Augmentin 1 G

Informace pro variantu: Potahovaná Tableta (14,875mg/125mg), zobrazit další 3 varianty

sp.zn.: sukls88054/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Augmentin 1 g, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje amoxicillinum trihydricum v množství odpovídajícím 875 mg amoxicillinum a kalii clavulanas v množství odpovídajícím 125 mg acidum clavulanicum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Bílé až téměř bílé potahované tablety tvaru tobolky, na obou stranách vyražené označení AC, na jedné straně půlicí rýha.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Augmentin je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých a dětí (viz body 4.2, 4.4 a

⁵¹⁾- _o

• Akutní bakteriální sinusitida (vhodným způsobem diagnostikovaná)

• Akutní zánět středního ucha

• Akutní exacerbace chronické bronchitidy (vhodným způsobem diagnostikovaná)

• Komunitně získaná pneumonie

• Cystitida

• Pyelonefritida

• Infekce kůže a měkkých tkání, zejména celulitida, pokousání zvířaty, závažný dentální absces se šířící se celulitidou

• Infekce kostí a kloubů, zejména osteomyelitida

Je třeba vzít v úvahu oficiální směrnice pro vhodné používání antibiotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávky jsou vyjádřeny poměrem obsahu amoxicilinu/kyseliny klavulanové, s výjimkou případů, kdy jsou dávky uváděny na základě obsahu individuální složky.

Při určování dávky Augmentinu k léčbě příslušné infekce v individuálním případě je třeba vzít v úvahu:

- předpokládané patogeny a jejich pravděpodobnou citlivost k antibiotiku (viz bod 4.4)

- závažnost a místo infekce

- věk, tělesnou hmotnost a renální funkce pacienta tak, jak je uvedeno níže.

Podle potřeby je možno zvážit použití alternativních typů přípravku Augmentin (např. přípravků s vyšším obsahem amoxicilinu a/nebo s rozdílným poměrem amoxicilinu a kyseliny klavulanové). Viz body 4.4 a 5.1.

Při doporučeném dávkování uvedeném níže poskytuje tato formulace přípravku Augmentin při podávání dospělým a dětem vážícím > 40 kg dvakrát denně celkovou denní dávku 1750 mg amoxicilinu/250 mg kyseliny klavulanové a při podávání třikrát denně celkovou denní dávku 2625 mg amoxicilinu/375 mg kyseliny klavulanové. Při doporučeném dávkování uvedeném níže poskytuje tato formulace přípravku Augmentin při podávání dětem vážícím < 40 kg maximální denní dávku 1000-2800 mg amoxicilinu/143-400 mg kyseliny klavulanové. Pokud je třeba podat vyšší denní dávku amoxicilinu, doporučuje se použít jiný přípravek Augmentin a vyhnout se tak podání zbytečně vysokých denních dávek kyseliny klavulanové (viz body 4.4 a 5.1).

Délka léčby závisí na odpovědi pacienta. Některé infekce (např. osteomyelitida) vyžadují delší dobu léčby.

Léčba by neměla trvat déle než 14 dní bez dalšího přehodnocení (viz též bod 4.4 zmiňující prodlouženou léčbu).

Dospělí a děti vážící >40 kg

Doporučené dávkování:

• běžné dávkování: (pro všechny indikace) jedna dávka 875 mg/125 mg užívaná dvakrát denně;

• vyšší dávkování - (zejména pro infekce jako zánět středního ucha, sinusitida, infekce dolních cest dýchacích a infekce močových cest: jedna dávka 875 mg/125 mg užívaná třikrát denně.

Děti vážící < 40kg

Děti mohou být léčeny přípravkem Augmentin ve formě tablet nebo perorální suspenze. Doporučené dávkování:

• 25 mg/3,6 mg/kg/den až 45 mg/6,4 mg/kg/den užívané ve dvou oddělených dávkách;

• Až 70 mg/10 mg/kg/den užívané ve dvou oddělených dávkách může být zváženo k léčbě některých infekcí (jako např. zánět středního ucha, sinusitida a infekce dolních cest dýchacích).

Vzhledem k tomu, že tablety není možné dělit, nesmí být děti vážící méně než 25 kg léčeny přípravkem Augmentin ve formě tablet.

V tabulce níže je uveden přehled dávek amoxicilinu a kyseliny klavulanové (v mg/kg tělesné hmotnosti), které obdrží děti vážící 25 až 40 kg po podání jedné 875 mg/125 mg tablety.______

Tělesná hmotnost [kg]	40	35	30	25	Doporučená jednotlivá dávka [mg/kg tělesné hmotnosti] (viz výše)
Amoxicilin([mg/kg tělesné hmotnosti] v jedné dávce (1 potahovaná tableta)	21,9	25,0	29,2	35,0	12,5 - 22,5 (až do 35)

Kyselina klavulanová[mg/kg tělesné hmotnosti] v jedné dávce	3,1	3,6	4,2	5,0	1,8 - 3,2 (až do 5)
(1 potahovaná tableta)

Děti vážící méně než 25 kg mají být léčeny přednostně přípravkem Augmentin ve formě perorální suspenze.

Nejsou dostupné žádné údaje o dávkování Augmentinu s poměrem léčivých látek 7:1 vyšším než 45 mg/6,4 mg/kg za den u dětí mladších než 2 roky.

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání přípravku s poměrem 7:1 dětem mladším než 2 měsíce. Pro tuto věkovou skupinu tedy nelze určit doporučené dávkování.

Starší pacienti

Není nutná žádná úprava dávkování.

Poruchy funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu (CrCl) více než 30 ml/min. není úprava dávky nutná.

U pacientů s clearance kreatininu méně než 30 ml/min se podávání Augmentinu s poměrem amoxicilinu a kyseliny klavulanové 7:1 nedoporučuje, protože nejsou k dispozici žádné údaje o doporučeném dávkování.

Jaterní poškození

Přípravek je třeba podávat s opatrností a sledovat v pravidelných intervalech funkce jater (viz body 4.3 a 4.4).

Způsob podání

Augmentin je určen pro perorální podání.

Doporučuje se užívat přípravek na začátku jídla, aby se minimalizovala potenciální gastrointestinální nesnášenlivost a optimalizovala absorpce amoxicilinu/kyseliny klavulanové.

Léčba může být zahájena parenterálním podáváním dle SPC pro intravenózní lékovou formu a dále lze pokračovat v perorálním podávání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky, na peniciliny nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Závažná okamžitá reakce přecitlivělosti (např. anafylaxe) na další beta-laktamová antibiotika (např.cefalosporin, karbapenem nebo monobaktam).

Žloutenka/jaterní poškození v anamnéze vzniklé v souvislosti s užitím amoxicilinu/kyseliny klavulanové (viz bod 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Před zahájením léčby přípravkem Augmentin je nutné získat podrobnou anamnézu zejména s ohledem na předchozí hypersenzitivní reakce na penicilinová, cefalosporinová antibiotika nebo další betalaktamová antibiotika (viz. body 4.3 a 4.8).

U pacientů léčených peniciliny byly hlášeny závažné a v ojedinělých případech fatální hypersenzitivní reakce (anafylaktické). Uvedené reakce se vyskytují spíše u osob, které udávají přecitlivělost na penicilin nebo trpí atopickým ekzémem. Dojde-li k alergické reakci, musí se léčba Augmentinem ihned přerušit a zahájí se vhodná alternativní léčba.

V případě, že je prokázáno, že je infekce způsobena organismy citlivými na amoxicilin, mělo by být v souladu s oficiálními směrnicemi zváženo převedení pacienta z léčby amoxicilinem/kyselinou klavulanovou na samotný amoxicilin.

Tento typ přípravku Augmentin není vhodné podávat v případech, kdy existuje vysoké riziko, že předpokládané patogeny jsou rezistentní k beta-laktamovým

antibiotikům, přičemž snížená citlivost či rezistence není zprostředkována beta-laktamázami vnímavými k inhibici kyselinou klavulanovou. Tato prezentace by neměla být užívána k léčbě infekcí způsobených penicilin-rezistentním S. pneumoniae.

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů užívajících vysoké dávky se mohou objevit křeče (viz 4.8).

Amoxicilin/kyselina klavulanová nemá být podáván pacientům s podezřením na infekční mononukleózu, neboť po léčbě amoxicilinem byly u těchto pacientů pozorovány morbiliformní vyrážky.

Souběžné užívání allopurinolu při léčbě amoxicilinem může zvýšit pravděpodobnost výskytu alergické reakce.

Dlouhodobé podávání může vést k pomnožení necitlivých mikroorganismů.

Na začátku léčby se může objevit generalizovaný erytém s výskytem pustul doprovázený horečnatým stavem, což může být symptom akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP) (viz bod 4.8). Pokud se objeví tato reakce, je třeba ukončit léčbu přípravkem Augmentin a další podávání amoxicilinu je kontraindikováno.

U pacientů s poruchou funkce jater by měly být přípravky s obsahem amoxicilinu/kyseliny klavulanové užívány s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 4.8).

Jaterní příhody byly hlášeny zejména u mužů a starších pacientů a mohou být spojeny s prodlouženou léčbou. U dětí byly tyto příhody hlášeny velmi vzácně. V celé populaci pacientů se známky a příznaky obvykle objevují v průběhu léčby nebo krátce po skončení léčby, ale v některých případech se mohou objevit až za několik týdnů po skončení léčby. Obvykle bývají reverzibilní. Jaterní příznaky mohou být závažné a ve velmi vzácných případech byla hlášena i úmrtí. K tomu docházelo téměř vždy u pacientů se současným závažným onemocněním nebo při současném užívání léčiv se známými potenciálními nežádoucími účinky na jaterní funkce (viz bod 4.8).

Kolitida vznikající v souvislosti s léčbou antibiotiky byla hlášena téměř u všech antibiotik včetně amoxicilinu a může být lehká až život ohrožující (viz bod 4.8). Tuto diagnózu je tedy třeba mít na paměti u pacientů, u kterých se v průběhu léčby nebo po léčbě antibiotiky objeví průjem. Pokud se objeví kolitida vznikající v souvislosti s léčbou antibiotiky, léčba přípravkem Augmentin musí být okamžitě přerušena, je nutno vyhledat lékaře a musí být zahájena vhodná léčba. Podávání léčiv snižujících peristaltiku je v této situaci kontraindikováno.

Během dlouhodobé léčby se doporučuje sledovat pravidelně funkci jednotlivých orgánů a systémů,včetně ledvin, jater a krvetvorby.

U pacientů léčených Augmentinem bylo ojediněle zjištěno prodloužení protrombinového času. Užíval pacient současně antikoagulancia, je třeba jej pečlivě sledovat. Úprava dávkování perorálních antikoagulancií může být nezbytná k udržení požadované úrovně antikoagulačního účinku (viz bod 4.5 a 4.8).

U pacientů s renální insuficiencí je nutné upravit dávku podle stupně insuficience (viz bod 4.2).

U pacientů se sníženou diurézou byla velmi vzácně zaznamenána krystalurie, a to zejména při parenterální léčbě. Při podávání vysokých dávek amoxicilinu je vhodné udržovat dostatečný příjem a výdej tekutin, aby se předešlo možné amoxicilinové krystalurii.

U pacientů se zavedeným močovým katétrem je třeba pravidelně kontrolovat jeho průchodnost (viz bod 4.9).

Při určování přítomnosti glukózy v moči v průběhu léčby amoxicilinem by měly být používány enzymatické metody stanovení glukózové oxidázy, protože při použití jiných než enzymatických metod může dojít k falešně pozitivním výsledkům.

Přítomnost kyseliny klavulanové v přípravku Augmentin může vést k nespecifické vazbě IgG a albuminu na membránu červených krvinek vedoucí k falešné pozitivitě Coombsova testu. Byly hlášeny případy pozitivity testů za použití Bio-Red Laboratories Platelia Aspergillus EIA testů u pacientů užívajících amoxicilin/kyselinu klavulanovou, přičemž následně bylo zjištěno, že tito pacienti neměli infekci způsobenou Aspergillem. Byly hlášeny zkřížené reakce mezi non-Aspergillovými polysacharidy a polyfuranózami a Bio-Red Laboratories Platelia Aspergillus EIA testem. Z tohoto důvodu je třeba pozitivní výsledky těchto testů u pacientů užívajících amoxicilin/kyselinu klavulanovou posuzovat s opatrností a je třeba je potvrdit dalšími diagnostickými metodami.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia

Perorální antikoagulancia a penicilinová antibiotika jsou široce užívána v klinické praxi, aniž by byly hlášeny interakce. V odborné literatuře však nicméně byly popsány případy zvýšeného mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů dlouhodobě užívajících acenokumarol nebo warfarin a zároveň užívajících amoxicillin. Pokud je současné užívání nezbytné, musí být při současném podávání nebo po ukončení léčby amoxicillinem pečlivě monitorován protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Dále může být nezbytná úprava dávek perorálních antikoagulancií (viz bod 4.4 a 4.8).

Methotrexát

Peniciliny mohou snižovat vylučování methotrexátu, což může vest k potenciálnímu zvýšení jeho toxicity.

Probenecid

Současné podávání probenecidu se nedoporučuje. Probenecid snižuje renální tubulární sekreci amoxicilinu. Současné užití probenecidu může vést ke zvýšeným a přetrvávajícím krevním hladinám amoxicilinu, nikoliv kyseliny klavulanové.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Omezené údaje týkající se použití amoxicilinu/kyseliny klavulanové v době těhotenství nenaznačují zvýšené riziko vrozených malformací. Studie u žen s předčasnou rupturou vaku blan plodu ukázala, že může být souvislost mezi profylaktickým podáváním amoxicilinu/kyseliny klavulanové a zvýšeným rizikem nekrotizující enterokolitidy novorozenců.

Přípravek by neměl být podáván v těhotenství, pokud to lékař nepovažuje za naprosto nezbytné.

Kojení

Obě léčivé látky jsou vylučovány do mateřského mléka (není známo, zda má kyselina klavulanová nějaké účinky na kojence). Důsledkem může být výskyt průjmu a mykotických infekcí sliznic u kojenců, což někdy může vest k nutnosti přerušení kojení. V úvahu je třeba vzít možnost rizika senzibilizace. Amoxicillin/kyselina klavulanová mohou být užívány v době kojení pouze po zvážení poměru rizika a prospěchu ošetřujícím lékařem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Mohou se však objevit nežádoucí účinky (např. alergické reakce, závratě, křeče), které mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou průjem, nauzea a zvracení.

Nežádoucí účinky přípravku Augmentin zaznamenané v průběhu klinických studií a po uvedení přípravku na trh seřazené podle MedDRA systémově-orgánové klasifikace jsou uvedeny níže.

Pro určování četnosti nežádoucích účinků se používá následující terminologie.

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až <1/1000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Neznámá četnost (na základě dostupných údajů nelze odhadnout)

Infekce a infestace
Kožní a slizniční kandidóza	Časté
Přerůstání necitlivých organismů Poruchy krve a lymfatického systému	Neznámá četnost
Reverzibilní leukopenie (včetně neutropenie)	Vzácné
Trombocytop enie	Vzácné
Reverzibilní agranulocytóza	Neznámá četnost
Hemolytická anémie	Neznámá četnost
Prodloužení krvácivosti a protrombinového času¹ Poruchy imunitního systému¹⁰	Neznámá četnost
Angioneurotický edém	Neznámá četnost
Anafylaxe	Neznámá četnost
Syndrom podobný sérové nemoci	Neznámá četnost
Hypersensitivní vaskulitida Poruchy nervového systému	Neznámá četnost
Závratě	Méně časté
Bolest hlavy	Méně časté
Reverzibilní hyperaktivita	Neznámá četnost
Křeče² Poruchy gastrointestinálního systému	Neznámá četnost
Průjem	Velmi časté
Nauzea³ Zvracení	Časté Časté
Poruchy trávení	Méně časté
Kolitida spojená s léčbou antibiotiky⁴	Neznámá četnost
Černé zabarvení jazyka, který se zdá být ochlupený Poruchy jater a žlučových cest	Neznámá četnost
Zvýšení AST a/nebo ALT⁵	Méně časté
Hepatitida⁶	Neznámá četnost
Cholestatická žloutenka⁶Poruchy kůže a podkožní tkáně⁷	Neznámá četnost
Kožní vyrážka	Méně časté
Svědění	Méně časté
Kopřivka	Méně časté
Erytema multiforme	Vzácné
Stevens-Johnsonův syndrom	Neznámá četnost
Toxická epidermální nekrolýza	Neznámá četnost
Bulózní exfoliativní dermatitida	Neznámá četnost
Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)⁹	Neznámá četnost

Poruchy ledvin a močových cest
Intersticiální nefritida	Neznámá četnost
u Krystalurie	Neznámá četnost
¹ Viz bod 4.4
² Viz bod 4.4

³ Nauzea se objevuje častěji při vyšších perorálních dávkách. Pokud se objeví gastrointestinální reakce, je možno je zmírnit užíváním přípravku Augmentin těsně před jídlem.

⁴ Včetně pseudomembranózní kolitidy a hemoragické kolitidy (viz bod 4.4).

⁵ U pacientů léčených beta-laktamovými antibiotiky bylo zaznamenáno mírné zvýšení AST a/nebo ALT, význam tohoto nálezu však není znám.

⁶ Tyto nežádoucí účinky byly zaznamenány u dalších penicilinů a cefalosporinů (viz bod 4.4).

⁷ Dojde-li k výskytu hypersenzitivní kožní reakce, musí se léčba přerušit (viz bod 4.4).

⁸ Viz bod 4.9

⁹ Viz bod 4.4

¹⁰ Viz bod 4.3 a 4.4

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování

Mohou se objevit gastrointestinální příznaky a poruchy vodní a elektrolytové rovnováhy. Velmi vzácně byla zaznamenána krystalurie amoxicilinu způsobující v některých případech až renální selhání (viz bod 4.4).

U pacientů s poruchou renálních funkcí nebo u pacientů užívajících vysoké dávky se mohou objevit křeče.

Byly hlášeny případy vzniku sraženin v močovém katetru, zejména po intravenózním podání vysokých dávek. U pacientů se zavedeným močovým katétrem je třeba pravidelně kontrolovat jeho průchodnost (viz bod 4.4).

Léčba intoxikace

Gastrointestinální příznaky se léčí symptomaticky s důrazem na vodní a elektrolytovou rovnováhu. Amoxicilin/kyselina klavulanová mohou být odstraněny z oběhu hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ ÚDAJE

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kombinace penicilinů, včetně inhibitorů beta-laktamáz; ATC kód: J01CR02

Mechanismus účinku

Amoxicilin je polosyntetický penicilín (beta-laktamové antibiotikum) inhibující jeden nebo více enzymů (často označovaných jako proteiny vážící penicilin, PBPs) účastnících se biosyntetické tvorby bakteriálního peptidoglykanu, který je nedílnou strukturální součástí bakteriální buněčné stěny. Inhibice syntézy peptidoglykanu vede k oslabení buněčné stěny, obvykle následované buněčným rozpadem a bakteriální smrtí.

Amoxicilin je náchylný k degradaci pomocí beta-laktamáz produkovanými rezistentními bakteriemi a z tohoto důvodu spektrum aktivity samotného amoxicilinu neobsahuje organismy produkující tyto enzymy.

Kyselina klavulanová má beta-laktamovou strukturu podobnou penicilinům. Inaktivuje některé beta-laktamázy a tím zabraňuje inaktivaci amoxicilinu. Samotná kyselina klavulanová nevykazuje klinický využitelný antibakteriální účinek.

Vztah PK/PD

Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T>MIC) je považován za nejdůležitější parametr účinnosti amoxicilinu.

Mechanismy rezistence

Dvěma hlavními mechanismy rezistence na amoxicilin/kyselinu klavulanovou jsou:

- inaktivace bakteriálními beta-laktamázami, které nejsou inhibovány kyselinou klavulonovou, včetně tříd B, C a D

- změny v proteinech vážících penicilin vedoucí ke snížení afinity antibiotika k cílové buňce

Neprůchodnost bakteriální stěnou nebo mechanismus effluxní pumpy jsou mechanismy, které mohou způsobit nebo se podílet na bakteriální rezistenci, zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční koncentrace

Hraniční koncentrace MIC pro amoxicillin/kyselinu klavulanovou je určena Evropským výborem pro stanovení antimikrobiální účinnosti (EUCAST).

Patogen	Hraniční hodnoty citlivosti (^g/ml)¹
	Citlivé	Středně citlivé	Rezistentní
Haemophilus Influenzae¹	< 1	-	> 1
Moraxella catharrhalis¹	< 1	-	> 1
Staphylococcus aureus²	< 2	-	> 2
Koaguláza-negativní stafylokoky	< 0,25		> 0,25
Enterococcus¹	< 4	8	> 8
Streptococcus A, B, C, G⁵	< 0,25	-	> 0,25
Streptococcus pneumoniae³	< 0,5	1-2	> 2
Enterobacteriaceae^1,4	-	-	> 8
Gramnegativní anaeroby¹	< 4	8	> 8
Grampositivní anaeroby¹	< 4	8	> 8
Hraniční hodnoty vztahující se k “non-species‘^a	< 2	4-8	> 8
¹ Uváděné hladiny se týkají koncentrací amoxicillinu. Pro účely testování citlivosti se používají fixní hladiny kyseliny klavulanové 2 mg/l. Uváděné hladiny jsou hladiny pro oxacillin. ³ Hraniční hodnoty uvedené v tabulce vycházejí z hraničních hodnot pro ampicillin. ⁴ Hraniční hodnota rezistentních kmenů R>8 mg/L zaručuje, že všechny izoláty s mechanismem rezistence jsou hlášeny jako rezistentní. ⁵ Hraniční hodnoty uvedené v tabulce vycházejí z hraničních hodnot pro benzylpenicilin.

Prevalence rezistence se může u jednotlivých druhů lišit místně i časově. Informace o lokální rezistenci je proto žádoucí, zejména při léčbě závažných infekcí. Podle potřeby může být nutné vyžádat si doporučení experta v případech, kdy místní prevalence rezistence je taková, že použití léčiva je při nejmenším u některých typů infekcí sporné.

Obvykle citlivé druhy_

Aerobní grampozitivní mikroorganismy Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (citlivý na methicillin) £

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumonie*¹

Streptococcuspyogenes a další beta-hemolytické streptokoky Skupina Streptococcus viridans

Aerobní gramnegativní mikroorganismy Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida

Anaerobní mikroorganismy Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.

Druhy, u kterých může být získaná rezistence problémem Aerobní grampozitivní mikroorganismy Enterococcus faecium $

Aerobní gramnegativní mikroorganismy

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumonie

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Přirozeně rezistentní organismy_

Aerobní gramnegativní mikroorganismy Acinetobacter sp.

Citrobacter freundii Enterobacter sp.

Morganella morganii Providencia spp.

Pseudomonas sp.

Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia

Další mikroorganismy Chlamydophila pneumonie Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumonie

$ Přirozená střední citlivost v nepřítomnosti získaných mechanismů rezistence.

£ Všechny stafylokoky rezistentní na methicilin jsou rezistentní na amoxicilin/kyselinu klavulanovou.

¹ K léčbě infekcí způsobených Streptococcuspneumoniae rezistentním na penicilin, nemá být použita tato kombinace amoxicilinu/kyseliny klavulanové (viz body 4.2 a 4.4).

V některých zemích EU byly hlášeny kmeny se sníženou citlivostí, a to s frekvencí vyšší než 10%.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Amoxicilin a kyselina klavulanová jsou při fyziologickém pH zcela rozpustné ve vodě. Obě složky se po perorálním podání rychle a dobře vstřebávají. Optimální absorpce amoxicilinu/kyseliny klavulanové je dosaženo při užívání přípravku na začátku jídla. Po perorálním podání je biologická dostupnost amoxicilinu a kyseliny klavulanové přibližně 70 %. Plazmatické profily obou složek jsou podobné a čas k dosažení nejvyšších plazmatických koncentrací (Tmax) je v obou případech přibližně jedna hodina.

Výsledky farmakokinetické studie, kdy byl zdravým dobrovolníkům nalačno podáván amoxicilin/kyselina klavulanová v dávkách 875 mg/125 mg dvakrát denně, jsou shrnuty v následující tabulce.

Průměrné (± SD) hodnoty farmakokinetických parametrů
Podaná léčivá látka/léčivé látky	Dávka	^Cmax	Tmax*	^AUC (0-24h)	T 1/2
Podaná léčivá látka/léčivé látky	^(mg⁾	⁽ůg^/ml)	(h)	((lig.h/ml)	(h)
Amoxicilin
AMX/CA	875	11,64	1,50	53,52±12,3	1,19
875 mg/125 mg		± 2,78	(1,0-2,5)	1	± 0,21
Kyselina klavulanová
AMX/CA	125	2,18	1,25	10,16	0,96
875 mg/125 mg		± 0,99	(1,0-2,0)	± 3,04	± 0,12
AMX - amoxicilin, CA - kyselina klavulanová
Medián (rozmezí)

Sérové koncentrace amoxicilinu a kyseliny klavulanové dosažené po podání amoxicilinu/kyseliny klavulanové jsou srovnatelné s koncentracemi, které nacházíme po perorálním podání ekvivalentního množství samotného amoxicilinu a kyseliny klavulanové.

Distribuce

Asi 25 % celkového plazmatického množství kyseliny klavulanové a 18 % celkového plazmatického množství amoxicilinu se váže na bílkoviny. Zjevný distribuční objem je přibližně 0,3 - 0,4 l/kg pro amoxicilin a přibližně 0,2 l/kg pro kyselinu klavulanovou.

Po intravenózním podání byly amoxicilin i kyselina klavulanová nalezeny ve žlučníku, abdominální tkáni, kůži, tuku, svalovině, synoviální a peritoneální tekutině, žluči a hnisu. Amoxicilin není dostatečně distribuován do cerebrospinální tekutiny.

Ve studiích na zvířatech nebyla prokázána významná tkáňová retence metabolitů žádné z léčivých látek. Amoxicilin, podobně jako další peniciliny, může být detekován v mateřském mléce. Stopová množství kyseliny klavulanové mohou být též nalezena v mateřském mléce (viz bod 4.6).

Amoxicilin i kyselina klavulanová procházejí placentární bariérou (viz bod 4.6). Biotransformace

Amoxicilin je částečně vylučován močí ve formě neaktivní kyseliny penicilinové a to v množství odpovídajícím 10-25 % podané počáteční dávky. Kyselina klavulanová se u člověka intenzivně metabolizuje a vylučuje se močí, stolicí a ve formě kysličníku uhličitého vylučovaného plicní ventilací.

Vylučování

Amoxicilin se vylučuje převážně ledvinami, zatímco kyselina klavulanová se vylučuje ledvinami i mimoledvinnou cestou.

Amoxicillin/kyselina klavulanová má u zdravých osob průměrný eliminační poločas přibližně 1 hodinu a průměrnou celkovou clearance přibližně 25 l/hodinu. Asi 60-70 % amoxicilinu a asi 40-65 % kyseliny klavulanové se vyloučí v nezměněné formě močí během prvních 6 hodin po podání jedné tablety Augmentinu 250 mg/125 mg nebo 500 mg/125 mg. Na základě různých studií činilo ledvinné vylučování v průběhu 24 hodin 50-85 % pro amoxicilin a 27-60 % pro kyselinu klavulanovou. V případě kyseliny klavulanové je největší podíl léčiva vyloučen v průběhu prvních 2 hodin po podání.

Současné podání probenecidu prodlužuje vylučování amoxicilinu, ale neprodlužuje renální vylučování kyseliny klavulanové (viz bod 4.5).

Věk

Eliminační poločas amoxicilinu je u dětí ve věku od přibližně 3 měsíců do 2 let podobný a srovnatelný s eliminačním poločasem zaznamenaným u starších dětí a dospělých. U velmi malých dětí (včetně nedonošených novorozenců) by v prvním měsíci života neměl interval podávání překročit dvě dávky denně vzhledem k nezralosti renální cesty vylučování. Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je větší pravděpodobnost snížené renální funkce, je třeba určovat dávku s opatrností a může být užitečné sledovat renální funkce.

Pohlaví

Při perorálním podávání přípravku Augmentin zdravým mužům a ženám nemělo pohlaví významný vliv na farmakokinetiku amoxicilinu ani kyseliny klavulanové.

Porucha ledvin

Celková sérová clearance amoxicilinu/kyseliny klavulanové se snižuje proporcionálně se snižující se renální funkcí. Snížení clearance je významnější u amoxicilinu než u kyseliny klavulanové, neboť amoxicillin je vylučován ledvinami ve větší míře. Dávkování při renální insuficienci je tedy třeba upravit tak, aby se zabránilo nepřiměřené akumulaci amoxicilinu a přitom byly udrženy adekvátní hladiny kyseliny klavulanové (viz bod 4.2).

Jaterní poškození

Pacienti s poruchou jaterních funkcí musí být léčeni s opatrností a jaterní funkce by měly být monitorovány v pravidelných intervalech.

5.3 Předklinické údaje ve vztahu k bezpečnosti přípravku

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie toxicity po opakovaném podávání amoxicilinu/kyseliny klavulanové psům prokázala žaludeční podráždění a zvracení a změnu barvy jazyka.

Studie kancerogenity nebyly s amoxicilinem/kyselinou klavulanovou ani s jeho metabolity prováděny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Magnesium-stearát Sodná sůl karboxymethylškrobu Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mikrokrystalická celulóza

Potahová vrstva

Oxid titaničitý (E171)

Hypromelosa 2506/5 a 2506/15 Makrogol 4000 a 6000 Dimetikon 500

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Tablety v balení se sáčkem s desikantem mají být užity do 30 dnů po otevření sáčku.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Krabička se dvěma Al/PVC/PVdC blistry, každý blistr obsahuje 7 potahovaných tablet a je vložený do zataveného Al sáčku s desikantem.

Balení obsahuje 14 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ REGISTRACE

Beecham Group Plc., 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, Velká Británie Souběžný dovozce:

GlucoPharma s.r.o., Kladrubská 311, 199 00 Praha 9, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/644/96-C/PI/002/13

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

6.11.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

6.11.2013

- 14 -