Atyzyo 2,5 Mg
Sp.zn. sukls48620/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Atyzyo 2,5 mg Atyzyo 5 mg Atyzyo7,5 mg Atyzyo 10 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje olanzapinum 2,5 mg/ 5 mg/ 7,5 mg/ 10 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta přípravku Atyzyo 2,5 mg obsahuje 91,5 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta přípravku Atyzyo 5 mg obsahuje 89 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta přípravku Atyzyo 7,5 mg obsahuje 133,5 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta přípravku Atyzyo 10 mg obsahuje 178 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta
Tablety přípravku Atyzyo 2,5 mg jsou bílé až našedlé kulaté bikonvexní potahované tablety s vyražením “ZF28” na jedné straně a hladké na druhé straně. Velikost tablet je 6,35 mm. Tablety přípravku Atyzyo 5 mg jsou bílé až našedlé kulaté bikonvexní potahované tablety s vyražením “ZF29” na jedné straně a hladké na druhé straně. Velikost tablet je 6,35 mm. Tablety přípravku Atyzyo 7,5 mg jsou bílé až našedlé kulaté bikonvexní potahované tablety s vyražením “ZF30” na jedné straně a hladké na druhé straně. Velikost tablet je 7,14 mm. Tablety přípravku Atyzyo 10 mg jsou bílé až našedlé kulaté bikonvexní potahované tablety s vyražením “ZF31” na jedné straně a hladké na druhé straně. Velikost tablet je 7,94 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělí
• Olanzapin je indikován k léčbě schizofrenie.
• Olanzapin je účinný při udržování klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří na začátku léčby odpověděli zlepšením.
• Olanzapin je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod.
• Olanzapin je indikovaný k prevenci recidivy u pacientů s bipolární poruchou, u kterých léčba manické epizody olanzapinem byla účinná (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Schizofrenie: Doporučená počáteční dávka olanzapinu je 10 mg/den.
Manická epizoda: Počáteční dávka je 15 mg v jedné denní dávce v monoterapii nebo 10 mg denně v kombinované terapii (viz bod 5.1).
Prevence recidivy u bipolární poruchy: Doporučená počáteční dávka je 10 mg/den.
U pacientů, kteří byli během manické epizody léčeni olanzapinem, se pokračuje při prevenci recidivy v terapii stejnou dávkou. Pokud se objeví nová manická, smíšená nebo depresivní epizoda, má léčba olanzapinem pokračovat (s optimalizací dávky podle potřeby) s přídatnou terapií příznaků poruchy nálady podle klinické indikace.
Během léčby schizofrenie, manických epizod a prevence recidivy bipolární poruchy může být denní dávkování následně přizpůsobeno na základě individuálního klinického stavu v rozmezí 5-20 mg/den. Zvýšení na vyšší než doporučenou počáteční dávku je vhodné jen po patřičném opětovném klinickém vyšetření a nemá k němu zpravidla dojít v intervalech kratších než 24 hodin.
Při vysazování olanzapinu by se mělo zvážit postupné snižování dávky.
Speciální populace
Starší pacienti
U pacientů starších 65 let není běžně nižší počáteční dávka (5 mg/den) nutná, ale měla by být v odůvodněných klinických případech zvážena (viz bod 4.4).
Pacienti s _poruchou _ funkce ledvin a/nebo _ jater
U těchto pacientů je vhodné zvážit nižší počáteční dávku (5 mg). V případě středně těžké jaterní nedostatečnosti (cirhóza, Child-Pugh třídy A nebo B) má být počáteční dávka 5 mg a je třeba ji zvyšovat opatrně.
Kuřáci
Nekuřákům ve srovnání s kuřáky není třeba běžně upravovat počáteční dávku a dávkové rozmezí. Metabolismus olanzapinu může být indukován kouřením. Je doporučeno klinické monitorování a v případě potřeby by se mělo zvážit zvýšení dávek olanzapinu (viz sekce 4.5).
Při přítomnosti více než jednoho faktoru, který zpomaluje metabolizmus (ženské pohlaví, vyšší věk, nekuřák) se má zvážit snížení počáteční dávky. Zvyšování dávek, je-li indikované, má být opatrné (viz body 4.5 a 5.2).
Pediatrická _ populace
Podávání olanzapinu dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. V krátkodobých studiích u dospívajících pacientů byl, ve srovnání se studiemi u dospělých, hlášen vyšší nárůst tělesné hmotnosti a výraznější změny hladin lipidů a prolaktinu (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).
Způsob podání
Olanzapin lze podávat bez ohledu na jídlo, protože absorpce není ovlivňována potravou.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti se známým rizikem glaukomu s uzavřeným úhlem.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použi^/^
Při antipsychotické léčbě může trvat několik dní až týdnů, než dojde ke zlepšení klinického stavu pacienta. Po tuto dobu má být pacient pod pečlivou kontrolou.
Psychózy a/nebo poruchy chování související s demencí
Olanzapin není doporučován u pacientů s psychózami a/nebo poruchami chování spojenými s demencí z důvodu zvýšené incidence mortality a zvýšeného rizika cerebrovaskulárních příhod.
V placebem kontrolovaných studiích (v trvání 6-12 týdnů) u starších pacientů (průměrný věk 78 let) s psychózou a/nebo poruchami chování souvisejícími s demencí byla u pacientů léčených olanzapinem dvojnásobná incidence úmrtí ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (3,5 % vs.
1,5 % resp.). Vyšší incidence úmrtí nesouvisela s dávkou olanzapinu (průměrná denní dávka 4,4 mg) nebo s délkou léčby. Rizikovými faktory, které se mohou podílet na zvýšené mortalitě u této skupiny pacientů, jsou věk nad 65 let, dysfagie, sedace, malnutrice a dehydratace, plicní onemocnění (např. pneumonie s aspirací i bez ní) nebo současné užívání benzodiazepinů. Vyšší incidence úmrtí u pacientů léčených olanzapinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo byla však na uvedených rizikových faktorech nezávislá.
Ve stejných klinických studiích byly hlášeny cerebrovaskulární nežádoucí příhody (např. cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka), včetně úmrtí. U pacientů léčených olanzapinem bylo zaznamenáno 3násobné zvýšení výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (1,3 % vs. 0,4 %, resp.). U všech pacientů léčených olanzapinem nebo placebem, u nichž se cerebrovaskulární příhoda vyskytla, byly přítomny rizikové faktory. K faktorům, které byly zjištěny jako rizikové u pacientů léčených olanzapinem, patřil věk nad 75 let a vaskulární/smíšená demence. Účinnost olanzapinu v těchto studiích nebyla stanovena.
Parkinsonova choroba
Použití olanzapinu k léčbě psychózy související s podáváním dopaminového agonisty u pacientů s Parkinsonovou chorobou se nedoporučuje. V klinických studiích bylo velmi často a s vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatologie a halucinací (viz bod 4.8) a olanzapin nebyl v léčení psychotických příznaků účinnější než placebo. V těchto studiích museli být pacienti na začátku studie stabilní na nejnižší účinné dávce antiparkinsonika (dopaminový agonista). Toto antiparkinsonikum jim bylo podáváno ve stejné dávce po celou zbývající dobu studie.
Počáteční dávka olanzapinu byla 2,5 mg/den a podle uvážení lékaře mohla být titrována do maximální dávky 15 mg/den.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně život ohrožující stav spojený s podáváním antipsychotik. Vzácné případy označené jako NMS byly rovněž hlášeny v souvislosti s olanzapinem. Klinické příznaky NMS jsou hyperpyrexie, svalová rigidita, alterace psychiky a autonomní nestabilita (nepravidelný pulz nebo tlak krve, tachykardie, pocení a srdeční arytmie). Další příznaky mohou zahrnovat zvýšenou hladinu kreatinfosfokinázy, myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní renální selhání. Pokud se u pacienta objeví příznaky, které naznačují na NMS nebo pokud se objeví nevysvětlitelně vysoká horečka i bez dalších klinických známek NMS, musí být všechna antipsychotika včetně olanzapinu vysazena.
Hyperglykemie a diabetes
Méně často byly hlášeny hyperglykemie a/nebo rozvoj či exacerbace diabetu, občas spojené s ketoacidózou nebo komatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech tomu předcházelo zvýšení tělesné hmotnosti, které mohlo být predispozičním faktorem. V souladu s používanými pravidly antipsychotické léčby se doporučuje provádět příslušné klinické sledování, např. monitorování hladiny krevní glukózy na počátku léčby, po 12 týdnech od zahájení léčby olanzapinem a dále jednou ročně. U pacientů léčených jakýmikoliv antipsychotickými léky, včetně přípravku Atyzyo, mají být sledovány známky a příznaky hyperglykemie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetem nebo s rizikovými faktory pro rozvoj diabetu mají být pravidelně monitorováni s ohledem na zhoršení glykemické kontroly. Pravidelně má být
kontrolována tělesná hmotnost, a to na počátku léčby, pak např. po 4, 8 a 12 týdnech od zahájení léčby olanzapinem a dále čtvrtletně.
Změny hladin lipidů
V placebem kontrolovaných klinických studiích byly u pacientů léčených olanzapinem pozorovány nežádoucí změny hladin lipidů (viz bod 4.8). Změny lipidového profilu mají být léčeny podle klinické potřeby, obzvláště u pacientů s dyslipidemií a u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj poruch lipidů. U pacientů léčených jakýmikoliv antipsychotickými léky, včetně přípravku Atyzyo, mají být v souladu s používanými pravidly antipsychotické léčby pravidelně kontrolovány hladiny lipidů, a to na počátku léčby, pak např. po 12 týdnech od zahájení léčby olanzapinem a dále každých 5 let.
Anticholinergní aktivita
Ačkoliv byla u olanzapinu prokázána anticholinergní aktivita in vitro, zkušenosti během klinických studií ukázaly nízkou incidenci souvisejících příhod. Protože klinické zkušenosti s podáváním olanzapinu u pacientů s jiným souběžným onemocněním jsou omezené, doporučuje se zvýšená pozornost, pokud je olanzapin předepisován pacientům s hypertrofií prostaty, paralytickým ileem nebo podobnými stavy.
Jaterní funkce
Často, obzvlášť v počátcích léčby, bylo pozorováno přechodné asymptomatické zvýšení hladiny jaterních transamináz, ALT a AST. U pacientů s vyšší hladinou ALT a/nebo AST, u pacientů se známkami a příznaky poruchy funkce jater, u pacientů s onemocněním, které omezuje funkční rezervu jater a u pacientů léčených potenciálně hepatotoxickými přípravky je třeba opatrnosti a sledování. Je-li u pacientů diagnostikována hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo kombinovaného poškození jater), je třeba léčbu olanzapinem ukončit.
Neutropenie
Opatrnosti je třeba u pacientů s nižším počtem leukocytů a/nebo neutrofilů z jakýchkoliv příčin, u pacientů užívajících léky způsobující neutropenii, u pacientů s anamnézou polékového útlumu/toxicity kostní dřeně nebo útlumem kostní dřeně způsobeným souběžným onemocněním, radiační terapií nebo chemoterapií, u pacientů s hypereozinofilií nebo s myeloproliferativní chorobou. Neutropenie byla běžně hlášena při současném podávání olanzapinu a valproátu (viz bod 4.8).
Přerušení léčby
Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly vzácně (> 1/10 000 až < 1/1 000) hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes, úzkost, nauzea nebo zvracení.
QT interval
V klinických studiích bylo u pacientů léčených olanzapinem klinicky významné prodloužení QTc intervalu (korekce QT podle Fridericii [QTcF] > 500 milisekund [ms] kdykoliv po vstupním vyšetření u pacientů se vstupní hodnotou QTcF < 500 ms) méně časté (> 1/1000 až < 1/100), bez signifikantních rozdílů ve výskytu průvodních srdečních příhod ve srovnání splacebem. Přesto je třeba zvýšené opatrnosti, je-li olanzapin předepisován s léčivy prodlužujícími QTc interval, obzvlášť u starších pacientů, u pacientů s vrozeným prodloužením QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalemií nebo hypomagnesemií.
Tromboembolismus
Časová souvislost léčby olanzapinem a žilního tromboembolismu byla hlášena méně často (> 1/1000 až < 1/100). Kauzální vztah mezi výskytem žilního tromboembolismu a léčbou olanzapinem nebyl stanoven. Avšak protože u pacientů se schizofrenií jsou často přítomny získané rizikové faktory žilního tromboembolismu, je nutné vzít v úvahu všechny možné rizikové faktory VTE (venous thromboembolism), např. imobilizaci pacientů, a vykonat preventivní opatření.
Obecná CNS aktivita
Vzhledem k primárnímu účinku olanzapinu na centrální nervovou soustavu je třeba opatrnosti při současném užívání s jinými centrálně působícími léky či alkoholem. Protože olanzapin působí in vitro jako dopaminový antagonista, může působit proti účinku přímých a nepřímých agonistů dopaminu.
Křeče (záchvaty)
Olanzapin má být používán opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze, nebo u osob s rizikovými faktory, které mohou snižovat práh vzniku křečí. U pacientů léčených olanzapinem byly křeče hlášeny méně často. Ve většině těchto případů byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné rizikové faktory.
Pozdní (tardivní) dyskineze
V ročních nebo kratších srovnávacích studiích byl olanzapin statisticky významně méně často spojován s výskytem dyskinezí vyžadujících léčbu. Přesto riziko pozdní dyskineze při dlouhodobém užívání vzrůstá, a proto se má u pacienta léčeného olanzapinem se symptomy pozdní dyskineze zvážit snížení dávky anebo přerušení léčby. Tyto symptomy se mohou přechodně zhoršit nebo objevit až po přerušení léčby.
Posturální hypotenze
V klinických studiích byla zřídka u starších pacientů pozorována posturální hypotenze. U pacientů starších 65 let se doporučuje pravidelně měřit krevní tlak.
Náhlá srdeční smrt
V postmarketingovém sledování olanzapinu byly u pacientů léčených olanzapinem hlášeny případy náhlé srdeční smrti. V retrospektivní observační kohortové studii bylo riziko předpokládané náhlé srdeční smrti u pacientů léčených olanzapinem přibližně dvojnásobné oproti pacientům, kteří neužívali antipsychotika. V této studii bylo riziko při užívání olanzapinu srovnatelné s rizikem užívání atypických antipsychotik zahrnutých do souhrnné analýzy.
Pediatrická _ populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících. Klinická hodnocení provedená u pacientů ve věkovém rozmezí 13-17 let ukázala různé nežádoucí účinky, včetně nárůstu tělesné hmotnosti, změny metabolických parametrů a zvýšení hladiny prolaktinu (viz body 4.8 a 5.1).
Laktosa
Tablety přípravku Atyzyo obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými vrozenými poruchami s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Možnosti ovlivnění účinku olanzapinu
Vzhledem k tomu, že je olanzapin metabolizován izoenzymem CYP1A2, mohou látky, které specificky tento izoenzym indukují nebo inhibují, ovlivnit farmakokinetiku olanzapinu.
Indukce CYP1A2
Kouření a karbamazepin mohou indukovat metabolizmus olanzapinu, což může vést ke snížení koncentrace olanzapinu. Bylo pozorováno zanedbatelné, případně jen mírné zvýšení clearance olanzapinu. I když je klinický dopad pravděpodobně minimální, doporučuje se klinické monitorování a v nezbytných případech je možné zvážit zvýšení dávek olanzapinu (viz bod 4.2).
Inhibice CYP1A2
Prokázalo se, že fluvoxamin, specifický inhibitor CYP1A2, významně zpomaluje metabolizmus olanzapinu. Průměrné zvýšení maximální koncentrace (Cmax) olanzapinu fluvoxaminem bylo 54 % u žen nekuřaček a 77 % u mužů kuřáků. Průměrné zvýšení plochy pod křivkou koncentrace léčiva (AUC) bylo 52 % u žen a 108 % u mužů. U pacientů užívajících fluvoxamin nebo jiný inhibitor CYP1A2, jako např. ciprofloxacin, je třeba zvážit snížení počáteční dávky olanzapinu. Při zahájení léčby inhibitorem CYP1A2 je třeba zvážit snížení dávek olanzapinu.
Snížení biologické dostupnosti
Aktivní uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50 až 60 %, proto by se mělo užívat nejméně 2 hodiny před nebo po užití olanzapinu.
Fluoxetin (inhibitor CYP2D6), jednorázové dávky antacida (hliník, hořčík) nebo cimetidin neměly významný vliv na farmakokinetiku olanzapinu.
Možné ovlivnění účinku jiných léků olanzapinem
Olanzapin může působit proti účinkům přímých a nepřímých agonistů dopaminu.
Olanzapin in vitro neinhibuje hlavní izoenzymy CYP450 (např. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočekávají se proto žádné zvláštní interakce, což dokazují i in vivo studie, které neprokázaly inhibici metabolizmu následujících léčivých látek: tricyklická antidepresiva (reprezentující převážně CYP2D6 cestu metabolizace), warfarin (CYP2C9), theofylin (CYP1A2) nebo diazepam (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapin nevykazoval interakci se současně podáváným lithiem nebo biperidenem.
Terapeutické monitorování plazmatických hladin valproátu neukázalo na nutnost úpravy dávkování valproátu při zahájení přídatné medikace olanzapinem.
Obecná aktivita CNS
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů konzumujících alkohol nebo užívajících léčivé přípravky působící tlumivě na CNS.
Současné užívání olanzapinu a léčivých přípravků k léčbě Parkinsonovy choroby u pacientů s Parkinsonovou chorobou a demencí se nedoporučuje (viz bod 4.4).
QTc interval
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů užívajících současně olanzapin a léčivé přípravky, u kterých je známo, že prodlužují QTc interval (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Pacientky mají být poučeny, aby lékaře informovaly, pokud otěhotní anebo plánují otěhotnět v průběhu léčby olanzapinem. Nicméně kvůli nedostatku zkušeností u člověka má být olanzapin v těhotenství podáván pouze tehdy, pokud jeho přínos vyváží potenciální riziko pro plod.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně olanzapinu), existuje po porodu riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně a poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.
Kojení
Ve studii u kojících zdravých žen byl olanzapin v6y/l1u6čován do mateřského mléka. Průměrná expozice
dítěte (mg/kg) v ustáleném stavu byla odhadnuta na 1,8 % z dávky olanzapinu podaného matce (mg/kg). Pacientky je třeba poučit, aby během užívání olanzapinu nekojily.
Fertilita
Účinky na plodnost nejsou známy (viz bod 5.3 pro předklinické údaje).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jelikož olanzapin může způsobit ospalost a závratě, mají být pacienti upozorněni, aby byli opatrní při obsluze strojů včetně řízení motorových vozidel.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělí
Nejčastěji hlášenými (pozorované u > 1 % pacientů) nežádoucími účinky spojenými s užíváním olanzapinu v klinických studiích byla ospalost, zvýšení tělesné hmotnosti, eozinofilie, zvýšené hladiny prolaktinu, cholesterolu, glukózy a triglyceridů (viz bod 4.4), glykosurie, zvýšená chuť k jídlu, závratě, akatizie, parkinsonismus, leukopenie, neutropenie (viz bod 4.4), dyskineze, ortostatická hypotenze, anticholinergní účinky, přechodné asymptomatické zvýšení jaterních transamináz (viz bod 4.4), vyrážka, astenie, únava, horečka, artralgie, zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy, vysoké hladiny gamma glutamyltransferázy, kyseliny močové, kreatinfosfokinázy a otok.
Následující tabulka obsahuje seznam nežádoucích účinků a laboratorních nálezů pozorovaných ve spontánních hlášeních a v klinických studiích. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Uvedené frekvence jsou definovány takto: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Není známo |
|
Poruchy krve a lymfatického systému | ||||
|
Eozinofilie Leukopenie10 Neutropenie10 |
Thrombocytopenie11 | |||
|
Poruchy imunitního systému | ||||
|
Hypersenzitivita11 | ||||
|
Poruchy metabolismu a výživy | ||||
|
Zvýšení tělesné hmotnosti1 |
Zvýšené hladiny cholesterolu2,3 Zvýšené hladiny glukózy4 Zvýšené hladiny triglyceridů2,5 Glykosurie Zvýšená chuť k jídlu |
Rozvoj nebo exacerbace diabetu, spojeného občas s ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.4) 11 |
Hypotermie12 | |
|
Poruchy nervového systému | ||||
|
Ospalost |
Závratě Akatizie6 Parkinsonismus6 Dyskineze6 |
Křeče, kdy ve většině případů byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné rizikové faktory pro vznik křečí11 Dystonie (včetně okulogyrické krize)11 Tardivní dyskineze11 Amnézie9 Dysatrie |
Neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.4) 12 Příznaky z rl 12 vysazení | |
|
Srdeční poruchy | ||||
|
Bradykardie Prodloužení QTc intervalu (viz bod 4.4) |
Ventrikulární tachykardie/fibrilace, náhlá smrt (viz bod 4.4)11 | |||
|
Cévní poruchy | ||||
|
Ortostatická |
Tromboembolismus (včetně pulmonální embolie a hluboké žilní trombózy) (viz bod 4.4) | |||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | ||||
|
Epistaxe9 | ||||
|
Gastrointestinální poruchy | ||||
|
Mírné, přechodné anticholinergní účinky, včetně obstipace a sucha v ústech |
Abdominální distenze9 |
Pankreatitida11 | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest | ||||
|
Přechodné, asymptomatické zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (ALT, AST), obzvlášť na počátku léčby (viz bod 4.4) |
Hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo kombinovaného poškození jater)11 | |||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně | ||||
|
Fotosenzitivní reakce Alopecie | ||||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | ||||
|
Artralgie9 |
Rhabdomy olýza11 | |||
|
Poruchy ledvin a močových cest | ||||
|
Inkontinence moči Retence moči Opožděný začátek močení11 | ||||
|
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím | ||||
|
Syndrom z vysazení u novorozenců (viz bod 4.6) | ||||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu | ||||
|
Erektilní dysfunkce u mužů Snížení libida u mužů i žen |
Amenorea Zvětšení prsů Galaktorea u žen Gynekomastie/ zvětšení prsů u mužů |
Priapismus12 | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | ||||
|
Astenie Únava Otok Horečka10 | ||||
|
Vyšetření | ||||
|
Zvýšené plazmatické hladiny prolaktinu8 |
Zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy10 Vysoká hladina kreatinfo sfokinázy11 Vysoká hodnota gamma glutamyltransferázy10 Vysoká hladina kyseliny močové10 |
Zvýšené hodnoty celkového bilirubinu | ||
11 Klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti bylo pozorováno napříč všemi základními kategoriemi dle BMI (Body Mass Index). Při krátkodobé léčbě (medián trvání 47 dnů) bylo zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % velmi časté (22,2 %), o > 15 % časté (4,2 %) a o > 25 % bylo méně časté (0,8 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 48 týdnů) bylo u pacientů zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 %, o > 15 % a o > 25 % velmi časté (64,4 %, 31,7 %, resp. 12,3 %).
2) Průměrné zvýšení hodnot lipidů nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) bylo vyšší u pacientů bez prokázané poruchy regulace tuků na začátku léčby.
3) Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 5,17 mmol/l), které vzrostly na vysoké (> 6,2 mmol/l). Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (> 5,17 - < 6,2 mmol/l) na vysoké (> 6,2 mmol/l) byly velmi časté.
4) Pozorováno pro normální počáteční hladiny glukózy nalačno (< 5,56 mmol/l), které vzrostly na vysoké (> 7 mmol/l). Změny počátečních hodnot glukózy nalačno z hraničních (> 5,56 - < 7 mmol/l) na vysoké (> 7 mmol/l) byly velmi časté.
5) Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,69 mmol/l), které vzrostly na vysoké (> 2,26 mmol/l). Změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (> 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na vysoké (> 2,26 mmol/l) byly velmi časté.
6) V klinických studiích byl výskyt parkinsonismu a dystonie u pacientů léčených olanzapinem číselně vyšší, ale statisticky se signifikantně nelišil od placeba. Parkinsonismus, akathisie a dystonie se vyskytly vzácněji při užívání olanzapinu než při užívání odpovídajících dávek haloperidolu. Vzhledem k nedostatku podrobných informací o akutních a pozdních extrapyramidových příznacích v anamnéze není možné rozhodnout, zda olanzapin způsobuje tardivní dyskinezi a/nebo další pozdní extrapyramidové příznaky méně často.
7) Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes, úzkost, nauzea a zvracení.
8) V klinických hodnoceních trvajících až 12 týdnů překročily plazmatické koncentrace prolaktinu horní hranici normálního rozmezí u přibližně 30 % pacientů léčených olanzapinem s normální počáteční hladinou prolaktinu. U většiny těchto pacientů bylo zvýšení obvykle mírné a zůstalo pod dvojnásobkem horní hranice normálního rozmezí.
9) Nežádoucí účinek zjištěný z klinických studií v integrované databázi olanzapinu.
10) Odhadnuto z naměřených hodnot z klinických studií v integrované databázi olanzapinu.
11) Nežádoucí účinek zjištěný ze spontánních postmarketingových hlášení, jehož četnost výskytu byla určena s využitím integrované databáze olanzapinu.
12) Nežádoucí účinek zjištěný ze spontánních postmarketingových hlášení, jehož četnost výskytu byla odhadnuta na horní hranici 95% intervalu spolehlivosti s využitím integrované databáze olanzapinu.
Dlouhodobé užívání (nejméně 48 týdnů)
Procento pacientů, u kterých se projevily nežádoucí účinky - klinicky významný nárůst tělesné
hmotnosti, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu nebo triglyceridů - se v průběhu času
9/16
zvyšuje. U dospělých pacientů, kteří dokončili léčbu v délce 9-12 měsíců, se stupeň nárůstu hladiny glukózy v krvi zpomalil přibližně po 6 měsících.
Další informace týkající se specifických populací
V klinických studiích u starších pacientů s demencí byla léčba olanzapinem spojena s vyšší incidencí úmrtí a cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (viz také 4.4). Velmi časté nežádoucí účinky spojené s užíváním olanzapinu u této skupiny pacientů byly poruchy chůze a pády. Často byly pozorovány pneumonie, zvýšení tělesné teploty, letargie, erytém, zrakové halucinace a inkontinence moči.
V klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou chorobou s psychózou související s podáváním dopaminového agonisty bylo velmi často a s vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatologie a halucinací.
V jedné klinické studii u pacientů v manické fázi bipolární poruchy měla léčba valproátem v kombinaci s olanzapinem za následek 4,1% incidenci neutropenie; potenciálně přispívajícím faktorem by mohly být vysoké plazmatické hladiny valproátu. Současné podání olanzapinu s lithiem nebo valproátem vedlo ke zvýšení výskytu (> 10 %) tremoru, sucha v ústech, zvýšené chuti k jídlu a nárůstu tělesné hmotnosti. Poruchy řeči byly také hlášeny často. Při léčbě olanzapinem v kombinaci s lithiem nebo divalproexem došlo v akutní fázi léčby (trvající max. 6 týdnů) ke zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % u 17,4 % pacientů. Dlouhodobá léčba olanzapinem (trvající max. 12 měsíců) k prevenci recidivy u pacientů s bipolární poruchou byla doprovázena zvýšením tělesné hmotnosti o > 7 % u 39,9 % pacientů.
Pediatrická populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících mladších 18 let. Ačkoli nebyly provedeny studie navržené pro porovnání dospívajících a dospělých pacientů, data z klinických hodnocení dospívajících byla srovnána s údaji získanými ze studií u dospělých.
Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší četností výskytu u dospívajících pacientů (ve věku 13-17 let) oproti dospělým pacientům, nebo nežádoucí účinky identifikované pouze v průběhu krátkodobých klinických hodnocení u dospívajících pacientů. Zdá se, že klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti (> 7%) se ve srovnání s dospělou populací při srovnatelné expozici vyskytuje u dospívajících pacientů s vyšší frekvencí. Velikost váhového přírůstku a procento dospívajících, u kterých došlo ke klinicky významnému nárůstu tělesné hmotnosti, byly vyšší při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) ve srovnání s krátkodobým užíváním.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Ohodnocení
četnosti výskytu: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10)._
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Zvýšení tělesné hmotnosti13, zvýšené hladiny triglyceridů14, zvýšená chuť k jídlu.
Časté: zvýšené hladiny cholesterolu15_
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Sedace (zahrnující: hypersomnii, letargii, somnolenci)._
Gastrointestinální poruchy
Časté: Sucho v ústech_
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (ALT/AST; viz bod 4.4)._
Vyšetření
Velmi časté: Snížené hodnoty celkového bilirubinu, zvýšení hodnoty GMT, zvýšení plazmatických hladin prolaktinu16_
13) Při krátkodobé léčbě (medián trvání 22 dnů) bylo zvýšení tělesné hmotnosti (kg) o > 7 % velmi časté (40,6 %), zvýšení tělesné hmotnosti o > 15 % bylo časté (7,1 %) a zvýšení o > 25 % bylo časté (2,5 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) došlo k nárůstu tělesné hmotnosti u 89,4 % o > 7 %, u 55,3
10/16
% o > 15 % a u 29,1 % o > 25 % oproti počáteční tělesné hmotnosti.
14) Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,016 mmol/l), které vzrostly na vysoké (> 1,467 mmol/l) a změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (> 1,016 mmol/l až <
1,467 mmol/l) na vysoké (> 1,467 mmol/l).
15) Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno, kdy došlo ke zvýšení hladin z normálních (< 4,39 mmol/l) na vysoké (> 5,17 mmol/l), byly pozorovány často. Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (> 4,39 až < 5,17 mmol/l) na vysoké (> 5,17 mmol/l) byly velmi časté.
16) Zvýšení plazmatické hladiny prolaktinu bylo hlášeno u 47,4 % dospívajících pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Známky a příznaky
Mezi velmi časté příznaky (výskyt > 10 %) předávkování patří tachykardie, agitovanost/agresivita, dysartrie, různé extrapyramidové příznaky a porucha vědomí v rozmezí od sedace po kóma.
Další lékařsky významné důsledky předávkování zahrnují delirium, křeče, kóma, možný neuroleptický maligní syndrom, útlum dýchání, aspiraci, hypertenzi nebo hypotenzi, srdeční arytmii (< 2 % případů předávkování) a zástavu dýchání a srdeční činnosti. Fatální případy se vyskytly už po akutním předávkování dávkou 450 mg, ale rovněž bylo popsáno přežití po akutním předávkování dávkou přibližně 2 g perorálního olanzapinu.
Léčba
Pro olanzapin neexistuje žádné specifické antidotum. Nedoporučuje se vyvolání zvracení. Mohou být indikovány jiné standardní postupy používané při léčbě předávkování (např. výplach žaludku, podání aktivního uhlí). Ukázalo se, že současné podání aktivního uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50-60 %.
Podle klinického stavu je potřeba zahájit symptomatickou léčbu a sledování vitálních funkcí, zahrnující léčbu hypotenze, cirkulačního kolapsu a podporu funkce dýchání. Nesmí být používán adrenalin, dopamin nebo jiná P sympatomimetika, protože stimulace P adrenergních receptorů může prohloubit hypotenzi. Sledování kardiovaskulárních parametrů je nezbytné kvůli diagnostice možných poruch srdečního rytmu. Pacient musí být až do zotavení pod stálým lékařským dohledem a musí být sledovány jeho vitální funkce.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika; diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny, ATC kód: N05AH03
Farmakodynamické účinky
Olanzapin je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizující látka, která vykazuje široké farmakologické působení na řadu receptorových systémů.
V preklinických studiích vykazuje olanzapin afinitu k řadě receptorů (Ki < 100 nM) pro serotonin
11/16
5HT2A/2c, 5HT3, 5HT6; dopamin Dj, D2, D3, D4, D5; cholinergní muskarinové receptory (MrM5); ai adrenergní a histaminové H1 receptory. Behaviorální studie na zvířatech prokázaly antagonistické působení olanzapinu na 5HT, dopaminové a cholinergní receptory konzistentní s receptorovým profilem. Olanzapin vykazoval větší in vitro afinitu k serotoninovým 5HT2 receptorům než k dopaminovým D2 a vyšší 5HT2 než D2 aktivitu na in vivo modelech. Elektrofyziologické studie ukázaly, že olanzapin selektivně snižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergních neuronů bez výraznějšího účinku na striatální (A9) dráhy ovládající motoriku. Olanzapin oslabuje podmíněnou vyhýbací odpověď (conditioned avoidance response), což je účinek naznačující antipsychotickou aktivitu, v dávkách nižších než jsou ty, které vyvolávají katalepsii, což je účinek ukazující na motorické nežádoucí účinky. Na rozdíl od některých jiných antipsychotik olanzapin zvyšuje odpověď v “anxiolytickém testu”.
Ve studii s pozitronovou emisní tomografií (PET) hodnotící účinek jednorázové dávky (10 mg) u zdravých dobrovolníků obsazoval olanzapin více 5HT2A receptory než dopaminové D2 receptory. Navíc zobrazovací studie pomocí jednofotonové emisní počítačové tomografie (SPECT) odhalila, že obsazenost striatálních D2 receptorů u pacientů se schizofrenií odpovídajících na olanzapin byla nižší než u pacientů odpovídajících na jiná antipsychotika a risperidon, zatímco u pacientů odpovídajících na klozapin byla srovnatelná.
Klinická účinnost
Ve dvou ze dvou placebem kontrolovaných a dvou ze tří kontrolovaných studií s aktivním komparátorem s více než 2 900 pacienty se schizofrenií s pozitivními i negativními symptomy vykazoval olanzapin statisticky významně větší zlepšení jak u negativních, tak i pozitivních symptomů.
V mezinárodní dvojitě zaslepené srovnávací studii zahrnující 1 481 pacientů se schizofrenií, schizoafektivními a příbuznými chorobami s různými stupni přidružených depresivních symptomů (výchozí průměrná hodnota 16,6 na Montgomery-Asberg škále deprese) prokázala prospektivní sekundární analýza skóre změn nálady mezi výchozími a konečnými hodnotami statisticky významné zlepšení (p=0,001) ve prospěch olanzapinu (-6,0) oproti haloperidolu (- 3,1).
U pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou bipolární poruchy vykázal olanzapin ve snížení manických symptomů za 3 týdny vyšší účinnost než placebo a heminatrium-valproát (divalproex). Olanzapin také vykázal srovnatelnou účinnost s haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v symptomatické remisi mánie a deprese po 6 a 12 týdnech. Ve studii u pacientů léčených lithiem nebo valproátem minimálně 2 týdny vedlo přidání olanzapinu v dávce 10 mg (v kombinaci s lithiem nebo valproátem) k větší redukci symptomů mánie než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii za 6 týdnů.
Ve 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě olanzapinem a byli poté randomizováni k užívání olanzapinu nebo placeba, prokázal olanzapin vůči placebu v primárním cílovém parametru recidivy bipolární poruchy statisticky významnou superioritu. Olanzapin také vykázal ve srovnání s placebem statisticky významnou výhodu v prevenci recidivy jak mánie, tak deprese.
Ve druhé 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě kombinací olanzapinu a lithia a byli poté randomizováni k užívání samotného olanzapinu nebo lithia, byl olanzapin v primárním cílovém parametru recidivy bipolární poruchy statisticky noninferiorní vůči lithiu (olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
V 18měsíční studii s kombinovanou léčbou u pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou, kteří byli stabilizováni při léčbě olanzapinem spolu se stabilizátorem nálady (lithium nebo valproát), nebyla dlouhodobá kombinovaná léčba olanzapinem spolu s lithiem nebo valproátem statisticky významně superiorní vůči léčbě samotným lithiem nebo valproátem v prodloužení doby do recidivy bipolární poruchy definované podle syndromových (diagnostických) kritérií.
Pediatrická _ populace
Kontrolovaná data o účinnosti u dospívajících (od 13 do 17 let věku) jsou omezena na krátkodobé studie u schizofrenie (6 týdnů) a mánie spojené s bipolární poruchou typu I (3 týdny), zahrnující méně než 200 dospívajících. Olanzapin byl užíván ve flexibilní dávce od 2,5 mg při zahájení léčby až po 20 mg/den. V průběhu léčby olanzapinem došlo u dospívajících k signifikantně vyššímu nárůstu tělesné hmotnosti ve srovnání s dospělými. Velikost změn hladin na lačno u celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridů a prolaktinu (viz body 4.4 a 4.8) byla u dospívajících větší než u dospělých. Kontrolovaná data ohledně přetrvávání účinku ani data o dlouhodobé bezpečnosti nejsou k dispozici (viz body 4.4 a 4.8). Informace o dlouhodobé bezpečnosti jsou primárně omezeny na nezaslepená a nekontrolovaná data.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Olanzapin se po perorálním podání dobře vstřebává a dosahuje maximální koncentrace v plazmě za 5 až 8 hodin. Vstřebávání není ovlivněno jídlem. Absolutní perorální biologická dostupnost vztažená k intravenóznímu podání nebyla stanovena.
Distribuce
Při plazmatické koncentraci přibližně 7 až 1 000 ng/ml se olanzapin vázal přibližně z 93 % na plazmatické bílkoviny. Olanzapin se váže především na albumin a kyselý a1-glykoprotein.
Biotransformace
Olanzapin je metabolizovaný v játrech cestou konjugace a oxidace. V cirkulaci se z metabolitů objeví hlavně 10-N-glukuronid, který neprostupuje hematoencefalickou bariérou.
Cytochromy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 přispívají k tvorbě N-desmethyl a 2-hydroxymethyl metabolitů, vykazujících významně nižší in vivo farmakologickou aktivitu než olanzapin ve studiích na zvířatech. Převážná část farmakologické aktivity je způsobena původním olanzapinem.
Eliminace
Po perorálním podání se průměrný terminální eliminační poločas olanzapinu u zdravých jedinců lišil podle věku a pohlaví.
U zdravých starších jedinců (65 let a více) byl průměrný poločas vylučování prodloužený v porovnání se zdravými jedinci mladšími 65 let (51,8 h versus 33,8 h) a clearance byla snížena (17,5 versus 18,2 l/h). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších jedinců je v mezích variability jedinců mladších 65 let. U 44 pacientů se schizofrenií starších 65 let nebyl při dávkách 5-20 mg/den pozorován zvláštní výskyt nežádoucích účinků.
U žen oproti mužům byl průměrný poločas vylučování poněkud prodloužen (36,7 versus 32,3 h) a clearance byla snížena (18,9 versus 27,3 l/h). Přesto vykazuje olanzapin (5-20 mg) srovnatelný bezpečnostní profil u žen (n=467) jako u mužů (n=869).
Porucha fůnkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) nebyl ve srovnání se zdravými subjekty významný rozdíl poločasu eliminace (37,7 versus 32,4 h) nebo clearance (21,2 versus 25,0 l/h). Studie rovnováhy ukázala, že přibližně 57 % radioaktivně značeného olanzapinu se objevilo v moči převážně jako metabolity.
Kuřáci
U kuřáků s mírnou jaterní dysfunkcí byl průměrný eliminační poločas prodloužen (48,8 h versus 39,3 h) a clearance snížena analogicky ke zdravým nekuřákům (18 l/h vs. 14,1 l/h).
U nekuřáků oproti kuřákům (ženy i muži) byl průměrný poločas vylučování prodloužen (38,6 vs.
30,4 h) a clearance snížena (18,6 vs. 27,7 l/h).
Plazmatická clearance olanzapinu je nižší u starších než u mladších jedinců, u žen než u mužů a u nekuřáků oproti kuřákům. Závažnost vlivu věku, pohlaví a kouření na clearance a poločas vylučování olanzapinu je malý v porovnání s celkovou variabilitou mezi jednotlivci.
Klinická studie zahrnující bělochy (kavkazskou rasu), Japonce a Číňany nepopsala žádné rozdíly farmakokinetických parametrů mezi těmito třemi populacemi.
Pediatrická populace
Dospívající (od 13 do 17 let věku): Farmakokinetika olanzapinu je podobná u dospívajících i dospělých. V klinických hodnoceních byla u dospívajících průměrná expozice olanzapinu vyšší přibližně o 27 %. Demografické rozdíly mezi dospívajícími a dospělými zahrnují nižší průměrnou tělesnou hmotnost a menší počet kuřáků mezi dospívajícími. Tyto faktory možná přispívají k vyšší průměrné expozici u dospívajících.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita (po jednorázové dávce)
Příznaky toxicity po perorálním podání hlodavcům zahrnovaly výraznou neuroleptickou složku: hypoaktivitu, kóma, třes, klonické křeče, slinění a zpomalení narůstání hmotnosti. Střední letální dávka u myší byla přibližně 210 mg/kg a u potkanů 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorázovou perorální dávku až do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Mezi klinické příznaky patřil útlum, ataxie, třes, zrychlený pulz, dušnost, mióza a anorexie. U opic vyvolala jednorázová perorální dávka až do 100 mg/kg naprosté vyčerpání a vyšší dávky poruchu vědomí.
Toxicita po opakovaném podávání
Ve studiích, které trvaly u myší až 3 měsíce a u potkanů a psů až 1 rok, se ukázaly jako hlavní účinky deprese CNS, anticholinergní účinky a periferní hematologické poruchy. Na depresi CNS se vyvinula tolerance. Růstové parametry byly při vysokých dávkách sníženy. Reverzibilní účinky spojené se zvýšenou hladinou prolaktinu u potkanů zahrnovaly pokles hmotnosti ovárií a uteru, a morfologické změny vaginálního epitelu a prsní žlázy.
Hematologická toxicita
U všech druhů byly pozorovány účinky na hematologické ukazatele včetně na dávce závislého poklesu počtu leukocytů v krvi u myší a nespecifického poklesu leukocytů v krvi u potkanů. Navzdory tomu nebyl prokázán cytotoxický účinek na kostní dřeň. U několika psů, kterým bylo podáváno 8 až 10 mg/kg/den (celková expozice olanzapinu [AUC] je 12-15krát vyšší než u člověka, který užívá dávku 12 mg), se vyvinula reverzibilní neutropenie, trombocytopenie nebo anémie.
U psů s cytopenií nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně.
Reprodukční toxicita
Olanzapin nemá žádný teratogenní účinek. U potkaních samců sedace ovlivnila páření. Estrální cykly byly ovlivněny dávkou 1,1 mg/kg (což je 3násobek maximální dávky pro člověka), reprodukční parametry byly u potkanů ovlivněny dávkou 3 mg/kg (což je 9násobek maximální dávky pro člověka). U mláďat potkanů, kterým byl podáván olanzapin, bylo pozorováno opoždění fetálního vývoje a přechodný pokles aktivity mláďat.
Mutagenita
Olanzapin se neukázal jako mutagenní nebo klastogenní v žádném ze standardních testů, které zahrnovaly bakteriální testy mutagenity a in vitro a in vivo testy u savců.
Kancerogenita
Na základě výsledků studií na myších a potkanech bylo zjištěno, že olanzapin není kancerogenní.
14/16
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
monohydrát laktosy
krospovidon (polyplasdone XL-10)
hypromelosa
magnesium-stearát
Potah tablety
potahová soustava Opadry 80W68912 bílá (polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), mastek, sójový lecitin (E 322), xanthanová klovatina (E 415))
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Tablety jsou baleny do OPA/PVC blistrů tepelně spojených s Al fólií po 28, 56 nebo 98 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BGP Products Czech Republic s.r.o., Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Atyzyo 2,5 mg: 68/675/12-C Atyzyo 5 mg: 68/676/12-C Atyzyo 7,5 mg: 68/677/12-C Atyzyo 10 mg: 68/678/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENIÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5.12.2012 Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU 17.5.2015
16/16