SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 600 mg, emtricitabinum 200 mg a tenofovirum disoproxilum 245 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 1 mmol (23,6 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžová potahovaná tableta ve tvaru tobolky o rozměrech 20 mm x 10,4 mm, na jedné straně je vytlačeno “123”, na druhé straně je bez potisku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Atripla je kombinací pevně stanovených dávek efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu. Je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience 1 (HIV-1) u dospělých ve věku od 18 let s virovou supresí do stupně RNA HIV-1 < 50 kopií/ml trvající při současné kombinované antiretrovirové terapii více než tři měsíce. Pacienti nesmí mít v anamnéze virologické selhání předchozí antiretrovirové terapie a musí být o nich známo, že se u nich nevyskytly kmeny viru s mutací prokazující významnou rezistenci na kteroukoli ze tří složek obsažených v přípravku Atripla před zahájením jejich prvního antiretrovirového režimu léčby (viz body 4.4 a 5.1).

Důkaz přínosu přípravku Atripla je založen zejména na údajích z 48týdenní klinické studie, ve které pacienti se stabilizovanou virovou supresí přešli z kombinované antiretrovirové terapie na přípravek Atripla (viz bod 5.1). V současnosti nejsou k dispozici údaje z klinických studií s přípravkem Atripla u dosud neléčených pacientů, ani u pacientů intenzivně předléčených.

Nejsou k dispozici žádné údaje podporující kombinaci přípravku Atripla a jiných antiretrovirových látek.

4.2    Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka přípravku Atripla je jedna tableta užívaná perorálně jednou denně.

Pokud pacient zmešká dávku přípravku Atripla do 12 hodin od doby, kdy je obvykle užita, měl by užít přípravek Atripla co nejdříve a pokračovat v normálním dávkovacím schématu. Pokud pacient zmešká dávku přípravku Atripla o více než 12 hodin a je téměř čas na další dávku, neměl by užít zmeškanou dávku a měl by pokračovat v obvyklém plánu dávek.

Pokud pacient zvrací během jedné hodiny po užití přípravku Atripla, měla by být užita další tableta. Pokud pacient zvrací více než jednu hodinu po užití přípravku Atripla, nemusí užívat další dávku.

Doporučuje se, aby se přípravek Atripla užíval nalačno, protože jídlo může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8). Ke zlepšení snášenlivosti efavirenzu s ohledem na nežádoucí účinky na nervový systém se doporučuje podávání před spaním (viz bod 4.8).

Předpokládá se, že expozice tenofoviru (AUC) bude přibližně o 30 % nižší po podání přípravku Atripla nalačno ve srovnání s užitím jednotlivé složky tenofovir-disoproxil-fumarátu s jídlem (viz bod 5.2). Údaje o klinickém významu snížení farmakokinetické expozice nejsou dostupné. U virologicky suprimovaných pacientů se předpokládá omezený klinický význam tohoto snížení (viz bod 5.1).

Tam, kde je indikováno přerušení léčby jednou složkou přípravku Atripla nebo kde je nezbytná úprava dávkování, jsou k dispozici samostatné přípravky s efavirenzem, emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem. Prosím podívejte se do Souhrnu údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Jestliže se léčba přípravkem Atripla vysadí, musí se vzít v úvahu dlouhý poločas efavirenzu (viz bod 5.2) a dlouhé intracelulární poločasy tenofoviru a emtricitabinu. Kvůli variabilitě těchto parametrů mezi pacienty a obavám z rozvoje rezistence se má postupovat podle pravidel léčby HIV a je třeba také vzít v úvahu důvod přerušení léčby.

Úprava dávky: Jestliže je pacientům vážícím 50 kg nebo více podávána Atripla současně s rifampicinem, je možné zvážit přidání 200 mg/den (800 mg celkem) efavirenzu (viz bod 4.5).

Speciální populace

Starší pacienti

Při podávání přípravku Atripla starším pacientům je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Atripla se nedoporučuje podávat pacientům se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min). Pacienti se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu, kterého nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika přípravku Atripla nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Pacienti s mírným onemocněním jater (Child-Pugh-Turcotte (CPT), třída A) mohou být léčeni běžně doporučenou dávkou přípravku Atripla (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů by se měly pozorně sledovat nežádoucí účinky, zejména neurologické symptomy související s efavirenzem (viz body 4.3 a 4.4).

Jestliže se přeruší léčba přípravkem Atripla u pacientů infikovaných současně HIV a HBV, mají se u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Atripla u dětí do 18 let věku nebyla ještě stanovena (viz bod 5.2). Způsob podání

Doporučuje se spolknout celou tabletu Atripla a zapít ji vodou, jednou denně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti se závažnou poruchou funkce jater (CPT, třída C) (viz bod 5.2).

Současné podávání s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (například ergotaminem, dihydroergotaminem, ergonovinem a methylergonovinem). Kompetice o cytochrom P450 (CYP) 3A4 s efavirenzem by mohla vést k inhibici metabolismu a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům (například srdeční arytmie, prodloužená sedace nebo respirační deprese) (viz bod 4.5).

Současné podávání s vorikonazolem. Efavirenz významně snižuje plazmatickou koncentraci vorikonazolu, zatímco vorikonazol významně zvyšuje plazmatickou koncentraci efavirenzu. Protože Atripla je přípravek s fixní kombinací dávek, dávka efavirenzu nemůže být změněna (viz bod 4.5).

Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) kvůli riziku snížených plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků efavirenzu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podání s jinými léčivými přípravky

Jako fixní kombinace se Atripla nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími stejné účinné složky, emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil-fumarát. Atripla se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími efavirenz, pokud to není zapotřebí pro úpravu nastavení dávky, např. s rifampicinem (viz bod 4.2). Vzhledem k podobnosti s emtricitabinem se Atripla nemá podávat současně s jinými cytidinovými analogy, jako je lamivudin (viz bod 4.5). Atripla se nemá podávat současně s adefovir dipivoxilem nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir alafenamid.

Současné podávání přípravku Atripla a didanosinu se nedoporučuje, protože expozice didanosinu se po současném podávání s tenofovir-disoproxil-fumarátem významně zvýšila, což může zvýšit riziko nežádoucích reakcí spojených s didanosinem (viz bod 4.5). Vzácně byla hlášena pankreatitida a laktátová acidóza, někdy fatální.

Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Atripla v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky.

Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Převedení z léčby inhibitory proteáz

Nyní dostupné údaje naznačují trend, že u pacientů léčených inhibitory proteáz může vést převedení na přípravek Atripla ke snížení odpovědi na léčbu (viz bod 5.1). Tito pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli vzestupu virové zátěže, a také kvůli nežádoucím účinkům, jelikož bezpečnostní profil efavirenzu se liší od bezpečnostního profilu inhibitorů proteáz.

Oportunní infekce

U pacientů užívajících přípravek Atripla nebo kteroukoli jinou antiretrovirovou léčbu se mohou dále rozvíjet oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV, a proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dozorem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů s onemocněními spojenými s HIV.

Přenos HIV

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Vliv jídla

Podávání přípravku Atripla spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu (viz bod 5.2) a může vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Doporučuje se užívat přípravek Atripla nalačno, nejlépe před spaním.

Onemocnění jater

Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost přípravku Atripla nebyly stanoveny u pacientů s významnými doprovodnými poruchami jater (viz bod 5.2). Atripla je kontraindikována u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a nedoporučuje se u pacientů se středně závažnou poruchou jater. Protože efavirenz je metabolizován hlavně systémem CYP, je třeba dbát opatrnosti při podávání přípravku Atripla pacientům s mírnou poruchou jater. U těchto pacientů musí být pozorně sledován výskyt nežádoucích účinků efavirenzu, zejména neurologických příznaků. Pravidelně se mají provádět laboratorní testy k vyhodnocení onemocnění jater (viz bod 4.2).

U pacientů s předchozí dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy se objevuje během kombinované antiretrovirové léčby (CART) zvýšená frekvence abnormalit jaterních funkcí a měli by být monitorováni podle standardní praxe. Jestliže se objeví zhoršení jaterního onemocnění nebo trvalé zvýšení sérových transamináz na více než pětinásobek horní hranice normálního rozsahu, je třeba zvážit přínos pokračující léčby přípravkem Atripla proti možným rizikům významné jaterní toxicity.

U takových pacientů se musí zvážit přerušení nebo vysazení léčby (viz bod 4.8).

U pacientů léčených jinými léčivými přípravky spojovanými s jaterní toxicitou se také doporučuje monitorování jaterních enzymů.

Hepatální příhody

Selhání funkce jater bylo po uvedení přípravku na trh hlášeno u pacientů bez předchozího jaterního onemocnění či jiných známých rizikových faktorů (viz bod 4.8). Monitorování jaterních enzymů nutno uvážit u všech pacientů, a to nezávisle na předchozí jaterní dysfunkci nebo jiných rizikových faktorech.

Pacienti se souběžnou infekcí HIV a hepatitidou B (HBV) nebo C (HCV)

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a léčení CART jsou vystaveni zvýšenému riziku závažných a potencionálně fatálních hepatických nežádoucích účinků.

Pro optimální léčbu infekce HIV u pacientů souběžně nakažených HBV by se měli lékaři řídit současnými pokyny pro léčbu HIV.

V případě souběžné antivirové terapie pro hepatitidu B nebo C věnujte, prosím, také pozornost příslušným Souhrnům údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.

Bezpečnost a účinnost přípravku Atripla nebyla stanovena pro léčbu chronické infekce HBV. Emtricitabin a tenofovir samostatně i v kombinaci prokázaly ve farmakodynamických studiích účinnost proti HBV (viz bod 5.1). Omezené klinické zkušenosti naznačují, že emtricitabin a tenofovir-disoproxyl-fumarát působí proti HBV, když jsou používány v kombinované antiretrovirové léčbě infekce HIV. Po přerušení léčby přípravkem Atripla může u pacientů infikovaných HIV a současně HBV dojít k závažné akutní exacerbaci hepatitidy. Pacienti s infekcí HIV a souběžně infikovaní HBV, kteří přestanou užívat přípravek Atripla, by měli být pečlivě sledováni klinickými i laboratorními kontrolami nejméně po dobu čtyř měsíců po přerušení léčby přípravkem Atripla. Je-li to vhodné, může být indikováno obnovení terapie hepatitidy B. U pacientů se závažnějším onemocněním jater nebo cirhózou není přerušení léčby doporučeno, protože by následná exacerbace hepatitidy mohla vést k jaterní dekompenzaci.

Psychiatrické symptomy

U pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Pacienti s psychiatrickými poruchami v předchozí anamnéze jsou zřejmě vystaveni většímu riziku závažných nežádoucích psychiatrických účinků. Zejména těžká deprese byla častější u pacientů s depresí v anamnéze. Po uvedení přípravku na trh se objevila i hlášení závažné deprese, smrti sebevraždou, bludů a chování podobného psychóze. Pacienti mají být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako těžká deprese, psychóza nebo sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který posoudí možnost, zda mohou tyto symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika pokračující terapie převáží nad přínosy (viz bod 4.8).

Neurologické symptomy

U pacientů v klinických studiích, užívajících efavirenz 600 mg denně, jsou často hlášenými nežádoucími účinky kromě jiných neurologické symptomy včetně závrati, insomnie, somnolence, poruch koncentrace a abnormálního snění. Závrať byla také pozorována v klinických studiích s emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem. V klinických studiích s emtricitabinem byla hlášena bolest hlavy (viz bod 4.8). Neurologické symptomy spojované s efavirenzem obvykle začínají během prvního nebo druhého dne léčby a obvykle ustupují po prvních dvou až čtyřech týdnech. Pacienty je nutno informovat o tom, že pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu terapie zmírní, a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických symptomů.

Záchvaty

U pacientů užívajících efavirenz byly pozorovány křeče, obvykle v případě známé anamnézy záchvatů. Pacienti, kteří užívají souběžně antikonvulzivní léčivé přípravky primárně metabolizované játry, jako je fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, mohou vyžadovat periodické monitorování jejich plazmatické hladiny. Ve studii lékových interakcí se koncentrace karbamazepinu v plazmě snížily, když byl karbamazepin podáván společně s efavirenzem (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba u pacientů se záchvaty v anamnéze.

Poruchy funkce ledvin

Atripla se nedoporučuje pacientům se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu, které nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.2 a 5.2). Přípravek Atripla by se neměl užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Pokud je současné užívání přípravku Atripla a nefrotoxických látek (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru, interleukinu 2) nevyhnutelné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nebo kombinací více NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je přípravek Atripla podáván současně s NSAID, je nutné odpovídajícím způsobem sledovat funkci ledvin.

V klinické praxi bylo při užívání tenofovir-disoproxil-fumarátu hlášeno renální selhání, renální nedostatečnost, zvýšený kreatinin, hypofosfatémie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Před začátkem léčby přípravkem Atripla se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech pacientů a rovněž sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s renální dysfunkcí v anamnéze nebo u pacientů s rizikem renální dysfunkce je nutné častější sledování funkce ledvin.

Jsou-li u pacientů užívajících přípravek Atripla sérové fosfáty < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukózy a draslíku v krvi a koncentrace glukózy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Protože Atripla je kombinovaný přípravek a interval dávkování jednotlivých složek nelze změnit, léčba přípravkem Atripla se musí přerušit u pacientů s potvrzenou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo snížením sérového fosfátu na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Přerušení léčby přípravkem Atripla by se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina. Tam, kde je indikováno přerušení léčby jednou ze složek přípravku Atripla nebo kde je nezbytná úprava dávky, jsou k dispozici samostatné přípravky efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil-fumarát.

Působení na kosti

Ve 144týdenní kontrolované klinické studii, která srovnávala tenofovir-disoproxyl-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u pacientů bez zkušenosti s antiretrovirovou léčbou, bylo pozorováno malé snížení kostní denzity kyčle a páteře v obou léčebných skupinách. Snížení kostní denzity páteře a změny kostních biomarkerů oproti výchozí hodnotě byly po 144 týdnech významně větší v léčebné skupině s tenofovir-disoproxil-fumarátem. Snížení kostní denzity kyčle bylo v této skupině významně vyšší do 96. týdne. Avšak po celých 144 týdnů se nezvýšilo riziko fraktur ani se neobjevily známky klinicky relevantních abnormalit kostí.

V    jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem v rámci léčebného režimu obsahujícího posílený inhibitor proteázy. U pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, mají být zváženy alternativní dávkovací režimy.

Abnormality kostí (nepříliš často přispívající k frakturám) mohou být spojovány s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8). Pokud je podezření na abnormality kostí, měla by být provedena příslušná konzultace.

Kožní reakce

U jednotlivých složek přípravku Atripla byly hlášeny mírné až středně těžké vyrážky. Vyrážka spojená se složkou efavirenz obvykle ustoupí s pokračující léčbou. Snášenlivost mohou zlepšit a zhojení vyrážky urychlit vhodná antihistaminika a/nebo kortikosteroidy. Závažná vyrážka s tvorbou puchýřů, s vlhkou deskvamací nebo ulcerací byla hlášena u méně než 1 % pacientů léčených efavirenzem. Incidence erythema multiforme nebo Stevens-Johnsonova syndromu byla přibližně 0,1 %. Léčba přípravkem Atripla musí být přerušena u pacientů s rozvojem závažné vyrážky spojené s tvorbou puchýřů, deskvamací, postižením sliznice nebo horečkou. Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří přerušili léčbu jinými antiretrovirovými přípravky skupiny NNRTI, jsou omezené. Atripla se nedoporučuje u pacientů, kteří měli během léčby NNRTI život ohrožující kožní reakci (např. Stevens-Johnsonův syndrom).

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V    průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin._Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nej častěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Pacienti s mutacemi HIV-1

Podávání přípravku Atripla je třeba se vyhnout u pacientů s HIV-1 mutacemi K65R, M184V/I nebo K103N (viz body 4.1 a 5.1).

Starší pacienti

Přípravek Atripla nebyl hodnocen u lidí starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení funkce jater nebo ledvin, proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů přípravkem Atripla (viz bod 4.2).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 1 mmol (23,6 mg) sodíku v jedné dávce, se kterým se by se mělo počítat u pacientů na řízené sodíkové dietě.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože přípravek Atripla obsahuje efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil-fumarát, mohou se u přípravku Atripla objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny u jednotlivých látek jednotlivě. Studie interakcí s těmito látkami byly provedeny pouze u dospělých.

Jako fixní kombinace se přípravek Atripla nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími složky - emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil ve formě fumarátu. Atripla se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími efavirenz, pokud to není zapotřebí pro úpravu nastavení dávky, např. s rifampicinem (viz bod 4.2). Kvůli podobnosti s emtricitabinem se přípravek Atripla nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je lamivudin. Atripla se nemá podávat současně s adefovir dipivoxilem nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir alafenamid.

Efavirenz je in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Sloučeniny, jež jsou substráty těchto enzymů, mohou mít snížené plazmatické koncentrace při podání spolu s efavirenzem. Efavirenz může být induktorem CYP2C19 a CYP2C9, přesto lze inhbici také sledovat in vitro a výsledný účinek společného podávání se substráty těchto enzymů není jasný (viz bod 5.2).

Expozici efavirenzu lze zvýšit, pokud se podá spolu s léčivými přípravky (např. ritonavir) nebo potravinami (například grapefruitový džus), které inhibují aktivitu CYP3A4 nebo CYP2B6.

Sloučeniny nebo rostlinné přípravky (například výtažky z Ginkgo biloba a třezalky tečkované), které indukují tyto enzymy, mohou vést ke snížení plazmatické koncentrace efavirenzu. Současné užívání třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Studie in vitro a klinické farmakokinetické studie ukázaly, že interakce emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP jsou málo pravděpodobné.

Interakce s testem na kanabinoidy

Efavirenz se neváže na receptory pro kanabinoidy. U subjektů neinfikovaných i infikovaných HIV, kteří dostali efavirenz, byly u některých testů hlášeny falešně pozitivní výsledky testů na kanabinoidní látky v moči. V takových případech se doporučuje provést potvrzující vyšetření pomocí přesnější metody, jako je např. chromatografie / hmotnostní spektrometrie.

Kontraindikace při souběžném užívání

Přípravek Atripla se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotaminem, dihydroergotaminem, ergometrinem a methylergometrinem), protože inhibice jejich metabolizmu může vést k závažným, život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).

Vorikonazol: Současné podávání standardních dávek efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikováno. Atripla je přípravek s fixní kombinací dávek, dávku efavirenzu nelze změnit; proto se vorikonazol a Atripla nesmí podávat současně (viz bod 4.3 a Tabulka 3).

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum): Společné podávání přípravku Atripla a třezalky nebo rostlinných přípravků obsahujících třezalku je kontraindikováno. Plazmatické hladiny přípravku efavirenz mohou být sníženy při současném použití třezalky v důsledku indukce enzymů lékového metabolismu a/nebo transportních proteinů působením třezalky. Pokud již pacient užívá třezalku, ukončete toto podávání, zkontrolujte virové hladiny a pokud možno hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu se mohou zvyšovat při zastavení podávání třezalky tečkované. Indukční vliv třezalky může přetrvávat minimálně 2 týdny po ukončení léčby (viz bod 4.3).

Nedoporučuje se souběžné užívání

Atazanavir/ritonavir: Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení dávkování atazanaviru/ritonaviru v kombinaci s přípravkem Atripla. Proto se společné podávání atazanaviru/ritonaviru a přípravku Atripla nedoporučuje (viz Tabulka 1).

Didanosin: Společné podávání přípravku Atripla a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a Tabulka 1).

Léčivé přípravky vylučované ledvinami: Protože emtricitabin a tenofovir jsou primárně vylučovány ledvinami, společné podávání přípravku Atripla s léčivými přípravky, které snižují činnost ledvin nebo jsou kompetitory aktivní tubulární sekrece (např. cidofovir), může zvýšit sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a/nebo společně podávaných léčivých přípravků.

Je třeba se vyhnout užívání přípravku Atripla s užíváním nefrotoxického léčivého přípravku současně nebo v nedávné době. Mezi ně kromě jiných patří aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin 2 (viz bod 4.4).

Další interakce

Interakce mezi přípravkem Atripla nebo jeho jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže (nárůst je označen “|”, snížení “j”, beze změny “^”, dvakrát denně “b.i.d.”, jednou denně “q.d.” a jednou každých 8 hodin “q8h”). Jsou-li k dispozici, jsou v závorkách uvedeny 90 % intervaly spolehlivosti.

Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem Atripla nebo jeho jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici (mechanismus)	Doporučení zahrnující současné podávání s přípravkem Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg)
ANTIINFEKTIVA
HIV antivirotika
Inhibitory proteáz
Atazanavir/ritonavir/Ten ofovir-disoproxil- fumarát (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)	Atazanavir: AUC: 4 25 % (4 42 to 4 3) Cmax: 4 28 % (4 50 to T 5) Cmin: 4 26 % (4 46 to T 10) Společné podávání atazanaviru/ritonaviru s tenofovirem mělo za následek zvýšenou expozici tenofoviru. Vyšší koncentrace tenofoviru by mohly potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch ledvin.	Společné podávání atazanaviru/ritonaviru a přípravku Atripla se nedoporučuje.
Atazanavir/ritonavir/Efa virenz (400 mg q.d./100 mg q.d ./600 mg q.d., s jídlem)	Atazanavir (večer): AUC: ~* (4 9 % až T 10 %) Cmax: T 17 %* (T 8 až | 27) Cmin: 4 42 %* (4 31 až 4 51)
Atazanavir/ritonavir/Efa virenz (400 mg q.d./200 mg q.d ./600 mg q.d., s jídlem)	Atazanavir (večer): AUC: ~*/** (4 10 % až T 26 %) Cmax: ~*/** (4 5 % až T 26 %) Cmin: T 12 %*/** (4 16 až T 49) (indukce CYP3A4). * Při srovnání s atazanavirem 300 mg/ritonavirem 100 mg q.d. podaných večer bez efavirenzu. Tento pokles v Cmin atazanaviru by mohl negativně ovlivnit účinnost atazanaviru. ** založeno na historickém srovnání. Současné podávání efavirenzu s atazanavirem/ritonavirem se nedoporučuje.
Atazanavir/ritonavir/Emt ricitabin	Interakce nebyly studovány.
Darunavir/ritonavir/Efav irenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) *nižší než doporučené dávky, s doporučenými dávkami se očekávají podobné nálezy	Darunavir: AUC: 4 13 % Cmin: 4 31 % Cmax: 4 15 % (indukce CYP3A4) Efavirenz: AUC: T 21 % Cmin: T 17 % Cmax: T 15 % (indukce CYP3A4)	Atripla v kombinaci s darunavirem/ritonavirem v dávce 800/100 mg jednou denně může vést k suboptimální koncentraci darunaviru Cmin. Pokud se Atripla používá v kombinaci s darunavirem/ritonavirem, musí se darunavir/ritonavir užívat v režimu 600/100 mg
Darunavir/ritonavir/Ten ofovir disoproxil fumarát (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./300 mg q.d.) *nižší než doporučená dávka	Darunavir: AUC: ~ Cmin: ( J Tenofovir: AUC: T 22 % Cmin: T 37 %	dvakrát denně. Darunavir/ritonavir by se měly používat s opatrností v kombinaci s přípravkem Atripla. Viz řádek ritonaviru níže. Monitorování renální funkce může být indikováno, zejména u pacientů s jiným

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici (mechanismus)	Doporučení zahrnující současné podávání s přípravkem Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg)
Darunavir/ritonavir/Emtr	Interakce nebyly studovány. Na základě různých cest	základním systémovým
icitabin	eliminace se neočekávají žádné interakce.	onemocněním nebo onemocněním ledvin nebo u pacientů, kteří užívají nefrotoxické léky.
Fosamprenavir/ritonavir/	Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.	Atripla a
Efavirenz		fosamprenavir/ritonavir
(700 mg b.i.d./100 mg b.		mohou být podávány současně
i.d./600 mg q.d.)		bez úpravy dávky.
Fosamprenavir/ritonavir/	Interakce nebyly studovány.	Viz řádek ritonavir níže.
Emtricitabin
Fosamprenavir/ritonavir/	Interakce nebyly studovány.
Tenofovir disoproxil fumarát
Indinavir/Efavirenz	Efavirenz:	K dispozici nejsou dostatečné
(800 mg q8h/200 mg	AUC: *	údaje pro určení
q.d.)	Cmax:	doporučeného dávkování
	Cmin:	indinaviru, pokud se podává
	Indinavir:	s přípravkem Atripla. I když
	AUC: 4 31 % (4 8 až 4 47)	klinická významnost
	Cmin: 4 40 %	snížených koncentrací
	Podobné snížení expozic indinaviru bylo pozorováno v	indinaviru nebyla stanovena,
	případě, kdy byl indinavir 1000 mg q8h podáván spolu s	je třeba vzít v úvahu velikost
	efavirenzem 600 mg q.d.	pozorované farmakokinetické
	(indukce CYP3A4)	interakce při volbě léčebného
	Společné podávání efavirenzu s nízkými dávkami	režimu obsahujícího jak
	ritonaviru v kombinaci s inhibitorem proteázy, viz bod o ritonaviru níže.	efavirenz, tak indinavir.
Indinavir/Emtricitabin	Indinavir:
(800 mg q8h/200 mg	AUC: *
q.d.)	Cmax: Emtricitabin: AUC: * Cmax* < *
Indinavir/T enofovir-	Indinavir:
disoproxil-fumarát	AUC: *
(800 mg q8h/300 mg	Cmax: * *
q.d.)	Tenofovir: AUC: * Cmax: * ^
Lopinavir/ritonavir/Teno	Lopinavir/Ritonavir:	K dispozici nejsou dostatečné
fovir-disoproxil-fumarát	AUC: *	údaje k určení doporučeného
(400 mg b.i.d./100 mg	Cmax:	dávkování pro
b.i.d./300 mg q.d.)	Cmin:	lopinavir/ritonavir podávaný
	Tenofovir:	s přípravkem Atripla.
	AUC: T 32 % (t 25 to T 38)	Současné podávání
	Cmax: * *	lopinaviru/ritonaviru
	Cmin: T 51 % (T 37 to T 66)	a přípravku Atripla se
	Vyšší koncentrace tenofoviru by mohly potencovat nepříznivé účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch ledvin.	nedoporučuje.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici (mechanismus)	Doporučení zahrnující současné podávání s přípravkem Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg)
Sachinavir/ritonavir/Emt ricitabin	Interakce nebyly studovány.	přípravku Atripla v kombinaci se sachinavirem jako jediného proteázového inhibitoru se nedoporučuje.
CCR5 antagonista
Maravirok/Efavirenz (100 mg b.i.d./600 mg q. d.)	Maravirok: AUC12h: j 45 % (4 38 až j 51) Cmax: j 51 % (j 37 až j 62) Koncentrace efavirenzu nebyly měřeny, neočekává se žádný účinek	Viz Souhrn údajů o přípravku týkající se léčivého přípravku obsahujícího maravirok.
Maravirok/T enofovir disoproxil fumarát (300 mg b.i.d./300 mg q. d.)	Maravirok: AUC12h: ^ Cmax: ( J Koncentrace tenofoviru nebyly změřeny, neočekává se žádný účinek.
Maravirok/Emtricitabin	Interakce nebyly studovány.
Inhibitor přenosu řetězce integrázou
Raltegravir/Efavirenz (400 mg jedna dávka/-)	Raltegravir: AUC: j 36 % C12h: j 21 % Cmax: j 36 % (indukce UGT1A1)	Atripla a raltegravir mohou být podávány současně bez úpravy dávky.
Raltegravir/T enofovir disoproxil fumarát (400 mg b.i.d./-)	Raltegravir: AUC: T 49 % C12h: T 3 % Cmax: T 64 % (mechanismus interakce není znám) Tenofovir: AUC: j 10 % C12h: j 13 % Cmax: i 23 %
Raltegravir/Emtricitabin	Interakce nebyly studovány.
NRTI a NNRTI
NRTI/Efavirenz	Nebyly provedeny specifické studie interakce s efavirenzem a NRTI jinými než lamivudin, zidovudin a tenofovir-disoproxil-fumarát. Klinicky významné interakce nebyly nalezeny a neočekávají se, protože NRTI jsou metabolizovány jinou cestou než efavirenz a je nepravděpodobné, že by soupeřily o stejné metabolické enzymy a cesty eliminace.	Vzhledem k podobnosti mezi lamivudinem a emtricitabinem, složkou přípravku Atripla, by se přípravek Atripla neměl podávat současně s lamivudinem (viz bod 4.4).
NNRTI/Efavirenz	Interakce nebyly studovány.	Protože použití dvou NNRTI neprokázalo prospěch, pokud jde o účinnost a bezpečnost, současné podávání přípravku Atripla a jiných NNRTI se nedoporučuje.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici (mechanismus)	Doporučení zahrnující současné podávání s přípravkem Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg)
Didanosin/Tenofovir- disoproxil-fumarát	Společné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a didanosinu má za následek 40 - 60 % nárůst systémové expozice didanosinu, který může zvýšit riziko nežádoucích reakcí spojených s didanosinem. Vzácně byla hlášena pankreatitida a laktátová acidóza, někdy fatální. Společné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a didanosinu v dávce 400 mg denně bylo spojováno s významným snížením počtu CD4 buněk, zřejmě kvůli intracelulární interakci zvyšující fosforylovaný (tj. aktivní) didanosin. Snížená dávka 250 mg didanosinu podávaného s tenofovir-disoproxil-fumarátem byla spojovaná s vysokým počtem hlášení virologických selhání v rámci několika testovaných kombinací.	Společné podávání přípravku Atripla a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4).
D idano sine/Efavirenz	Interakce nebyly studovány
Didanosine/Emtricitabin e	Interakce nebyly studovány
Antivirotika proti hepatitidě C
Boceprevir/Efavirenz (800 mg q8h/600 mg q.d)	Boceprevir: AUC: ~ 19 %* Cmax: ^ 8 % Cmin: 4 44 % Efavirenz: AUC: ~ 20 % Cmax: ^ 11 % (indukce CYP3A - účinek na boceprevir) *0-8 hodin Bez účinku (^) rovná se snížení odhadovaného středního poměru o < 20 % nebo zvýšení odhadovaného středního poměru o < 25 %	Minimální plasmatické koncentrace bocepreviru byly sníženy při současném podávání s efavirenzem, obsaženém v přípravku Atripla. Klinický výsledek tohoto pozorovaného snížení minimální plasmatické koncentrace bocepreviru nebyl přímo hodnocen.
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/te nofovir-disoproxyl-fumarát (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	Ledipasvir: AUC: 4 34 % (4 41 až 4 25) Cmax: 4 34 % (4 41 až | 25) Cmin: 4 34 % (4 43 až | 24) Sofosbuvir: AUC: ~ Cmax: ( J GS-3310071: AUC: ~ Cmax: ( J Cmin: ( J Efavirenz: AUC: ~ Cmax: ( J Cmin: ( J Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: ( J Cmin: ( J Tenofovir: AUC: t 98 % (t 77 až t 123) Cmax: t 79 % (t 56 až t 104) Cmin: t 163 % (t 137 až t 197)	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může umocnit nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici (mechanismus)	Doporučení zahrnující současné podávání s přípravkem Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg)
Sofosbuvir	Sofosbuvir:	Přípravek Atripla a sofosbuvir
(400 mg q.d.) +	AUC: ~	mohou být podávány současně
Efavirenz/Emtricitabin/T	Cmax: 4 19 % (4 40 až | 10)	bez úpravy dávky.
enofovir-disoproxyl-	GS-3310071:
fumarát	AUC: ~
(600 mg/200 mg/300 mg	Cmax: 4 23 % (4 30 až | 16)
q.d.)	Efavirenz: AUC: ~ Cmax: ( J Cmin: ( J Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: ( J Cmin: ( J Tenofovir: AUC: ~ Cmax: t 25 % (t 8 až t 45) Cmin: ( J
Telaprevir/Efavirenz	Telaprevir (vzhledem k 750 mg q8h):	Jestliže jsou přípravek Atripla
(1,125 mg q8h/600 mg q	AUC: 4 18 % (4 8 až 4 27)	a telaprevir podávány
.d.)	Cmax: 4 14 % (4 3 až 4 24)	současně, má být telaprevir
	Cmin: 4 25 % (4 14 až 4 34) Efavirenz: AUC: 4 18 % (4 10 až 4 26) Cmax: 4 24 % (4 15 až 4 32) Cmin: 4 10 % (t 1 až 4 19) (indukce CYP3A způsebená efavirenzem)	užíván v dávce 1,125 mg q8h.
Simeprevir/Efavirenz	Simeprevir:	Současné podávání
(150 mg	AUC: 4 71 % (4 67 až 4 74)	simepreviru s efavirenzem,
q.d./600 mg q.d.)	Cmax: 4 51 % (4 46 až 4 56)	obsaženém v přípravku
	Cmin: 4 91 % (4 88 až 4 92)	Atripla, vedlo, vzhledem k
	Efavirenz:	indukci CYP3A4 efavirenzem,
	AUC: ~	k významnému poklesu
	Cmax:	plazmatických koncentrací
	Cmin:	simepreviru, který může mít
	Žádný účinek (^) se rovná poklesu průměrné hodnoty	za následek ztrátu terapeutické
	odhadu o < 20 % nebo zvýšení průměrné hodnoty	účinnosti simepreviru.
	odhadu o < 25 %.	Současné podávání
	(Indukce CYP3A4)	simepreviru s Atripla se nedoporučuje.
Simeprevir/Emtricitabin	Interakce nebyly studovány. Neočekávají se klinicky významné interakce, protože simeprevir a emtricitabin jsou vylučovány různými cestami.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici (mechanismus)	Doporučení zahrnující současné podávání s přípravkem Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg)
Simeprevir/T enofovir-disoproxyl-fumarát (150 mg q.d. /300 mg q.d.)	Simeprevir: AUC: ~ Cmax: ( J Cmin: ( J Tenofovir: AUC: ~ Cmax: ( J Cmin: ( J Žádný účinek (^) se rovná poklesu průměrné hodnoty odhadu o < 20 % nebo zvýšení průměrné hodnoty odhadu o < 25 %.
Antibiotika
Klarithromycin/Efaviren z (500 mg b.i.d./400 mg q.d.)	Klarithromycin: AUC: 4 39 % (4 30 to 4 46) Cmax: 4 26 % (4 15 to 4 35) Klarithromycin 14-hydroxymetabolit: AUC: T 34 % (T 18 to T 53) Cmax: T 49 % (T 32 to T 69) Efavirenz: AUC: ~ Cmax: T 11 % (T 3 to T 19) (indukce CYP3A4) Vyrážka se rozvinula u 46 % neinfikovaných dobrovolníků užívajících efavirenz a klarithomycin.	Klinická významnost těchto změn plazmatické hladiny klarithromycinu není známa. Mohou se zvážit alternativy ke klarithromycinu (např. azithromycin). Jiná makrolidová antibiotika, jako je erythromycin, nebyla studována v kombinaci s přírpavkem Atripla.
Klaritliromycin/Emtricit abin	Interakce nebyly studovány.
Klaritliromycin/Tenofov ir-disoproxil-fumarát	Interakce nebyly studovány.
Antimykobakteriální léčiva
Rifabutin/Efavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.)	Rifabutin: AUC: 4 38 % (4 28 to 4 47) Cmax: 4 32 % (4 15 to 4 46) Cmin: 4 45 % (4 31 to 4 56) Efavirenz: AUC: ~ Cmax: ( ^ Cmin: 4 12 % (4 24 to T 1) (indukce CYP3A4)	Denní dávka rifabutinu by se měla zvýšit o 50 %, jestliže se podává s přípravkem Atripla. Zvažte zdvojení dávky rifabutinu v léčebných režimech, kdy se rifabutin podává dvakrát nebo třikrát týdně v kombinaci s přípravkem Atripla. Klinický účinek této úpravy dávky nebyl adekvátně hodnocen. Pn úpravě dávky je nutno zvážit individuální toleranci a virologickou odpověď (viz bod 5.2).
Rifabutin/Emtricitabin	Interakce nebyly studovány.
Rifabutin/T enofovir-disoproxil-fumarát	Interakce nebyly studovány.
Rifampicin/Efavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.)	Efavirenz: AUC: 4 26 % (4 15 to 4 36) Cmax: 4 20 % (4 11 to 4 28) Cmin: 4 32 % (4 15 to 4 46) (indukce CYP3A4 a CYP2B6)	Pokud je přípravek Atripla užíván pacienty vážícími 50 kg nebo více s rifampicinem, může dalších 200 mg/den (800 mg celkem) efavirenzu poskytnout podobnou expozici efavirenzu, jaká je po denní dávce 600 mg při užívání bez rifampicinu. Klinický účinek této úpravy dávky nebyl adekvátně
Rifampicin/T enofovir-disoproxil-fumarát (600 mg q.d./300 mg q.d.)	Rifampicin: AUC: ~ Cmax: ( ^ Tenofovir: AUC: ~ Cmax* ( J

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici (mechanismus)	Doporučení zahrnující současné podávání s přípravkem Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg)
Antimalarika
Artemether/lumefantrin/ efavirenz není důvod k psaní velkých písmen -jde o léčivé látky, které se píší s malým písmenem, pouze na začátku příslušného bodu (Artemether) lze vysvětlit psaní velkého písmena. (20/120mg tableta, 6 dávek po 4 tabletách každá po dobu 3 dnú/600 mg q.d.)	Artemether: AUC: | 51 % Cmax: 4 21 % Dihydroartemisinin (aktivní metabolit): AUC: 4 46 % Cmax: 4 38 % Lumefantrin: AUC: 4 21 % Cmax: ( J Efavirenz: AUC: 4 17% Cmax: ( J (indukce CYP3A4)	Protože snížené koncentrace artemetheru, dihydroartemisininu či lumefantrinu mohou vést ke snížení antimalarického účinku, doporučuje se při souběžném podávání tablet přípravku Atripla a artemetheru/lumefantrinu obezřetnost.
Artemether/lumefantrin/ emtricitabin	Interakce nebyly studovány.
Artemether/lumefantrin/t enofovir disoproxil fumarát	Interakce nebyly studovány.
Atovachon a proguanil-hydrochlorid/Efavirenz (250/100 mg jednotlivá dávka/600 mg každý den)	Atovachon: AUC: 4 75 % (4 62 až 4 84) Cmax: 4 44 % (4 20 až 4 61) Proguanil: AUC: 4 43 % (4 7 až 4 65) Cmax: ( J	Kdykoli je to možné, mělo by se zabránit souběžnému podávání atovachonu/proguanilu s přípravkem Atripla.
Atovachon a proguanil- hydrochlorid /Emtricitabin	Interakce nebyly studovány.
Atovachon a proguanil-hydrochlorid /Tenofovir-disoproxyl-fumarát	Interakce nebyly studovány.
ANTIKONVULZIVA
Karbamazepin/Efavirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.)	Karbamazepin: AUC: 4 27 % (4 20 to 4 33) Cmax: 4 20 % (4 15 to 4 24) Cmin: 4 35 % (4 24 to 4 44) Efavirenz: AUC: 4 36 % (4 32 to 4 40) Cmax: 4 21 % (4 15 to 4 26) Cmin: 4 47 % (4 41 to 4 53) (snížení koncentrací karbamazepinu: indukce CYP3A4; snížení koncentrací efavirenzu: indukce CYP3A4 a CYP2B6) Společné podávání vyšších dávek efavirenzu ani karbamazepinu nebylo studováno.	Nejsou k dispozici dostatečné údaje k doporučení dávkování přípravku Atripla s karbamazepinem. Je třeba zvážit alternativní antikonvulzant. Plazmatické hodnoty karbamazepinu by se měly periodicky sledovat.
Karbamazepin/Emtricita bin	Interakce nebyly studovány.
Karbamazepin/T enofovi r-disoproxil-fumarát	Interakce nebyly studovány.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici (mechanismus)	Doporučení zahrnující současné podávání s přípravkem Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg)
Fenytoin, fenobarbital a jiná antikonvulziva než substráty izozymů CYP	Nebyly studovány interakce s efavirenzem, emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxil-fumarátem. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciální interakci efavirenzu s fenytoinem, fenobarbitálem nebo jinými antikonvulzivy, které jsou substráty izozymů CYP.	Pokud se přípravek Atripla podává současně s antikonvulzivem, které je substrátem izozymů CYP, mělo by se provádět pravidelné sledování.
Valproová kyselina/Efavirenz (250 mg b.i.d./600 mg q. d.)	Žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku přípravku efavirenz. Omezené údaje naznačují, že neexistuje žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku valproové kyseliny.	Atripla a kyselina valproová se mohou podávat současně bez úpravy dávky. Pacienty je třeba sledovat s ohledem na kontrolu vzniku záchvatů.
Valproová kyselina/Emtricitabin	Interakce nebyly studovány.
Valproová kyselina/Tenofovir disoproxil fumarát	Interakce nebyly studovány.
Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz	Interakce nebyly studovány. Klinicky významné interakce se neočekávají, protože vigabatrin a gabapentin jsou vylučovány výlučně nezměněny močí a je nepravděpodobné, že by soutěžily o stejné metabolické enzymy a cesty eliminace jako efavirenz.	Přípravek Atripla a vigabatrin nebo gabapentin se mohou podávat současně bez úpravy dávky.
Vigabatrin/Emtricitabin Gabapentin/Emtricitabin	Interakce nebyly studovány.
Vigabatrin/Tenofovir-disoproxil-fumarát Gabapentin/T enofovir-disoproxil-fumarát	Interakce nebyly studovány.
ANTIKOA GULANCIA
Warfarin/Efavirenz Acenokumarol/Efaviren z	Interakce nebyly studovány. Plazmatické koncentrace a účinky warfarinu nebo acenokumarolu se efavirenzem potenciálně zvyšují nebo snižují.	V případě současného podávání s přípravkem Atripla může být úprava dávky warfarinu nebo acenokumarolu nutná.
ANTIDEPRESIVA
Selektivní inhibitory reabsorpce serotoninu (SSRI)
Sertralin/Efavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.)	Sertralin: AUC: 4 39 % (4 27 to 4 50) Cmax: 4 29 % (4 15 to 4 40) Cmin: 4 46 % (4 31 to 4 58) Efavirenz: AUC: ~ Cmax: T 11 % (T 6 to T 16) Cmin: ( J (indukce CYP3A4)	Pokud se podává společně s přípravkem Atripla měla by se dávka zvýšit podle klinické odpovědi.
Sertralin/Emtricitabin	Interakce nebyly studovány.
S ertralin/T enofovir-disoproxil-fumarát	Interakce nebyly studovány.

Doporučení zahrnující současné podávání s přípravkem Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxyl-fumarát _300 mg)_

Vzhledem k omezeným informacím je nutné vedle podávání hormonální antikoncepce používat spolehlivou bariérovou metodu antikoncepce (viz bod 4.6).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici (mechanismus)	Doporučení zahrnující současné podávání s přípravkem Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg)
IMUNOSUPRESIVA
Imunosupresiva	Interakce nebyly studovány.	Mohou být vyžadovány
metabolizovaná	i expozice imunosupresiv může být očekávána (indukce	úpravy dávkování
prostřednictvím CP3A4	cytochromu CYP3A4).	imunosupresiva. Při zahájení
(například cyklosporin,	U těchto imunosupresiv se neočekává vliv na expozici	nebo ukončení léčby
takrolimus,	efavirenzu.	přípravkem Atripla se
sirolimus)/Efavirenz		doporučuje podrobné monitorování koncentrací imunosupresiv po dobu minimálně dvou týdnů (do dosažení stabilních koncentrací).
Takrolimus/Emtricitabin	Takrolimus:
/ Tenofovir-disoproxil-	AUC: ~
fumarát	Cmax:
(0,1 mg/kg	C?4h: ^
q.d./200 mg/300 mg
q.d.)	Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: ( J C?4h : ^ Tenofovir-disoproxil-fumarát: AUC: ~ Cmax: ( J C?4h : ^
OPIÁTY
Methadon/Efavirenz	Methadon:	Pacienti dostávající současně
(35-100 mg q.d./600 mg	AUC: 4 52 % (4 33 to 4 66)	methadon a přípravek Atripla
q.d.)	Cmax: 4 45 % (4 25 to 4 59)	by měli být sledováni kvůli
	(indukce CYP3A4)	možnému výskytu
	Studie u pacientů infikovaných HIV užívajících	abstinenčních příznaků
	intravenózní léčiva, společné podávání efavirenzu	a jejich dávka methadonu by
	s methadonem vedlo ke snížení plazmatických hladin	se měla podle potřeby zvýšit
	methadonu a k abstinenčním příznakům. Aby byly	ke zmírnění abstinenčních
	abstinenční příznaky eliminovány, byla dávka methadonu zvýšena průměrně o 22 % k eliminaci abstinenčních příznaků.	příznaků.
Methadon/Tenofovir-	Methadon:
disoproxil-fumarát	AUC: ~
(40-110 mg q.d./300 mg	Cmax:
qd.)	Cmin: < > Tenofovir: AUC: ^ Cmax: Cmin- < >
Methadon/Emtricitabin	Interakce nebyly studovány.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici (mechanismus)	Doporučení zahrnující současné podávání s přípravkem Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg)
Buprenorphin/naloxon/E favirenz	Buprenorphin: AUC: | 50 % Norbuprenorphin: AUC: 4 71 % Efavirenz: Žádné klinicky významné fannakokinetické interakce.	Navzdory poklesu expozice buprenorphinu se u žádného pacienta nevyskytly abstineční příznaky. Úprava dávky buprenorphinu nemusí být nutná, pokud se současně podává s přípravkem Atripla.
Buprenorphin/naloxon/E mtricitabin	Interakce nebyly studovány.
Buprenorphin/naloxon/T enofovir disoproxil fumarát	Interakce nebyly studovány.

¹ Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce se nevyskytly, když byl efavirenz podáván spolu s azithromycinem, cetirizinem, fosamprenavirem/ritonavirem, lorazepamem, nelfinavirem, zidovudinem, antacidy hydroxidu hlinito-hořečnatého, famotidinem nebo flukonazolem. Potenciál pro interakce s efavirenzem a jinými azolovými antimykotiky, jako je ketokonazol, nebyl studován.

Nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce, když byl emtricitabin podáván se stavudinem, zidovudinem nebo famciklovirem. Nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce, když byl tenofovir-disoproxyl-fumarát podáván společně s emtricitabinem, nelfinavirem nebo ribavirinem.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku (viz níže a bod 5.3)

Ženy užívající přípravek Atripla by se měly vyhnout těhotenství. Ženy v plodném věku by měly před zahájením léčby přípravkem Atripla podstoupit těhotenský test.

Antikoncepce u mužů a žen

Vždy je třeba použít bariérovou antikoncepci v kombinaci s jinými metodami antikoncepce (například perorální nebo jinou hormonální antikoncepcí, viz bod 4.5) během léčby přípravkem Atripla. Vzhledem k dlouhému poločasu efavirenzu se doporučují vhodné antikoncepční prostředky ještě 12 týdnů po vysazení přípravku Atripla.

Těhotenství

Efavirenz: K červenci 2010 obdržel Antiretrovirový těhotenský registr (ATR) prospektivní zprávy o 718 těhotenstvích s expozicí režimům s efavirenzem v prvním trimestru s následnými 604 živými porody. U jednoho dítěte byl udáván defekt nervové trubice a frekvence a charakteristiky dalších vrozených defektů byly podobné těm, které jsou pozorovány u dětí exponovaných režimům bez efavirenzu, a také těm které byly pozorovány u HIV negativní kontrolní skupiny. Incidence defektů nervové trubice v obecné populaci je od 0,5 - 1 případ na 1000 živých porodů. V retrospektivních zprávách se vyskytlo šest případů nálezů konzistentních s defekty nervové trubice zahrnujících meningomyelokélu, všechny u matek exponovaných režimům s efavirenzem v prvním trimestru. Kauzální vztah těchto případů k použití efavirenzu nebyl určen a celkový počet těhotných žen exponovaných režimům s efavirenzem je neznámý. Vzhledem k tomu, že se defekty objevují v prvních 4 týdnech vývoje plodu (kdy se uzavírají nervové trubice), týkalo by se toto potenciální riziko žen exponovaných efavirenzu během prvního trimestru těhotenství.

Malformace byly pozorovány u plodů opic léčených efavirenzem (viz bod 5.3).

Emtricitabin a tenofovir-disoproxil-fumarát: Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační nebo fetální/neonatální toxické účinky spojené s emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu při podávání emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu (viz bod 5.3).

Přípravek Atripla by neměl být používán během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu s efavirenz/emtricitabine/tenofovir-disoproxil-fumarátem.

Kojení

Bylo prokázáno, že efavirenz, emtricitabin a tenofovir jsou vylučovány do mateřského mléka. Informace o účincích efavirenzu, emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/děti jsou nedostatečné. Nelze vyloučit riziko pro novorozence. Přípravek Atripla by neměl být užíván během kojení.

Obecným pravidlem je, že se doporučuje, aby HIV pozitivní ženy nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV na dítě.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje o účincích přípravku Atripla na člověka. Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky efavirenzu, emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxil-fumarátu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Avšak během léčby efavirenzem, emtricitabinem a tenofovirem disoproxil-fumarátem byly hlášeny závratě. Efavirenz může také způsobit zhoršenou koncentraci a/nebo ospalost. Pacienti by měli být poučeni, že pokud u sebe zjistí uvedené příznaky, nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Kombinace efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu byla hodnocena u 460 pacientů buď jako fixní kombinace tablet Atripla (studie AI266073) nebo jako komponenty (studie GS-01-934). Nežádoucí účinky byly většinou v souladu s těmi, které byly pozorovány v předchozích studiích jednotlivých komponentů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které byly považovány za možná nebo pravděpodobně spojené s užíváním přípravku Atripla u pacientů léčených po dobu až 48 týdnů ve studii AI266073, byly psychiatrické poruchy (16 %), poruchy nervového systému (13 %)a gastrointestinální poruchy (7 %).

Byly hlášeny závažné kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a erythema multiforme; neuropsychiatrické nežádoucí účinky (včetně závažné deprese, spáchání sebevraždy, chování podobného psychóze, záchvatů); závažné hepatální příhody; pankreatitida a laktátová acidóza (někdy smrtelná).

Vzácně byly hlášeny také poruchy funkce ledvin, renální selhání a proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (zřídka přispívající k frakturám). Monitorování funkce ledvin se doporučuje u pacientů léčených přípravkem Atripla (viz bod 4.4).

Přerušení léčby přípravkem Atripla u pacientů infikovaných současně HIV a HBV může být spojeno se závažnými exacerbacemi hepatitidy (viz bod 4.4).

Podávání přípravku Atripla s jídlem může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz bod 4.4 a 5.2).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinické studie a zkušenosti po uvedení přípravku na trh s přípravkem Atripla a jednotlivými složkami přípravku Atripla v antiretrovirové kombinované terapii jsou uvedeny v Tabulce 2 podle tříd orgánových systémů, frekvence a komponent/y přípravku Atripla, které jsou

považovány za příčinu vzniku nežádoucích účinků. U jednotlivých skupin četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Frekvence jsou uváděny jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100) nebo vzácné (> 1/10 000 to < 1/1000).

Nežádoucí účinky spojené s podáním přípravku Atripla: Nežádoucí účinky, které se objevily během léčby a jsou považovány za možná či pravděpodobně spojené s užíváním přípravku Artripla, hlášené během studie AI266073 (více než 48 týdnů; n=203), které nebyly spojeny s žádným z jednotlivých komponentů přípravku Atripla, zahrnují:

Časté:    - anorexie

Méně časté:    - sucho v ústech

-    nesouvislá řeč

-    zvýšená chuť k jídlu

-    snížené libido

-    myalgie

Tabulka 2: Nežádoucí účinky spojované s přípravkem Atripla uvedené podle komponentu (komponentů) přípravku Atripla, které jsou považovány za příčinu vzniku nežádoucích účinků

	Atripla
	Efavirenz	Emtricitabin	Tenofovir-disoproxil- fumarát
Poruchy krve a lymfatického systému:
Časté		neutropenie
Méně časté		anémie1
Poruchy imunitního systému:
Časté		alergická reakce
Méně časté	hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté			hypofosfatémie2
Časté	hypertriglyceridémie	hyperglykémie, hypertriglyceridémie
Méně časté	hypercholesterolémie		hypokalémie2
Vzácné			laktátová acidóza
Psychiatrické poruchy:
Časté	deprese (vážná u 1,6 %)3, úzkost3, abnormální sny3, 3 nespavost	abnormální sny, nespavost
Méně časté	sebevražedné pokusy3, sebevražedné myšlenky3, psychóza3, mánie , paranoia , halucinace3, euforie3, citová labilita3, zmatenost3, agresivita4
Vzácné	dokonaná sebevražda3,4, přeludy3,4, neuróza3,4

Poruchy nervového systému:
Velmi časté		bolest hlavy	závrať
Časté	poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy3, ospalost (2,0 %)3, bolest hlavy (5,7 %)3, poruchy pozornosti (3,6%)3, závrať (8,5%)3	závrať	bolest hlavy
Méně časté	křeče3, amnézie3, abnormální myšlenky3, ataxie3, abnormální koordinace3, neklid3, tremor
Poruchy oka:
Méně časté	rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu:
Méně časté	tinitus, vertigo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Cévní poruchy:
Méně časté	návaly
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté		průjem, nausea	průjem, zvracení, nausea
Časté	průjem, zvracení, bolesti břicha, nausea	zvýšená amyláza včetně zvýšené pankreatické amylázy, zvýšená lipáza v séru, zvracení, bolest břicha, dyspepsie	bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté	pankreatitida		pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté	zvýšená aspartátaminotransferáza (AST), zvýšená alaninaminotransferáza (ALT), zvýšená gama-glutamyltransferáza (GGT)	zvýšená AST v séru a/nebo zvýšená ALT v séru, hyperbilirubinémie	zvýšené transaminázy
Méně časté	akutní hepatitida
Vzácné	selhání jater3,4		hepatická steatóza, hepatitida

efavirenzem. U většiny pacientů vyrážka odezněla do jednoho měsíce od zahájení léčby efavirenzem. U pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli vyrážce, může být přípravek Atripla znovu podán. Při opětovném zahájení léčby přípravkem Atripla se doporučují vhodná antihistaminika a/nebo kortikosteroidy.

Psychiatrické symptomy: Pacienti s psychiatrickou poruchou v anamnéze mají zřejmě větší riziko závažných psychiatrických nežádoucích účinků uvedených ve sloupci efavirenz v Tabulce 2.

Neurologické symptomy: Neurologické symptomy jsou časté u efavirenzu, jednoho z komponentů přípravku Atripla. U klinických kontrolovaných studií s efavirenzem byly neurologické symptomy střední až závažné intenzity pociťovány u 19 % (závažné 2 %) pacientů a 2 % pacientů ukončilo léčbu v důsledku těchto symptomů. Obvykle začínají během prvního nebo druhého dne léčby efavirenzem a obecně odeznívají po prvních dvou až čtyřech týdnech. Mohou se vyskytnout častěji, když je přípravek Atripla užíván současně s jídlem, případně kvůli zvýšené plazmatické hladině efavirenzu (viz bod 5.2). Zdá se, že podávání před spaním zlepšilo snášenlivost těchto symptomů (viz bod 4.2).

Jaterní selhání po efavirenzu: jaterní selhání po uvedení přípravku na trh, včetně u pacientů bez předchozího jaterního onemocnění či jiných známých rizikových faktorů, bylo někdy charakterizováno fulminantním průběhem, který v některých případech měl za následek transplantaci nebo smrt.

Porucha funkce ledvin: Jelikož přípravek Atripla může způsobit poškození ledvin, doporučuje se monitorovat funkci ledvin (viz bod 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem (viz bod 4.4).

Interakce s didanosinem: Podávání přípravku Atripla současně s didanosinem se nedoporučuje, neboť to má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, což může zvýšit riziko vzniku nežádoucích reakcí spojených s didanosinem (viz bod 4.5). Vzácně byla hlášena pankreatitida a laktátová acidóza, některé končící smrtí.

Metabolické parametry: Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace: U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní nedostatečností v době zahájení CART se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza: Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence je neznámá (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

K dispozici nejsou dostatečné údaje ohledně podávání přípravku dětem mladším 18 let. Přípravek Atripla se u této populace nedoporučuje (viz bod 4.2).

Jiné speciální populace

Starší pacienti: Přípravek Atripla nebyl hodnocen u pacientů starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení funkce jater nebo ledvin, proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů přípravkem Atripla (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou ledvin: Jelikož může tenofovir-disoproxyl-fumarát způsobit renální toxicitu, doporučuje se všech pacientů s poruchou ledvin, kteří jsou léčeni přípravkem Atripla, pečlivě sledovat funkci ledvin (viz bod 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti se souběžnou infekcí HIV/HBVnebo HCV: Pouze malý počet pacientů měl souběžnou infekci HBV (n=13) nebo HCV (n=26) ve studii GS-01-934. Profil nežádoucí účinek u efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu u pacientů se souběžnou infekcí HIV/HBV nebo HIV/HCV byl podobný profilu, který byl pozorován u pacientů s infekcí HIV bez souběžné infekce. Jak by se však dalo očekávat u této populace pacientů, ke zvýšené hladině AST a ALT docházelo mnohem častěji než u běžné populace s infekcí HIV.

Exacerbace hepatitidy popřerušení léčby: U pacientů s infekcí HIV se souběžnou infekcí HBV může po přerušení léčby dojít k výskytu klinických a laboratorních příznaků hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Někteří pacienti, kteří omylem užili 600 mg efavirenzu dvakrát denně, hlásili zvýšený výskyt neurologických symptomů. Jeden pacient pociťoval mimovolné svalové kontrakce.

Jestliže dojde k předávkování, musí být u pacienta sledován výskyt příznaků toxicity (viz bod 4.8) a podle potřeby se musí aplikovat standardní podpůrná léčba.

Odstranění neabsorbovaného efavirenzu lze napomoci podáním živočišného uhlí. Pro předávkování efavirenzem neexistuje specifické antidotum. Protože se efavirenz silně váže na proteiny, není pravděpodobné, že by dialýza odstranila významné množství efavirenzu z krve.

Hemodialýzou lze odstranit až 30 % dávky emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru. Není známo, zda emtricitabin nebo tenofovir mohou být odstraněny peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum pro systémové použití, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR06

Mechanismus působení a farmakodynamické účinky

Efavirenz je NNRTI pro HIV-1. Efavirenz nekompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu (RT) HIV-1 a významně neinhibuje RT viru lidské imunodeficience 2 (HIV-2) ani polymerázy buněčné kyseliny dezoxyribonukleové (DNA) (a, P, y a S). Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxyl-fumarát se konvertuje in vivo na tenofovir, nukleosidový monofosfát, (nukleotid), analog adenosinmonofosfátu.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy a vytvářejí trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru. In vitro studie ukázaly, že emtricitabin i tenofovir mohou být zcela fosforylované, když se spolu kombinují v buňkách. Trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což má za následek terminaci řetězce DNA.

Trifosfát emtricitabinu i difosfát tenofoviru jsou slabými inhibitory polymeráz savčí DNA a nebyla prokázána mitochondriální toxicita in vitro ani in vivo.

Antivirová aktivita in vitro

Efavirenz prokázal antivirovou aktivitu proti většině vývojově nepříbuzných izolátů B (subtypy A,

AE, AG, C, D, F, G, J a N), ale měl sníženou antivirovou aktivitu proti virům skupiny O. Emtricitabin vykázal antivirovou aktivitu proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F a G HIV-1. Tenofovir vykázal antivirový účinek proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F, G a O HIV-1. Jak emtricitabin, tak tenofovir vykázaly specifické působení proti kmenům HIV-2 a antivirový účinek proti HBV.

V kombinačních studiích hodnotících in vitro antivirovou aktivitu efavirenzu a emtricitabinu společně, efavirenzu a tenofoviru společně a emtricitabinu a tenofoviru společně byly pozorovány aditivní až synergické antivirové účinky.

Rezistence

Rezistence na efavirenz může být selektována in vitro a má za následek jednoduchou nebo vícenásobnou substituci aminokyselin u HIV-1 RT, včetně L100I, V108I, V179D a Y181C. Nejčastěji pozorovanou RT substitucí byla K103N u virových izolátů od pacientů, u kterých došlo během klinické studie efavirenzu k nárůstu virové zátěže. Byly také pozorovány substituce na RT pozicích 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, ale s nižší frekvencí a často jen v kombinaci s K103N. Profily zkřížené rezistence pro efavirenz, nevirapin a delavirdin in vitro demonstrovaly, že substituce K103N přináší ztrátu citlivosti ke všem třem NNRTI.

Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a NRTI je nízký díky různým cílovým vazebným místům a mechanismu působení. Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a PI je nízký kvůli různým cílovým enzymům.

In vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla pozorována rezistence na emtricitabin nebo tenofovir, z důvodu substituce M184V nebo M184I v RT pro emtricitabin nebo substituce K65R v RT tenofovir. Viry s mutací M184V/I rezistentní na emtricitabin byly křížově rezistentní na lamivudin, ale podržely si senzitivitu k didanosinu, stavudinu, tenofoviru a zidovudinu. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a má za následek sníženou citlivost k těmto lékům plus lamivudinu, emtricitabinu a tenofoviru. Tenofovir-disoproxyl-fumarát se nesmí používat u pacientů s HIV-1 s mutací K65R. Obě mutace, K65R i M184V/I, zůstávají plně vnímavé k efavirenzu. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV 1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir.

Pacienti s HIV-1 vykazující tři nebo více mutací spojených s thymidinovým analogem (TAM), které zahrnovaly substituci M41L nebo L210W v RT, vykázaly sníženou vnímavost na tenofovir-disoproxil-fumarát.

Rezistence in vivo (pacienti dříve neléčení antiretrovirotiky): V otevřené randomizované klinické studii trvající 144 týdnů (GS-01-934) u pacientů dříve neléčených antiretrovirotiky, ve které byl použit efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxyl-fumarát jako jednotlivé přípravky (nebo jako efavirenz a smíšená kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu (Truvada) v 96. až 144. týdnu), byla provedena genotypizace na plazmatických HIV-1 izolátech všech pacientů s potvrzenou hodnotou HIV RNA > 400 kopií/ml ve 144. týdnu nebo s časným vyřazením ze studie (viz bod Klinické zkušenosti). Do 144. týdne: ¹

exaktní test porovnávající skupinu emtricitabinu + tenofovir-disoproxil-fumarátu se skupinou lamivudinu/zidovudinu u všech subjektů).

•    Žádný z analyzovaných virů neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.

•    Genotypová rezistence na efavirenz, predominantně mutace K103N, se vyvinula u virů od 13/19 (68 %) pacientů ve skupině efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxil-fumarátu a u virů od 21/29 (72 %) pacientů ve skupině efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu. Shrnutí rozvoje mutací vedoucích k rezistenci je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3: Rozvoj rezistence ve studii GS-01-934 do 144. týdne

	Efavirenz+ emtricitabin+ tenofovir-disoproxil-fumarát (N = 244)		Efavirenz+lamivudin /zidovudin (N = 243)
Analýza rezistence do 144. týdne	19		31
Genotypy v terapii	19	(100 %)	29	(100 %)
Rezistence na efavirenz1	13	(68 %)	21	(72 %)
K103N	8	(42 %)	181	(62 %)
K101E	3	(16 %)	3	(10 %)
G190A/S	2	(10,5 %)	4	(14 %)
Y188C/H	1	(5 %)	2	(7 %)
V108I	1	(5 %)	1	(3 %)
P225H	0		2	(7 %)
M184V/I	2	(10,5 %)	101	(34,5 %)
K65R	0		0
K07E	0		0
TAM2	0		2	(7 %)

* p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test srovnávající skupinu s efavirenzem + emtricitabinem+tenofovir-disoproxil-fumarátem se skupinou s efavirenzem + lamivudinem/zidovudinem u všech pacientů.

¹    Jiné mutace rezistentní na efavirenz včetně A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), a M230L (n = 1).

²    Mutace spojené s thymidinovými analogy zahrnovaly D67N (n = 1) a K70R (n = 1).

V    otevřené prodloužené fázi studie GS-01-934, kdy pacienti dostávali přípravek Atripla nalačno, byly pozorovány 3 další případy rezistence. Všechny 3 subjekty dostávaly fixní kombinace lamivudinu a zidovudinu (Combivir) a efavirenzem po 144 týdnů a pak přešly na přípravek Atripla. U dvou pacientů s potvrzeným zvýšením virové nálože došlo ke vzniku substitucí spojených s rezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, zahrnující substituce reverzní transkriptázy K103N, V106V/I/M a Y188Y/C v týdnu 240 (96 týdnů na přípravku Atripla) a v týdnu 204 (60 týdnů na přípravku Atripla). Třetí subjekt již měl substituce spojené s rezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, a substituci reverzní transkriptázy M184V spojenou s rezistencí na emtricitabin při vstupu do rozšířené fáze Atripla, a došlo u něj k suboptimální virologické odpovědi a vzniku substitucí spojených s rezistencí na nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy K65K/R, S68N a K70K/E v týdnu 180 (36 týdnů na přípravku Atripla).

K získání dalších informací, které se týkají rezistence in vivo, prosím nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku pro jednotlivé složky tohoto přípravku.

Klinická účinnost a bezpečnost

V    144týdenní otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934) pacientů bez zkušenosti s antiretrovirovou léčbou infikovaní HIV-1dostávali buď jednou denně dávku efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu nebo fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu (Combivir) podávanou dvakrát denně a efavirenz jednou denně (prosím nahlédněte do Souhrnu údajů

o přípravku pro přípravek Truvada). Pacienti, kteří dokončili 144 týdnů léčby v obou léčebných ramenech studie GS-01-934, dostali možnost pokračovat v rozšířené otevřené fázi studie s přípravkem Atripla podávaným nalačno. K dispozici jsou údaje od 286 pacientů, kteří přešli na přípravek Atripla: 160 z nich předtím dostávalo efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxyl-fumarát, 126 předtím dostávalo Combivir a efavirenz. U subjektů z obou původních léčebných skupin, které pak dostávaly Atripla v otevřené prodloužené fázi studie, byla udržována vysoká míra virové suprese. Po 96 týdnech léčby přípravkem Atripla zůstala u 82 % pacientů plazmatická koncentrace HIV 1 RNA < 50 kopií/ml a u 85 % pacientů < 400 kopií/ml (analýza podle původního léčebného záměru (ITT), chybí = selhání).

Studie AI266073 byla 48týdenní otevřená randomizovaná studie u pacientů infikovaných HIV, která srovnávala účinnost přípravku Atripla s antiretrovirovou terapií sestávající nejméně ze dvou nukleosidových a nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) s inhibitorem proteázy nebo s nenuklosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy, avšak neobsahovala všechny složky přípravku Atripla (efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxyl-fumarát). Atripla byla podávána nalačno (viz bod 4.2). Pacienti byli bez virologického selhání během předchozí antiretrovirové terapie bez zjištěné mutace HIV-1, která by prokazovala rezistenci na kteroukoli ze tří složek přípravku Atripla a byli, při vstupu do studie, virologicky suprimováni po dobu nejméně tří měsíců. Pacienti byli převedeni na přípravek Atripla (N = 203) nebo pokračovali ve svém původním antiretrovirovém režimu léčby (N = 97). 48týdenní data ukázala, že vysoký stupeň virové suprese, srovnatelný s původním režimem léčby, byl udržen u pacientů, kteří byli randomizováni k převodu na přípravek Atripla (viz Tabulka 4).

Tabulka 4: 48týdenní data týkající se účinnosti ze studie AI266073, ve které byl podáván přípravek Atripla pacientům s virovou supresí v kombinované antiretrovirové terapií

Cílový parametr	Terapeutická skupina
	Atripla (N = 203) n/N (%)	Zůstává na původním režimu léčby n/N (%)	Rozdíl mezi přípravkem Atripla a původním režimem léčby (95% CI)
	Pacienti s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
PVR (KM)	94,5 %	85,5 %	8,9 % (-7,7% až 25,6 %)
M=Vyřazení	179/181 (98,9 %)	85/87 (97,7 %)	1,2 % (-2,3 % až 6,7 %)
M=Selhání	179/203 (88,2 %)	85/97 (87,6 %)	0,5 % (-7.0 % až 9,3 %)
Modified LOCF	190/203 (93.6%)	94/97 (96,9%)	-3.3 % (-8.3% až 2,7%)
	Pacienti s HIV-1 RNA < 200 kopií/ml
PVR (KM)	98,4 %	98,9 %	-0,5 % (-3,2 % až 2,2 %)
M=Vyřazení	181/181 (100 %)	87/87 (100 %)	0 % (-2,4 % až 4,2 %)
M=Selhání	181/203 (89,2 %)	87/97 (89,7 %)	-0,5 % (-7,6 % až 7,9 %)

PVR (KM): Čistá virologická odpověď (Pure virologic response) odhadnutá pomocí Kaplanovy-Meierovy metody (KM)

M: Chybějící

Modifikované LOCF: Post-hoc analýza, kde pacienti, u kterých selhala virologická léčba nebo přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům, byli hodnoceni jako selhání; pro další vyřazené byla použita metoda posledního pozorování LOCF (last observation carried forward)

Když byly analyzovány dvě skupiny odděleně, četnost odpovědí skupiny s předchozí PI-léčbou byla numericky nižší u pacientů převedených na přípravek Atripla [92,4% versus 94,0% pro PVR (analýzy citlivosti) pro přípravek Atripla a SBR pacienty; rozdíl (95%CI) -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. V předchozí skupině NNRTI četnost odpovědí byla 98,9% vs 97,4% pro přípravek Atripla a SBR pacienty; rozdíl (95%CI) 1,4% (-4,0%, 6,9%).

Podobný trend byl pozorován v analýze podskupiny pacientů dříve léčených s výchozí hladinou HIV-1 RNA < 75 kopií/ml z retrospektivní kohortové studie (data shromážd