěle nepocházející z gastrointestinálního traktu je nutno zvážit ukončení léčby přípravkem Avastin.

Komplikace při hojení ran (viz bod 4.8)

Přípravek Avastin může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných komplikací při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končící úmrtím. S léčbou by se nemělo začít dříve než po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána po chirurgickém výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace při hojení ran, musí být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba by měla být přerušena v případě podstoupení elektivní operace.

U pacientů léčených přípravkem Avastin byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fascitidy, včetně případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne nekrotizující fascitida, musí být ukončena léčba přípravkem Avastin a zahájena vhodná terapie.

Hypertenze (viz bod 4.8)

U pacientů léčených přípravkem Avastin byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje z klinických studií naznačují, že pravděpodobnost výskytu hypertenze závisí na výši dávky. Preexistující hypertenze by před zahájením léčby přípravkem Avastin měla být adekvátně korigována. Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku přípravku Avastin u pacientů s neléčenou hypertenzí na začátku léčby přípravkem Avastin. Během léčby se všeobecně doporučuje sledovat krevní tlak.

Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem na individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje u pacientů léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání přípravku Avastin by mělo být trvale ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout antihypertenzní léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (viz bod 4.8)

U pacientů léčených přípravkem Avastin byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy, která se mimo jiné může projevovat těmito známkami a příznaky: křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. K potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje ukončení terapie přípravkem Avastin a léčba specifických příznaků včetně kontroly hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení terapie přípravkem Avastin u pacientů s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

Proteinurie (viz bod 4.8)

Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby přípravkem Avastin zvýšené riziko vzniku proteinurie. Bylo prokázáno, že vznik proteinurie všech stupňů [dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” (NCI-CTCAE v.3)] může záviset na dávce přípravku Avastin. Před zahájením a během léčby přípravkem Avastin se u pacientů trpících

proteinurií doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. Proteinurie stupně 4 (nefrotický syndrom) byla pozorována až u 1,4 % pacientů léčených přípravkem Avastin. U pacientů, u kterých se vyskytne nefrotický syndrom (NCI-CTCAE v.3), je nutno léčbu trvale ukončit.

Arteriální tromboembolie (viz bod 4.8)

V    klinických studiích byla zjištěna zvýšená incidence arteriálního tromboembolie, včetně cerebrovaskulárních příhod, přechodných ischemických záchvatů a infarktů myokardu u pacientů, kterým byl podáván přípravek Avastin v kombinaci s chemoterapií, v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze chemoterapií.

Pacienti léčení přípravkem Avastin plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální tromboembolie, diabetes nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby přípravkem Avastin zvýšenou pozornost.

U pacientů, u kterých se vyskytnou arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, je nutné léčbu přípravkem Avastin ukončit.

Žilní tromboembolie (viz bod 4.8)

Při léčbě přípravkem Avastin může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických nežádoucích účinků včetně plicní embolizace.

Při léčbě přípravkem Avastin mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických příhod.

U pacientů s život ohrožujícím (stupeň 4) tromboembolickým nežádoucím účinkem včetně plicní embolizace (NCI-CTCAE v.3), má být léčba přípravkem Avastin ukončena. Pacienty s tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně < 3 (NCI-CTCAE v.3) je třeba pečlivě sledovat.

Krvácení

U pacientů léčených přípravkem Avastin je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby přípravkem Avastin vyskytne krvácení 3. nebo 4. stupně (NCI-CTCAE v.3), je nutno léčbu tímto přípravkem trvale ukončit (viz bod 4.8).

Pacienti s neléčenými metastázami v CNS byli rutinně vyloučeni z klinických studií s přípravkem Avastin na základě zobrazovacích vyšetření nebo klinických příznaků a symptomů. Riziko krvácení do CNS u takových pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických hodnoceních (viz bod 4.8). Pacienti by měli být monitorováni kvůli příznakům a symptomům krvácení do CNS a léčba přípravkem Avastin má být v případech nitrolebního krvácení přerušena.

Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti přípravku Avastin u pacientů, u kterých byla diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby přípravkem Avastin, neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby přípravkem Avastin objevila venózní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího (NCI-CTCAE v.3) při současném podávání plné dávky warfarinu a přípravku Avastin.

Plicní krvácení/hemoptýza

Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem léčení přípravkem Avastin mohou být v riziku závažného a v některých případech fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s přítomným plicním krvácením/hemoptýzou (> 2,5 ml červené krve) by neměli být přípravkem Avastin léčeni.

Městnavé srdeční selhání (viz bod 4.8)

V    klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhávání. Nálezy se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické městnavé srdeční selhávání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující onemocnění věnčitých tepen nebo městnavé srdeční selhávání, přípravkem Avastin.

Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhávání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu a byla dříve léčena antracykliny či radioterapií na levou polovinu hrudníku, nebo měla další rizikové faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.

U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence městnavého srdečního selhávání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny. Městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii. To je konsistentní s výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří nedostali současně léčbu antracykliny (NCI-CTCAE v.3) (viz bod 4.8).

Neutropenie a infekce (viz bod 4.8)

U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a přípravkem Avastin byla ve srovnání s léčbou samotnou chemoterapií pozorována zvýšená četnost závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie (včetně fatálních případů). Bylo to pozorováno zejména při léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu nebo metastazujícího karcinomu prsu kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku.

Hypersenzitivní reakce / reakce na infuzi (viz bod 4.8)

U pacientů může být riziko vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí. Během podání bevacizumabu a po jeho ukončení se doporučuje pečlivé sledování pacienta, jak je běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky. V případě reakce musí být infuze přerušena a zahájena přiměřená léčba. Systémová premedikace není vyžadována.

Osteonekróza čelisti (viz bod 4.8)

U onkologických pacientů léčených přípravkem Avastin byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti. Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena nitrožilními bisfosfonáty, u kterých je osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání přípravku Avastin a nitrožilních bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost.

Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické zákroky. Před zahájením léčby přípravkem Avastin by mělo být zváženo stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů, kteří dříve byli nebo jsou léčeni nitrožilními bisfosfonáty, by pokud možno neměly být prováděny invazivní stomatologické zákroky.

Podání do sklivce

Léková forma přípravku Avastin není určena k podání do sklivce.

Poruchy oka

Po užití přípravku Avastin připraveného z lahviček schválených k intravenóznímu podání pacientům se zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i vícečetné případy závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční endoftalmitidu, nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení sítnice, trhliny v pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení do sklivce nebo do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve ztrátu zraku různého stupně včetně trvalé slepoty.

Systémové účinky po podání do sklivce

Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF. Po injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, a existuje teoretické riziko.

Selhání vaječníků/fertility

Přípravek Avastin může narušit ženskou fertilitu (viz body 4.6 a 4.8). U žen ve fertilním věku mají proto být před zahájením léčby přípravkem Avastin prodiskutovány strategie k zachování fertility.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv protinádorových léků na farmakokinetiku bevacizumabu

Výsledky populační farmakokinetické analýzy neukázaly žádné klinicky významné interakce současně podávané chemoterapie na farmakokinetiku bevacizumabu. Nebyly ani statisticky významné, ani klinicky relevantní rozdíly v clearanci bevacizumabu u pacientů léčených přípravkem Avastin v monoterapii při srovnání s pacienty, kteří dostali přípravek Avastin v kombinaci s interferonem alfa-2a, erlotinibem nebo chemoterapií (IFL, 5-FU/LV, karboplatina/paklitaxel, kapecitabin, doxorubicin nebo cisplatina/gemcitabin).

Vliv bevacizumabu na farmakokinetiku dalších protinádorových léků

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce bevacizumabu na farmakokinetiku současně podávaného interferonu alfa-2a, erlotinibu (a jeho aktivního metabolitu OSI-420) nebo cytostatik: irinotekanu (a jeho aktivního metabolitu SN38), kapecitabinu, oxaliplatiny (která byla stanovena měřením volné a celkové platiny) a cisplatiny. Nelze stanovit jasné závěry o vlivu bevacizumabu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Kombinace bevacizumabu a sunitinib malátu

Ve dvou klinických hodnoceních u metastatického karcinomu ledviny byla u 7 z 19 pacientů léčených kombinací bevacizumabu (10 mg/kg každé 2 týdny) a sunitinib-malátu (50 mg denně) hlášena mikroangiopatická hemolytická anemie (MAHA).

MAHA je hemolytická porucha, která se může projevit fragmentací červených krvinek, anemií a trombocytopenií. U některých pacientů byly kromě toho pozorovány hypertenze (včetně hypertenzní krize), zvýšená hladina kreatininu a neurologické příznaky. Všechny tyto nálezy byly po ukončení léčby bevacizumabem a sunitinib-malátem reversibilní (viz Hypertenze, Proteinurie, Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie v bodě 4.4).

Kombinace s režimy splatinou nebo taxany (viz body 4.4 a 4.8)

Zvýšený výskyt závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce s těžkou neutropenií nebo bez ní (včetně několika případů končících smrtí) byl pozorován zejména u pacientů léčených pro nemalobuněčný plicní karcinom nebo metastazující karcinom prsu režimem s platinou nebo taxanem.

Radioterapie

Bezpečnost a účinnosti radioterapie při současném podávání přípravku Avastin nebyla stanovena.

Monoklonální protilátky proti EGFR v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s bevacizumabem Studie interakcí nebyly prováděny. Monoklonální protilátky proti EGFR nemají být podávány k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s režimem chemoterapie zahrnujícím bevacizumab. Výsledky randomizovaných studií fáze III PACCE a CAIRO-2 u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem naznačují, že užití anti-EGFR monoklonálních protilátek panitumumabu a cetuximabu v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií je ve srovnání se samotným bevacizumabem plus chemoterapií spojeno s poklesem přežití bez progrese a/nebo celkového přežití a se zvýšenou toxicitou.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby (a až 6 měsíců po jejím ukončení) používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Nejsou k dispozici údaje z klinické studie týkající se podávání přípravku Avastin těhotným ženám. Ve studiích u zvířat byla zjištěna reprodukční toxicita, včetně malformací (viz bod 5.3). Je známo, že imunoglobuliny G prostupují placentou. Předpokládá se, že přípravek Avastin inhibuje angiogenezi u plodu, a proto existuje podezření, že by mohl způsobit závažné poruchy plodu, pokud by byl podáván v průběhu těhotenství. Po uvedení přípravku na trh byly u žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky pozorovány případy fetálních abnormalit (viz bod 4.8). Přípravek Avastin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda je bevacizumab vylučován do lidského mléka. Jelikož se mateřské imunoglobuliny G vylučují do mléka a bevacizumab by mohl poškodit růst a vývoj kojence (viz bod 5.3), je nutné, aby ženy během léčby přestaly kojit a nekojily alespoň po dobu dalších šesti měsíců po podání poslední dávky přípravku Avastin.

Fertilita

Studie toxicity po opakovaném podávání u zvířat ukázaly, že bevacizumab by mohl mít negativní vliv na fertilitu žen (viz bod 5.3). Ve studii fáze III s adjuvantní léčbou pacientů s karcinomem tračníku prokázala substudie u premenopauzálních žen vyšší incidenci nových případů selhání vaječníků ve skupině s bevacizumabem v porovnání s kontrolní skupinou. Po ukončení léčby bevacizumabem se u většiny pacientek funkce vaječníků upravila. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Avastin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly však hlášeny stavy somnolence a synkopy při použití přípravku Avastin (viz tabulka 1 v bodě 4.8). Pokud se u pacientů objeví příznaky, které ovlivňují jejich zrak nebo koncentraci, nebo jejich schopnost reagovat, raději nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud příznaky neodezní.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti přípravku Avastin je stanoven na základě dat získaných u více než 5400 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích přípravek Avastin především v kombinaci s chemoterapií.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:

•    Gastrointestinální perforace (viz bod 4.4)

•    Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. (viz bod 4.4)

•    Arteriální tromboembolie (viz bod 4.4)

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených přípravkem Avastin byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolesti břicha.

Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě přípravkem Avastin je pravděpodobně závislý na dávce.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií četnosti: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním přípravku Avastin v kombinaci s různými režimy chemoterapie v různých indikacích.

Dle četnosti výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že mají příčinnou souvislost s přípravkem Avastin:

• porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií (s četností alespoň o 10 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 1-5 dle NCI-CTCAE, nebo

s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE),

•    v poregistračních studiích bezpečnosti,

•    ve spontánních hlášeních,

•    v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,

•    nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.

V    tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.

Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty post-marketingové nežádoucí účinky. Bližší informace o nežádoucích účincích při post-marketingovém použití jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii četnosti dle nejvyššího výskytu v kterékoli indikaci.

V    každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak přípravek Avastin

v kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.

Tabulka 1:    Nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu

Třída

orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně

časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Četnost není známa

Infekce a infestace

Sepse

Absces b,d

Celulitida

Infekce

Infekce močových cest

Nekrotizující fascitida a

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Febrilní neutropenie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie

Anemie

Lymfopenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita Reakce na infuzi a,b,d

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Dehydratace

Poruchy

nervového

systému

Periferní senzorická neuropatie Dysartrie Bolest hlavy Poruchy vnímání chuti

Cévní mozkové příhody Synkopa Somnolence

Syndrom

zadní

reversibilní encefalo patie a,b,d

Hypertenzní

encefalo

patie a

Poruchy oka

Porucha oka Zvýšené slzení

Třída

orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně

časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Četnost není známa

Srdeční

poruchy

Městnavé srdeční selhávání b,d Supraventrikulárn í tachykardie

Cévní poruchy

Hypertenze b,d Trombo-embolismus

(žilní) b,d

Tromboembolie

(arteriální) b,d

Krvácení b,d Hluboká žilní trombóza

Renální

trombotická

mikroangiopat

ie a,b

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dušnost

Rinitida

Plicní

krvácení/

Hemoptýza b,d

Embolie plic Epistaxe Hypoxie Dysfonie a

Plicní

hypertenze a Perforace nosní přepážky a

Gastro-

intestinální

poruchy

Rektální krvácení Stomatitida Zácpa Průjem Nauzea Zvracení Bolest břicha

Gastrointestinální

perforace b,d

Intestinální

perforace

Ileus

Obstrukce střeva Rekto-vaginální

píštěled,e

Gastrointestinální

poruchy

Proktalgie

Gastrointestin

ální

vřed a

Poruchy jater a žlučových cest

Perforace žlučníku a,b

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Komplikace s

hojením ran b,d

Exfoliativní dermatitida Suchost kůže Změny barvy kůže

Syndrom

palmoplantární

erytrodysestezie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Bolest kloubů

Píštěle b,d Myalgie Svalová slabost Bolest zad

Osteonekróza

čelisti a,b

Non-

mandibulární

osteonekrózaa,

f

Poruchy ledvin a močových cest

Proteinurie b,d

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Ovariální selhání

b,c,d

Pánevní bolest

Vrozené, familiární a genetické vady

Fetální

abnormalitya,b

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie Únava Pyrexie Bolest Zánět sliznic

Letargie

Vyšetření

Pokles tělesné hmotnosti

Pokud byly příhody zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3-5 nežádoucích účinků, byla hlášena nejvyšší četnost výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s ohledem na různé trvání léčby.

a Bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při post-marketingovém použití“.

b Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem

MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Tato skupina lékařských pojmů může zahrnovat stejnou základní

patofyziologii (např. arteriální tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují cerebrovaskulámí příhody, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinky). c Dle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.

d Bližší informace naleznete níže „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“. e Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.

f

Pozorováno pouze u pediatrické populace

Tabulka 2: Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu

Třída

orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně

časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Četnost není známa

Infekce a infestace

Sepse Celulitida Absces a,b Infekce Infekční onemocnění močových cest

Nekrotizující fascitida c

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Febrilní neutropenie Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie

Anémie

Lymfopenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita Reakce na infuzi

a,b,c

Poruchy metabolismu a

výživy

Dehydratace

Poruchy

nervového

systému

Periferní senzorická neuropatie a

Cévní mozková příhoda Synkopa Somnolence Bolest hlavy

Syndrom zadní reversibilní encefalo patie a,b,Hypertenzní encefalo

patie c

Srdeční

poruchy

Městnavé srdeční

selhávání a,b

Supra-

ventrikulární

tachykardie

Cévní poruchy

Hypertenze a,b

Trombo-

embolismus

(arteriální) a,b

Krvácení a,b Trombo-embolismus (žilní) a,Hluboká žilní trombóza

Renální

trombotická

mikroangiopatie

b,c

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Plicní

krvácení/

Hemoptýza a,b

Plicní

embolizace

Epistaxe

Dušnost

Hypoxie

Plicní

hypertenze c, Perforace nosní přepážky c

Gastrointestinál ní poruchy

Průjem Nauzea Zvracení Bolest břicha

Intestinální

perforace

Ileus

Obstrukce střeva

Rekto-vaginální

píštělec,d

Gastrointestinální

poruchy

Stomatitida

Proktalgie

Gastrointestinální

perforace a,b

Gastrointestinální

vřed c

Rektální krvácení

Třída

orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně

časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Četnost není známa

Poruchy jater a žlučových cest

Perforace žlučníku b,c

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Komplikace s

hojením ran a,b

Syndrom

palmoplantární

erytrodysestezie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Píštěle a,b Myalgie Bolest kloubů Svalová slabost Bolest zad

Osteonekróza

čelisti b,c

Poruchy ledvin a močových cest

Proteinurie a,b

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Pánevní bolest

Ovariální selhání

a,b

Vrozené, familiární a genetické vady

Fetální

abnormality3,0

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie

Únava

Bolest Letargie Zánět sliznic

V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.

Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnili hranici četnosti alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které byly pozorovány pouze při post-marketingovém použití, a proto četnost ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky jsou proto uvedeny v Tabulce 2 ve sloupci označeném „Četnost není známa“. a Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Tato skupina lékařských pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii (např. arteriální tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinky). b Bližší informace naleznete níže v kapitole „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“. c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při post-marketingovém použití“. d Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.

Popis vybraných závažných nežádoucích účinků

Perforace gastrointestinálního (GI) traktu a píštěle (viz bod 4.4)

Přípravek Avastin je spojován se závažnými případy perforace nebo píštěle gastrointestinálního traktu.

Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 % u pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem, až u 1,3 % pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, až u 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny nebo pacientek s karcinomem vaječníků při úvodní léčbě a až u 2,7 % (včetně gastrointestinálních píštělí a abscesů) pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (studie GOG-0240) byly GI perforace (všech stupňů) hlášeny u 3,2 % pacientek s dříve provedenou radiací pánve.

Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva s abdominálním abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět, způsobený buď žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou chemoterapií.

Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje 0,2 % - 1 % všech pacientů léčených přípravkem Avastin.

V    klinických studiích přípravku Avastin byly hlášeny gastrointestinální píštěle (všech stupňů)

s incidencí až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků, u pacientů s jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.

Gl-vaginální píštěle ve studii GOG-0240

Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených přípravkem Avastin a 0,9 % u kontrolní skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Četnost GI-vaginální píštěle ve skupině léčené přípravkem Avastin + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí v oblasti dříve provedené radiace (16,7 %) ve srovnání s pacientkami s rekurencí mimo oblast dřívější radiace (3,6 %). Odpovídající četnosti u kontrolní skupiny léčené samotnou chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální píštěle, mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický zákrok včetně stomie.

Non-GIpíštěle (viz bod 4.4)

Užití přípravku Avastin bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně nežádoucích účinků vedoucích k úmrtí.

V    klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (GOG-0240) byly hlášeny píštěle non-gastrointestinálně vaginální, močového měchýře nebo ženského pohlavního ústrojí u 1,8 % pacientek léčených přípravkem Avastin a 1,4 % pacientek v kontrolní skupině.

Méně časté (> 0,1 % až < 1 %) zprávy o píštělích, které postihují jiné oblasti těla než gastrointestinální trakt (například bronchopleurální a biliární píštěle) byly zaznamenány napříč různými indikacemi. Píštěle byly hlášeny rovněž z post-marketingových zkušeností.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby přípravkem Avastin, většina nežádoucích účinků se projevuje v prvých 6 měsících léčby.

Hojení ran (viz bod 4.4)

Vzhledem k tomu, že přípravek Avastin může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti, kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích fáze III.

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku nebylo v klinických studiích pozorováno zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří podstoupili větší chirurgický výkon v intervalu 28 - 60 dní před zahájením léčby přípravkem Avastin. Pokud byl nemocný léčen přípravkem Avastin v době operace, byla pozorována vyšší incidence pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se pohybovala od 10 % (4/40) do 20 % (3/15).

Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich končily úmrtím.

U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace s hojením ran stupně 3-5 (NCI-CTCAE v.3) pozorovány až u 1,1 % pacientek léčených přípravkem Avastin ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.

V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3-5 (NCI-CTCAE v.3) pozorovány až u 1,2 % pacientek v rameni s bevacizumabem oproti 0,1 % v kontrolním rameni.

Hypertenze (viz bod 4.4)

V    klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze (všech stupňů) až 42,1 % v ramenech s přípravkem Avastin ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených přípravkem Avastin pohyboval mezi 0,4 % až 17,9 %. Hypertenze stupně 4 (hypertenzní krize) se vyskytla až u 1,0 % pacientů léčených přípravkem Avastin a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou chemoterapií.

Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl podáván přípravek Avastin v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.

Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení léčby přípravkem Avastin nebo hospitalizaci.

Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.

Riziko hypertenze spojené s léčbou přípravkem Avastin nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku zahájení léčby, doprovodném onemocnění nebo doprovodné léčbě.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (viz bod 4.4)

U pacientů léčených přípravkem Avastin byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické rezonance.

U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy hypertenze (pokud je syndrom doprovázen závažnou nekontrolovanou hypertenzí). Příznaky se zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie přípravkem Avastin u pacientů s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

V    klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí.

Proteinurie (viz bod 4.4)

V    klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % až 54,7 % pacientů léčených přípravkem Avastin.

Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie k nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně 1(NCI-CTCAE v.3). Proteinurie stupně 3 byla hlášena až u 8,1 % léčených pacientů. Proteinurie stupně 4 (nefrotický syndrom) byla pozorována až u 1,4 % léčených pacientů. Před zahájením léčby přípravkem Avastin se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla proteinurie > 2 g/24 hodin k pozastavení podávání přípravku Avastin až do úpravy na < 2 g/24 hodin.

Krvácení (viz bod 4.4)

Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3-5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených přípravkem Avastin pohybovala mezi 0,4 % až 6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (GOG-0240) byly hlášeny krvácivé nežádoucí účinky stupně 3-5 až u 8,3 % pacientek léčených přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 % pacientek léčených paklitaxelem a topotekanem.

Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku onkologického onemocnění (viz níže), v menší míře se jednalo o krvácení ze sliznice (například epistaxe).

Krvácení související s nádorovým onemocněním (viz bod 4.4)

Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. Mezi možné rizikové faktory patří histologický nález dlaždicových buněk, léčba antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí radioterapie, léčba přípravkem Avastin, anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace v nádoru před léčbou nebo v jejím průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky významná korelace s krvácením, byly léčba přípravkem Avastin a histologický nález dlaždicových buněk. Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo se smíšeným typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze III vyloučeni, pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.

U pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s vyloučením predominantní dlaždicové histologie byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě přípravkem Avastin plus chemoterapií ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky stupně 3-5 byly pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených přípravkem Avastin plus chemoterapií ve srovnání s < 1 % při samotné chemoterapii (NCI-CTCAE v.3). Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza se může objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení končily fatálně.

U pacientů s nádory tlustého střeva a konečníku bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně krvácení z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související s nádorem.

Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému (CNS) u pacientů s metastázami v CNS (viz bod 4.4).

Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab, nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V explorativní retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy nádorů bylo krvácení do CNS (vždy stupně 4) během léčby bevacizumabem zaznamenáno u 3 pacientů z celkového počtu 91 (3,3 %) s metastázami v CNS, v porovnání s 1 případem (stupeň 5) z celkového počtu 96 pacientů (1 %), kteří nebyli vystaveni bevacizumabu. Ve dvou následujících studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami (do kterých bylo zařazeno přibližně 800 pacientů) byl v době průběžné analýzy hlášen jeden případ krvácení do CNS stupně 2 u 83 subjektů léčených bevacizumabem (1,2 %) (NCI-CTCAE v.3).

Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % přípravkem Avastin léčených pacientů. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně než 5 minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny léčby přípravkem Avastin. Dle klinických dat o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže (např. epistaxe) může být závislá na dávce.

Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení v ústní dutině nebo vaginální krvácení.

Tromboembolie (viz bod 4.4)

Arteriální tromboembolie: U pacientů léčených přípravkem Avastin byla napříč klinickými studiemi pozorována zvýšená incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně cerebrovaskulárních příhod, infarktů myokardu, přechodných ischemických záchvatů a dalších arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků.

V    klinických studiích se celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků

v ramenech s přípravkem Avastin dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech s chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených přípravkem Avastin ve srovnání s 0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických záchvatů) se vyskytly až u 2,7 % pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl hlášen u až 1,4 % pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou.

Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila přípravek Avastin v kombinaci s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku, kteří nebyli kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky pozorovány u 11 % (11/100) pacientů ve srovnání s 5,8 % (6/104) v kontrolní skupině s chemoterapií.

Žilní tromboembolie: Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích byla podobná u pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty léčených v kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.

V    klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených přípravkem Avastin ve srovnání s 3,2 až 15,6 % v kontrolních ramenech.

Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 (NCI-CTCAE v.3) byly hlášeny až u 7,8 % pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou chemoterapií (napříč indikacemi, kromě přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku).

V    klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (GOG-0240), byly hlášeny žilní tromboembolické příhody stupně 3-5 až

u15,6 % pacientek léčených přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání s až 7,0 % pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.

Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku recidivy, pokud jsou léčeni přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou chemoterapií.

Městnavé srdeční selhání

V    klinických studiích s přípravkem Avastin bylo městnavé srdeční selhávání pozorováno u všech dosud hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III (AVF2119g, E2100, BO17708 a AVF3694g) u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího (NCI-CTCAE v.3) hlášeno až u 3,5 % pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,9 % v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny souběžně s bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhávání stupně 3 nebo vyššího v příslušném rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u metastazujícího karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem + placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního selhávání všech stupňů podobná v rameni s antracyklinem + přípravkem Avastin (6,2 %) a v rameni s antracyklinem + placebem (6,0 %).

U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé srdeční selhávání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.

Ve většině studií byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým srdečním selháváním stupně II-IV dle NYHA (New York Heart Association) klasifikace, u těchto pacientů proto nejsou k dispozici žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhávání.

Předchozí expozice antracykliny a/nebo ozáření levé hrudní stěny mohou být možnými rizikovými faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.

Vyšší incidence městnavého srdečního selhávání byla pozorována v klinické studii u pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní dávce vyšší než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala

rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison (R-CHOP) plus bevacizumab a R-CHOP bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhávání byla v obou ramenech vyšší, než bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí.

Hypersenzitivní reakce/reakce na infuzi (viz bod 4.4 a níže uvedené Postmarketingové zkušenosti)

V    některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci

s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s přípravkem Avastin častá (až 5 % pacientů léčených bevacizumabem).

Infekce

V    klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (GOG-0240), byly hlášeny infekce stupně 3-5 až u 24 % pacientek léčených přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek léčených paklitaxelem a topotekanem.

Selhání vaječníků/fertility (viz body 4.4 a 4.6)

Ve studii fáze III NSABP C-08 s přípravkem Avastin v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tračníku byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea trvající 3 měsíce nebo déle, hladina FSH > 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na P-HCG v séru, vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 % pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 + bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.

Laboratorní odchylky

S léčbou přípravkem Avastin může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a přítomnost bílkoviny v moči.

Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a 4 (NCI-CTCAE v.3), které se vyskytly u pacientů léčených přípravkem Avastin s rozdílem nejméně 2 % ve srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu, hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu bílých krvinek, zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR).

Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru (v rozsahu mezi 1,5-1,9násobku od výchozí hladiny), s proteinurií i bez proteinurie, souvisejí s užitím přípravku Avastin. Pozorované zvýšení kreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin u pacientů léčených přípravkem Avastin.

Další zvláštní populace

Starší pacienti

V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě přípravkem Avastin věk pacienta > 65 let spojen se zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod, přechodných ischemických záchvatů a infarktů myokardu. Dalšími účinky pozorovanými s vyšší frekvencí při léčbě přípravkem Avastin u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku < 65 let byly: leukopenie a trombocytopenie stupně 3-4 (NCI-CTCAE v.3) a neutropenie všech stupňů, průjmy, nauzea, bolesti hlavy a únava (viz bod 4.4 a 4.8 odstavec Tromboembolie). V jedné klinické studii byla incidence hypertenze stupně > 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší věkové skupiny (< 65 let). Ve studii u pacientek s rekurentním karcinomem vaječníků rezistentním k platině byly také hlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie a hypertenze a jejich výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku > 65let léčených bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.

Při léčbě přípravkem Avastin nebyla u starších pacientů (> 65 let) pozorována zvýšená incidence jiných příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního selhávání a krvácení ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let.

Pediatrická populace

Bezpečnost přípravku Avastin u dětí a mladistvých nebyla stanovena. Přípravek Avastin není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se uvádí, že u pacientů mladších 18 let léčených přípravkem Avastin byly pozorovány případy non-mandibulární osteonekrózy.

Postmarketingové zkušenosti:

Tabulka 3:    Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek (frekvence1)

Infekce a infestace

Nekrotizující fascitida, obvykle po předchozích komplikacích při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle (vzácné) (viz také bod 4.4)

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi (není známo); s následujícími možnými společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly horka/zrudnutí/vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost a nauzea/zvracení (viz též výše bod 4.4 a Hypersenzitivní reakce/reakce na infuzi)

Poruchy nervového systému

Hypertensní encefalopatie (velmi vzácné) (viz též bod 4.4 a Hypertenze v bodě 4.8)

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES), (vzácné) (viz též bod 4.4)

Cévní poruchy

Ledvinná trombotická mikroangiopatie, která může být klinicky manifestovaná proteinurií (není známo) při nebo bez současného podávání sunitinibu. Další informace o proteinurii viz bod 4.4 a

Proteinurie v bodě 4.8

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Perforace nosní přepážky (není známo) Plicní hypertenze (není známo) Dysfonie (časté)

Gastrointestinální

poruchy

Gastrointestinální vřed (není známo)

Poruchy jater a žlučových cest

Perforace žlučníku (není známo)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

U pacientů léčených přípravkem Avastin byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky osteonekrózy čelisti, zejména expozicí nitrožilními bisfosfonáty a/nebo anamnézou stomatologického onemocnění, které vyžadovalo invazivní stomatologické zákroky (viz také bod 4.4)

U pediatrických pacientů léčených přípravkem Avastin byly hlášeny případy non-mandibulární osteonekrózy (viz bod 4.8, Pediatrická populace).

Vrozené, dědičné a genetické vady

U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány případy fetálních abnormalit (viz bod 4.6)

* pokud je frekvence uvedena, byla odvozena z dat z klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Po podání nejvyšší testované dávky (20 mg/kg tělesné hmotnosti, podávané nitrožilně každé 2 týdny) se u několika pacientů objevila silná migréna.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: protinádorové a imunomodulační léčivé přípravky, protinádorové léčivé přípravky, jiné protinádorové léčivé přípravky, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC07

Mechanismus účinku

Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), klíčový mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2) na povrchu endotelových buněk. Neutralizace biologické aktivity vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.

Farmakodynamické účinky

Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů u nahých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně rakoviny tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická, účinnost.

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky (5 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za dva týdny) při léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na podávání fluoropyrimidinu. Přípravek Avastin byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy: 1

Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první (NO16966), ve druhé linii bez předchozí léčby bevacizumabem (E3200) a ve druhé linii po progresi onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem (ML18147). V těchto studiích byl bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabin/oxaliplatina) a fluoropyrimidin/irinotekan a fluoropyrimidin/oxaliplatina:

•    NO16966: Přípravek Avastin 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s orálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou (XELOX) nebo Avastin 5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus 5-fluorouracilem podaným jako bolus a následnou infuzí 5-fluorouracilu, a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4).

•    E3200: Přípravek Avastin 10 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus 5-fluorouracilem podaným jako bolus a následnou infuzí 5-fluorouracilu, a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientů dosud neléčených bevacizumabem.

•    ML18147: Přípravek Avastin 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny nebo Avastin

7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluoropyrimidinem/irinotekanem nebo fluoropyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.

AVF2107g

Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s účinnou léčbou jako kontrolou hodnotící působení přípravku Avastin v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin: kombinace IFL + placebo (skupina 1), nebo kombinace IFL + Avastin (5 mg/kg jednou za 2 týdny, skupina 2). Třetí skupina 110 pacientů užívala kombinaci bolus 5-FU/FA + Avastin (skupina 3). Tak, jak bylo stanoveno na začátku, do skupiny 3 se již nezařazovali noví pacienti, jakmile byla stanovena bezpečnost léčby přípravkem Avastin s režimem IFL a následně uznána za přijatelnou. Se všemi léčbami se pokračovalo až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii a 28,4 % podstoupilo chemoterapii.

Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití. Přidání přípravku Avastin k IFL způsobilo statisticky významné prodloužení celkové doby přežívání, doby přežití bez progrese a celkové četnosti odpovědí (viz Tabulka 4). Klinický přínos, měřeno celkovým přežíváním, byl zaznamenán u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění.

Výsledky týkající se účinnosti přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny v Tabulce 4.

AVF2107g

Skupina 1 IFL + placebo

Skupina 2 IFL + Avastin3

Počet pacientů

411

402

Celkové přežití

Medián (měsíce)

15,6

20,3

95 % interval spolehlivosti

14,29 - 16,99

18,46 - 24,18

Poměr rizikb

0,660

(p = 0,00004)

Doba přežití bez progrese

Medián (měsíce)

6,2

10,6

Poměr rizik

0,54

( p < 0,0001)

Celková četnost odpovědí

Četnost (%)

34,8

44,8

(p = 0,0036)

a 5 mg/kg každé 2 týdny b Vztažený ke kontrolní skupině

U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 (5-FU/FA + Avastin), byla před ukončením tohoto ramene střední doba celkového přežití 18,3 měsíce a střední doba bez progrese onemocnění 8,8 měsíců.

AVF2192g

Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, s účinnou léčbou jako kontrolou, klinickou studii fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost léčby přípravkem Avastin v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny užívající kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině užívali kombinaci 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Přidání 5 mg/kg přípravku Avastin jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, významně delší období přežívání bez progrese onemocnění a trend k prodloužení doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA.

AVF0780g

Jednalo se o randomizovanou, s účinnou léčbou jako kontrolou, otevřenou klinickou studii fáze II. zkoumající působení přípravku Avastin v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Průměrný věk pacientů byl 64 let, 19 % pacientů podstoupilo předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Třetí skupina 33 pacientů užívala 5-FU/FA ve formě bolusu + Avastin (10 mg/kg jednou za 2 týdny). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly četnost objektivních odpovědí na léčbu a doba přežití bez progrese onemocnění. Přidání 5 mg/kg přípravku Avastin jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, delší doba přežití bez progrese onemocnění a trend k prodloužení období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA (viz Tabulka 5). Tyto výsledky týkající se účinnosti odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.

Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g zkoumající působení přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v Tabulce 5.

AVF0780g

AVF2192g

5-FU/FA

5-FU/FA + Avastin3

5-FU/FA + Avastinb

5-FU/FA + placebo

5-FU/FA + Avastin

Počet pacientů

36

35

33

105

104

Celkové přežití

Medián (měsíce)

13,6

17,7

15,2

12,9

16,6

95 % interval spolehlivosti

10,35 - 16,95

13,63 - 19,32

Poměr rizikc

-

0,52

1,01

0,79

Hodnota p

0,073

0,978

0,16

Doba přežití bez progrese

Medián (měsíce)

5,2

9,0

7,2

5,5

9,2

Poměr rizik

0,44

0,69

0,5

Hodnota p

-

0,0049

0,217

0,0002

Celková četnost odpovědí na léčbu

Četnost (procenta)

16,7

40,0

24,2

15,2

26

95 % interval spolehlivosti

7,0 - 33,5

24,4 - 57,8

11,7 - 42,6

9,2 - 23,9

18,1 - 35,6

Hodnota p

0,029

0,43

0,055

Trvání odpovědí na léčbu

Medián (měsíce)

NR

9,3

5,0

6,8

9,2

25.-75. percentil (měsíce)

5,5 - NR

6,1 - NR

3,8 - 7,8

5,59 - 9,17

5,88 - 13,01

a 5 mg/kg jednou za 2 týdny b 10 mg/kg jednou za 2 týdny c Vztahující se ke kontrolní skupině NR = nebylo dosaženo

NO16966

Dvojitě zaslepená (pro bevacizumab) klinická studie fáze III hodnotila přípravek Avastin v dávce 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou (XELOX) podávanými v třítýdenním režimu nebo přípravek Avastin 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus 5-fluorouracilem podaným jako bolus a následnou infuzí 5-fluorouracilu a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) podávanými ve dvoutýdenním režimu. Klinické hodnocení mělo dvě části: úvodní nezaslepenou část se dvěma rameny (část I), ve které byli pacienti randomizováni do dvou různých léčebných skupin (XELOX a FOLFOX-4) a následné části 2x2 faktoriálové se 4 rameny (část II), v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). V části II byla léčba týkající se přípravku Avastin dvojitě zaslepená.

V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.

Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 (metastazující karcinom tlustého střeva a konečníku)

Léčba

Úvodní dávka

Režim

FOLFOX-4

nebo

FOLFOX-4 + Avastin

Oxaliplatina

Leukovorin

5-

Fluorouracil

85 mg/m2 i.v. 2 h

200 mg/m2 i.v. 2 h

400 mg/m2 i.v. bolus, 600 mg/m2 i.v. 22 h

Oxaliplatina den 1 Leukovorin den 1 a 2

5-fluorouracil i.v. bolus/infnze, obojí den 1 a 2

Placebo nebo Avastin

5 mg/kg i.v. 30-90 min

Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny

XELOX

nebo

XELOX+

Oxaliplatina

130 mg/m2 i.v. 2 h

Oxaliplatina den 1

Kapecitabin orálně po dobu dvou týdnů (následně jeden týden bez léčby)

Avastin

Kapecitabin

1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně

Placebo nebo Avastin

7,5 mg/kg i.v. 30-90 min

Den 1, před XELOX, každé 3 týdny

5-Fluorouracil:

i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba bez progrese onemocnění. Toto klinické hodnocení mělo dva primární cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a prokázat, že přípravek Avastin v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než chemoterapie samotná. Oba tyto primární cíle byly splněny:

•    Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem FOLFOX-4 při celkovém porovnání doby přežití bez progrese a doby celkového přežití u hodnotitelné populace, která dokončila studii podle protokolu.

•    Superiorita ramen obsahujících přípravek Avastin ve srovnání se samotnou chemoterapií byla prokázána při zhodnocení doby přežití bez progrese všech registrovaných (intent-to-treat) pacientů (Tabulka 7).

Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené přípravkem Avastin (analýza je uvedena v Tabulce 7), což je v souladu se statisticky významným prospěchem pozorovaným při souhrnné analýze.

Klíčové výsledky pro průkaz superiority (ITT populace, klinické hodnocení NO16966)

Cíle (měsíce)

FOLFOX-4 nebo XELOX + placebo (n=701)

FOLFOX-4 nebo XELOX + Bevacizumab (n=699)

Hodnota p

Primární cílový parametr

Střední doba přežití bez

8,0

9,4

0,0023

progrese**

Poměr rizik (97,5 % interval spolehlivosti)3

0,83 (0,72-0,95)

Druhotný cílový parametr

Střední doba přežití bez progrese (na léčbě)**

7,9

10,4

< 0,0001

Poměr rizik (97,5 % interval spolehlivosti)

0,63 (0,52-0,75)

Celková četnost odpovědí (hodnocení řešiteli)**

49,2 %

46,5 %

Střední doba celkového přežití*

19,9

21,2

0,0769

Poměr rizik (97,5 % interval spolehlivosti)

0,89 (0,76-1,03)

* Analýza celkového přežití dle klinických dat ke dni 31. ledna 2007 ** Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna 2006 a ve vztahu ke kontrolnímu rameni

V podskupině léčené režimem FOLFOX činila střední doba přežití bez progrese 8,6 měsíce při podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89, 97,5 % interval spolehlivosti 0,73; 1,08, p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77, 97,5 % interval spolehlivosti 0,63, 0,94, p= 0,0026.

Střední doba přežití činila 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94, 97,5 % interval spolehlivosti 0,75, 1,16, p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,4 měsíce, poměr rizik 0,84, 97,5 % interval spolehlivosti 0,68, 1,04, p = 0,0698.

ECOG E3200

Toto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo přípravek Avastin 10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus 5-fluorouracilem podaným jako bolus a následnou infuzí 5-fluorouracilu a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) podávanými každé 2 týdny u již dříve léčených pacientů (druhá linie) s pokročilým karcinomem tlustého střeva nebo konečníku. V ramenech s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v Tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla celková doba přežití definovaná jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 a 244 Avastin monoterapie). Přidání přípravku Avastin k režimu FOLFOX-4 vedlo ke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné prodloužení doby přežití bez progrese a zvýšení četnosti objektivních odpovědí (viz Tabulka 8).

E3200

FOLFOX-4

FOLFOX-

4 + Avastin3

Počet pacientů

292

293

Celkové přežití

Medián (měsíce)

10,8

13,0

95 % interval spolehlivosti

10,12 - 11,86

12,09 - 14,03

Poměr rizikb

0,751

(p = 0,0012)

Doba přežití bez progrese

Medián (měsíce)

4,5

7,5

Poměr rizikb

0,518

(p < 0,0001)

Četnost objektivních odpovědí

Četnost

8,6 %

22,2 %

(p < 0,0001)

a 10 mg/kg každé 2 týdny b Ve vztahu ke kontrolnímu rameni

Nebyl nalezen významný rozdíl doby celkového přežití u pacientů léčených přípravkem Avastin v monoterapii ve srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. Doba přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí byly v rameni s přípravkem Avastin v monoterapii horší při porovnání s ramenem FOLFOX-4.

ML18147

Toto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo přípravek Avastin 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie s fluoropyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluoropyrimidinem u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab.

Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě chemoterapií s fluoropyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluoropyrimidinem/irinotekanem (režim chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první linii) s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin.

Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie s fluoropyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab (hodnoceno 819 randomizovaných pacientů = ITT) (viz Tabulka 9).

L18147

režim chemoterapie s fluoropyrimidinem/irinotekanem nebo

fluoropyrimidinem/oxaliplatinou

režim chemoterapie s fluoropyrimidinem/irinotekanem nebo

fluoropyrimidinem/oxaliplatinou + Avastina

Počet pacientů

410

409

Celkové přežití

Medián (měsíce)

9,8

11,2

Poměr rizik (95%

interval

spolehlivosti)

0,81 (0,69-0,94)

(p = 0,0062)

Doba přežití bez progrese

Medián (měsíce)

4,1

5,7

Poměr rizik (95%

interval

spolehlivosti)

0,68 (0,59-0,78)

(p < 0,0001)

Četnost objektivních odpovědí (ORR)

Pacienti zahrnutí do analýzy

406

404

Četnost

3,9 %

5,4 %

(p = 0,3113)

a 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny

Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení přežití bez progrese. Četnost objektivních odpovědí byla v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií, zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie. Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke statisticky významnému přínosu v celkovém přežití (poměr rizik 0,751 ve studii E3200 a poměr rizik 0,81 ve studii ML18147) a přežití bez progrese (poměr rizik 0,518 ve studii E3200 a poměr rizik 0,68 ve studii ML18147). Co se týká bezpečnosti, ve srovnání se studií ML18147 byla ve studii E3200 celkově vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3-5.

Metastazující karcinom prsu

Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost přípravku Avastin v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.

Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá v indikaci:

•    Studie E2100 (paklitaxel)

•    Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 (p < 0,0001, 95% interval spolehlivosti 0,343; 0,516)

•    Studie AVF3694g (kapecitabin)

•    Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 (p = 0,0002, 95% interval spolehlivosti 0,56; 0,84)

Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG E2100

Otevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny léčené pouze paklitaxelem (90 mg/m2 i.v. infuze trvající 1 hodinu, podávaná jedenkrát týdně 3 týdny po sobě s přestávkou 4. týden) nebo do skupiny léčené paklitaxelem v kombinaci s přípravkem Avastin (10 mg/kg i.v. infuze každé dva týdny). Předchozí hormonální terapie metastazujícího onemocnění byla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň 12 měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které se účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek (90 %) HER-2 negativní onemocnění, u menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa (8 %) nebo nebyla potvrzena (2 %). Šedesát pět procent pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným přípravkem Avastin pokračovala až do progrese onemocnění. Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem tohoto klinického hodnocení byla doba přežití bez známek progrese (PFS), definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění řešiteli studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v Tabulce 10.

Doba přežití bez progrese

Hodnocení řešiteli*

Hodnocení nezávislým orgánem

Paklitaxel

(n=354)

Paklitaxel/Avastin

(n=368)

Paklitaxel

(n=354)

Paklitaxel/Avastin

(n=368)

Střední doba přežití bez progrese (měsíce)

5,8

11,4

5,8

11,3

Poměr rizik (95 % interval spolehlivosti)

0,421

(0,343; 0,516)

0,483

(0,385; 0,607)

Hodnota p

< 0,0001

< 0,0001

Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním)

Hodnocení řešiteli*

Hodnocení nezávislým orgánem

Paklitaxel

(n=273)

Paklitaxel/Avastin

(n=252)

Paklitaxel

(n=243)

Paklitaxel/Avastin

(n=229)

% pacientů s objektivní odpovědí

23,4

48,0

22,2

49,8

Hodnota p

< 0,0001

< 0,0001

* primární analýza

Celkové přežití

Paklitaxel

Paklitaxel/Avastin

(n=354)

(n=368)

Střední doba celkového

24,8

26,5

přežití (měsíce)

Poměr rizik

0,869

(95 % interval

(0,722; 1,046)

spolehlivosti)

Hodnota p

0,1374

Klinický přínos léčby přípravkem Avastin vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem specifikovaných testovaných podskupinách (včetně intervalu bez známek onemocnění, počtu metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen

(ER)).

AVF3694g

Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus přípravek Avastin nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan (paklitaxel vázaný na bílkovinu, docetaxel), režim s antracyklinem (doxorubicin/cyklofosfamid, epirubicin/cyklofosfamid, 5-fluorouracil/doxorubicin/cyklofosfamid,

5-fluorouracil/epirubicin/cyklofosfamid) podané každé 3 týdny. Přípravek Avastin nebo placebo byly podávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek (Avastin nebo placebo) každé 3 týdny do progrese nemoci, toxicity omezující léčbu nebo úmrtí. Po zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze studie, být léčeni nezaslepeným přípravkem Avastin společně se širokým spektrem léčby druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1) pacienty, kteří dostali kapecitabin v kombinaci s přípravkem Avastin nebo placebem; 2) pacienty, kteří dostali chemoterapeutický režim s taxanem nebo antracyklinem v kombinaci s přípravkem Avastin nebo placebem. Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli. Navíc byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí (IRC).

Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro dobu přežití bez progrese a četnosti odpovědí pro kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou sílu, jsou uvedeny v Tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení celkového přežití po dalších 7 měsících sledování (zemřelo přibližně 46 % pacientů). V otevřené fázi studie dostalo přípravek Avastin 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin + Avastin.

Tabulka 11:    Data o účinnosti ve studii AVF3694g: - Kapecitabin3 a Avastin/Placebo

Doba přežití bez progreseb

Hodnocení řešiteli

Nezávislé (IRC

i hodnocení

Kapecitabin + Placebo (n= 206)

Kapecitabin + Avastin (n=409)

Kapecitabin + Placebo (n= 206)

Kapecitabin + Avastin (n=409)

Střední doba přežití bez progrese (měsíce)

5,7

8,6

6,2

9,8

Poměr rizik proti rameni s placebem (95% interval spolehlivosti)

0,69 (0,56; 0,84)

0,68 (0,54; 0,86)

Hodnota p

0,0002

0,0011

Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním)b

Kapecitabin + Placebo (n= 161)

Kapecitabin + Avastin (n=325)

% pacientů s objektivní odpovědí

23,6

35,4

Hodnota p

0,0097

Celkové přežitíb

Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)

0,88 (0,69; 1,13)

Hodnota p (explorativní)

0,33


a1000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny.

bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzurována k datu posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.

Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese (hodnocená řešitelem), kdy nebyla cenzurována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný plicní karcinom

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného _plicního karcinomu v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s platinou

Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v první linii léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než z dlaždicových


buněk, byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599, kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší celkové přežití. Klinické hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg podávaná každé tři týdny, prodlužují dobu přežití bez progrese a zvyšují četnost odpovědí.

E4599

E4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící přípravek Avastin v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým (stádium IIIb s maligním pleurálním výpotkem), metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou (paklitaxel 200 mg/m2) a karboplatina AUC = 6, oba léky v i.v. infuzi (PC) podaným vždy 1.den každého třítýdenního cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s přípravkem Avastin v dávce 15 mg/kg v i.v. infuzi podané vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů chemoterapie karboplatina + paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie pokračovali pacienti v rameni Avastin plus karboplatina + paklitaxel v léčbě přípravkem Avastin v monoterapii podávaným každé 3 týdny až do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem 878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % (136/422) z celkového počtu pacientů léčených studijní medikací dostalo 7 - 12 dávek přípravku Avastin a 21,1 % (89/422) pacientů dostalo 13 a více dávek přípravku Avastin.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 12.

Tabulka 12:    Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E4599

Rameno 1

Rameno 2

Karboplatina/

Paklitaxel

Karboplatina/ Paklitaxel

+

Avastin

15 mg/kg každé 3 týdny

Počet pacientů

444

434

Celkové přežití

Medián (měsíce)

10,3

12,3

Poměr rizik

0,80 (p=0,003)

95 % interval spolehlivosti (0,69 - 0,93)

Doba přežití bez progrese

Medián (měsíce)

4,8

6,4

Poměr rizik

0,65 (p< 0,0001)

95 % interval spolehlivosti (0,56 - 0,76)

Celková četnost odpovědí

Četnost (procenta)

12,9

29,0 (p< 0,0001)

V explorativní analýze byl vliv přípravku Avastin na délku celkového přežití méně vyjádřen ve skupině pacientů, kteří neměli adenokarcinom.

BO17704

BO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s přípravkem Avastin přidaným k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně pokročilým (stádium IIIb s metastázami do nadklíčkových uzlin nebo maligním pleurálním nebo perikardiálním výpotkem), metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení doby přežití bez progrese, sekundární cílový parametr klinického hodnocení zahrnoval délku celkového přežití.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů (CG) s placebem nebo CG v kombinaci s přípravkem Avastin v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v i.v. infuzi vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále přípravek Avastin v monoterapii jednou za 3 týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 % (277 / 296) kvalifikovaných pacientů pokračovalo v léčbě přípravkem Avastin v 7. cyklu. Vysoký podíl pacientů (přibližně 62 %) nadále dostával různou, protokolem nespecifikovanou protinádorovou léčbu, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v Tabulce 13.

Tabulka 13:    Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO17704

Cisplatina/

Gemcitabin/

placebo

Cisplatina/ Gemcitabin/Avastin 7,5 mg/kg každé 3

týdny

Cisplatina/ Gemcitabin/Avastin 15 mg/kg každé 3

týdny

Počet pacientů

347

345

351

Doba přežití bez progrese

Medián (měsíce)

Poměr rizik

6,1

6,7

(p = 0.0026)

0,75

[0,62;0,91]

6,5

(p = 0.0301) 0,82

[0,68;0,98]

Celková četnost odpovědía

20,1 %

34,1 %

(p< 0,0001)

30,4 % (p=0,0023)

pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

Celkové přežití

13,1

13,6

13,4

Medián (Měsíce)

(p = 0,4203)

(p = 0,7613)

Poměr rizik

0,93

1,03

[0,78; 1,11]

[0,86, 1,23]

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v kombinaci s erlotinibem

JO25567

Studie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Avastin při přidání k erlotinibu u pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R), kteří dosud nebyli léčeni systémovou terapií pro onemocnění stadia IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) dle nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.

Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + Avastin (erlotinib 150 mg denně perorálně + Avastin [15 mg/kg i.v. každé 3 týdny]) nebo k léčbě erlotinibem (150 mg denně perorálně) v monoterapii do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Pokud nedošlo k progresi, nevedlo v rameni erlotinib + Avastin ukončení jedné složky hodnocené léčby k ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14    Výsledky účinnosti studie JO25567

erlotinib

N = 77#

erlotinib + Avastin

N = 75#

Doba přežití bez progreseA (měsíce) Medián

Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) p-hodnota

9,7

0,54 (0,3 0,0

16,0

56; 0,79)

015

Celková četnost odpovědí

Četnost (n) p-hodnota

63,6 % (49)

0,4

69,3 % (52) 951

Celkové přežití* (měsíce)

Medián

Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) p-hodnota

48,5

0,91 (0,5 0,6

48,4

>6; 1,46)

838

#    Celkem bylo randomizováno 154 pacientů (ECOG Performance Status 0 nebo1), avšak dva pacienti vystoupili ze studie před podáním jakékoli léčby

A Zaslepené nezávislé hodnocení (primární cíl definovaný protokolem)

*    Explorativní analýza: Aktualizované hodnocení celkového přežití s klinickými daty do 28. října 2015, kdy zemřelo přibližně 45 % pacientů, hodnocení celkového přežití proto nelze považovat za konečné.

Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Přípravek Avastin v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny (BO17705)

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Avastin v kombinaci s interferonem (IFN) alfa-2a ve srovnání se samotným IFN alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo randomizováno 649 pacientů (léčeno bylo 641) s hodnocením celkového zdravotního stavu dle Karnofského > 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů. U pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Přípravek Avastin v dávce 10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát týdne ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílem klinického hodnocení bylo stanovení celkového přežití, sekundární cíle zahrnovaly přežití bez progrese. Přidání přípravku Avastin k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním. Zlepšení primárního cíle celkového přežití o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné (HR=0,91). Velká část pacientů (přibližně 63 % v rameni IFN/placebo a 55 % v rameni Avastin/IFN) byla po klinickém hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně antineoplastik, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 15.

Tabulka 15:    Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO17705

BO17705

Placebo+ IFNa Bvb + IFNa

Počet pacientů

322 327

Doba přežití bez progrese Medián (měsíce)

Poměr rizik

95 % interval spolehlivosti

5,4 10,2 0,63

0,52; 0,75

(p < 0,0001)

Četnost objektivních odpovědí (%) u pacientů s měřitelným onemocněním N

Četnost odpovědí

289 306 12,8 % 31,4 %

(p < 0,0001)

a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně b Bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny

Celkové přežití

Medián (měsíce)

21,3

23,3

Poměr rizik

0,91

95 % interval spolehlivosti

0,76, 1,10

(p=0,3360)

Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, destičky, ztráta tělesné hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede k léčebnému poměru rizik 0,78 (95 % interval spolehlivosti [0,63; 0,96], p=0,0219), což ukazuje na 22 % redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s přípravkem Avastin + IFN-alfa-2a ve srovnání s ramenem s IFN-alfa-2a.

U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s přípravkem Avastin byla dávka IFN-alfa-2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem. Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace přípravku Avastin s IFN-alfa-2a hodnocené dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza podskupin. U 131 pacientů v rameni Avastin + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací Avastin + IFN-alfa-2a.

AVF2938

Randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo přípravek Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny se stejnou dávkou přípravku Avastin v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě přípravkem Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny plus placebo a 51 k léčbě přípravkem Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinibem 150 mg denně. Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem Avastin + placebo a ramenem Avastin + erlotinib (střední doba přežití bez progrese 8,5 versus 9,9 měsíce). Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití (poměr rizik 1,764, p=0,1789), doby trvání objektivní odpovědi (6,7 versus 9,1 měsíce) nebo doby do progrese příznaků (poměr rizik 1,172, p=0,5076).

AVF0890

Toto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu. Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny (n=39),

10 mg/kg každé 2 týdny (n=37) nebo k podávání placeba (n=40). Průběžná analýza prokázala významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem (poměr rizik 2,55, p< 0,001). Mezi skupinami s 3 mg/kg a placebem byl malý rozdíl doby do progrese onemocnění s hraniční významností (poměr rizik 1,26, p=0,053). Čtyři pacienti měli objektivní (částečnou) odpověď, všichni dostávali bevacizumab v dávce 10 mg/kg, celková četnost odpovědí pro dávku 10 mg/kg byla 10 %.

Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice Primární léčba karcinomu vaječníků

Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin v úvodní léčbě pacientek s epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III (GOG-0218 a BO17707), v nichž byl hodnocen vliv přidání přípravku Avastin ke karboplatině a paklitaxelu ve srovnání se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-0218

GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání přípravku Avastin k osvědčenému režimu chemoterapie (karboplatina a paklitaxel) u pacientek s pokročilým (FIGO stádium IIIB, IIIC a IV) epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů a primárním nádorem pobřišnice.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom vaječníků (např. chemoterapií, monoklonálními protilátkami, inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální léčbou) nebo radioterapií na oblast břicha nebo pánve byly ze studie vyloučeny.

Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientů následovně:

•    rameno CPP: Pět cyklů placeba (od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m2) s následným podáváním samotného placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby

•    rameno CPB 15: Pět cyklů přípravku Avastin (15 mg/kg každé 3 týdny od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m2) s následným podáváním samotného placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby

•    rameno CPB 15+: Pět cyklů přípravku Avastin (15 mg/kg každé 3 týdny od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m2) s následným podáváním samotného přípravku Avastin (15 mg/kg každé 3 týdny) po celkovou dobu až 15 měsíců léčby.

Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky (87 % ve všech třech ramenech); střední věk byl 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo

CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla epitelový karcinom vaječníků (82 % v ramenech CPP a CPB15, 85 % v rameni CPB15+), následoval primární nádor pobřišnice (16 % v rameni CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+) a karcinom vejcovodů (1 % v CPP, 3 % v CPB15, 2 % v CPB15+). Většina pacientek měla histologii serózního adenokarcinomu (85 % v CPP a v CPB15, 86 % v CPB15+). Celkem přibližně 34 % pacientek mělo FIGO stádium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stádium III s suboptimální cytoredukcí a 26 % stádium IV.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení doby přežití bez progrese.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly bevacizumab samostatně (CPB15+), měly klinicky i statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií (karboplatina a paklitaxel).

U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly v samostatné léčbě bevacizumabem (CPB 15), nebylo dosaženo klinicky významného zlepšení doby přežití bez progrese.

Výsledky této studie jsou shrnuty v Tabulce 16.

Tabulka 16:    Výsledky účinnosti ve studii GOG-0218

CPP

CPB15

CPB15+ (n = 403)

(n = 396)

(n = 393)

% pacientek s objektivní odpovědí

63,4

66,2

66,0

Hodnota p

0,2341

0,2041

Celkové přežití 6


Doba přežití bez progrese 1

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 625)

(n = 625)

(n = 623)

Střední doba přežití bez progrese (měsíce)

10,6

11,6

14,7

Poměr rizik

0,89

0,70

(95% interval spolehlivosti) 2

(0,78;1,02)

(0,61;0,81)

Hodnota p 3 4

0,0437

<0,0001

Četnost objektivních odpovědí 5

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 625)

(n = 625)

(n = 623)

Střední celkové přežití (měsíce)

40,6

38,8

43,8

Poměr rizik

(95% interval spolehlivosti) 2

1,07 (0,91;1,25)

0,88 (0,75;1,04)

Hodnota p 3

0,2197

0,0641

1    Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí), data k 25. únoru 2010.

2    Ve vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.

3    Jednostranný log-rank test hodnoty p.

4    Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.

5    Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

6    Konečná analýza celkového přežití provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září 2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

•    Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,71 (95 % interval spolehlivosti: 0,61-0,83, 1-stranný log-rank test hodnota p<0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a 14,1 měsíce v rameni CPB 15+.

•    Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli (s cenzurou při progresi dle CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progrese) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95 % interval spolehlivosti: 0,52-0,75, 1-stranný log-rank test hodnota p < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 12,0 měsíce v rameni CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.

•    Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise (s cenzurou při léčbě mimo protokol před průkazem progrese) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95 % interval spolehlivosti: 0,50-0,77, 1-stranný log-rank test hodnoty p < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 13,1 měsíce v rameni CPP a

19,1 měsíce v rameni CPB 15+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stádia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou shrnuty v Tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené v Tabulce 16.

Tabulka 17:    Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stádia nemoci a rozsahu

cytoredukce ve studii GOG-0218

Randomizované pacientky s onemocněním stádia III s optimální cytoredukcí 2,3

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 219)

(n = 204)

(n = 216)

Střední přežití bez progrese (měsíce)

12,4

14,3

17,5

Poměr rizik

0,81

0,66

(95% interval spolehlivosti)4

(0,62 - 1,05)

(0,50 - 0,86)

Randomizované pacientky s onemocněním stádia III se sub-optimální cytoredukcí 3

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 253)

(n = 256)

(n = 242)

Střední přežití bez progrese (měsíce)

10,1

10,9

13,9

Poměr rizik

0,93

0,78

(95% interval spolehlivosti)4

(0,77 - 1,14)

(0,63 - 0,96)

Randomizované pacientky s onemocněním stádia IV

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 153)

(n = 165)

(n = 165)

Střední přežití bez progrese (měsíce)

9,5

10,4

12,8

Poměr rizik

0,90

0,64

(95% interval spolehlivosti)4

(0,70 - 1,16)

(0,49 - 0,82)

</