sp.zn.sukls40477/2015, sukls40478/2015, sukls40481/2015, sukls40484/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Saneca 10 mg Atorvastatin Saneca 20 mg Atorvastatin Saneca 40 mg Atorvastatin Saneca 80 mg

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná trihydricum).	tableta	obsahuje	atorvastatinum	10 mg	(jako	atorvastatinum	calcicum
Jedna potahovaná trihydricum).	tableta	obsahuje	atorvastatinum	20 mg	(jako	atorvastatinum	calcicum
Jedna potahovaná trihydricum).	tableta	obsahuje	atorvastatinum	40 mg	(jako	atorvastatinum	calcicum
Jedna potahovaná trihydricum).	tableta	obsahuje	atorvastatinum	80 mg	(jako	atorvastatinum	calcicum

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta atorvastatinum 10 mg obsahuje 64 mg monohydrátu laktosy a přibližně 3,88 mg sacharózy.

Jedna potahovaná tableta atorvastatinum 20 mg obsahuje 128 mg monohydrátu laktosy a přibližně 7,77 mg sacharózy.

Jedna potahovaná tableta atorvastatinum 40 mg obsahuje 256 mg monohydrátu laktosy a přibližně 15,53 mg sacharózy.

Jedna potahovaná tableta atorvastatinum 80 mg obsahuje 512 mg monohydrátu laktosy a přibližně 31,07 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Atorvastatin Saneca 10/20/40 mg:

Válcovité, bikonvexní, potahované bílé tablety s půlicí rýhou. Atorvastatin Saneca 80 mg:

Podlouhlé, bikonvexní, potahované bílé tablety s půlicí rýhou. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Atorvastatin je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu (total-C), LDL cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let nebo starších trpících primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní varianta) nebo kombinované (smíšené) hyperlipidemie (odpovídající typům IIa a Ilb Fredricksonovy klasifikace) v případech, kdy je odpověď na dietu a jiná nefarmakologická opatření nedostačující.

Atorvastatin je také indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL cholesterolu u dospělých trpících homozygotní familiární hypercholesterolemií jako doplněk k jiným léčbám na snížení hladiny lipidů (např. k LDL aferéze) nebo v případě, že tyto léčby nejsou k dispozici.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk k úpravě jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacientovi by před podáváním Atorvastatinu měla být nasazena standardní dieta na snižování cholesterolu, která by měla pokračovat během léčby.

Dávkování by mělo být přizpůsobeno individuálně podle výchozí hodnoty LDL cholesterolu, cíle terapie a reakce pacienta.

Obvyklá počáteční dávka přípravku je 10 mg jednou denně. Dávka by měla být upravována v intervalu 4 nebo více týdnů. Maximální dávka přípravku je 80 mg jednou denně.

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná (smíšená) hyperlipidemie

Většina pacientů užívá Atorvastatin 10 mg jednou denně. Terapeutický účinek je patrný během 2 týdnů a maximálního terapeutického účinku je většinou docíleno během 4 týdnů. Při chronické terapii se účinek udržuje.

Heterozygotní _ familiární hypercholesterolemie

Léčba má být zahájena přípravkem Atorvastatin 10 mg jednou denně. Dávkování by každé 4 týdny mělo být individualizováno a upraveno na dávku až 40 mg denně. Potom lze dávku buďto zvýšit na maximálně 80 mg denně nebo lze zkombinovat sekvestrant žlučových kyselin a 40 mg atorvastatinu jednou denně.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

Dávkování atorvastatinu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je 10 až 80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin by se u těchto pacientů měl používat jako doplněk k jiným léčbám na snížení hladiny lipidů (např. k LDL aferéze) nebo v případě, že tyto léčby nejsou k dispozici.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Ve studiích primární prevence byla použita dávka 10 mg/den. K docílení hladin (LDL) cholesterolu podle současných doporučení může být zapotřebí větší dávka.

Porucha funkce ledvin

Úprava dávkování není nutná (viz bod 4.4).

U pacientů s poruchou funkce jater by se Atorvastatin měl používat s opatrností (viz bod 4.4 a 5.2). Atorvastatin je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Použití u starších _pacientů

Účinnost a bezpečnost u pacientů starších 70 let za použití doporučených dávek je podobná jako u obecné populace.

Pediatrická populace

Hypercholesterolemie:

Pediatrické použití má být prováděno pouze lékaři se zkušenostmi s léčbou pediatrické hyperlipidemie a pacienti by měli být pravidelně přehodnocováni k posouzení pokroku.

U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučená počáteční dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací do 20 mg denně. U pediatrických pacientů by titrace měla být prováděna podle individuální reakce a snášenlivosti. Informace o bezpečnosti u pediatrických pacientů užívajících dávky vyšší než 20 mg odpovídající přibližně 0,5 mg/kg jsou omezené.

Existují omezené informace u dětí ve věku 6-10 let (viz bod 5.1). Atorvastatin není indikován na léčbu pacientů mladších 10 let.

Pro tuto populaci mohou být vhodnější jiné lékové formy/síly.

Způsob podání

Atorvastatin je určen pro perorální podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává najednou a může být podána v kteroukoliv denní dobu s jídlem i bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Atorvastatin je kontraindikován u pacientů:

-    s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto léčivého přípravku,

-    s aktivním onemocněním jater nebo s neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz převyšujícím 3násobek horní hranice normy,

-    během těhotenství, kojení a u žen ve fertilním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na játra

Před začátkem léčby a poté v pravidelných intervalech by měly být prováděny jaterní testy. Pacientům, u kterých se vyvinou jakékoliv známky nebo příznaky poškození jater, by měly být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se vyvinou zvýšené hladiny transamináz, by měli být monitorováni až do vymizení abnormálních hodnot. Pokud setrvávají zvýšené hladiny transamináz vyšší než 3násobek horní hranice normy (ULN), doporučuje se snížení dávky nebo vysazení Atorvastatinu (viz bod 4.8).

U pacientů, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater, by se měl Atorvastatin používat s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (SPARCL)

V post hoc analýze podtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří v poslední době prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA), byl u pacientů zahajujících léčbu 80 mg atorvastatinu ve srovnání s placebem vyšší výskyt hemoragické cévní mozkové příhody. Zvýšené riziko bylo zvláště významné u pacientů s předchozím lakunárním infarktem nebo hemoragickou cévní mozkovou příhodou při vstupu do studie. U pacientů s předchozím lakunárním infarktem nebo hemoragickou cévní mozkovou příhodou je bilance přínosu a rizika atorvastatinu 80 mg nejistá a potenciální riziko hemoragické cévní mozkové příhody by před začátkem léčby mělo být pečlivě zváženo (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo

Jako i jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy může Atorvastatin v ojedinělých případech postihnout kosterní svalstvo a způsobit myalgii, myositidu a myopatii, která může progredovat do rabdomyolýzy, potenciálně života ohrožujícího stavu charakterizovaného výrazným zvýšením hladin kreatinkinázy (CK) (> 10násobek horní hranice normy), myoglobinémií a myoglobinurií, které mohou vést k selhání ledvin.

Při léčbě nebo po léčbě některými statiny existují velmi vzácné případy výskytu imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM). IMNM je klinicky charakterizována přetrvávající slabostí proximálního svalstva a zvýšenými hladinami sérové kreatinkinázy, které přetrvávají navzdory přerušení léčby statiny.

Před léčbou

Atorvastatin by se pacientům s predispozicí pro rabdomyolýzu měl předepisovat s opatrností.

V    následujících situacích by měly před započetím léčby statiny být měřeny hladiny CK:

-    Porucha funkce ledvin

-    Hypotyreóza

-    Osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

-    Předchozí anamnéza muskulární toxicity způsobené statiny nebo fibráty

-    Předchozí anamnéza onemocnění jater a/nebo nadměrná konzumace alkoholu

-    U starších pacientů    (věk    >    70    let)    je    třeba    zvážit    nutnost    tohoto    měření vzhledem

k přítomnosti dalších predispozičních faktorů pro rabdomyolýzu

-    Situace, ve kterých může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a speciální populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2)

V    takovýchto situacích je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a doporučuje se klinické sledování.

Pokud jsou hladiny CK před zahájením léčby výrazně zvýšeny (> 5násobek horní hranice normy), léčba by neměla být zahajována.

Měření kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jiných pravděpodobných příčin zvýšení CK, protože to ztěžuje interpretaci hodnot. Pokud jsou hladiny CK výrazně zvýšené (> 5násobek horní hranice normy), měly by hladiny být změřeny znovu během 5 až 7 dní k ověření výsledků.

Během léčby

-    Pacienti musí ihned hlásit bolesti svalů, křeče či slabosti, obzvláště jsou-li provázeny malátností nebo horečkou.

-    Pokud se tyto příznaky objeví během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovy hladiny CK. Pokud jsou tyto hladiny výrazně zvýšeny (> 5násobek horní hranice normy), léčba by měla být zastavena.

-    Pokud jsou svalové příznaky vážné a působí pacientovi každodenní potíže, mělo by být zváženo ukončení léčby, i když j sou hladiny CK zvýšené na < 5násobek horní hranice normy.

-    Pokud příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí do normy, lze zvážit opětovné nasazení atorvastatinu nebo jiného statinu při nejnižším dávkování a pečlivém sledování stavu pacienta.

-    Jestliže se vyskytne klinicky významné zvýšení hladin CK (> 10násobek horní hranice normy) nebo jestliže je diagnostikována rabdomyolýza nebo je-li na ni podezření, musí být Atorvastatin vysazen.

Současná léčba s dalšími léčivými přípravky

Když se atorvastatin podává současně s určitými léčivými přípravky, které mohou koncentraci atorvastatinu v plazmě zvýšit, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory proteázy HIV včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.), zvyšuje se riziko rabdomyolýzy. Riziko myopatie může také být zvýšeno při současném užívání gemfibrozilu a jiných derivátů kyseliny fibrové, erytromycinu, niacinu a ezetimibu. Pokud je to možné, měla by namísto těchto léčivých přípravků být zvážena alternativní (neinteragující) léčba.

V případech, kdy je současné podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem nutné, je třeba pečlivě zvážit přínos a riziko současné léčby. V případech, kdy pacienti užívají léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci atorvastatinu v plazmě, se doporučuje nižší maximální dávka atorvastatinu. Dále v případě silných inhibitorů CYP3A4 by měla být zvážena nižší počáteční dávka atorvastatinu a u těchto pacientů se doporučuje vhodné klinické sledování (viz bod 4.5).

Současné užívání atorvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje a tudíž by při léčbě kyselinou fusidovou mělo být zváženo dočasné vysazení atorvastatinu (viz bod 4.5).

Intersticiální plicní nemoc

U některých statinů byl ve výjimečných případech hlášen výskyt intersticiální plicní nemoci, obzvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Manifestované příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek hmotnosti a horečka). Pokud existuje podezření, že se u pacienta vyvinula intersticiální plicní nemoc, měla by být léčba statiny přerušena.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly stanoveny (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5.6 to 6.9 mmol/l, BMI>30kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pomocné látky

Atorvastatin obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli tento přípravek užívat.

Atorvastatin obsahuje sacharosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, glukózo-galaktózovou malabsorpcí nebo sacharázo-isomaltázovou insuficiencí by neměli tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro transportní proteiny, např. transportér jaterního vychytávání OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů, může vést ke zvýšené koncentraci atorvastatinu v plazmě a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může také být zvýšeno při současném podávání atorvastatinu s jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Ukázalo se, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k výrazně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz tabulka 1 a specifické informace níže). Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory proteázy HIV včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.). V případech, kdy se nelze vyhnout současnému podávání těchto léčivých přípravků a atorvastatinu, měla by být zvážena nižší počáteční a nižší maximální dávka atorvastatinu a u těchto pacientů se doporučuje vhodné klinické sledování (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit koncentraci atorvastatinu v plazmě (viz tabulka 1). U použití erytromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Žádné interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Je známo, že amiodaron a verapamil inhibují aktivitu CYP3A4 a současné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Při současném užívání středně silných inhibitorů CYP3A4 by tudíž měla být zvážena nižší maximální dávka atorvastatinu a u těchto pacientů se doporučuje vhodné klinické sledování. Po zahájení léčby nebo po upravení dávky inhibitoru se doporučuje vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivému snížení koncentrace atorvastatinu v plazmě. V důsledku dvojího mechanismu interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru jaterního vychytávání OATP1B1 ) se doporučuje současné podávání atorvastatinu s rifampicinem, protože opožděné podání atorvastatinu po podání rifampicinu bylo spojeno s výrazným snížením koncentrace atorvastatinu v plazmě. Vliv rifampicinu na koncentraci atorvastatinu v hepatocytech ale není znám a v případech, kdy se nelze vyhnout současnému podávání, by pacienti měli být pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1). Vliv inhibice transportérů jaterního vychytávání na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze vyhnout současnému podávání, doporučuje se snížení dávky a klinické sledování z hlediska účinnosti (viz tabulka 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové

Užívání samotných fibrátů je občas spojováno se svalovými příhodami včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být zvýšeno při současném užívání derivátů kyseliny fibrové s atorvastatinem. Jestliže se nelze vyhnout současnému podávání, měla by být užívána nejnižší dávka atorvastatinu potřebná k docílení terapeutického cíle a pacient by měl být vhodným způsobem sledován (viz bod 4.4).

Ezetimib

Užívání samotného ezetimibu je spojováno se svalovými příhodami včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může tudíž být zvýšeno při současném užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se vhodné klinické sledování těchto pacientů.

Colestipol

Při současném podávání colestipolu s Atorvastatinem byla koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v plazmě nižší (přibližně o 25 %). Hypolipidemické účinky ale byly při současném podávání Atorvastatinu s colestipolem vyšší než při jednotlivém podávání některého z těchto léčivých přípravků.

Kyselina fusidová

Žádné interakční studie s atorvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Stejně jako u jiných statinů byly v postmatketingovém sledování u současného užívání atorvastatinu s kyselinou fusidovou hlášeny svalové příhody včetně rabdomyolýzy. Mechanismus interakce není znám. Pacienti by měli být pečlivě sledováni a může být vhodné dočasné vysazení léčby atorvastatinem.

Kolchicin

Přestože nebyly provedeny žádné interakční studie s atorvastatinem a kolchicinem, byly u současného užívání hlášeny případy myopatie a tudíž je při předepisování atorvastatinu s kolchicinem třeba dbát opatrnosti.

Vliv atorvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Digoxin

Při současném opakovaném podání digoxinu a 10 mg atorvastatinu se koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu mírně zvýšila. Pacienti užívající digoxin by měli být vhodným způsobem sledováni.

Perorální antikoncepce

Současné podávání Atorvastatinu s perorální antikoncepcí vedlo ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu v plazmě.

Warfarin

V klinické studii u pacientů dlouhodobě léčených warfarinem vedlo během prvních 4 dnů dávkování současné podávání s atorvastatinem 80 mg denně k malému snížení protrombinového času o přibližně 1,7 vteřiny, které se po 15 dnech léčby atorvastatinem vrátilo do normálu. Přestože byly hlášeny jen velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, u pacientů užívajících kumarinové antikoagulanty by před zahájením léčby atorvastatinem a dále s dostatečnou četností během časné fáze léčby měl být stanoven protrombinový čas k ujištění, že nedochází k žádné významné změně protrombinového času. Jakmile je dokumentován stabilní protrombinový čas, dále je možné protrombinový čas sledovat v intervalech běžně doporučovaných u pacientů užívajících kumarinové antikoagulanty. Jestliže je dávkování atorvastatinu změněno nebo přerušeno, měl by být opakován stejný postup. U pacientů neužívajících antikoagulanty není léčba atorvastatinem spojována s krvácením nebo změnami v protrombinovém čase.

Pediatrická populace

Studie interakcí léčivých přípravků byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám. U pediatrické populace by měl být brán ohled na výše uvedené interakce u dospělých a varování v bodě 4.4.

Tabulka 1: Vliv současného podávání léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Současně podávaný léčivý přípravek a dávkovací režim	Atorvastatin
	Dávkování (mg)	Změna v AUC&	Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 dní (den 14 až 21)	40 mg v den 1, 10 mg v den 20	t 9,4násobek	V případech, kdy je současné podávání s atorvastatinem nutné, nepřekračujte 10 mg atorvastatinu denně. Doporučuje se klinické sledování těchto pacientů
Telaprevir 750 mg po 8 hodinách, 10 dní	20 mg, SD	t 7,9násobek
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka	10 mg OD po dobu 28 dní	t 8,7násobek
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg OD po dobu 4 dní	t 5,9násobek	V případech, kdy je současné podávání s atorvastatinem nutné, se doporučují nižší udržovací dávky atorvastatinu. U dávek atorvastatinu překračujících 20 mg se doporučuje klinické sledování pacienta.
Klaritromycin 500 mg BID, 9 dní	80 mg OD po dobu 8 dní	t 4,4násobek
Sachinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID ode dne 5-7, zvýšeno na 400 mg BID v den 8), den 5-18, 30 min. po dávce atorvastatinu	40 mg OD po dobu 4 dní	t 3,9násobek	V případech, kdy je současné podávání s atorvastatinem nutné, se doporučují nižší udržovací dávky atorvastatinu. U dávek atorvastatinu překračujících 40 mg se doporučuje klinické sledování pacienta.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg OD po dobu 4 dní	t 3,3násobek
Itrakonazol 200 mg OD, 4 dny	40 mg SD	t 3,3násobek
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dní	10 mg OD po dobu 4 dní	t 2,5násobek
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní	10 mg OD po dobu 4 dní	t 2,3násobek
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 dní	10 mg OD po dobu 28 dní	t 1,7násobekA	Žádná zvláštní doporučení
Grepový džus, 240 ml OD *	40 mg, SD	t 37%	Nedoporučuje se současná konzumace velkého množství grepového džusu a atorvastatinu.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dní	40 mg, SD	T 51%	Po zahájení léčby nebo po upravení dávky diltiazemu se doporučuje vhodné klinické sledování pacienta.
Erytromycin 500 mg QID, 7 dní	10 mg, SD	t 33%A	Doporučuje se nižší maximální dávka a klinické sledování pacienta.
Amlodipin 10 mg, jedna dávka	80 mg, SD	T 18%	Žádná zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg QID, 2 týdny	10 mg OD po dobu 4 týdnů	i méně než 1 %a	Žádná zvláštní doporučení.
Antacidní suspenze hydroxidů hliníku a hořčíku, 30 ml QID, 2 týdny	10 mg OD po dobu 4 týdnů	| 35%a	Žádná zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg OD, 14 dní	10 mg po dobu 3 dní	| 41%	Žádná zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg OD, 7 dní (současné podávání)	40 mg SD	T 30%	Pokud se nelze vyhnout současnému podávání, doporučuje se současné podávání atorvastatinu a rifampicinu ve stejný čas a klinické sledování.
Rifampicin 600 mg OD, 5 dní (oddělené dávky)	40 mg SD	| 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg SD	T 35%	Doporučuje se nižší počáteční dávka a klinické sledování pacienta.
Fenofibrát 160 mg OD, 7 dní	40 mg SD	T 3%	Doporučuje se nižší počáteční dávka a klinické sledování pacienta.
Boceprevir 800 mg TID, 7 dní	40 mg SD	T 2,3násobek	Doporučuje se nižší počáteční dávka a klinické sledování pacienta. Při současném podávání s boceprevirem by denní dávka atorvastatinu neměla překročit 20 mg.

& Údaje uvedené jako x-násobek změny představují jednoduchý poměr mezi současným podáváním a samotným atorvastatinem (tj. 1násobek = beze změny). Údaje uvedené jako % změny představují procentuální rozdíl vzhledem k samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = beze změny).

# Klinický význam viz bod 4.4 a 4.5.

Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit koncentraci léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4 v plazmě. Konzumace jedné 240ml sklenice grepového džusu také vedla ke snížené AUC o 20,4 % pro aktivní ortohydroxy metabolit. Velká množství grepového džusu (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšila AUC atorvastatinu 2,5násobně a AUC aktivních složek (atorvastatin a metabolity).

Odebrán jeden vzorek 8-16 h po dávce.

^A Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu Zvýšení je zobrazeno jako „T“, snížení jako „j“

OD = jednou denně; SD = jedna dávka; BID = dvakrát denně; QID = čtyřikrát denně

Tabulka 2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkovací režim	Současně podávaný léčivý přípravek
	Léčivý přípravek/Dávka (mg)	Změna v AUC&	Klinické doporučení
80 mg OD po dobu 10 dní	Digoxin 0,25 mg OD, 20 dní	T 15%	Pacienti užívající digoxin by měli být vhodným způsobem sledováni.
40 mg OD po dobu 22 dní	Perorální antikoncepce OD, 2 měsíce - norethisteron 1 mg - ethinylestradiol 35 dg	T 28% T 19%	Žádná zvláštní doporučení
80 mg OD po dobu 15 dní	* Fenazon, 600 mg SD	T 3%	Žádná zvláštní doporučení
10 mg, SD	Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 7 dní	Beze změny	Žádná zvláštní doporučení
10 mg, OD po dobu 4 dní	Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní	| 27%	Žádná zvláštní doporučení
10 mg OD po dobu 4 dní	Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dní	Beze změny	Žádná zvláštní doporučení

& Údaje uvedené jako % změny představují procentuální rozdíl vzhledem k samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = beze změny).

* Současné podání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazolu ukázalo malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazolu.

Zvýšení je zobrazeno jako „T“, snížení jako „j“

OD = jednou denně; SD = jedna dávka

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají při léčbě používat vhodnou antikoncepci (viz bod 4.3). Těhotenství

Atorvastatin je kontraindikován v průběhu těhotenství (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. Nebyla provedena žádná klinická hodnocení atorvastatinu u těhotných žen. Byly hlášeny vzácné případy vrozených vad po nitroděložní expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matky atorvastatinem může snížit u plodu hladiny mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení léčivých přípravků na snižování lipidů během těhotenství má běžně malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.

Atorvastatin proto nemá být užíván ženami, které jsou těhotné, snaží se otěhotnět nebo mají podezření, že jsou těhotné. Během těhotenství nebo dokud není stanoveno, že žena není těhotná, má být léčba Atorvastatinem vysazena (viz bod 4.3)

Kojení

Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka. U potkanů je koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v plazmě podobná koncentraci v mléce (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků ženy beroucí Atorvastatin nemají kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je kontraindikován při kojení (viz bod 4.3).

Fertilita

Reprodukční studie u zvířat neprokázaly žádný vliv na fertilitu u samců ani samic (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

V databázi klinických studií atorvastatinu kontrolovaných placebem bylo léčeno 16 066 pacientů (8755 atorvastatinem a 7311 placebem) po dobu průměrně 53 týdnů, u 5,2 % pacientů užívajících atorvastatin byla léčba přerušena z důvodu nežádoucích účinků ve srovnání se 4,0 % pacientů užívajících placebo.

Následující tabulka představuje profil nežádoucích účinků Atorvastatinu na základě údajů z klinických studií a rozsáhlého postmarketingového sledování.

Odhadované frekvence účinků jsou seřazeny podle následujících kritérií: časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace:

Časté: zánět nosohltanu.

Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: trombocytopenie.

Poruchy imunitního systému Časté: alergické reakce.

Velmi vzácné: anafylaxe.

Poruchy metabolismu a výživy Časté: hyperglykémie.

Méně časté: hypoglykémie, nárůst hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchy

Méně časté: noční můry, nespavost.

Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy.

Méně časté: závratě, parestézie, hypoestézie, poruchy chuti, amnézie.

Vzácné: periferní neuropatie.

Poruchy oka

Méně časté: rozmazané vidění.

Vzácné: poruchy zraku.

Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinnitus Velmi vzácné: ztráta sluchu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Časté: faryngolaryngeální bolest, krvácení z nosu

Gastrointestinální poruchy

Časté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nevolnost, průjem.

Méně časté: zvracení, bolest břicha horní a dolní, eruktace, pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: hepatitida.

Vzácné: cholestáza.

Velmi vzácné: selhání jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, svědění, alopecie.

Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně multiformního erytému, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otoky kloubů, bolest zad.

Méně časté: bolest krku, svalová únava.

Vzácné: myopatie, myositida, rabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou. Neznámé: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie, konstantní svalová slabost.

Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné: gynekomastie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté: malátnost, asthénie, bolest na hrudi, periferní otoky, únava, pyrexie.

Vyšetření

Časté: abnormální výsledky jaterních testů, zvýšení hladiny kreatinkinázy v krvi.

Méně časté: pozitivní bílé krvinky v moči.

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byly u pacientů užívajících Atorvastatin hlášeny zvýšené transaminázy v séru. Tyto změny byly většinou mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné (> 3násobek horní hranice normálu) zvýšení transamináz v séru se vyskytlo u 0,8 % pacientů užívajících Atorvastatin . Toto zvýšení bylo závislé na dávce a bylo u všech pacientů reverzibilní.

Zvýšené hladiny kreatinkinázy (CK) v séru vyšší než 3násobek horní hranice normy se vyskytly u 2,5 % pacientů užívajících Atorvastatin , podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy v klinických hodnoceních. Hladiny vyšší než 10násobek horní hranice normy se vyskytly u 0,4 % pacientů užívajících Atorvastatin (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Databáze klinické bezpečnosti obsahuje údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientů, kterým byl podáván atorvastatin. Bylo mezi nimi 7 pacientů mladších 6 let, 14 pacientů mezi 6 a 9 lety a 228 pacientů v rozmezí věku 10 až 17 let.

Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy

Gastrointestinální poruchy Časté: bolest břicha

Vyšetření

Časté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi

Na základě dostupných údajů se předpokládá, že četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí je stejná jako u dospělých. Momentálně existují jen omezené informace o bezpečnosti dlouhodobého užívání u pediatrické populace.

U užívání některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

•    Sexuální    dysfunkce.

•    Deprese.

•    Výjimečné případy výskytu    intersticiální plicní    nemoci, obzvláště při dlouhodobé    léčbě (viz

bod 4.4).

•    Diabetes    Mellitus: Frekvence    závisí na přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových    faktorů

2

(glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m , zvýšená hladina triglyceridů, anamnéza hypertenze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Konkrétní léčba předávkování Atorvastatinem není k dispozici. Pokud dojde k předávkování, pacient by měl být léčen symptomaticky a měla by podle potřeby být zavedena podpůrná opatření. Měly by být provedeny jaterní testy a sledovány hladiny CK v séru. Vzhledem k nadměrnému vázání atorvastatinu na plazmatické bílkoviny se nepředpokládá, že by hemodialýza významně zvýšila clearance atorvastatinu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05.

Atorvastatin je selektivní, kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu odpovědného za konverzi 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. Triglyceridy a cholesterol v játrech jsou začleněny do lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) a uvolněny do plazmy pro transport do periferních tkání. Lipoprotein s nízkou hustotou (LDL) je vytvořen z VLDL a je katabolizován převážně prostřednictvím receptorů s vysokou afinitou na LDL (LDL receptor).

Atorvastatin snižuje koncentraci cholesterolu v plazmě a lipoproteinů v séru pomocí inhibování HMG-CoA reduktázy a následné biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet hepatických LDL receptorů na povrchu buňky k urychlení absorpce a katabolismu LDL.

Atorvastatin snižuje produkci LDL a počet LDL částic. Atorvastatin vytváří výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů spolu s prospěšnou změnou v kvalitě cirkulujících LDL částic. Atorvastatin je účinný při snižování LDL-C u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií - populace, která většinou nereaguje na léčivé přípravky snižující hladiny lipidů.

Ukázalo se, že atorvastatin snižuje koncentrace celkového cholesterolu (30 % - 46 %), LDL-C (41 % - 61 %), apolipoproteinu B (34 % - 50 %) a triglyceridů (14 % - 33 %) a zároveň ve studii odezvy na dávku působil variabilní zvýšení HDL-C a apolipoproteinu A1. Shodné výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a se smíšenou hyperlipidemií včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-C a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V multicentrické 8týdenní otevřené studii použití ze soucitu s volitelnou prodlouženou fází proměnné délky bylo zařazeno 335 pacientů, z čehož 89 bylo identifikováno jako pacienti s homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné procentuální snížení LDL-C přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávkách do 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii reverze aterosklerózy agresivním snižováním hladiny lipidů (REVERSAL), byl hodnocen účinek intenzivního snižování lipidů prostřednictvím atorvastatinu 80 mg a běžné úrovně snižování lipidů pomocí pravastatinu 40 mg na koronární aterosklerózu pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) při angiografii u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl u 502 pacientů proveden IVUS při vstupu do studie a po 18 měsících. Ve skupině užívající atorvastatin (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Medián procentuální změny v celkovém objemu ateromu od začátku studie (hlavní kritérium studie) byl -0,4 % (p=0,98) ve skupině užívající atorvastatin a +2,7 % (p=0,001) ve skupině užívající pravastatin (n=249). Ve srovnání s pravastatinem byl účinek atorvastatinu statisticky významný (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové ukazatele (např. potřebu revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, srdeční smrt) nebyl v této studii zkoumán.

Ve skupině užívající atorvastatin byl LDL-C snížen průměrně na 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) z 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) na počátku studie a ve skupině užívající pravastatin byl LDL-C snížen průměrně na 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) z 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) na počátku studie (p<0,0001). Atorvastatin také výrazně snížil průměrný celkový cholesterol o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), hladiny triglyceridů o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a průměrný apolipoprotein B o 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin zvýšil průměrný HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině užívající atorvastatin bylo pozorováno průměrné snížení CRP o 36,4 % ve srovnání s 5,2 % ve skupině užívající pravastatin (p<0,0001).

Výsledky studie byly získány při dávce 80 mg. Nemohou proto být extrapolovány na nižší dávky. Profil bezpečnosti a snášenlivosti obou léčebných skupin byl srovnatelný.

Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové ukazatele nebyl v této studii zkoumán. Klinický význam těchto výsledků na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod tudíž není znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl atorvastatin 80 mg hodnocen u 3 086 pacientů (atorvastatin n=1 538; placebo n=1 548) trpících akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena při akutní fázi po hospitalizaci a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den zvýšila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele účinnosti definovaného jako smrt z jakékoliv příčiny, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci, a ukázala tak snížení rizika o 16 % (p=0,048). To bylo především zapříčiněno 26% snížením opětovné hospitalizace pro anginu pectoris s prokázanou ischemií myokardu (p=0,018). Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly jednotlivě statistické významnosti (celkem: Placebo: 22,2 %, Atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s profilem popsaným v bodě 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ischemickou chorobu srdeční byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, studii kontrolované placebem - Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertenzní, ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčby pro anginu pectoris a s hladinami celkového cholesterolu < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 z předdefinovaných kardiovaskulárních rizikových faktorů: mužské pohlaví, věk > 55 let, kouření, diabetes, anamnéza ischemické choroby srdeční u příbuzného 1. stupně, celkový cholesterol:HDL-C > 6, onemocnění periferních cév, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, konkrétní EKG anomálie, proteinurie/albuminurie. Ne všichni zařazení pacienti měli předpokládané vysoké riziko první kardiovaskulární příhody.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní léčbou (režim na bázi buď amlodipinu nebo atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5 168) nebo placebem (n=5 137).

Redukce absolutního a relativního rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda	Snížení relativního rizika (%)	Počet příhod (Atorvastatin vs. Placebo)	Snížení absolutního rizika1 (%)	Hodnota p
Fatální ICHS a nefatální IM	36%	100 vs. 154	1,1%	0,0005
Celkové kardiovaskulární	20%	389 vs. 483	1,9%	0,0008
příhody a revaskularizace Celkové koronární příhody	29%	178 vs. 247	1,4%	0,0006

¹Na základě rozdílu v hrubých četnostech příhod vyskytlých v průběhu průměrné doby návazného sledování 3,3 let.

ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin podle pohlaví (81 % mužů, 19 % žen), byl pozorován příznivý účinek atorvastatinu u mužů, ale nebylo jej možno určit u žen pravděpodobně kvůli nízké četnosti příhod u ženské podskupiny. Celková a kardiovaskulární mortalita byla číselně vyšší u ženských pacientů (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale tento rozdíl nebyl statisticky významný. U antihypertenzní terapie se vyskytovala významná interakce léčeb. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl výrazně snížen užíváním atorvastatinu u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale ne u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl také hodnocen v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, placebem kontrolovaném hodnocení Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem 2. typu ve věku 40-75 let, bez předchozí anamnézy kardiovaskulárního onemocnění a s LDL-C < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG < 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 1 z následujících rizikových faktorů: hypertenze, současné kouření, retinopatie, mikroalbuminurie nebo makroalbuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1 428) nebo placebem (n=1 410) po dobu návazného sledování s mediánem trvání 3,9 let.

Redukce absolutního a relativního rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

¹Na základě rozdílu v hrubých četnostech příhod vyskytlých v průběhu doby návazného sledování s mediánem trvání 3,9 let.

AIM = akutní infarkt myokardu; CABG = bypass koronární artérie; ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika.

Nebyl prokázán rozdíl v účinku léčby podle pacientova pohlaví, věku nebo hladiny LDL-C při vstupu do studie. Ohledně míry úmrtnosti byl zaznamenán příznivý trend (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině užívající atorvastatin, p=0,0592).

Recidivující cévní mozková příhoda

Ve studii prevence cévní mozkové příhody agresivním snižováním hladiny cholesterolu (SPARCL) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na cévní mozkovou příhodu u 4731 pacientů, kteří měli cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během předešlých 6 měsíců a žádnou anamnézu ischemické choroby srdeční (ICHS). Pacienti byli 60 % muži, 21-92 let (průměrný věk 63 let) a měli průměrnou hladinu LDL při vstupu do studie 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Průměrná hladina LDL-C byla 73 mg/dl (1,9 mmol/l) během léčby atorvastatinem a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) během léčby placebem. Medián doby sledování pacientů byla 4,9 let.

Atorvastatin 80 mg snížil riziko primárního koncového bodu fatální nebo nefatální cévní mozkové příhody o 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekci vstupních faktorů) ve srovnání s placebem. U atorvastatinu bylo úmrtí z jakékoli příčiny

9.1    % (216/2365) vs. 8,9 % (211/2366) u placeba.

V post hoc analýze snížil atorvastatin 80 mg výskyt ischemické cévní mozkové příhody (218/2365,

9.2    % vs. 274/2366, 11,6 %, p=0,01) a zvýšil výskyt hemoragické cévní mozkové příhody (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p=0,02) ve srovnání s placebem.

- Riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo zvýšeno u pacientů, kteří vstoupili do studie s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % CI, 0,84-19,57) a riziko ischemické cévní mozkové příhody

bylo u obou skupin podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % CI, 0,27-9,82).

- Riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo zvýšeno u pacientů, kteří vstoupili do studie s předchozím lakunárním infarktem (20/708 u atorvastatinu vs. 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % CI, 1,71-14,61) ale riziko ischemické cévní mozkové příhody bylo u těchto pacientů snížené (79/708 u atorvastatinu vs. 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % CI, 0,571,02). Je možné, že čisté riziko cévní mozkové příhody je u pacientů s předchozím lakunárním infarktem při podávání 80 mg atorvastatinu denně zvýšeno.

U atorvastatinu bylo úmrtí z jakékoli příčiny 15,6 % (7/45) vs. 10,4 % (5/48) u placeba u podskupiny pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou. U atorvastatinu byly všechny příčiny úmrtí 10,9 % (77/708 vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s předchozím lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní _ familiární hypercholesterolemie u _pediatrických _pacientů ve věku 6-17 let

Byla provedena 8týdenní otevřená studie na zhodnocení farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a snášenlivosti atorvastatinu u dětí a adolescentů s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií s hladinou LDL-C při vstupu do studie > 4 mmol/l. Do studie bylo zařazeno celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let. Kohorta A čítala 15 dětí ve věku 6 až 12 let a v 1. stádiu Tannerovy stupnice. Kohorta B čítala 24 dětí ve věku 10 až 17 let a v 2. a vyšším stádiu Tannerovy stupnice.

Počáteční dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkací tablety u kohorty A a 10 mg denně ve formě tablety u kohorty B. Bylo možné dávkování atorvastatinu zdvojnásobit, pokud u subjektu nebylo docíleno cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l po 4 týdnech a pokud byl atorvastatin dobře snášen.

Průměrné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B se po 2 týdnech snížily u všech subjektů. U subjektů, kterým byla zdvojnásobena dávka, byl sledován další pokles již po 2 týdnech, při prvním hodnocení po zvýšení dávky. Průměrné procentuální snížení lipidových parametrů bylo u obou kohort podobné nezávisle na tom, jestli byla subjektům podávána počáteční dávka nebo jim dávka byla zdvojnásobena. Po 8 týdnech byla průměrná procentuální změna hladin LDL-C a TC od vstupu do studie přibližně 40 % respektive 30 % v rozsahu expozice.

Heterozygotní _ familiární hypercholesterolemie u _pediatrických _pacientů ve věku 10-17 let

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii pokračované otevřenou fází bylo 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (průměrný věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií randomizováno do skupiny užívající atorvastatin (n=140) nebo placebo (n=47) po dobu 26 týdnů a dále byl všem podáván atorvastatin po dobu 26 týdnů. Dávkování atorvastatinu (jednou denně) činilo 10 mg po dobu prvních 4 týdnů a dále bylo titrováno na 20 mg, pokud byly hladiny LDL-C > 3,36 mmol/l. Atorvastatin během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze výrazně snížil hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triglyceridů a apolipoproteinu B v plazmě. Průměrná docílená hodnota LDL-C při 26týdenní dvojitě zaslepené fázi byla 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin ve srovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie atorvastatinu vs. colestipolu u pacientů trpících hypercholesterolemií ve věku 10-18 let ukázala, že atorvastatin (N=25) vedl k výraznému snížení LDL-C po 26 týdnech (p<0,05) ve srovnání s colestipolem (N=31).

Studie pro použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnovala 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle reakce (některé subjekty dostávaly 80 mg atorvastatinu denně). Studie trvala 3 roky: LDL-cholesterol byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost atorvastatinu v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0 až méně než 6 let při léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0 až méně než 18 let při léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, kombinované (smíšené) hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a při prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2 pro informace o pediatrickém užívání).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává; maximální koncentrace v plazmě (Cmax) je docíleno během 1 až 2 hodin. Rozsah vstřebávání se zvyšuje v závislosti na dávce atorvastatinu. Po perorálním podání jsou potahované tablety atorvastatinu 95% až 99% biologicky dostupné ve srovnání s perorálním roztokem. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu činí přibližně 12 % a systémová dostupnost inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy činí přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost je přiřazována presystémové clearance v gastrointestinální sliznici a/nebo jaternímu metabolismu prvního průchodu.

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin je > 98 % vázán na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Kromě jiných cest jsou tyto produkty dále metabolizovány prostřednictvím glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy prostřednictvím orto-a parahydroxylových metabolitů stejná jako u atorvastatinu. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace

Atorvastatin se vylučuje primárně žlučí po hepatálním a/nebo extrahepatálním metabolismu. Nezdá se ale, že by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný plazmatický poločas eliminace atorvastatinu u lidí je přibližně 14 hodin. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je přibližně 20 až 30 hodin vzhledem k přínosu aktivních metabolitů.

Zvláštní populace

Starší pacienti:

Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v plazmě je vyšší u zdravých starších pacientů než u mladých dospělých, přičemž lipidové účinky byly srovnatelné s účinky u mladších skupin pacientů.

Pediatrická _ populace:

V otevřené 8týdenní studii pediatrických pacientů (věk 6-17 let) v 1. stádiu Tannerovy stupnice (N=15) a 2. a vyšším stádiu Tannerovy stupnice (N=24) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a hladinou LDL-C při vstupu do studie > 4 mmol/l byli pacienti léčeni pomocí 5 nebo 10 mg žvýkacích respektive 10 nebo 20 mg potahovaných tablet atorvastatinu jednou denně. Tělesná hmotnost byla jedinou významnou kovariátou v populačním PK modelu atorvastatinu. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu u pediatrických pacientů je podobná jako u dospělých při alometrickém škálování podle tělesné hmotnosti. V rozsahu expozice atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byla pozorována konzistentní snížení hladin LDL-C a TC.

Pohlaví:

Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů se u žen a mužů liší (Ženy: přibližně 20 % vyšší pro Cmax a přibližně 10 % nižší pro AUC). Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nemají za následek žádné klinicky významné rozdíly v účincích lipidů mezi muži a ženami.

Ledvinová nedostatečnost:

Onemocnění ledvin nemá žádný vliv na koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v plazmě nebo na účinek lipidů.

Jaterní nedostatečnost:

Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v plazmě jsou výrazně zvýšeny (přibližně 16násobek Cmax a přibližně 11násobek AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým onemocněním jater (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polymorfismus:

Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu spočívá na transportéru OATP1B1. U pacientů s SLCO1B1 polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziky rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus v genu kódujícím OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojován s 2,4násobně vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u osob bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je také možné geneticky postižené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné vlivy na účinnost nejsou známy.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin byl negativní na mutagenní a klastogenní potenciál v sérii 4 testů in vitro a 1 testu in vivo. Nebylo zjištěno, že by atorvastatin byl karcinogenní u potkanů, ale vysoké dávky u myší (vedoucí k 6-11násobku AUC 0-24h dosažené u lidí při nejvyšším doporučeném dávkování) vedly k hepatocelulárním adenomům u samců a hepatocelulárním karcinomům u samic.

Existují důkazy ze zvířecích studií, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou mít vliv na vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin žádný vliv na fertilitu a nebyl teratogenní, ale u potkanů a králíků byla u dávek toxických pro matku pozorována toxicita pro plod. Při expozici samic velkým dávkám atorvastatinu byl vývoj potomků potkanů opožděný a postnatální přežívání snížené. U potkanů existují důkazy o placentárním přenosu. U potkanů je koncentrace atorvastatinu v plazmě podobná koncentraci v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:

Monohydrát laktosy Magnesium-stearát (E572) Natrium-lauryl-sulfát Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Butylhydroxyanisol (E320) Krospovidon (E1202) Hydrogenuhličitan sodný (E500)

Složená sacharosa: Sacharosa Sorbitan-tristearát Makrogol -stearát Dimetikon Oxid křemičitý Bronopol

Potahová vrstva:

Monohydrát laktosy

Hypromelosa

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 4000

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení Hliník/hliníkové blistry.

Velikost balení: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Saneca Pharmaceuticals a.s.

Nitrianska 100 920 27 Hlohovec Slovensko

8.

Atorvastatin

Atorvastatin

Atorvastatin

Atorvastatin

Saneca 10 mg: Saneca 20 mg: Saneca 40 mg: Saneca 80 mg:

31/340/16-C

31/341/16-C

31/342/16-C

31/343/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17.8.2016 10. DATUM REVIZE TEXTU

17.8.2016

21