PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

AUBAGIO 14 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje teriflunomidum 14 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 72 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Bledě až pastelově modré pětihranné potahované tablety s potiskem na jedné straně („14“) a s logem společnosti vyrytým na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek AUBAGIO je indikován k léčbě dospělých pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RS) (důležité informace týkající se skupin populace, pro které byla stanovena účinnost, jsou uvedeny v bodě 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou roztroušené sklerózy. Dávkování

Doporučovaná dávka přípravku AUBAGIO je 14 mg jednou denně.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Vzhledem k nedostatečným údajům o účinnosti a bezpečnosti má být přípravek AUBAGIO používán s opatrností u pacientů ve věku 65 a více let.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírným, středně těžkým či těžkým renálním poškozením, kteří nejsou léčeni dialýzou, není nutné provádět žádné úpravy dávkování.

Pacienti s těžkým renálním poškozením léčení dialýzou nebyli hodnoceni. Teriflunomid je v této populaci kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou jater není nutné provádět žádnou úpravu dávkování. Teriflunomid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku AUBAGIO u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 18 let nebyla stanovena. Použití teriflunomidu k léčbě roztroušené sklerózy u dětí od narození do 10 let není relevantní.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Tablety je třeba polknout vcelku a zapít vodou. Přípravek AUBAGIO lze užívat s jídlem nebo samostatně.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy C).

Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku, které během léčby teriflunomidem nepoužívají spolehlivou antikoncepci. Po ukončení léčby je nutné používat antikoncepci, dokud plazmatické hladiny neklesnou pod 0,02 mg/l (viz bod 4.6). Před začátkem léčby je nutné vyloučit těhotenství (viz bod 4.6).

Kojící ženy (viz bod 4.6).

Pacienti se závažnými imunodeficitními stavy, např. AIDS.

Pacienti s významně narušenou funkcí kostní dřeně nebo významnou anémií, leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.

Pacienti se závažnou aktivní infekcí, a to až do vyléčení tohoto stavu (viz bod 4.4).

Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, neboť u této skupiny pacientů nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje.

Pacienti se závažnou hypoproteinemií, např. s nefrotickým syndromem.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování

Před léčbou

Před zahájením léčby teriflunomidem je zapotřebí vyšetřit:

•    krevní tlak

•    alaninaminotransferázu (ALT/SGPT)

•    úplný krevní obraz včetně diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček.

Během léčby

Během léčby teriflunomidem je zapotřebí monitorovat:

•    krevní tlak

•    alaninaminotransferázu (ALT/SGPT)

•    úplný krevní obraz dle známek a příznaků (např. infekcí), které se vyskytly v průběhu léčby.

Zrychlená eliminace

Teriflunomid se z plazmy eliminuje pomalu. Bez zrychlení eliminace trvá dosažení plazmatických koncentrací nižších než 0,02 mg/l v průměru 8 měsíců. V důsledku individuálních rozdílů v clearance látky může však tento proces trvat až 2 roky. Po ukončení léčby teriflunomidem lze kdykoli použít zrychlenou eliminaci (detailní postup je uveden v bodech 4.6 a 5.2).

Účinky na játra

U pacientů léčených teriflunomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jatemích enzymů (viz bod 4.8). Tyto zvýšené hladiny se většinou objevovaly v průběhu prvních 6 měsíců od začátku léčby.

Před zahájením léčby teriflunomidem je nutné zkontrolovat hladinu jaterních enzymů. To je poté třeba opakovat každé dva týdny v průběhu prvních 6 měsíců od začátku léčby a následně pak každých 8 týdnů nebo dle klinických známek a příznaků, jakými může být např. nevysvětlená nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, anorexie nebo ikterus a/nebo přítomnost tmavé moči. Při 2 až 3násobném zvýšení ALT (SGPT) nad horní hranici normy (ULN) musí být hladina monitorována každý týden. Pokud existuje podezření na poškození jater, léčbu teriflunomidem je nutné ukončit; při zvýšených hladinách jaterních enzymů (více než 3násobek ULN) je také vhodné zvážit ukončení léčby. Riziko zvýšených jaterních enzymů při užívaní teriflunomidu může být vyšší u pacientů s již existujícím onemocněním jater, proto je třeba pečlivě monitorovat, zda se u těchto pacientů nerozvíjejí známky jaterního onemocnění.

U pacientů, kteří požívají ve větší míře alkohol, lze tento léčivý přípravek používat pouze se zvýšenou opatrností.

Jelikož se teriflunomid ve značné míře váže na proteiny a míra navázání závisí na koncentracích albuminu, u pacientů s hypoproteinemií (např. u nefrotického syndromu) se očekávají vyšší koncentrace nevázaného plazmatického teriflunomidu. Teriflunomid se nemá používat u pacientů se závažnou hypoproteinemií.

Krevní tlak

Během léčby teriflunomidem může dojít ke zvýšení krevního tlaku (viz bod 4.8). Krevní tlak je nutné zkontrolovat před zahájením léčby teriflunomidem a poté pravidelně v jejím průběhu. Zvýšený krevní tlak je třeba řešit příslušným způsobem před zahájením i v průběhu léčby teriflunomidem.

Infekce

U pacientů se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léčby teriflunomidem odložit až do vyléčení.

V    placebem kontrolovaných studiích nebyl pozorován žádný nárůst výskytu závažných infekcí ve skupině užívající teriflunomid (viz bod 4.8). Pokud se však u pacienta rozvine závažná infekce, je vzhledem

k imunomodulačnímu účinku přípravku AUBAGIO nutné zvážit pozastavení léčby a před obnovením léčby opět posoudit poměr přínosů a rizik pro daného pacienta. Vzhledem k prodlouženému poločasu vyloučení může být vhodné zvážit zrychlení eliminace pomocí kolestyraminu nebo aktivního uhlí.

Pacienty užívající přípravek AUBAGIO je nutné poučit, aby všechny příznaky infekcí hlásili lékaři. Pacienti s aktivními akutními nebo chronickými infekcemi nemají zahajovat léčbu přípravkem AUBAGIO, dokud není infekce vyléčena.

Bezpečnost přípravku AUBAGIO u jedinců s latentní tuberkulózní infekcí není známa, jelikož se screeningová vyšetření na tuberkulózu v klinických studiích systematicky neprováděla. U pacientů s pozitivními výsledky v screeningovém vyšetření na tuberkulózu je nutné infekci léčit standardními postupy před zahájením léčby přípravkem AUBAGIO.

Respirační reakce

V    klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy intersticiálních plicních onemocnění (ILD) souvisejících s teriflunomidem. ILD, potenciálně fatální onemocnění, však byly hlášeny při léčbě leflunomidem, tj. výchozí sloučeninou. ILD se může akutně objevit během léčby a riziko ILD je zvýšené u pacientů s ILD

v anamnéze, kteří byli léčeni leflunomidem.

Plicní příznaky jako perzistující kašel nebo dyspnoe mohou být v závislosti na konkrétní situaci důvodem k přerušení léčby a dalšímu vyšetření.

Hematologické účinky

Byl zjištěn mírný pokles počtu bílých krvinek o méně než 15 % od výchozích hodnot (viz bod 4.8). V rámci preventivních opatření je nutné mít při zahájení léčby přípravkem AUBAGIO k dispozici aktuální kompletní krevní obraz, včetně diferenciálního počtu bílých krvinek a trombocytů. Kompletní krevní obraz je nutné dle případných klinických známek a příznaků (např. infekce) kontrolovat také v průběhu léčby přípravkem AUBAGIO.

U pacientů s již existující anémií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s narušenou funkcí kostní dřeně nebo pacientů s rizikem útlumu funkce kostní dřeně existuje zvýšené riziko rozvoje hematologických poruch. Pokud dojde k těmto komplikacím, je nutné zvážit použití zrychlené eliminace (viz výše) pro snížení plazmatické hladiny teriflunomidu.

U závažných hematologických reakcí včetně pancytopenie je nutné léčbu přípravkem AUBAGIO a veškerou přídatnou myelosupresivní léčbu ukončit a zvážit zrychlenou eliminaci teriflunomidu.

Kožní reakce

V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných kožních reakcí (včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy).

U pacientů léčených leflunomidem, tj. výchozí sloučeninou, byly velmi vzácně také hlášeny případy lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Pokud se rozvine ulcerózní stomatitida, podávání teriflunomidu má být ukončeno. Objeví-li se kožní a/nebo slizniční reakce, které vyvolají podezření na závažné generalizované kožní reakce (Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza - Lyellův syndrom), podávání teriflunomidu a další eventuální související léčbu je nutné ukončit a ihned zahájit zrychlenou eliminaci. V takových případech pacienti nesmí být opět vystaveni účinkům teriflunomidu (viz bod 4.3).

Periferní neuropatie

Ve skupině pacientů léčených přípravkem AUBAGIO byly hlášeny případy periferní neuropatie (viz bod 4.8). Stav většiny pacientů se po přerušení léčby přípravkem AUBAGIO zlepšil. Celkový výsledek však byl značně variabilní, tj. u některých pacientů neuropatie vymizela a u některých příznaky přetrvávaly. Pokud se u pacienta užívajícího přípravek AUBAGIO rozvine potvrzená periferní neuropatie, je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem AUBAGIO a provedení zrychlené eliminace.

Vakcinace

Dvě klinické studie ukázaly, že vakcinace inaktivovaným neoantigenem (první vakcinace), nebo recall antigenem (opětovná expozice) byly bezpečné a účinné v průběhu léčby přípravkem AUBAGIO. Používání živých atenuovaných vakcín je spojené s rizikem infekcí, a proto je vhodné se mu vyhnout.

Imunosupresivní nebo imunomodulační léčba

Jelikož je leflunomid výchozí sloučeninou teriflunomidu, konkomitantní podávání teriflunomidu s leflunomidem není doporučováno.

Kombinované použití s antineoplastickou nebo imunosupresivní léčbou sloužící k léčbě RS nebylo hodnoceno. Studie bezpečnosti, ve kterých byl teriflunomid podáván konkomitantně s interferonem beta nebo glatiramer-acetátem po dobu až jednoho roku, neodhalily žádné specifické bezpečnostní problémy. Frekvence nežádoucích účinků však byla ve srovnání s monoterapií teriflunomidem vyšší. Dlouhodobá bezpečnost těchto kombinací při léčbě roztroušené sklerózy nebyla stanovena.

Převedení na léčbu přípravkem AUBAGIO nebo převedení na jiný přípravek

Na základě klinických údajů spojených s konkomitantním podáváním teriflunomidu s interferonem beta nebo s glatiramer-acetátem není vyžadováno žádné čekací období při zahájení léčby teriflunomidem po přechodu z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu, ani při zahájení léčby interferonem beta či glatiramer-acetátem po přechodu z teriflunomidu.

Vzhledem k dlouhému poločasu natalizumabu může v případě okamžitého zahájení léčby přípravkem AUBAGIO v období 2-3 měsíců od ukončení léčby natalizumabem docházet ke konkomitantní expozici, a tudíž ke konkomitantním imunitním účinkům. Z toho důvodu je při přechodu pacientů z natalizumabu na přípravek AUBAGIO nutné postupovat opatrně.

Na základě poločasu fingolimodu je třeba pacienta ponechat 6 týdnů bez léčby. Za tuto dobu se přípravek eliminuje z oběhu. Lymfocyty se vrací do normálního rozpětí 1 až 2 měsíce po ukončení léčby fingolimodem. Při zahájení léčby přípravkem AUBAGIO v tomto období dojde ke konkomitantní expozici s fingolimodem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně.

U pacientů s RS byl medián poločasu ti/_2z z přibližně 19 dnů po ukončení opakovaného podávání dávky 14 mg. Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu přípravkem AUBAGIO, dojde při zahájení jiné léčby v intervalu 5 poločasů (přibližně 3,5 měsíce, u některých pacientů eventuálně i déle) ke konkomitantní expozici přípravkem AUBAGIO. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně.

Laktosa

Protože tablety přípravku AUBAGIO obsahují laktosu, pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce jiných látek s teriflunomidem

Primární cesta biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní způsob. Silné induktory cytochromu P450 (CYP) a transportérů: Konkomitantní podávání opakovaných dávek (600 mg jednou denně po dobu 22 dnů) rifampicinu (induktor cytochromů CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), induktoru efluxních transportérů P-glykoproteinu [P-gp] a proteinu rezistentního proti rakovině prsu [BCRP] s teriflunomidem (70 mg v jedné dávce) vedlo k přibližně 40% snížení expozice teriflunomidem. Rifampicin a jiné známé silné induktory cytochromu CYP a transportérů, jako je např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), je nutné během léčby teriflunomidem používat opatrně.

Kolestyramin nebo aktivní uhlí

Doporučuje se, aby pacienti léčení teriflunomidem neužívali kolestyramin ani aktivní uhlí, pokud není přímo vyžadována urychlená eliminace. Tyto látky totiž způsobují rychlé a významné snížení plazmatické koncentrace. Za základ tohoto mechanismu je považováno přerušení enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýza teriflunomidu.

Farmakokinetické interakce teriflunomidu s jinými látkami

Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP2C8: repaglinid

Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty C_max repaglinidu (1,7násobně) a AUC (2,4násobně), což naznačuje, že teriflunomid je in vivo inhibitorem cytochromu CYP2C8. Z tohoto důvodu je během léčby teriflunomidem nutné používat opatrně léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP2C8, jako je např. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon nebo rosiglitazon.

Účinek teriflunomidu na perorální antikoncepci: 0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax ethinylestradiolu (1,58násobně) a AUC_0-24 (1,54násobně) a hodnot C_max levonorgestrelu (1,33násobně) a AUC_0-24 (1,41násobně). I když se neočekává, že interakce s teriflunomidem nepříznivým způsobem ovlivní účinnost perorální antikoncepce, je nutné zvážit výběr nebo upravení léčby perorální antikoncepcí, jež se bude v kombinaci s teriflunomidem užívat.

Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP1A2: kofein

Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke snížení průměrné hodnoty Cmax kofeinu (substrát cytochromu CYP1A2) o 18 % a AUC o 55 %. Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid může být in vivo slabým induktorem cytochromu CYP1A2. Z toho důvodu je během léčby teriflunomidem nutné používat opatrně léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP1A2 (např. duloxetin, alosetron,theofylin a tizanidin), neboť teriflunomid může snižovat jejich účinnost.

Účinek teriflunomidu na warfarin

Opakované dávky teriflunomidu neměly žádný účinek na farmakokinetiku S-warfarinu. Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid není inhibitorem ani induktorem cytochromu CYP2C9. Při podávání teriflunomidu v kombinaci s warfarinem však došlo ve srovnání se samostatným podáváním warfarinu ke 25% snížení maximálního mezinárodně normalizovaného poměru (international normalised ratio) (INR). Z tohoto důvodu se doporučuje pečlivě monitorovat INR při kombinované léčbě warfarinem a teriflunomidem.

Účinek teriflunomidu na substráty organického aniontového transportéru 3 (OAT3):

Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty C_max cefakloru (1,43násobně) a AUC (1,54násobně). Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid je in vivo inhibitorem OAT3. Z tohoto důvodu se doporučuje postupovat opatrně při podávání teriflunomidu v kombinaci se substráty OAT3, jako je např. cefaklor, benzylpenicilin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotrexát nebo zidovudin.

Účinek teriflunomidu na BCRP a/nebo substráty organického aniontového transportního polypeptidu B1 a B3 (OATP1B1/B3):

Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty C_max rosuvastatinu (2,65násobně) a AUC (2,51násobně). Toto zvýšení expozice plazmatickému rosuvastatinu však nemělo žádný zjevný vliv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při podávání rosuvastatinu v kombinaci s teriflunomidem se doporučuje snížit dávku rosuvastatinu na 50 %. Při podávání jiných substrátů BCRP (např. methotrexátu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu nebo doxorubicinu) a inhibitorů HMG-CoA reduktázy, zejména ze skupiny OATP (např. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, methotrexátu, nateglinidu, repaglinidu či rifampicinu) v kombinaci s teriflunomidem je také nutné postupovat opatrně. Je zapotřebí u pacientů pečlivě monitorovat známky a příznaky nadměrné expozice léčivými přípravky, a v případě potřeby zvážit snížení dávek těchto léčivých přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Použití u mužů

Je-li muž léčen teriflunomidem, riziko embryofetální toxicity je považováno za nízké (viz bod 5.3). Těhotenství

Údaje o podávání teriflunomidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Teriflunomid může při podávání během těhotenství způsobit u dítěte závažné vrozené vady. Teriflunomid je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku musí během léčby teriflunomidem a po ní (dokud plazmatické hladiny neklesnou pod úroveň 0,02 mg/l) používat účinnou antikoncepci. Během tohoto období by ženy měly jakékoli plány spojené se zastavením užívání nebo změnou antikoncepce prodiskutovat s ošetřujícím lékařem.

Pacientky je nutné upozornit, že pokud dojde k opoždění nástupu menses, nebo budou-li mít jakýkoli jiný důvod domnívat se, že jsou těhotné, musí ihned uvědomit lékaře, který provede těhotenský test. V případě pozitivního výsledku musí lékař s pacientkou probrat rizika spojená s těhotenstvím. Je možné, že rychlé snížení hladiny teriflunomidu v krvi zrychlenou eliminací (viz níže) při prvním opoždění menses sníží riziko pro plod.

Ženy, které užívají teriflunomid a chtějí otěhotnět, mají léčbu ukončit a doporučuje se provést zrychlenou eliminaci, aby se rychleji dosáhlo koncentrace nižší než 0,02 mg/l (viz níže):

Pokud pacientky nepodstoupí zrychlenou eliminaci, plazmatické hladiny teriflunomidu mohou být vyšší než 0,02 mg/l v průměru dalších 8 měsíců, u některých pacientů však může klesání plazmatické koncentrace pod úroveň 0,02 mg/l trvat až 2 roky. Z tohoto důvodu je vhodné změřit plazmatickou koncentraci teriflunomidu dříve, než se žena pokusí otěhotnět. Jakmile je jisté, že je plazmatická koncentrace teriflunomidu nižší než 0,02 mg/l, je nutné ji opět zkontrolovat po uplynutí alespoň 14 dnů. Pokud jsou výsledky obou měření plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko pro plod.

Další informace o testování přípravku vám podá držitel rozhodnutí o registraci nebo jeho místní zástupce (viz bod 7).

Zrychlená eliminace

Po ukončení léčby teriflunomidem:

•    po dobu 11 dnů se podává kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně; pokud pacientka dávku 8 g třikrát denně špatně toleruje, lze použít dávkování 4 g třikrát denně;

•    také lze podávat každých 12 hodin 50 g aktivního uhlí ve formě prášku po dobu 11 dnů.

Po dokončení jednoho z postupů zrychlené eliminace je třeba provést kontrolu 2 samostatnými testy v intervalu alespoň 14 dnů a po prvním dosažení plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l je nutné počkat jeden a půl měsíce. Až poté se lze pokoušet o otěhotnění.

Kolestyramin i aktivní uhlí ve formě prášku mohou ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů, a tudíž nelze při používání perorální antikoncepce zaručit spolehlivou antikoncepci během zrychlené eliminace pomocí kolestyraminu nebo aktivní uhlí ve formě prášku. Doporučuje se používat alternativní metody antikoncepce.

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly vylučování teriflunomidu do mléka. Kojící ženy proto nesmí teriflunomid užívat.

Fertilita

Výsledky studií na zvířatech neprokázaly účinek na fertilitu (viz bod 5.3). I když nejsou k dispozici údaje specifické pro člověka, neočekává se u mužů ani u žen žádný účinek na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek AUBAGIO nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

V případě výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny u leflunomidu, tj. výchozí sloučeniny (např. závratě), může být narušena pacientova schopnost koncentrovat se a správně reagovat. V takových případech by pacienti neměli řídit auta ani obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkem 2267 pacientů bylo vystaveno účinkům teriflunomidu (1155 užívalo teriflunomid v dávce 7 g a 1112 v dávce 14 mg) jednou denně 672 dní (medián trvání léčby) ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích (1045 pacientů léčených teriflunomidem v dávce 7 mg a 1002 pacientů dávkou 14 mg) a v jedné srovnávací studii s aktivní léčbou (110 pacientů v každé ze skupin léčených teriflunomidem) u pacientů s relabujícími formami RS (relabující roztroušená skleróza, RRS).

Teriflunomid je hlavním metabolitem leflunomidu. Bezpečnostní profil leflunomidu u pacientů s revmatoidní artritidou nebo psoriatickou artritidou může být relevantní při předepisování teriflunomidu pacientům s RS.

Placebem kontrolovaná analýza souhrnných údajů byla založena na výsledcích od 2047 pacientů s relabující roztroušenou sklerózou, kteří byli léčeni teriflunomidem v jedné denní dávce. V této bezpečnostní populaci byly u pacientů léčených teriflunomidem nejčastěji hlášené následující nežádoucí účinky: bolest hlavy, průjem, zvýšená hladina ALT, nauzea a alopecie. Bolest hlavy, průjem, nauzea a alopecie měly obecně mírnou až střední závažnost, přechodný charakter a pouze zřídka vedly k přerušení léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u přípravku AUBAGIO v placebem kontrolovaných studiích, které byly hlášeny pro teriflunomid 7 mg nebo 14 mg s > 1% vyšší četností než pro placebo. Četnosti jsou definovány dle následujících konvencí: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé této skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Infekce a infestace (viz bod 4.4)		Chřipka, infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest, bronchitida, sinusitida, faryngitida, cystitida, virová gastroenteritida, orální herpes, zubní infekce, laryngitida, tinea pedis				Závažné infekce včetně sepsea
Poruchy krve a lymfatického systému		Neutropenie (viz bod 4.4) Anemie	Mírná trombocyto- penie (trombocyty <100 g/l)
Poruchy imunitního systému		Mírné alergické reakce				Reakce z přecitlivělosti (okamžité nebo opožděné) včetně anafylaxe a angio-edému
Psychiatrické poruchy		Úzkost
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Parestezie, ischias, syndrom karpálního tunelu	Hypereste- zie, neuralgie, periferní neuropatie
Srdeční poruchy		Palpitace
Cévní poruchy		Hypertenze (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy					Intersticiál-ní plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy	Průjem, nauzea	Bolest horní části břicha, Zvracení, bolest zubů				Pankreati- tida, stomatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie	Vyrážka, akné				Závažné kožní reakcea
Poruchy svalové a kosterní		Muskuloskeletál-ní bolest,

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
soustavy a pojivové tkáně		myalgie, artralgie
Poruchy ledvin a močových cest		Polakisurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu		Menoragie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Bolest
Vyšetření	Zvýšená alaninamino-transferáza (ALT) (viz bod 4.4)	Zvýšená gamaglutamyl-transferáza (GGT) (viz bod 4.4), zvýšená aspartátamino-transferáza (viz bod 4.4), snížení tělesné hmotnosti, snížený počet neutrofilů (viz bod 4.4), snížený počet leukocytů (viz bod 4.4), kreatinfosfoki-náza v krvi zvýšená
Poranění, otravy a procedurální komplikace			Bolest po traumatu

*: Vychází pouze z údajů pro leflunomid ^a: Naleznete v podrobném popisu

Popis vybraných nežádoucích účinků Alopecie

Alopecie byla hlášena ve formě řídnutí vlasů, snížení hustoty vlasů a vypadávání vlasů (spojeného i nespojeného se změnou textury vlasů) u 13,9 % pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg ve srovnání se 5,1 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla popisována jako difuzní nebo generalizovaná po celém skalpu (nebyla hlášená žádná kompletní ztráta vlasů); případy se nejčastěji objevovaly během prvních 6 měsíců a u 121 ze 139 (87,1 %) pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg došlo k ústupu problému. K přerušení léčby v důsledku alopecie došlo u 1,3 % pacientů ve skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg, ve srovnání s 0,1 % ve skupině užívající placebo.

Účinky na játra

V placebem kontrolovaných studiích byly zjištěny následující skutečnosti:

Zvýšení hladiny ALT (na základě laboratorních údajů) dle výchozího stavu - bezpečnostní populace v placebem kontrolovaných studiích
	Placebo	Teriflunomid 14 mg
	(N = 997)	(N = 1002)
>3 ULN	66/994 (6,6 %)	80/999 (8,0 %)
>5 ULN	37/994 (3,7 %)	31/999 (3,1 %)
>10 ULN	16/994 (1,6 %)	9/999 (0,9 %)
>20 ULN	4/994 (0,4 %)	3/999 (0,3 %)
ALT >3 ULN a TBILI >2 ULN	5/994 (0,5 %)	3/999 (0,3 %)

Mírné zvýšení transaminázy a hodnota ALT nižší nebo rovnající se 3násobku ULN byla častěji pozorována ve skupině léčené teriflunomidem než ve skupině s placebem. Frekvence zvýšení nad 3násobek ULN a více byla v léčebných skupinách vyrovnaná. K tomuto zvýšení hladiny transaminázy docházelo nejčastěji během prvních 6 měsíců léčby; po ukončení léčby se hladina vrátila na původní úroveň. Doba návratu byla různá, v horizontu měsíců i let.

Účinky na krevní tlak

V    placebem kontrolovaných studiích byly zjištěny následující skutečnosti:

-    systolický krevní tlak byl >140 mm Hg u 19,9 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně ve srovnání se 15,5 % pacientů užívajících placebo;

-    systolický krevní tlak byl >160 mm Hg u 3,8 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně ve srovnání s 2,0 % pacientů užívajících placebo;

-    diastolický krevní tlak byl >90 mm Hg u 21,4 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně ve srovnání se 13,6 % pacientů užívajících placebo.

Infekce

V    placebem kontrolovaných studiích nebylo u pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg pozorováno zvýšení výskytu závažných infekcí (2,7 %) oproti placebu (2,2 %). Závažné oportunní infekce se v obou skupinách vyskytly s frekvencí 0,2 %. V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných infekcí včetně sepse, která byla v některých případech fatální.

Hematologické účinky

V    placebem kontrolovaných klinických studiích s přípravkem AUBAGIO byl pozorován mírný pokles počtu bílých krvinek (< 15 % od výchozích hodnot, především šlo o pokles počtu neutrofilů a lymfocytů), přestože u některých pacientů byl pokles větší. K poklesu průměrného počtu od výchozích hodnot došlo během prvních 6 týdnů léčby a poté se stav v průběhu léčby stabilizoval na nižších hladinách (méně než 15% snížení oproti výchozím hodnotám). Účinek na červené krvinky (RBC) (<2%) a krevní destičky (<10 %) byl méně výrazný.

Periferní neuropatie

V    placebem kontrolovaných studiích byla periferní neuropatie, včetně polyneuropatie i mononeuropatie (např. syndrom karpálního tunelu), hlášena častěji u pacientů užívajících teriflunomid než u pacientů užívajících placebo. V pilotních placebem kontrolovaných studiích byla incidence periferní neuropatie potvrzena vyšetřením vedení nervem u 1,9 % pacientů (tzn. 17 z 898) léčených dávkou 14 mg, ve srovnání s 0,4 % pacientů (tzn. 4 z 898) léčených placebem. Léčba byla přerušena u 5 pacientů s periferní neuropatií léčených teriflunomidem v dávce 14 mg. Ústup potíží po ukončení léčby byl nahlášen u 4 pacientů z této skupiny.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Dle zkušeností v klinických studiích zřejmě teriflunomid není spojen se zvýšeným rizikem malignity. Riziko malignity, zejména riziko lymfoproliferativních poruch, se zvyšuje při použití některých jiných látek ovlivňujících imunitní systém (efekt třídy).

Závažné kožní reakce

V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s teriflunomidem hlášeny případy závažných kožních reakcí (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Příznaky

Nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování či intoxikaci teriflunomidem u lidí. Teriflunomid byl v denní dávce 70 mg podáván zdravým subjektům po dobu 14 dnů. Nežádoucí účinky odpovídaly bezpečnostnímu profilu teriflunomidu u pacientů s RS.

Léčba

Pokud dojde k relevantnímu předávkování nebo toxické reakci, doporučuje se podání kolestyraminu nebo aktivního uhlí, které urychlí eliminaci. Doporučovaný postup eliminace spočívá v podávání kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud pacient toto dávkování netoleruje, lze použít 4 g kolestyraminu třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud není k dispozici kolestyramin, lze podávat aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně po dobu 11 dnů. Kolestyramin ani aktivní uhlí není navíc nutné podávat v po sobě následujících dnech, pokud pacient tyto látky špatně toleruje (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA31. Mechanismus účinku

Teriflunomid je imunomodulační látka s protizánětlivými účinky, která selektivně a reverzibilně inhibuje mitochondriální enzym dihydroorotátdehydrogenázu (DHO-DH) potřebnou pro syntézu pyrimidinu de novo. Teriflunomid tudíž redukuje proliferaci aktivovaných B a T lymfocytů, které syntézu pyrimidinu de novo k růstu potřebují. Přesný mechanismus, na kterém je založen terapeutický účinek teriflunomidu v terénu RS, není zcela znám, je však založen na snížení počtu lymfocytů.

Farmakodynamické účinky

Imunitní systém

Účinky na počet imunitních buněk v krvi: V placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání teriflunomidu v dávce 14 mg jednou denně k mírnému průměrnému snížení počtu lymfocytů o méně než 0,3 x 10⁹/l, které se vyskytlo v průběhu prvních 3 měsíců léčby a hladiny byly udržovány až do konce léčby.

Potenciál způsobit prodloužení QT intervalu

V    placebem kontrolované komplexní studii QT intervalu na zdravých subjektech nevykazoval teriflunomid při průměrných koncentracích v ustáleném stavu ve srovnání s placebem žádný potenciál k prodloužení QTcF intervalu: nejvýraznější průměrný časový rozdíl mezi teriflunomidem a placebem byl 3,45 ms, horní hranice 90% CI byla 6,45 ms.

Účinek na renální tubulární funkce

V    placebem kontrolovaných studiích byla u pacientů léčených teriflunomidem pozorována ve srovnání s placebem průměrná snížení hladiny kyseliny močové v séru v rozmezí 20 až 30 %. Průměrné snížení hladiny fosforu v séru bylo ve skupině léčené teriflunomidem ve srovnání s placebem kolem 10 %. Tyto účinky jsou považovány za důsledek zvýšení renální tubulární exkrece; neměly by být spojeny se změnami v glomerulární filtraci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku AUBAGIO byla prokázána ve dvou placebem kontrolovaných studiích, TEMSO a TOWER, které u pacientů s RRS hodnotily účinek teriflunomidu v dávkách 7 mg a 14 mg podávaných jednou denně.

Ve studii TEMSO bylo randomizováno celkem 1088 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg (n = 366) nebo 14 mg (n = 359) teriflunomidu nebo placebo (n = 363) po dobu 108 týdnů. Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS (kritérium dle McDonalda (2001)), vykazovali relabující klinický průběh s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v EDSS škále (Expanded Disability Status Scale) <5,5.

Průměrný věk studované populace byl 37,9 roku. Většina pacientů měla relabující-remitující roztroušenou sklerózu (91,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progredující (4,7 %) nebo progresivně relabující (3,9 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl

1.4,    přičemž 36,2 % pacientů měly na snímcích sytících se gadoliniem léze ve výchozím bodě studie.

Medián EDSS skóre byl 2,50 ve výchozím bodě studie; 249 pacientů (22,9%) mělo na počátku studie EDSS skóre > 3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,7 roku. Většina pacientů (73 %) nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1.

Ve studii TOWER bylo randomizováno celkem 1169 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg (n =

408) nebo 14 mg (n = 372) teriflunomidu nebo placebo (n = 389) po variabilní dobu léčby končící 48 týdnů po randomizaci posledního pacienta. Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS (kritérium dle McDonalda (2005)), vykazovali relabující klinický průběh, s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v EDSS škále <5,5.

Průměrný věk studované populace byl 37,9 let. Většina pacientů měla relabující-remitující roztroušenou sklerózu (97,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progredující (0,8 %) nebo progresivně relabující (1,7 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl

1.4.    Údaje o lézích ze snímků sytících se gadoliniem nejsou k dispozici. Na začátku studie byl medián skóre EDSS 2,50; 298 pacientů (25,5%) mělo na počátku studie EDSS skóre > 3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,0 roku. Většina pacientů (67,2 %) nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1 - hlavní výsledky (pro schválenou dávku, ITT populace)

^**** p<0,0001 ^*** p<0,001 ^** p<0,01 ^* p<0,05 ve srovnání s placebem

(1) BOD: zátěž onemocnění (burden of disease): celkový objem lézí (T2 a T1 hypointenzní) v ml Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:

Ve studii TEMSO byl v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění (n=127) pozorován konzistentní léčebný efekt na relapsy a dobu do 3měsíční progrese trvalé invalidity. Vzhledem k designu studie byla vysoká aktivita onemocnění definována jako 2 nebo více relapsů během jednoho roku a jedna nebo více Gd-zvýrazněných lézí na MR mozku. Ve studii TOWER nebyla podobná analýza podskupin provedena, proto nejsou MR data dostupná.

Nejsou k dispozici data od pacientů, kteří nedokončili úplný a adekvátní cyklus léčby interferonem beta (obvykle alespoň jeden rok léčby), měli alespoň jeden relaps během předchozího roku a během léčby a alespoň 9 T2 hyperintenzních lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-zvýrazněnou lézi, nebo měli nezměněný či zvýšený počet relapsů v předchozím roce při srovnání předchozími 2 roky.

Studie TOPIC je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící dávky teriflunomidu 7 mg a 14 mg jednou denně až po 108 týdnů u pacientů s první příhodou demyelinizace (průměrný věk 32,1 let). Primární cílový parametr byl čas k dosažení druhé klinické epizody (do relapsu). Celkem 618 pacientů bylo náhodně vybráno do následujících skupin: 7 mg (n=205) nebo 14 mg (n=216) teriflunomidu nebo placebo (n=197). Riziko druhé klinické epizody po více než 2 letech bylo 35,9 % ve skupině placeba a 24,0 % ve skupině 14 mg teriflunomidu (poměr rizika: 0,57; 95 % interval spolehlivosti: 0,38 až 0,87; p = 0,0087). Výsledky ze studie TOPIC potvrzují účinnost teriflunomidu u RRMS (zahrnující časnou RRMS s první klinickou příhodou demyelinizace a MRI lézí rozšířených v čase a prostoru).

Účinnost teriflunomidu oproti interferonu beta-1a podávanému subkutánně (v doporučované dávce 44 pg třikrát týdně) byla srovnávána ve studii (TENERE) zahrnující 324 randomizovaných pacientů, přičemž léčba trvala minimálně 48 týdnů (maximálně 114 týdnů). Primárním cílovým parametrem bylo riziko selhání (potvrzený relaps nebo trvalé ukončení léčby, dle toho, k čemu došlo dříve). Ve skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg byla léčba trvale ukončena u 22 pacientů ze 111 (19,8 %), a to z důvodu nežádoucích účinků (10,8 %), ztráty účinnosti (3,6 %), z jiných důvodů (4,5%) nebo kvůli nedokončenému sledování po léčbě (0,9 %). Ve skupině léčené subkutánním interferonem beta-1a byla léčba trvale ukončena u 30 ze 104 pacientů (28,8 %) a to z důvodu nežádoucích účinků (21,2 %), ztráty účinnosti (1,9 %), z jiných důvodů (4,8%) nebo kvůli nedostatečné spolupráci v rámci protokolu studie (1 %). Teriflunomid v dávce 14 mg denně nedosahoval v primárním cílovém parametru statisticky významně vyšší hodnoty než interferon beta-1a: odhadovaný procentuální podíl pacientů se selháním léčby v 96. týdnu pomocí Kaplanovy-Meierovy metody byl 41,1 % ve srovnání se 44,4 % (skupina teriflunomidu v dávce 14 mg ve srovnání se skupinou s interferonem beta-1a, p = 0,595).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem AUBAGIO u dětí od narození do 10 let v léčbě roztroušené sklerózy (informace o použití u dětí viz bod 4.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem AUBAGIO u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě roztroušené sklerózy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Medián doby potřebné k dosažení maximálních plazmatických koncentrací je 1 až 4 hodiny po podání dávky při opakovaném perorálním podávání teriflunomidu s vysokou biologickou dostupností (přibližně 100 %).

Jídlo nemá na farmakokinetiku teriflunomidu klinicky relevantní účinek.

Dle průměrných předpokládaných farmakokinetických parametrů vypočtených z populační farmakokinetické analýzy (PopPK) pomocí údajů od zdravých dobrovolníků a pacientů s RS nastává ustálená koncentrace pomalu (trvá přibližně 100 dnů (3,5 měsíce), než se dosáhne 95% koncentrace v ustáleném stavu). Odhadovaný poměr akumulace AUC je přibližně 34násobek.

Distribuce

Teriflunomid se extenzivně váže na bílkovinu v plazmě (>99 %), pravděpodobně albumin, a distribuuje se zejména v plazmě. Distribuční objem po jednom intravenózním (i.v.) podání je 11 l. Tento údaj je však pravděpodobně podhodnocený, jelikož u potkanů byla pozorována výrazná orgánová distribuce.

Biotransformace

Teriflunomid je v určité míře metabolizován a je jedinou složkou detekovanou v plazmě. Primární cestou biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní způsob. Mezi sekundární cesty patří oxidace, N-acetylace a sulfátová konjugace.

Eliminace

Teriflunomid se vylučuje gastrointestinálním traktem, hlavně žlučí, ve formě nezměněného léčivého přípravku, nejpravděpodobněji přímou sekrecí. Teriflunomid je substrátem efluxního transportéru BCRP, který se může přímé sekrece účastnit. Za 21 dnů se vyloučí 60,1 % podané dávky, a to stolicí (37,5 %) a močí (22,6 %). Po zrychlené eliminaci pomocí kolestyraminu bylo vyloučeno dalších 23,1 % (hlavně ve stolici). Na základě individuálních odhadů farmakokinetických parametrů pomocí modelu PopPK teriflunomidu u zdravých dobrovolníků a pacientů s RS byl t_1/2z přibližně 19 dnů po opakovaných dávkách 14 mg. Po jednom i.v. podání byla celková tělesná clearance teriflunomidu 30,5 ml/h.

Zrychlená eliminace: kolestyramin a aktivní uhlí

Eliminaci teriflunomidu z oběhu lze zrychlit podáním kolestyraminu nebo aktivního uhlí. Za základ tohoto procesu se předpokládá přerušení reabsorpce na úrovni střeva. Měření koncentrací teriflunomidu v průběhu lldenního postupu s cílem zrychlit eliminaci teriflunomidu, kdy se po ukončení léčby teriflunomidem podával kolestyramin v dávce 8 g nebo 4 g třikrát denně nebo aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně, prokázalo, že tyto režimy jsou schopny zrychlit eliminaci teriflunomidu a vedou k více než 98% snížení plazmatických koncentrací teriflunomidu. Při použití kolestyraminu se výsledek dostavil rychleji než při použití aktivního uhlí. Po ukončení léčby teriflunomidem a podání kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně se plazmatická koncentrace teriflunomidu snížila o 52 % na konci dne 1, o 91 % na konci dne 3, o 99,2 % na konci dne 7 a o 99,9 % po dokončení zrychlené eliminace v den 11. Volba jednoho ze tří postupů eliminace by měla záležet na toleranci pacienta. Pokud pacient toleruje kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně špatně, lze použít kolestyramin v dávce 4 g třikrát denně. Také lze použít aktivní uhlí (zmiňovaných 11 dnů nemusí následovat přímo po sobě, pokud není vyžadováno rychlé snížení plazmatické koncentrace teriflunomidu).

Linearita/nelinearita

Systémová expozice se po perorálním podání teriflunomidu v rozmezí 7 až 14 mg zvyšuje úměrně dávce.

Charakteristika specifických skupin pacientů

Pohlaví, starší pacienti, pediatričtí pacienti

U zdravých subjektů a u pacientů s RS bylo na základě analýzy PopPK identifikováno několik zdrojů specifické variability: věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a hladiny albuminu a bilirubinu. Vliv těchto parametrů je však pouze omezený (<31 %).

Porucha funkce jater

Mírná a středně těžká porucha jater neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou jater není nutné upravovat dávku. Teriflunomid je však kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin

Těžké renální poškození nemělo na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů se středně těžkým a těžkým renálním poškozením není nutné upravovat dávku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Opakované perorální podávání teriflunomidu myším, potkanům a psům po dobu až 3, 6 a 12 měsíců vedlo k odhalení hlavních míst toxické reakce; těmito jsou kostní dřeň, lymfatické orgány, ústní dutina / gastrointestinální trakt, reprodukční orgány a pankreas. Byly pozorovány také známky oxidačního účinku na erytrocyty. Anémie, snížený počet trombocytů a účinky na imunitní systém, včetně leukopenie, lymfopenie a sekundárních infekcí, souvisely s účinkem na kostní dřeň a/nebo lymfatické orgány. Většina těchto vlivů odráží základní mechanismus účinku sloučeniny (inhibice dělení buněk). Zvířata jsou citlivější na farmakologické účinky teriflunomidu, a tudíž i na toxicitu, než lidé. V důsledku toho byla zjištěna toxicita u zvířat při expozicích odpovídajících terapeutickým nebo i nižším dávkám u člověka.

Teriflunomid nebyl mutagenní in vitro ani klastogenní in vivo. Klastogenita pozorovaná in vitro byla považována za nepřímý účinek spojený s nerovnováhou zásoby nukleotidů vznikající v důsledku farmakologie inhibice DHO-DH. Minoritní metabolit TFMA (4-trifluoromethylanilin) měl mutagenní a klastogenní účinky in vitro, in vivo však nikoli.

U potkanů a myší nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity.

U potkanů nedošlo k ovlivnění fertility, přestože byly sledovány nežádoucí účinky teriflunomidu na samčí reprodukční orgány, včetně sníženého počtu spermií. V potomstvu samců potkana, kteří před pářením s neléčenými samicemi dostali teriflunomid, se neobjevily žádné vnější malformace. Teriflunomid v dávkách odpovídajících terapeutickému rozpětí u člověka měl u potkanů a králíků embryotoxické a teratogenní účinky. Nežádoucí účinky na mláďata se objevily také při podání teriflunomidu březím potkanům během gestace a laktace. Riziko embryofetální toxicity přenášené mužem léčeným teriflunomidem je považováno za nízké. Odhadovaná plazmatická expozice ženy při přenosu látky semenem léčeného pacienta je 100krát nižší než plazmatická koncentrace při podání 14 mg teriflunomidu perorálně.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

monohydrát laktosy

kukuřičný škrob

mikrokrystalická celulosa

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

hyprolosa

magnesium-stearát

Potah tablety hypromelosa oxid titaničitý (E171) mastek

makrogol 8000

hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al-Al blistry v pouzdrech (14 a 28 potahovaných tablet) balených v krabičkách po 14, 28, 84 (3 pouzdra po 28) a 98 (7 pouzder po 14) potahovaných tabletách.

Každé pouzdro se nachází v ochranném obalu.

Al-Al perforované jednodávkové blistry v krabičkách obsahujících 10 x 1 potahovanou tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/838/001

EU/1/13/838/002

EU/1/13/838/003

EU/1/13/838/004

EU/1/13/838/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. srpna 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex Francie

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

•    Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením na trh v každém členském státě držitel rozhodnutí o registraci odsouhlasí s národní regulační autoritou edukační program.

Držitel zajistí, aby po diskuzi a shodě s autoritami ve všech členských státech, kde je přípravek Aubagio uváděn na trh, obdrželi všichni zdravotníci, u nichž lze očekávat, že budou přípravek Aubagio podávat, následující dokumenty v době uvedení na trh a po uvedení přípravku na trh:

•    Souhrn údajů o přípravku (SmPC)

•    Edukační materiál pro zdravotníky

•    Edukační kartu pro pacienty

Edukační materiál pro zdravotnické pracovníky bude zahrnovat následující klíčové údaje:

1.    Zdravotničtí pracovníci mají s pacienty prodiskutovat specifické informace týkající se bezpečnosti přípravku Aubagio podrobně popsané níže, které zahrnují testy a upozornění nutné pro bezpečné používání přípravku:

•    riziko postižení jater

o před zahájením léčby a pravidelně opakovaně během léčby je nutné provádět testy pro zhodnocení funkce jater

o pacienty je třeba poučit o známkách a příznacích jaterního onemocnění a nutnosti hlásit všechny tyto zjištěné účinky svému lékaři

•    potenciální riziko teratogenity

o před zahájením léčby je třeba zkontrolovat, zda pacientka není těhotná o pacientky ve fertilním věku mají být poučeny o nutnosti užívat účinnou antikoncepci před zahájením léčby a během léčby teriflunomidem o pacientky mají být poučeny, aby okamžitě informovaly lékaře, pokud přestanou užívat antikoncepci nebo před změnou antikoncepce o pokud pacientka otěhotní navzdory antikoncepčním opatřením, musí ukončit léčbu teriflunomidem a okamžitě informovat lékaře, který:

•    uváží možnost zrychlené eliminace a prodiskutuje ji s pacientkou

•    nabídne pacientce možnost zařazení do registru těhotných (v zemích, kde je těhotenský registr zaveden)

•    riziko hypertenze

o je třeba zkontrolovat anamnézu hypertenze a odpovídající kontrolu krevního tlaku během léčby

o je zapotřebí měřit krevní tlak před léčbou a periodicky během léčby

•    riziko hematologických účinků

o je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz před léčbou a dle přítomných známek a příznaků také v pravidelných intervalech během léčby

•    riziko infekcí / závažných infekcí

o je třeba prodiskutovat vyhledání lékaře v případě známek/ příznaků infekce nebo pokud pacient užívá léčivé přípravky, které mohou ovlivňovat imunitní systém

2. Upozornění, že pacient musí obdržet edukační kartu pro pacienta, včetně vyplnění kontaktních údajů a v případě potřeby je nutné poskytnout novou edukační kartu.

3. Upozornění, že pacienty je třeba uvědomit, aby kontaktovali lékaře, který je léčí v souvislosti s RS nebo obvodního lékaře, pokud zaznamenají jakékoli známky a příznaky uvedené v edukační kartě pro pacienta.

4.    Informace o možnosti periodického upozorňování pacientů na nutnost nepřetržitého užívání antikoncepce během léčby.

Edukační karta pro pacienta bude zahrnovat následující klíčové údaje:

1.    Upozornění jak pro pacienta, tak pro všechny zdravotníky o tom, že pacient je léčen teriflunomidem, léčivým přípravkem, který:

•    u žen v plodném věku vyžaduje současné používání účinné antikoncepce

•    vyžaduje vyloučit před zahájením léčby případné těhotenství

•    ovlivňuje j aterní funkce

•    ovlivňuje krevní obraz a imunitní systém

2.    Poučení pro pacienta:

•    je třeba věnovat pozornost určitým známkám a příznakům, které mohou vypovídat o onemocnění jater nebo infekci, a pokud se tyto vyskytnou, kontaktovat neprodleně svého lékaře /zdravotníka

•    informace o procedurách/testech vyžadovaných před léčbou a během léčby teriflunomidem

•    upozornění pro pacientky, že mají informovat lékaře, pokud kojí

•    informace pro ženy ve fertilním věku:

o zdůraznit nutnost užívání účinné antikoncepce během léčby teriflunomidem o ihned ukončit léčbu teriflunomidem při podezření na těhotenství a neprodleně kontaktovat lékaře

•    upozornění pro pacienty, aby ukázali edukační kartu pro pacienta všem lékařům/zdravotníkům, kteří se podílejí na jejich zdravotnické péči (zejména v případě náhlých situací vyžadujících zásah lékaře a/nebo pokud jde o nového lékaře/zdravotníka)

•    je třeba zaznamenat datum prvního předepsání a kontaktní údaje lékaře, který přípravek předepsal

3.    Upozornění pro pacienty, aby si pozorně přečetli příbalovou informaci.

4.    V případě otěhotnění:

•    upozornit pacientku a lékaře na možnost zrychlené eliminace

•    upozornit pacientku i lékaře na registr těhotných (v zemích, kde je tento registr zaveden)

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro pacienta

AUBAGIO 14 mg potahované tablety

teriflunomidum

^FtciUo přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek AUBAGIO a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek AUBAGIO užívat

3.    Jak se přípravek AUBAGIO užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek AUBAGIO uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek AUBAGIO a k čemu se používá Co je přípravek AUBAGIO

Přípravek AUBAGIO obsahuje léčivou látku teriflunomid.

K čemu se přípravek AUBAGIO používá

Přípravek AUBAGIO se používá k léčbě dospělých pacientů s relaps-remitentními formami roztroušené sklerózy (RS).

Co je roztroušená skleróza

RS je dlouhodobé onemocnění postihující centrální nervový systém (CNS). CNS sestává z mozku a míchy. Při roztroušené skleróze ničí zánět ochranné pouzdro (nazývané myelin) kolem nervů v CNS, což znemožňuje správnou funkci nervů. Tento proces se nazývá demyelinizace.

Pacienti s relabující formou roztroušené sklerózy budou mít opakované ataky (relapsy) fyzických symptomů (příznaků) způsobených nesprávnou funkcí nervů. Tyto symptomy se u jednotlivých pacientů liší, většinou však zahrnují:

•    potíže    s chůzí,

•    potíže    se zrakem,

•    potíže    s rovnováhou.

Příznaky mohou po ukončení relapsu zcela vymizet. S postupem času se však některé potíže mohou projevovat i v období mezi relapsy. To může vést k potížím s chůzí, které Vás mohou omezovat ve Vašich každodenních činnostech.

Jak přípravek AUBAGIO působí

Přípravek AUBAGIO pomáhá bránit centrální nervový systém proti útokům imunitníhu systému tím, že omezí zvyšování počtu některých typů bílých krvinek (lymfocytů). Tímto způsobem se omezí zánět, který u RS vede k poškození nervů.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek AUBAGIO užívat

Neužívejte přípravek AUBAGIO:

-    jestliže jste alergický(á) na léčivou látku nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

-    jestliže máte závažné problémy s játry,

-    pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo kojíte,

-    pokud máte jakékoli potíže, které ovlivňují Váš imunitní systém (např. AIDS),

-    pokud máte problémy s kostní dření nebo pokud máte v krvi nízký počet červených či bílých krvinek nebo snížený počet krevních destiček,

-    pokud máte závažnou infekci,

-    jestliže máte závažné problémy s ledvinami, které vyžadují dialýzu,

-    pokud máte velmi nízkou hladinu bílkovin v krvi (hypoproteinemie).

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, než začnete přípravek AUBAGIO užívat.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku AUBAGIO se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:

-    máte potíže s játry; Váš lékař může provést krevní testy, pomocí kterých zkontroluje, do jaké míry Vaše játra fungují správně. Pokud se při testech zjistí problémy s játry, lékař může Vaši léčbu přípravkem AUBAGIO ukončit. Přečtěte si prosím bod 4.

-    máte vysoký krevní tlak (hypertenzi), ať už je zaléčen, či nikoli. Přípravek AUBAGIO může způsobit zvýšení krevního tlaku. Lékař Vám bude během léčby pravidelně kontrolovat tlak. Přečtěte si prosím bod 4.

-    se chystáte podstoupit očkování.

-    máte infekci. Než začnete přípravek AUBAGIO užívat, Váš lékař se ujistí, že máte v krvi dostatek bílých krvinek a destiček. Protože přípravek AUBAGIO snižuje počet bílých krvinek v krvi, může tím být ovlivněna Vaše odolnost proti infekcím. Pokud si myslíte, že máte infekci, může Váš lékař provést krevní testy pro kontrolu počtu bílých krvinek. Přečtěte si prosím bod 4.

Přípravek AUBAGIO může ojediněle způsobovat potíže s plícemi nebo nervy horních nebo dolních končetin. Další informace naleznete v bodě 4.

Pokud se Vás týká některá z výše uvedených podmínek (nebo si nejste jistý(á)), promluvte si se svým lékařem nebo lékárníkem, než začnete přípravek AUBAGIO užívat.

Děti a dospívající

Přípravek AUBAGIO se nemá používat u dětí a dospívajících mladších 18 let. Účinky léku v této věkové skupině nejsou známy.

Další léčivé přípravky a přípravek AUBAGIO

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se týká také léků dostupných bez lékařského předpisu.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka, zejména pokud užíváte některý z následujících přípravků:

-    leflunomid, methotrexát a jiné léky ovlivňující imunitní systém (často nazývané imunosupresiva nebo imunomodulátory)

-    rifampicin (lék na tuberkulózu a jiné infekce)

-    karbamazepin, fenobarbital, fenytoin na epilepsii

-    třezalka tečkovaná (rostlinný lék na depresi)

-    repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon na cukrovku

-    daunorubicin, doxorubicin, paklitaxel nebo topotekan na nádorová onemocnění

-    duloxetin na depresi, močovou inkontinenci nebo onemocnění ledvin u diabetiků

-    alosetron k léčbě závažného průjmu

-    theofylin na astma

-    tizanidin na uvolnění svalů

-    warfarin, tzv. antikoagulans používané proti nežádoucímu srážení krve (aby se předešlo tvorbě krevních sraženin)

-    perorální antikoncepce (obsahující ethinylestradiol, levonorgestrel)

-    cefaklor, benzylpenicilin (penicilin G), ciprofloxacin na infekce

-    indometacin, ketoprofen na bolest nebo zánět

-    furosemid na srdeční onemocnění

-    cimetidin ke snížení žaludeční kyselosti

-    zidovudin na infekci HIV

-    rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na hypercholesterolemii (vysoká hladina cholesterolu)

-    sulfasalazin na zánětlivá onemocnění střev nebo revmatoidní artritidu

-    kolestyramin na vysokou hladinu cholesterolu nebo zmírnění svědění u onemocnění jater

-    aktivní uhlí ke snížení vstřebávání léků nebo jiných látek

Těhotenství a kojení

Neužívejte přípravek AUBAGIO, pokud jste nebo se domníváte, že můžete být těhotná. Pokud jste těhotná nebo otěhotníte v průběhu léčby přípravkem AUBAGIO, hrozí vyšší riziko rozvoje vrozených vad u dítěte. Ženy v plodném věku nesmí přípravek AUBAGIO užívat bez spolehlivé antikoncepce.

Pokud plánujete po ukončení léčby přípravkem AUBAGIO otěhotnět, informujte o tom svého lékaře. Bude totiž nutné se ujistit, že většina přípravku AUBAGIO byla z Vašeho těla vyloučena před otěhotněním. Může trvat až 2 roky, než se lék přirozeně vyloučí. Při užívání určitých léků, které urychlují odstranění přípravku AUBAGIO z těla, lze tuto dobu zkrátit na několik týdnů.

V každém případě je nutné krevními testy potvrdit, že byl přípravek AUBAGIO v dostatečné míře z Vašeho těla odstraněn. Váš lékař musí potvrdit, že je hladina přípravku AUBAGIO v krvi dostatečně nízká a že můžete otěhotnět.

Další informace o laboratorním testování Vám sdělí Váš lékař.

Pokud máte podezření, že jste během léčby přípravkem AUBAGIO nebo do dvou let po ukončení této léčby otěhotněla, musíte se ihned obrátit na svého lékaře, který provede těhotenský test. Pokud test potvrdí, že jste těhotná, může Váš lékař navrhnout léčbu určitými léky, které rychle a v dostatečné míře přípravek AUBAGIO z Vašeho těla odstraní. Tímto postupem může snížit riziko pro Vaše dítě.

Antikoncepce

V    průběhu léčby přípravkem AUBAGIO a po ní musíte používat účinnou metodu antikoncepce.

Teriflunomid zůstává v krvi ještě dlouhou dobu po ukončení léčby. Po ukončení léčby proto nadále používejte účinnou antikoncepci.

•    Nepřestávejte ji užívat, dokud hladiny přípravku AUBAGIO ve Vaší krvi dostatečně nepoklesnou - to zkontroluje Váš lékař.

•    Promluvte si se svým lékařem o nejvhodnější metodě antikoncepce, případně o změně antikoncepce, kterou používáte.

Přípravek AUBAGIO neužívejte, pokud kojíte, protože teriflunomid přechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek AUBAGIO může způsobovat závratě, které mohou narušit Vaši schopnost soustředit se a reagovat. Pokud Vás lék tímto způsobem ovlivňuje, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.

Přípravek AUBAGIO obsahuje laktosu

Přípravek AUBAGIO obsahuje laktosu (druh cukru). Pokud u Vás byla zjištěna nesnášenlivost některých cukrů, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Jak se přípravek AUBAGIO užívá

Na léčbu přípravkem AUBAGIO bude dohlížet lékař se zkušenostmi s léčbou roztroušené sklerózy.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Doporučená dávka je jedna potahovaná tableta (14 mg) denně.

Cesta / způsob podání

Přípravek AUBAGIO je určen k perorálnímu podání. Přípravek AUBAGIO se užívá každý den v jedné denní dávce, a to v jakoukoli denní dobu.

Tabletu je třeba polknout vcelku a zapít vodou.

Přípravek AUBAGIO lze užívat s jídlem nebo samostatně.

Jestliže jste užil(a) více přípravku AUBAGIO, než jste měl(a)

Pokud jste užil(a) příliš velké množství přípravku AUBAGIO, ihned kontaktujte svého lékaře. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky podobné těm, které jsou popsány v bodě 4.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek AUBAGIO

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Vezměte si svou dávku v naplánovanou dobu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek AUBAGIO

Přípravek AUBAGIO nepřestávejte užívat ani neměňte dávku bez doporučení svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout

u každého.

Při užívání tohoto léku se mohou objevit následující nežádoucí účinky.

Závažné nežádoucí účinky

Pokud si povšimnete některého z následujících závažných nežádoucích účinků, ihned to sdělte svému

lékaři:

•    zežloutnutí kůže nebo bělma očí, tmavší moč než normálně nebo nevysvětlený pocit na zvracení a zvracení - může se jednat o známky potíží s játry a bude zapotřebí provést krevní test;

•    infekce - může se jednat o chřipku (horečka nebo příznaky podobající se chřipce); infekci vedlejších nosních dutin nebo hrdla; močovou infekci (infekce močových cest nebo močového měchýře); infekci dýchacích cest (zánět průdušek); průjem nebo zvracení (známky zánětu žaludku a střev); opar (herpes úst); zubní infekci; zánět hrtanu nebo plísňovou infekci na nohou.

Pokud si povšimnete některého z výše uvedených nežádoucích účinků, ihned to sdělte svému lékaři.

Mezi další nežádoucí účinky patří:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se objevit u více než 1 z 10 osob):

-    bolest hlavy

-    průjem, nevolnost

-    zvýšení ALT (zvýšení krevních hladin určitých jaterních enzymů) prokázané v testech

-    řídnutí vlasů

Časté nežádoucí účinky (mohou se objevit až u 1 z 10 osob):

-    chřipka, infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest, zánět průdušek, vedlejších nosních dutin, bolest v krku a nepříjemný pocit při polykání, zánět močového měchýře, virový zánět žaludku a střev, opar na rtu, zubní infekce, zánět hrtanu, plísňová infekce nohou

-    laboratorní hodnoty: bylo pozorováno snížení počtu červených krvinek (anemie), změny ve výsledcích jaterních testů a testů na bílé krvinky (viz bod 2), stejně jako zvýšení enzymů ve svalech (kreatinfosfokináza)

-    mírné alergické reakce

-    úzkostné pocity

-    mravenčení, pocit slabosti, necitlivosti, brnění nebo bolest dolní části zad nebo nohy (ischias); celková necitlivost, pálení, brnění nebo bolest rukou a prstů (syndrom karpálního tunelu)

-    bušení srdce

-    zvýšení krevního tlaku

-    nevolnost (zvracení), bolest zubů, bolest horní části břicha

-    vyrážka, akné

-    bolest šlach, kloubů, kostí, svalů (muskuloskeletální bolest)

-    potřeba močit častěji, než je běžné

-    silné menstruace

-    bolest

-    pokles tělesné hmotnosti

Méně časté nežádoucí účinky    (mohou    se    objevit    až    u    1    ze 100 osob):

-    snížený počet krevních    destiček    (trombocytopenie)

-    zvýšené vnímání nebo citlivost zejména na kůži, bodavá nebo pulsující bolest podél jednoho nebo více nervů, potíže s nervy horních nebo dolních končetin (periferní neuropatie)

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se objevit až u 1 z 10000 osob):

-    zánět plic (intersticiální    plicní onemocnění)

Není známo (frekvence nelze z dostupných údajů určit):

V souvislosti s teriflunomidem byly hlášeny případy alergických reakcí, závažných kožních reakcí, aftů v ústech, zánětů slinivky břišní (pankreatitida) a závažných infekcí včetně sepse.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.    Jak přípravek AUBAGIO uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, ochranném obalu a pouzdře za „EXP:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek AUBAGIO obsahuje

-    Léčivou látkou je teriflunomidum. Jedna tableta obsahuje teriflunomidum 14 mg.

-    Dalšími složkami jsou monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), hyprolosa, magnesium-stearát, hypromelosa, oxid titaničitý (E171), mastek, makrogol 8000, hlinitý lak indigokarmínu (E132).

Jak přípravek AUBAGIO vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety (tablety) AUBAGIO 14 mg jsou bledě modré až pastelově modré pětihranné potahované tablety s potiskem na jedné straně („14“) a s logem společnosti vyrytým na straně druhé.

Přípravek AUBAGIO je k dispozici v papírových krabičkách obsahujících:

-    14, 28, 84 a 98 tablet balených v pouzdrech s vloženými hliníkovými blistry;

-    10 x 1 tabletu v celohliníkových perforovaných jednodávkových blistrech.

Na trhu ve Vaší zemi nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francie

Výrobce:

Sanofi Winthrop Industrie 56, route de Choisy au Bac 60205 Compiégne Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

Belgie/Belgique/Belgien

Sanofi Belgium

Tel/Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 EtnrapHH

Sanofi-Aventis Bulgaria EOOD Ten: +359 2 9705300

Česká republika

sanofi-aventis, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Danmark

sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Deutschland

Genzyme GmbH

Tel: +0800-0436996

Tel. aus dem Ausland: +496102 3674 0

Eesti

sanofi-aventis Estonia OU Tel: +372 627 34 88

EHúba

sanofi-aventis AEBE T nU +30 210 900 16 00

Espaňa Genzyme, S.L.U. Tel: +34 93 485 94 00 sanofi-aventis S.A. Tel: +34 93 485 94 00	Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel: +48 22 280 00 00
France Genzyme S.A.S. Tél: +33 (0) 825 825 863	Portugal Sanofi - Produtos Farmaceuticos, Lda Tel: +351 21 42 20 100
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00	Romania Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland Genzyme Therapeutics Ltd. (United Kingdom) Tel: +44 (0) 1865 405200	Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Italia Genzyme Srl Tel: +39 059 349 811	Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Kúrcpo^ sanofi-aventis Cyprus Ltd. Tpk: +357 22 871600	Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0) 8 634 5000
Latvia sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51	United Kingdom Genzyme Therapeutics Ltd. (United Kingdom) Tel: +44 (0) 1865 405200

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

Příloha IV

Vědecké závěry a zdůvodnění doporučující změny podmínek rozhodnutí o registraci

Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti (PSUR) teriflunomidu dospěl výbor CHMP k těmto vědeckým závěrům:

Závažné kožní reakce

V průběhu sledovaného období byly nahlášeny 2 případy Stevens-Johnsonova syndromu a 2 případy kožní exfoliace, 7 případů Stevens-Johnsonova syndromu a 27 případů souhrnně hlášených případů kožní exfoliace. Po přezkoumání případů závažných kožních onemocnění (potenciálně Stevens-Johnsonův syndrom) po uvedení přípravku na trh bylo zjištěno, že teriflunomid nelze vyloučit z potenciální kauzality v případech, kdy byly k dispozici informace o času nástupu, de-challenge/re-challenge a ukončení léčby teriflunomidem.

Pankreatitis

Bylo nahlášeno 18 souhrnných případů a 8 případů během sledovaného období. Po přezkoumání případů pankreatitidy po uvedení přípravku na trh, stejně jako po přezkoumání dat z klinických studií, statistických signálů a epidemiologie, se výbor PRAC usnesl, že teriflunomid nelze vyloučit z potenciální kauzality v případech, kdy byly k dispozici informace o času nástupu, de-challenge/re-challenge a ukončení léčby teriflunomidem.

Reakce z přecitlivělosti

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy reakcí z přecitlivělosti (okamžité a opožděné), z nichž některé byly závažné, např. anafylaxe a angioedém. Výbor PRAC zjistil, že teriflunomid nelze vyloučit z potenciální kauzality v případech, kdy byly k dispozici informace o času nástupu, de-challenge/re-challenge a ukončení léčby teriflunomidem. Dva pacienti údajně podstoupili rychlý proces eliminace; nicméně, výsledek byl u obou pacientů neznámý.

Bolest hlavy

V post-marketingových zdrojích bylo souhrnně 2179 případů nežádoucích účinků (ADR). Po přezkoumání případů bolesti hlavy po uvedení přípravku na trh, stejně jako po přezkoumání údajů z klinických studií (placebem kontrolovaných studií), se výbor PRAC usnesl, že existuje trend k příčinné souvislosti teriflunomidu s bolestí hlavy.

Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy (CPK) v krvi

Nahlášené případy spolu s vyšším počtem případů zvýšení CPK či doprovodných příhod v souhrnných klinických studiích (7 mg/14 mg) poukazují na jasný trend směrem k příčinné souvislosti. Zvýšení CPK je označeno v bodě 4.8 SmPC přípravku obsahujícího leflunomid (Arava) jako častý nežádoucí účinek. Po přezkoumání případů zvýšení CPK po uvedení přípravku na trh, stejně jako po přezkoumání údajů z klinických studií (placebem kontrolovaných studií), se výbor PRAC usnesl, že existuje trend k příčinné souvislosti s teriflunomidem.

Artralgie

Údaje z klinických studií poukazují na trend k více příhodám v souhrnné skupině teriflunomidu (7 mg/14 mg) ve srovnání se skupinou placeba. Nahlášené případy spolu s vyšším počtem případů artralgie či doprovodných příhod v rámci klinických studií poukazují na jasný trend k příčinné souvislosti. Po přezkoumání údajů z klinických studií se výbor PRAC usnesl, že existuje trend k příčinné souvislosti s teriflunomidem.

Palpitace

V placebem kontrolovaných studiích byly palpitace hlášeny o > 1% častěji ve skupině teriflunomidu užívající 7 mg (ale nikoliv ve skupině teriflunomidu užívající 14 mg) ve srovnání s placebem. Po přezkoumání údajů z klinických studií se výbor PRAC usnesl, že existuje trend k příčinné souvislosti s teriflunomidem.

Sepse

Souhrnně bylo nahlášeno celkem 24 případů (všechny vyhodnoceny jako závažné) odkazující se na 22 případů sepse (jeden případ sepse po úraze a jeden případ urosepse), přičemž v 5 případech s fatálními následky a jeden případ život ohrožující sepse. Všech 5 pacientů, kteří zemřeli na následky sepse (4 z nich na infekci močového ústrojí a 1 následně na dekubity), trpěli pokročilou roztroušenou sklerózou a byli současně léčeni více léčivy. Výbor PRAC zastává stanovisko, že je v tomto případě dostatek důkazů vedoucí k závěru, že mohou závažné infekce průběhu léčby teriflunomidem vést k sepsi.

Periferní neuropatie

V placebem kontrolovaných studiích bylo u celkem 898 léčených pacientů nahlášeno celkem 17 případů periferní neuropatie, které byly potvrzeny studiemi nervového vedení. Z těchto 17 pacientů bylo 5 pacientů, kteří ukončili léčbu.

Proto, s ohledem na dostupné údaje týkající se teriflunomidu, se výbor PRAC usnesl, že uvedené změny v informacích o přípravku jsou odůvodněné.

Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.

Zdůvodnění doporučující změnu podmínek rozhodnutí o registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se teriflunomidu, zastává výbor CHMP stanovisko, že poměr přínosů a rizik léčivého přípravku obsahující léčivou látku teriflunomid je příznivý pod podmínkou, že v údajích o přípravku budou provedeny navržené změny.

Výbor CHMP doporučuje změnit podmínky rozhodnutí o registraci.

43