PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atriance 5 mg/ml infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje nelarabinum 5 mg.

Jedna injekční lahvička obsahuje nelarabinum 250 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jeden ml roztoku obsahuje 1,725 mg (75 mikromolů) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Nelarabin je indikován k léčbě pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií z T-buněk (T-ALL) a lymfoblastickým lymfomem z T-buněk (T-LBL), jejichž onemocnění neodpovídalo na léčbu nebo u kterých došlo k relapsu po léčbě nejméně dvěma chemoterapeutickými režimy.

Vzhledem k malému počtu pacientů s tímto onemocněním jsou informace podporující tyto indikace založeny na omezeném množství údajů.

4.2    Dávkování a způsob podání

Nelarabin je určen pouze pro intravenózní podání a může být podáván jen pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním cytostatik.

Dávkování

Doporučuje se, aby byli pacienti, kterým je podáván nelarabin, dostatečně intravenózně hydratováni v souladu se standardními lékařskými postupy ke zvládnutí hyperurikémie u pacientů s rizikem syndromu nádorové lýzy. U pacientů s rizikem hyperurikémie by mělo být zváženo podávání alopurinolu (viz bod 4.4).

Kompletní krevní obraz včetně trombocytů musí být pravidelně monitorován (viz body 4.4 a 4.8). Dospělí a dospívající (ve věku 16 let a starší)

Doporučená dávka nelarabinu je u dospělých pacientů 1500 mg/m² podávaných intravenózně po dobu dvou hodin 1., 3. a 5. den, s opakováním tohoto schématu v 21denních intervalech.

Pediatrická _ populace

Děti a dospívající (ve věku 21 let a mladší)

Doporučená dávka nelarabinu je u dětí a dospívajících 650 mg/m² podávaných intravenózně po dobu jedné hodiny 5 po sobě následujících dnů, s opakováním tohoto schématu vždy po 21 dnech.

V klinických studiích byl u pacientů ve věku 16 až 21 let nelarabin podáván jak v dávce 650 mg/m², tak v dávce 1500 mg/m². Účinnost a bezpečnost byly u obou dávkových schémat podobné. Při léčbě pacienta z této věkové skupiny by měl ošetřující lékař zvážit, které léčebné schéma je pro daného pacienta vhodnější.

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se klinické farmakologie u pacientů mladších než 4 roky (viz bod 5.2).

Úprava dávkování

Podávání nelarabinu musí být přerušeno při prvních příznacích neurologických nežádoucích účinků 2. nebo vyššího stupně podle všeobecných terminologických kritérií "National Cancer Institute" definujících nežádoucí účinky (NCI CTCAE). V případě jiné toxicity, včetně toxicity hematologické, se doporučuje odložit podání následující dávky.

Starší pacienti

Počet pacientů ve věku 65 let a starších, kterým byl nelarabin podáván, nebyl dostačující k tomu, aby bylo možno posoudit, zda se odpověď na léčbu u této věkové skupiny liší od odpovědi u mladších pacientů (viz bod 4.4 a 5.2).

Snížená renální funkce

Nelarabin nebyl hodnocen u pacientů s renálním poškozením. Nelarabin a 9-P-D-arabinofuranosylguanin (ara-G) jsou částečně vylučovány ledvinami (viz bod 5.2). Pro doporučení úpravy dávkování u pacientů s renální clearance kreatininu (Cl_Cr) menší než 50 ml/min nejsou k dispozici dostatečné údaje. Pacienti s renálním poškozením, kteří jsou léčeni nelarabinem, musí být pečlivě sledováni s ohledem na možný rozvoj toxicity.

Snížená jaterní funkce

Nelarabin nebyl hodnocen u pacientů s jaterním poškozením. Tito pacienti musí být léčeni se zvýšenou opatrností.

Způsob podání

Nelarabin se před podáním nesmí ředit. Příslušná dávka nelarabinu se musí vpravit do infuzních vaků z polyvinylchloridu (PVC) nebo ethylvinylacetátu (EVA) nebo do skleněné infuzní láhve a podat intravenózně infuzí trvající dvě hodiny u dospělých pacientů a infuzí trvající jednu hodinu u dětských pacientů.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neurotoxicita je faktorem toxicity nelarabinu limitujícím dávku. Doporučuje se, aby pacienti podstupující léčbu nelarabinem byli pečlivě sledováni s ohledem na možnost rozvoje známek a příznaků neurologické toxicity.

Časté známky a příznaky neurotoxicity vznikající v souvislosti s léčbou nelarabinem zahrnují ospalost, zmatenost, křeče, ataxii, parestezie a hypestezie. Těžká neurologická toxicita se může projevit jako kóma, status epilepticus, demyelinizace nebo vzestupná neuropatie podobající se syndromu Guillain-Barré (viz bod 4.8).

Riziko neurologických nežádoucích účinků je potenciálně vyšší u pacientů, kterým byla podávána nebo jsou současně podávána cytostatika intratékálně nebo kteří podstoupili kraniospinální ozařování (viz bod 4.2 - úprava dávky), a proto se současné podávání cytostatik intratékálně a/nebo kraniospinální ozařování nedoporučuje.

Očkování živými vakcínami může u pacientů se sníženou imunitou vyvolat infekci. Očkování živými vakcínami se proto nedoporučuje.

Léčba nelarabinem byla spojena s výskytem leukopenie, trombocytopenie, anémie a neutropenie (včetně febrilní neutropenie). Kompletní krevní obraz včetně trombocytů musí být pravidelně monitorován (viz bod 4.2 a 4.8).

Doporučuje se, aby byli pacienti užívající nelarabin dostatečně intravenózně hydratováni v souladu se standardními lékařskými postupy ke zvládnutí hyperurikémie u pacientů s rizikem syndromu nádorové lýzy. U pacientů s rizikem hyperurikémie by mělo být zváženo podávání alopurinolu.

Starší pacienti

Vzhledem k malému počtu pacientů ve věku 65 let a starších, kteří se zúčastnili klinických studií s nelarabinem, není možno určit, zda se jejich odpověď na léčbu bude lišit od odpovědi mladších pacientů. Výsledky explorativní analýzy naznačují, že by vyšší věk, zejména nad 65 let, mohl být spojen se zvýšenou četností neurologických nežádoucích účinků.

Kancerogenita a mutagenita

Testy kancerogenity nelarabinu nebyly prováděny. Nicméně je známo, že nelarabin má genotoxický účinek na buňky savců (viz bod 5.3).

Upozornění na obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 1,725 mg/ml (75 mikromolů) sodíku. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u pacientů dodržujících dietu s omezeným přísunem sodíku.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelarabin a ara-G neinhibují významně in vitro aktivitu izoenzymů CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 nejvýznamnějšího jatemího cytochromu P450(CYP).

Současné užívání nelarabinu v kombinaci s inhibitory deaminázy adenosinu, jako je např. pentostatin, se nedoporučuje. Současné podávání může snížit účinnost nelarabinu a/nebo může vést ke změně profilu nežádoucích účinků některé z těchto léčivých látek.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Sexuálně aktivní partneři (jak muži, tak ženy) by měli během léčby a ještě nejméně po dobu tří měsíců po ukončení léčby používat účinnou a bezpečnou antikoncepci.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání nelarabinu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně malformací (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé, podávání přípravku v těhotenství by však pravděpodobně mohlo vést ke vzniku anomálií a vrozených vad plodu.

Nelarabin by během těhotenství neměl být podáván, pokud to není nezbytně nutné. Pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby nelarabinem, musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda jsou nelarabin nebo jeho metabolity u člověka vylučovány do mateřského mléka. Vylučování nelarabinu do mléka nebylo u zvířat hodnoceno. Nicméně vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům na kojence je třeba kojení přerušit.

Fertilita

Vliv nelarabinu na fertilitu u lidí není znám. Vzhledem k farmakologickému účinku léčiva je nežádoucí ovlivnění fertility možné. Problematika plánovaného rodičovství by měla být s pacienty vhodným způsobem prodiskutována.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Pacienti užívající nelarabin mohou v průběhu léčby a několik dní po léčbě pociťovat ospalost. Pacienti musí být upozorněni, že ospalost může ovlivnit činnosti vyžadující zvýšenou koordinaci pohybů, jako je například řízení.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil nelarabinu v doporučených dávkách u dospělých (1500 mg/m²) a u dětí (650 mg/m²) vychází z údajů z pivotních klinických studií, kterých se účastnilo 103 dospělých pacientů a 84 pediatrických pacientů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly únava, gastrointestinální poruchy, hematologické poruchy, respirační poruchy, poruchy nervového systému a pyrexie. Neurotoxicita je dávku limitující toxicita spojená s léčbou nelarabinem (viz bod 4.4).

Tabelární seznam nežádoucích účinků

Klasifikace frekvence nežádoucích účinků je určena následujícím způsobem: velmi časté (>1/10), časté (>1/100, až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), neznámá četnost (nemůže být určena na základě dostupných údajů)

Nežádoucí účinky	Dospělí (1500 mg/m2) N = 103 (%)	Děti (650 mg/m2) N = 84 (%)
Infekce a infestace
Infekce (zahrnující, ale neomezující se pouze na tyto infekce: sepse, bakteriémie, pneumonie, plísňové infekce)	Velmi časté: 40 (39)	Velmi časté: 13 (15)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Syndrom nádorové lýzy (viz též údaje z programu "compassionate use" a nepivotních studií)	Časté: 1 (1)	neaplikovatelné
Poruchy krve a lymfatického systému
Febrilní neutropenie	Velmi časté: 12 (12)	Časté: 1 (1)
Neutropenie	Velmi časté: 83 (81)	Velmi časté: 79 (94)
Leukopenie	Časté: 3 (3)	Velmi časté: 32 (38)
T rombocytopenie	Velmi časté: 89 (86)	Velmi časté: 74 (88)
Anémie	Velmi časté: 102 (99)	Velmi časté: 80 (95)
Poruchy metabolismu a výživy
Hypoglykémie	neaplikovatelné	Časté: 5 (6)
Hypokalcémie	Časté: 3 (3)	Časté: 7 (8)
Hypomagnezémie	Časté: 4 (4)	Časté: 5 (6)
Hypokalémie	Časté: 4 (4)	Velmi časté: 9 (11)
Anorexie	Časté: 9 (9)	neaplikovatelné
Psychiatrické poruchy
Stav zmatenosti	Časté: 8 (8)	Časté: 2 (2)

Poruchy nervového systému
Záchvaty (včetně křečí, záchvatů grand mal, status epilepticus)	Časté: 1 (1)	Časté: 5 (6)
Amnézie	Časté: 3 (3)	neaplikovatelné
Somnolence	Velmi časté: 24 (23)	Časté: 6 (7)
Poruchy periferního nervového systému (senzorického a motorického)	Velmi časté: 22 (21)	Velmi časté: 10 (12)
Hypestezie	Velmi časté: 18 (17)	Časté: 5 (6)
Parestezie	Velmi časté: 15 (15)	Časté: 3 (4)
Ataxie	Časté: 9 (9)	Časté: 2 (2)
Poruchy rovnováhy	Časté: 2 (2)	neaplikovatelné
Třes	Časté: 5 (5)	Časté: 3 (4)
Závratě	Velmi časté: 22 (21)	neaplikovatelné
Bolest hlavy	Velmi časté: 15 (15)	Velmi časté: 14 (17)
Porucha chuti	Časté: 3 (3)	neaplikovatelné
Poruchy oka
Rozmazané vidění	Časté: 4 (4)	neaplikovatelné
Cévní poruchy
Hypotenze	Časté: 8 (8)	neaplikovatelné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Pleurální výpotek	Časté: 10 (10)	neaplikovatelné
Sípot	Časté: 5 (5)	neaplikovatelné
Dušnost	Velmi časté: 21 (20)	neaplikovatelné
Kašel	Velmi časté: 26 (25)	neaplikovatelné
Gastrointestinální poruchy
Průjem	Velmi časté: 23 (22)	Časté: 2 (2)
Zánět dásní	Časté: 8 (8)	Časté: 1 (1)
Zvracení	Velmi časté: 23 (22)	Časté: 8 (10)
Bolest břicha	Časté: 9 (9)	neaplikovatelné
Zácpa	Velmi časté: 22 (21)	Časté: 1 (1)
Nauzea	Velmi časté: 42 (41)	Časté: 2 (2)
Poruchy jater a žlučových cest
Hyperbilirubinémie	Časté: 3 (3)	Časté: 8 (10)
Zvýšení transamináz	neaplikovatelné	Velmi časté: 10 (12)
Zvýšení aspartátaminotransferázy	Časté: 6 (6)	neaplikovatelné

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Svalová slabost	Časté: 8 (8)	neaplikovatelné
Myalgie	Velmi časté: 13 (13)	neaplikovatelné
Artralgie	Časté: 9 (9)	Časté: 1 (1)
Bolest zad	Časté: 8 (8)	neaplikovatelné
Bolesti končetin	Časté: 7 (7)	Časté: 2 (2)
Rhabdomyolýza, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi (viz Postmarketingové údaje)	Vzácné: neaplikovatelné	Vzácné: neaplikovatelné
Poruchy ledvin a močových cest
Zvýšený kreatinin v krvi	Časté: 2 (2)	Časté: 5 (6)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Otoky	Velmi časté: 11 (11)	neaplikovatelné
Poruchy chůze	Časté: 6 (6)	neaplikovatelné
Periferní otoky	Velmi časté: 15 (15)	neaplikovatelné
Pyrexie	Velmi časté: 24 (23)	Časté: 2 (2)
Bolest	Velmi časté: 11 (11)	neaplikovatelné
Únava	Velmi časté: 51 (50)	Časté: 1 (1)
Slabost	Velmi časté: 18 (17)	Časté: 5 (6)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce a infestace

U dospělé populace bylo zaznamenáno jedno dodatečné hlášení progresivní multifokální leukoencefalopatie potvrzené biopsií.

Byla zaznamenána hlášení někdy fatálních oportunních infekcí u pacientů podstupujících léčbu nelarabinem.

Poruchy nervového systému

Byla zaznamenána hlášení případů spojených s demyelinizací a vzestupnou periferní neuropatií s příznaky podobnými syndromu Guillain-Barré.

U jednoho pacienta z pediatrické skupiny došlo k fatálnímu neurologickému případu status epilepticus.

Údaje ze studií NCI/ programu "compassionate use" a studií fáze I

Kromě nežádoucích účinků zaznamenaných v pivotních klinických studiích jsou dále k dispozici údaje od 875 pacientů ze studií NCI/ programu "compassionate use" (694 pacientů) a z fáze I studií s nelarabinem (181 pacientů). Byly pozorovány následující nežádoucí účinky:

Benigní a maligní nádory (včetně cyst a polypů)

Syndrom nádorové lýzy - 7 případů (viz bod 4.2 a 4.4)

Postmarketingové údaje

Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány v průběhu poregistračního používání nelarabinu. Zahrnují jak spontánně hlášené nežádoucí účinky, tak i závažné nežádoucí účinky hlášené z pokračujících klinických studií.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Vzácné Rhabdomyolýza, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování.

Nelarabin byl v klinických studiích podáván v dávce do 75 mg/kg (přibližně 2250 mg/m²) denně po dobu 5 dnů jednomu pediatrickému pacientovi, v dávce do 60 mg/kg (přibližně 2400 mg/m²) denně po dobu 5 dnů pěti dospělým pacientům a v dávce do 2900 mg/m² 1., 3. a 5. den dalším dvěma dospělým pacientům.

Známky a příznaky

Je pravděpodobné, že by předávkování nelarabinem mohlo vést k závažným projevům neurotoxicity (která by mohla zahrnovat paralýzu a kóma), k myelosupresi a mohlo by dojít i k úmrtí pacienta. Po dávce 2200 mg/m² podávané 1., 3. a 5. den každých 21 dní došlo u dvou pacientů k rozvoji výrazné vzestupné senzorické neuropatie 3. stupně. Vyšetření magnetickou rezonancí prokázalo u těchto dvou pacientů nález charakteristický pro demyelinizační proces v krční oblasti.

Léčba

Není známo žádné antidotum pro případ předávkování nelarabinem. V případě předávkování by měla být poskytnuta podpůrná léčba v souladu se správnou klinickou praxí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika, antimetabolity, analoga purinů, ATC kód: L01B B 07

Nelarabin je proléčivo analogu deoxyguanosinu ara-G. Nelarabin je rychle demetylován adenosindeaminázou (ADA) na ara-G a poté dochází k nitrobuněčné fosforylaci deoxyguanosinkinázou a deoxycitidinkinázou na metabolit 5’-monofosfát. Monofosfát je následně přeměněn na aktivní 5’-trifosfát, ara-GTP. Nahromadění ara-GTP v leukemických blastech umožňuje přednostní inkorporaci ara-GTP do deoxyribonukleové kyseliny (DNA) s následnou inhibicí DNA syntézy. Výsledkem je buněčná smrt. K cytotoxickému účinku nelarabinu mohou přispívat i jiné mechanismy. In vitro jsou T-buňky k cytotoxickému účinku nelarabinu citlivější než B-buňky.

Klinické studie

Studie s dospělými pacienty

V    otevřené studii prováděné "Cancer and Leukaemia Group B" a "Soutwest Oncology Group" byly bezpečnost a účinnost hodnoceny u 39 dospělých pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií z T-buněk (T-ALL) nebo s lymfoblastickým lymfomem z T-buněk (T-LBL). U 28 z těchto 39 pacientů došlo k relapsu po předchozí léčbě nebo byli tito pacienti refrakterní na předchozí léčbu nejméně dvěma indukčními režimy. Pacienti byli ve věku 16 až 65 let (průměrný věk 34 let). Nelarabin v dávce 1500 mg/m²/den byl podáván intravenózně po dobu dvou hodin 1., 3. a 5. den 21denního cyklu. U pěti z 28 pacientů léčených nelarabinem (18 %) [95% IS: 6 %—37 %] bylo dosaženo úplné odpovědi

(<5 % blastů v kostní dřeni, žádný další průkaz onemocnění a úplná normalizace periferního krevního obrazu). U 6 pacientů (21 %) [95% IS: 8 %-41 %] bylo dosaženo úplné odpovědi s hematologickou remisí nebo bez ní. Doba k dosažení úplné odpovědi u obou typů definované odpovědi se pohybovala od 2,9 do 11,7 týdnů. Délka trvání odpovědi (u obou typů definované odpovědi (n=5) se pohybovala mezi 15 a 195+ týdny. Střední doba celkového přežití byla 20,6 týdne [95% SI: 10,4-36,4]. Roční přežití činilo 29 % [95% IS: 12 %-45 %].

Pediatrické studie

V    otevřené multicentrické studii prováděné "Children Oncology Group" byl nelarabin podáván intravenózně 1 hodinu po dobu 5 dnů 151 pacientům ve věku <21 let, z nichž 149 mělo relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémii z T-buněk (T-ALL) nebo lymfoblastický lymfom z T-buněk (T-LBL). 84 pacientům, z nichž 39 bylo léčeno nejméně dvěma předchozími indukčními režimy a 31 bylo léčeno jedním předchozím indukčním režimem, byl podán nelarabin v dávce

650 mg/m²/den intravenózně 1 hodinu po dobu 5 po sobě následujících dnů opakovaně každých 21 dnů.

Z 39 pacientů, kteří byli léčeni nejméně dvěma předchozími indukčními režimy, došlo u 5 (13 %) [95% IS: 4 %-27 %] k dosažení úplné odpovědi (<5 % blastů v kostní dřeni, žádný další průkaz onemocnění a úplná normalizace periferního krevního obrazu) a u 9 (23 %) [95% IS: 11 %-39 %] došlo k dosažení úplné odpovědi s úplnou hematologickou remisí nebo bez ní. Délka trvání odpovědi u obou typů definované odpovědi se pohybovala mezi 4,7 a 36,4 týdny a střední délka celkového přežití byla 13,1 týdne [95% IS: 8,7-17,4] a roční přežití činilo 14 % [95% IS: 3 %-26 %].

U třinácti (42 %) z 31 pacientů léčených jedním předchozím indukčním režimem bylo dosaženo úplné odpovědi. U devíti z 31 pacientů došlo k selhání předchozí indukční léčby (refrakterní pacienti). U čtyř (44 %) z těchto devíti refrakterních pacientů bylo dosaženo úplné odpovědi na nelarabin.

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem k vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nelarabin je proléčivo analogu deoxyguanosinu ara-G. Nelarabin je rychle demetylován adenosindeaminázou (ADA) na ara-G a poté dochází k nitrobuněčné fosforylaci deoxyguanosinkinázou a deoxycitidinkinázou na metabolit 5’-monofosfát. Monofosfát je následně přeměněn na aktivní 5’-trifosfát, ara-GTP. Nahromadění ara-GTP v leukemických blastech umožňuje přednostní inkorporaci ara-GTP do deoxyribonukleové kyseliny (DNA) s následnou inhibicí DNA syntézy. Výsledkem je buněčná smrt. K cytotoxickému účinku nelarabinu mohou přispívat i jiné mechanismy. In vitro jsou T-buňky k cytotoxickému účinku nelarabinu citlivější než B-buňky.

V analýze zkřížených studií za použití údajů z fáze I čtyř studií byla hodnocena farmakokinetika nelarabinu a ara-G u pacientů mladších 18 let a u dospělých pacientů s refrakterní leukémií nebo lymfomem.

Absorpce

Dospělí

Maximální plazmatické hodnoty C_max ara-G se obvykle objevily na konci infuze nelarabinu a obvykle byly vyšší než hodnoty C_max nelarabinu, což naznačuje rychlou a extenzivní přeměnu nelarabinu na ara-G. Po infuzi nelarabinu v dávce 1500 mg/m² podané dospělým pacientům v průběhu 2 hodin byly průměrné (%CV) plazmatické hodnoty C_max a AUC_inf nelarabinu 13,9 pM (81 %), respektive 13,5 pM.h (56 %). Průměrné plazmatické hodnoty C_max a AUC_inf pro ara-G byly 115 pM (16 %), respektive 571 pM.h (30 %).

Intracelulární C_max ara-GTP se objevily v průběhu 3 až 25 hodin v den 1. Průměrné (%CV) intracelulární hodnoty C_max a AUC ara-GTP činily po podání této dávky 95,6 pM (139 %) a 2214 pM.h (263 %).

Pediatričtí pacienti

Po infuzi nelarabinu v dávce 400 nebo 650 mg/m² během jedné hodiny 6 pediatrickým pacientům činily průměrné (%CV) plazmatické hodnoty nelarabinu C_max a AUC_inf, upravené vzhledem k dávce 650 mg/m², 45,0 pM (40 %) a 38,0 pM.h (39 %). Průměrné plazmatické hodnoty C_max a AUC_inf pro ara-G byly 60,1 pM (17 %), respektive 212 pM.h (18 %).

Distribuce

Nelarabin a ara-G jsou extenzivně distribuovány v těle, což bylo prokázáno na podkladě kombinovaných farmakokinetických údajů z fáze I při podávání nelarabinu v dávkách 104 až 2900 mg/m². Průměrné (%CV) hodnoty V_SS pro nelarabin činily u dospělých pacientů 115 l/m² (159 %) a u pediatrických pacientů 89,4 l/m² (278 %). Průměrné hodnoty V_SS/F pro ara-G činily u dospělých pacientů 44,8 l/m² (32 %) a u pediatrických pacientů 32,1 l/m² (25 %).

Nelarabin ani ara-G nejsou in vitro výrazně vázány na bílkoviny lidské plazmy (méně než 25 %) a tato vazba je nezávislá na koncentraci nelarabinu nebo ara-G až do koncentrace 600 pM.

Po podávání nelarabinu každý den nebo v den 1, 3 a 5 nebylo zaznamenáno žádné nahromadění nelarabinu nebo ara-G v plazmě.

Intracelulární koncentrace ara-GTP v leukemických blastech byly hodnotitelné dlouhou dobu po podání nelarabinu. Po opakovaném podávání nelarabinu docházelo k hromadění ara-GTP. Při dávkovém režimu podávání v den 1, 3 a 5 byly hodnoty Cmax a AUC(0-t) v den 3 přibližně 50 %, respektive 30 %. Tyto hodnoty byly vyšší než hodnoty C_max a AUC(_0-t) v den 1.

Biotransformace

Hlavní metabolickou cestou nelarabinu je O-demetylace adenosindeaminázou na ara-G, který je hydrolyzován na guanin. Kromě toho je určitá část nelarabinu hydrolyzována na methylguanin, který je cestou O-demetylace přeměňován na guanin. Guanin je N-deaminací metabolizován na xantin, který je oxidací přeměňován na kyselinu močovou.

Nelarabin a ara-G jsou rychle vylučovány z plazmy s eliminačním poločasem přibližně 30 minut, respektive 3 hodiny. Tyto farmakokinetické údaje byly prokázány u pacientů s refrakterní leukémií nebo lymfomem po podání nelarabinu v dávce 1500 mg/ m² dospělým pacientům nebo po podání nelarabinu v dávce 650 mg/m² pediatrickým pacientům.

Kombinované farmakokinetické údaje vycházející z fáze I, kdy byl nelarabin podáván v dávkách od 104 do 2900 mg/m² naznačují, že průměrná (%CV) clearance (Cl) nelarabinu v den 1 činí 138 l/h/m² (104 %) u dospělých a 125 l/h/m² (214 %) u dětí (n = 65 dospělých, n = 21 pediatrických pacientů). Zdánlivá clearance ara-G (Cl/F) je v den 1 u obou skupin srovnatelná [9,5 l/h/m² (35 %) u dospělých pacientů a 10,8 l/h/m² (36 %) u pediatrických pacientů].

Nelarabin a ara-G jsou částečně vylučovány ledvinami. 24 hodin po podání nelarabinu v den 1 u 28 dospělých pacientů činilo průměrné vylučování nelarabinu a ara-G močí 5,3 %, respektive 23,2 % podané dávky. U 21 dospělých pacientů byla naměřena průměrná renální clearance nelarabinu

9,0 l/h/m² (151 %) a průměrná renální clearance ara-G činila 2,6 l/h/m² (83 %).

Vzhledem k dlouhodobé přítomnosti ara-GTP intracelulárně, nemohl být jeho eliminační poločas přesně určen.

Pediatrická populace

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se klinické farmakologie u pacientů mladších než 4 roky.

Kombinované farmakokinetické údaje vycházející z fáze I, kdy byl nelarabin podáván v dávkách od 104 do 2900 mg/m² naznačují, že hodnoty clearance (Cl) a V_ss nelarabinu a ara-G jsou u obou skupin srovnatelné. Ostatní údaje týkající se farmakokinetiky nelarabinu a ara-G v pediatrické populaci jsou uváděny v dalších pododdílech.

Pohlaví

Pohlaví nemá žádný vliv na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G. Hodnoty C_max a AUC(_0-t) intracelulárního ara-GTP byly při stejných dávkových hladinách v průměru 2 až 3krát vyšší u dospělých pacientek než u dospělých pacientů.

Rasa

Vliv rasy na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G nebyl specificky hodnocen. V analýze farmakokinetických/farmakodynamických údajů napříč studiemi neměla rasa zjevný vliv na farmakokinetiku nelarabinu, ara-G nebo intracelulárního ara-GTP.

Snížená renální funkce

Farmakokinetika nelarabinu a ara-G nebyla specificky hodnocena u pacientů s poruchou renálních funkcí nebo u hemodialyzovaných pacientů. Nelarabin je vylučován ledvinami v malém množství (5 až 10 % podané dávky). Ara-G je vylučován ledvinami ve větší míře (20 až 30 % podané dávky nelarabinu). Podle stupně renálního poškození byli dospělí a děti v klinických studiích rozděleni do tří skupin: s normální funkcí ledvin s Cl_Cr více než 80 l/min (n = 56), s mírnou poruchou funkce ledvin s Cl_Cr v rozmezí od 50 do 80 ml/min (n = 12) a se středně těžkou poruchou funkce ledvin s Cl_Cr méně než 50 ml/min (n = 2). Střední zdánlivá clearance (Cl/F) ara-G byla u pacientů s mírným renálním poškozením o 7 % nižší než u pacientů s normální renální funkcí (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné údaje dostatečné k doporučení vhodné dávky u pacientů s Cl_Cr menší než 50 ml/min.

Starší pacienti

Věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G. Snížená renální funkce, která je u starších pacientů častější, může vést ke snížení clearance ara-G (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, ale objevily se v pokusech na zvířatech po expozici podobné klinické expozici, a které mohou mít význam z hlediska klinického použití, byly následující: nelarabin způsoboval u opic histopatologické změny centrálního nervového systému (tvorba vakuol v bílé hmotě a degenerativní změny mozku, mozečku a míchy) při denním podávání po dobu 23 dnů a při expozici menší než je terapeutická expozice u člověka. Nelarabin vykazoval in vitro cytotoxické účinky na monocytech a makrofázích.

Kancerogenita

Testy kancerogenity nelarabinu nebyly prováděny.

Mutagenita

Nelarabin vykazoval mutagenitu na buňkách myšího lymfomu L5178Y/TK s metabolickou aktivací nebo bez ní.

Reprodukční toxicita

Ve srovnání s kontrolní skupinou způsoboval nelarabin u králíků zvýšenou incidenci malformací, anomálií a změn plodu při podávání v období organogeneze v dávkách činících přibližně 24 % humánní dávky u dospělých pacientů určené v mg/m². U králíků byl zaznamenán rozštěp patra při podávání dávek přibližně 2krát vyšších než j sou humánní dávky u dospělých, absence prstů byla zaznamenána při podávání dávek činících přibližně 79 % humánní dávky u dospělých, zatímco absence žlučníku, přídatný plicní lalok, spojení nebo výskyt ještě jedné části hrudní kosti před srůstem nebo opožděná osifikace byly pozorovány při podání jakékoli dávky. U králíků došlo při podávání dávek přibližně 2krát vyšších než jsou humánní dávky u lidí ke snížení nárůstu tělesné hmotnosti březích samic i plodu.

Fertilita

Studie na zvířatech posuzující účinek nelarabinu na fertilitu nebyly provedeny. Nicméně při intravenózním podávání nelarabinu opicím po dobu 30 po sobě následujících dnů v dávkách dosahujících až přibližně 32 % humánní dávky pro dospělé určené v mg/m² nebyly pozorovány žádné změny na varlatech a vaječnících.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Voda na injekci

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

Po otevření lahvičky je přípravek Atriance stabilní při teplotě do 30 °C až po dobu 8 hodin.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (typu I) s brombutylovou pryžovou zátkou a s hliníkovým uzávěrem.

Jedna injekční lahvička obsahuje 50 ml. Přípravek Atriance je dodáván v baleních obsahujících 6 injekčních lahviček.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Musí být dodržovány běžné postupy týkající se zacházení a likvidace protinádorových léčiv, jako jsou zejména:

-    Zdravotnický personál musí být poučen o tom, jak nakládat s tímto léčivým přípravkem.

-    Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.

-    Při manipulaci s tímto léčivým přípravkem musí personál používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic.

-    Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě. Jakýkoli kapalný odpad vzniklý při přípravě infuzního roztoku nelarabinu je možno vylít po naředění velkým množství vody.

-    Při náhodném kontaktu s kůží nebo okem je nutné okamžitě a důkladně postižené místo opláchnout/vypláchnout velkým množstvím vody.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/403/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. srpna 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 18 června 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

A.    VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

E.    ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Glaxo Operations UK Ltd.

Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT Velká Británie

Novartis Pharmaceuticals UK Limited

Frimley Business Park

Frimley

Camberley, Surrey GU16 7SR Velká Británie

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberk Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2. registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Tato registrace byla schválena za „výjimečných okolností“, a proto podle článku 14(8) nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

Popis	Termín splnění
Žadatel se zavázal k předkládání údajů z pokračující COG studie AALL0434. Konečné údaje budou předloženy hned, jakmile budou k dispozici.	30 června 2018

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Atriance 5 mg/ml infuzní roztok

Nelarabinum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je přípravek Atriance a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atriance používat

3.    Jak se přípravek Atriance používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Atriance uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1.    Co je přípravek Atriance a k čemu se používá

Přípravek Atriance obsahuje nelarabin, který patří do skupiny léčiv označovaných jako cytostatika,

používaných při chemoterapii ke zničení některých typů nádorových buněk.

Přípravek Atriance se používá k léčbě pacientů s:

•    typem leukémie nazývané T-buněčná akutní lymfoblastická leukémie. Leukémie způsobuje nadměrné zvýšení počtu bílých krvinek. Nadměrný počet bílých krvinek se může vyskytovat v krvi nebo v jiných částech těla. Typ leukémie se určuje podle typu bílých krvinek, které jsou postiženy nejvíce. V tomto případě se tyto buňky nazývají lymfoblasty.

•    typem lymfomu nazývaným T-buněčný lymfoblastický lymfom. Tento lymfom je způsoben hromaděním lymfoblastů, což je určitý typ bílých krvinek.

Máte-li jakékoli otázky týkající se Vaší nemoci, zeptejte se svého lékaře.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atriance používat

Vy (nebo Vaše dítě, pokud je léčeno) nesmí užívat přípravek Atriance

•    jestliže jste alergický/á (nebo je Vaše léčené dítě alergické) na nelarabin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Při užívání přípravku Atriance byly hlášeny těžké neurologické nežádoucí účinky. Příznaky zahrnovaly ovlivnění duševního stavu (např. únavu) a poruchy nervového systému (např. křeče, pocity necitlivosti nebo brnění, slabost a ochrnutí). Váš lékař bude pravidelně sledovat, zda u Vás nedochází k rozvoji těchto příznaků (viz též “Možné nežádoucí účinky”).

Před zahájením léčby tímto přípravkem musí být Váš lékař informován:

•    jestliže máte Vy (nebo Vaše dítě, pokud je léčeno) problémy s ledvinami nebo játry. V

tomto případě může být nezbytné dávku přípravku Atriance upravit.

•    jestliže jste byl/a (Vaše dítě bylo) v nedávné době očkováno nebo je u Vás (Vašeho dítěte) plánováno očkování živou vakcínou (např. proti dětské obrně, planým neštovicím, břišnímu tyfu).

Oznamte svému lékaři, pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného.

Další léčivé přípravky a Atriance

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval/a nebo které možná budete užívat. Toto se týká i rostlinných přípravků a léků dostupných bez lékařského předpisu.

Nezapomeňte oznámit svému lékaři, pokud jste v průběhu léčby přípravkem Atriance začal/a užívat nějaké další léky.

Těhotenství a kojení

Přípravek Atriance by neměly užívat těhotné ženy. V případě otěhotnění před léčbou, v průběhu léčby nebo brzy po ukončení léčby by mohlo dojít k poškození dítěte. Poraďte se se svým lékařem o vhodné antikoncepci. Nesnažte se otěhotnět/stát se otcem dítěte, dokud Vám lékař nesdělí, že je to již bezpečné.

Pacienti, kteří se chtějí stát otcem dítěte, by se měli poradit o plánovaném rodičovství a léčbě se svým lékařem. Pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby, okamžitě to oznamte svému lékaři.

Není známo, zda je přípravek Atriance vylučován do mateřského mléka. V průběhu léčby přípravkem Atriance musí být kojení přerušeno. Dříve než začnete užívat jakýkoliv lék, poraďte se se svým lékařem.

Viz "Upozornění a opatření".

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Atriance může vyvolat únavu a ospalost, které se mohou objevit v průběhu léčby a ještě několik dní po ukončení léčby. Pokud cítíte únavu nebo ospalost, neřiďte a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Přípravek Atriance obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje nejméně 23 mg sodíku v jedné dávce. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u pacientů dodržujících dietu s omezeným příjmem sodíku.

Jak se přípravek Atriance používá

Dávka přípravku Atriance, kterou budete užívat, je určena na základě:

•    velikosti Vašeho tělesného povrchu/velikosti tělesného povrchu Vašeho dítěte (pokud je léčeno). Velikost tělesného povrchu Váš lékař vypočítá podle výšky a tělesné hmotnosti.

•    výsledků krevních testů, které se provádějí před zahájením léčby

Dospělí a dospívající (ve věku 16 let a starší)

Obvyklá dávka je 1500 mg/m² tělesného povrchu za den.

Lékař nebo zdravotní sestra Vám podají příslušnou dávku přípravku Atriance infuzí ("kapačkou"). Infuze se obvykle podává do žíly na horní končetině a podává se po dobu 2 hodin.

Infuze ("kapačka") Vám bude podávána jednou denně 1., 3., a 5. den léčby. Toto léčebné schéma se obvykle opakuje každé tři týdny. Léčba se může lišit v závislosti na výsledcích Vašich pravidelně prováděných krevních testů. Váš lékař rozhodne, kolik léčebných cyklů je zapotřebí.

Děti a dospívající (ve věku 21 let a mladší)

Obvyklá dávka je 650 mg/m² tělesného povrchu za den.

Lékař nebo zdravotní sestra Vám podají příslušnou dávku přípravku Atriance infuzí ("kapačkou"). Infuze se obvykle podává do žíly na horní končetině během 1 hodiny.

Infuze ("kapačka") Vám bude podávána/Vašemu dítěti (pokud je léčeno) bude podávána jednou denně po dobu 5 dnů. Toto léčebné schéma se obvykle opakuje každé tři týdny. Léčba se může lišit v závislosti na výsledcích Vašich pravidelně prováděných krevních testů. Váš lékař rozhodne, kolik léčebných cyklů je zapotřebí.

Přerušení léčby přípravkem Atriance

O přerušení léčby rozhodne Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Většina nežádoucích účinků, hlášených po podání přípravku Atriance, byla pozorována u dospělých, dětí i dospívajících. Některé nežádoucí účinky byly hlášeny častěji u dospělých pacientů. Důvod této skutečnosti není znám.

V případě jakýchkoli pochybností se poraďte se svým lékařem.

Velmi časté nežádoucí účinky

Mohou se objevit u více než 1 z 10 pacientů, léčených přípravkem Atriance.

•    Známky infekce. Přípravek Atriance může snižovat počet bílých krvinek a snižovat Vaši odolnost proti infekci (včetně zápalu plic). Tento nežádoucí účinek může být život ohrožující. Příznaky infekce zahrnují:

-    horečku

-    výrazné zhoršení Vašeho celkového stavu

-    místní příznaky j ako j sou bolesti v krku, bolest v ústech nebo močové problémy (například pálení při močení, které může být známkou močové infekce)

Pokud se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě informujte svého lékaře. V průběhu léčby Vám budou prováděny krevní testy, aby se zjistilo, zda u Vás nedošlo k možnému snížení počtu bílých krvinek.

Další velmi časté nežádoucí účinky

•    Změny citlivosti rukou nebo nohou, svalová slabost projevující se jako obtíže při vstávání z polohy vsedě nebo obtíže při chůzi (periferní neuropatie); snížená citlivost na jemný dotyk nebo bolest; neobvyklé pocity jako pálení, píchání nebo mravenčení.

•    Pocit celkové slabosti a únavy (přechodná anémie). V některých případech může být nutná krevní transfúze.

•    Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, způsobené sníženým počtem krevních destiček v krvi. To může vést k těžkému krvácení z relativně malých poranění, jako jsou např. drobné řezné rány. Vzácně může dojít k velmi těžkému krvácení (hemoragie). Poraďte se se svým lékařem, jak riziko možného krvácení zmenšit.

•    Pocit slabosti a ospalosti; bolest hlavy; závratě.

•    Dušnost, namáhavé nebo obtížné dýchání; kašel.

•    Pocity na zvracení (nauzea); zvracení, průjem; zácpa.

•    Svalové bolesti.

•    Otoky částí těla v důsledku nahromadění nadměrného množství tekutin (edém).

•    Vysoká tělesná teplota (horečka); únava; pocit slabosti/ztráta síly.

Pokud Vás některý z nežádoucích účinků obtěžuje nebo znepokojuje, poraďte se se svým lékařem. Časté nežádoucí účinky

Mohou se objevit až u 1 z 10 pacientů, léčených přípravkem Atriance.

•    Prudké, nekontrolovatelné svalové záškuby často doprovázené bezvědomím, které mohou vznikat v důsledku epileptického záchvatu.

•    Těžkopádnost a poruchy koordinace ovlivňující rovnováhu, chůzi, pohyby končetin nebo očí nebo ovlivňující řeč.

•    Mimovolní, rytmický pohyb různých částí těla (třes).

•    Svalová slabost (někdy spojená s periferní neuropatií - viz výše), bolesti kloubů, bolesti zad; bolesti rukou a nohou včetně pocitů mravenčení a necitlivosti.

•    Snížený krevní tlak.

•    Úbytek na váze a snížená chuť k jídlu (anorexie); bolesti v žaludku; bolest v ústech, vředy nebo zánět v ústní dutině.

•    Poruchy paměti, pocit dezorientace; rozmazané vidění; porucha nebo ztráta chuti (dysgeuzie).

•    Tvorba tekutiny v okolí plic vedoucí k bolesti na hrudi a k obtížnému dýchání (pleurální výpotek); sípot.

•    Zvýšení bilirubinu v krvi, které může vést k zežloutnutí kůže a k apatii.

•    Zvýšení jaterních enzymů v krvi.

•    Zvýšení hladiny kreatininu v krvi (příznak postižení ledvin, které se může projevit sníženou frekvencí močení).

•    Uvolňování obsahu nádorových buněk (syndrom nádorové lýzy), což může vést k výrazné zátěži Vašeho organismu. Počáteční příznaky zahrnují nevolnost a zvracení, dušnost, nepravidelný tep, zkalenou moč, apatii a/nebo bolesti kloubů. Pokud dojde k tomuto nežádoucímu účinku, je pravděpodobné, že se objeví po první dávce. Váš lékař provede příslušná opatření k minimalizaci rizika tohoto nežádoucího účinku.

•    Snížené krevní hladiny některých látek:

-    snížená hladina vápníku, která může způsobit svalové křeče nebo křeče v břiše

-    snížená hladina hořčíku, která může způsobit svalovou slabost, zmatenost, "trhavé" pohyby, vysoký krevní tlak, při výrazně snížené hladině hořčíku se může objevit nepravidelný srdeční tep a snížené reflexy

-    snížená hladina draslíku může vést k pocitům slabosti

-    snížená hladina glukózy, která může vést k nevolnosti, pocení, slabosti, mdlobám, zmatenosti nebo halucinacím.

Pokud Vás některý z nežádoucích účinků obtěžuje nebo znepokojuje, poraďte se se svým lékařem. Vzácné nežádoucí účinky

Mohou se objevit až u 1 z 1 000 pacientů léčených přípravkem Atriance.

•    Závažné onemocnění, při kterém dochází k rozpadu kosterního svalstva charakterizované přítomností myoglobinu (látky, která vzniká při rozpadu kosterního svalstva) v moči (rhabdomyolýza), zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi.

Pokud Vás některý z nežádoucích účinků obtěžuje nebo znepokojuje, poraďte se se svým lékařem.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Atriance uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Po otevření lahvičky je přípravek Atriance stabilní při teplotě do 30 °C až po dobu 8 hodin.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Atriance obsahuje

•    Léčivou látkou přípravku Atriance je nelarabin. Jeden ml infuzního roztoku přípravku Atriance obsahuje 5 mg nelarabinu. Jedna injekční lahvička obsahuje 250 mg nelarabinu.

•    Pomocnými látkami jsou chlorid sodný, voda na injekci, kyselina chlorovodíková/hydroxid sodný.

Jak přípravek Atriance vypadá a co obsahuje toto balení

Atriance infuzní roztok je čirý bezbarvý roztok. Přípravek je dodáván v injekčních lahvičkách z bezbarvého skla (typu I) s gumovou zátkou a hliníkovým uzávěrem.

Jedna injekční lahvička obsahuje 50 ml.

Přípravek Atriance je dodáván v baleních obsahujících 6 injekčních lahviček.

Držitel rozhodnutí o registraci

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

Výrobce

Glaxo Operations UK Limited (obchodní název Glaxo Wellcome Operations): Harmire Road, Barnard Castle, County Durham DL12 8DT, Velká Británie

Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR, Velká Británie

Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, D-90429 Norimberk, Německo

Vysvětlení cizojazyčných údajů na obalech přípravku Atriance

EXP = Použitelné do Lot = Číslo šarže

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810	Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
EkXába Novartis (Hellas) A.E.B.E. Tpk: +30 210 281 17 12	Osterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Espaňa Sandoz Farmacéutica, S.A. Tel: +34 900 456 856	Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
France Sandoz Tél: +33 800 45 57 99	Portugal Novartis Farma - Produtos Farmaceuticos, S.A Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220	Románia Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55	Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Island Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1	Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Kónpoq Novartis Pharma Services Inc. Tpk: +357 22 690 690	Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 67 887 070	United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“ Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze tohoto onemocnění nebylo možné získat o tomto přípravku úplné informace.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace týkající se tohoto léčivého přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

NÁVOD JAK PŘÍPRAVEK ATRIANCE UCHOVÁVAT A JAK S NÍM ZACHÁZET

Uchovávání přípravku Atriance infuzní roztok

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Po otevření lahvičky je přípravek Atriance stabilní při teplotě do 30 °C až po dobu 8 hodin.

Pokyny pro zacházení s přípravkem Atriance a jeho likvidaci

Musí být dodržovány běžné postupy týkající se zacházení a likvidace protinádorových léčiv, jako jsou

zejména:

•    Zdravotnický personál musí být poučen o tom, jak nakládat s tímto léčivým přípravkem.

•    Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.

•    Při manipulaci s tímto léčivým přípravkem musí personál používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic.

•    Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě. Jakýkoli kapalný odpad vzniklý při přípravě infuzního roztoku nelarabinu je možno vylít po naředění velkým množstvím vody.

•    Při náhodném kontaktu s kůží nebo okem je nutné postižené místo okamžitě a důkladně opláchnout/vypláchnout velkým množstvím vody.

33