Atordapin 10 Mg/10 Mg
sp.zn.sukls43561/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Atordapin 5 mg/10 mg Atordapin 10 mg/10 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas) a atorvastatinum 10 mg (ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum).
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas) a atorvastatinum 10 mg (ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Potahované tablety přípravku Atordapin 5 mg/10 mg jsou bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji, průměr 6 mm.
Potahované tablety přípravku Atordapin 10 mg/10 mg jsou modré, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Atordapin je indikován pro prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí, u nichž se současně vyskytují tři kardiovaskulární rizikové faktory a kteří mají normální nebo mírně zvýšenou hladinu cholesterolu v plazmě, nemají klinické příznaky ischemické choroby srdeční (ICHS) a u nichž se považuje za vhodné podávání kombinace amlodipinu spolu s nízkými dávkami atorvastatinu v souladu se současnými doporučeními pro léčbu (viz bod 5.1).
Přípravek Atordapin má být užíván tehdy, pokud dietní a jiná nefarmakologická opatření nejsou dostatečně účinná.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Běžná počáteční dávka je 5 mg/10 mg 1x denně.
Pokud je u pacienta shledána potřeba zvýšené kontroly krevního tlaku, může se začít s počáteční dávkou 10 mg/10 mg 1x denně.
Dávky se můžou užívat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.
Přípravek Atordapin může být užíván samostatně nebo v kombinaci s antihypertenzivy, ale nesmí být užíván v kombinaci spolu s ostatními blokátory kalciových kanálů nebo s jinými statiny.
Současně s přípravkem Atordapin se nesmějí podávat fibráty (viz body 4.4 a 4.5).
Starší pacienti
U starších pacientů není potřeba velikost dávky upravovat (viz bod 5.2).
Pacienti s poruchou funkce jater
Podávání přípravku Atordapin je kontraindikováno u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s renální insuficiencí není potřeba upravovat velikost podávané dávky (viz bod 4.4 a 5.2). Užití v kombinaci s jinými léčivými přípravky
V případě souběžného podání s cyklosporinem nesmí dávka atorvastatinu přesáhnout 10 mg (viz bod 4.5).
Pediatrická populace
U dětí a dospívajících nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Atordapin ověřena. Proto se podávání přípravku Atordapin v této věkové skupině nedoporučuje.
Způsob podání
Přípravek Atordapin se užívá perorálně.
4.3 Kontraindikace
Podávání přípravku Atordapin je kontraindikováno u pacientů:
- s přecitlivělostí na dihydropyridiny*, na léčivou látku amlodipin a atorvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
- s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot;
- v těhotenství, v období kojení a u žen, které mohou otěhotnět a neužívají vhodný kontracepční prostředek (viz bod 4.6);
- v kombinaci s itrakonazolem, ketokonazolem a telithromycinem (viz bod 4.5);
- s těžkou hypotenzí;
- v šoku (včetně kardiogenního šoku);
- s obstrukcí výtokového traktu levé komory (např. pokročilá aortální stenóza);
- s hemodynamicky nestabilním srdečním selháním po akutním infarktu myokardu.
* amlodipin je dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Srdeční selhání
Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byla u pacientů léčených amlodipinem hlášena vyšší incidence plicního edému než u pacientů užívajících placebo (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům s městnavým srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.
Vliv na játra
Před zahájením léčby je potřeba provést jatemí testy a pravidelně je kontrolovat v průběhu a po skončení léčby, a dále by se jatemí testy měly provést také u pacientů, u kterých se objeví jakékoliv známky nebo symptomy poškození jater. Pacienti, u kterých je zaznamenáno zvýšení hladin sérových transamináz, by měli být sledováni až do doby, než se jejich hladiny transamináz znormalizují.
Pokud přetrvává více než trojnásobně zvýšená hladina jaterních enzymů ALT nebo AST oproti horní hranici normálních hodnot (ULN), léčbu je třeba ukončit.
Hodnoty biologického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší; dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno.
S ohledem na přítomnost léčivé látky atorvastatinu by měl být přípravek Atordapin podáván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu, mají zhoršenou funkci jater a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění.
Vliv na kosterní svalstvo
Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a může vyvolávat myalgii, myositidu a myopatii, které mohou ve vzácných případech progredovat do rhabdomyolýzy - stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami CK (kreatinkinázy) > 10 ULN (horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, který může vyústit v renální selhání a ve vzácných případech může skončit fatálně.
U asymptomatických pacientů léčených statiny není pravidelná kontrola hladin kreatinkinázy (CK) či jiných svalových enzymů doporučována. Sledování kreatinkinázy (CK) je doporučováno před zahájením a v průběhu léčby jakýmkoliv statinem u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rhabdomyolýzy a s příznaky onemocnění svalů (viz níže).
Před zahájením léčby
Přípravek Atordapin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rhabdomyolýzy. Před zahájením léčby pomocí statinů je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:
- renální insuficience
- hypotyreóza
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění
- svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze
- onemocnění jater v anamnéze a/nebo nadměrné požívání alkoholu
- u pacientů starších 70 let; potřebnost vyšetření je třeba zvážit podle predisponujících faktorů pro
vznik rhabdomyolýzy
- situace, kdy může dojít k nárůstu plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).
V těchto případech je třeba zvážit poměr rizika ku prospěchu léčby a pacienty s touto anamnézou je doporučeno klinicky monitorovat.
Jsou-li hladiny CK již před zahájením terapie významně zvýšené (> 5x ULN), léčba nesmí být zahájena.
Vyšetření kreatinkinázy
Plazmatická hladina kreatinkinázy (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení nebo za přítomnosti jiné pravděpodobné příčiny zvýšení hladiny CK, jež by mohla ztěžovat správnou interpretaci výsledných hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené již před začátkem léčby (> 5x ULN), je potřeba tyto hodnoty potvrdit opakovaným měřením během následujících 5-7 dnů.
Opatření během léčby
- Pacient musí být poučen o nutnosti okamžitého hlášení výskytu těchto nežádoucích účinků: neobjasněné bolesti svalů, svalové křeče nebo svalová slabost, zvláště, jsou-li tyto stavy provázeny malátností a horečkou.
- Obj eví-li se tyto symptomy během léčby přípravkem Atordapin, je třeba změřit pacientovy hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je třeba přerušit.
- Jsou-li nežádoucí účinky související se svalovou tkání závažné a způsobují každodenní diskomfort, je třeba přerušit léčbu, i když hladiny CK jsou nižší než > 5 x ULN.
- Pokud tyto příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podávání přípravku Atordapin v nejnižší dávce, je však nutné pečlivé sledování pacienta.
- Přípravek Atordapin je nutné vysadit při klinicky významném zvýšení hladin CK (> 10x ULN), nebo při potvrzené rhabdomyolýze, nebo i podezření na ni.
Amlodipin nemá žádný účinek na laboratorní parametry.
Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky
Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které patří do skupiny statinů, i u přípravku Atordapin existuje riziko vzniku rhabdomyolýzy, pokud je podáván současně s některými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou: silné inhibitory CYP3A4 nebo transportní proteiny (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV-proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno při souběžném užití gemfibrozilu a ostatních fibrátů, erytromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, doporučuje se zvážit jiné možnosti léčby (nezpůsobující nežádoucí interakce).
Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny, včetně atorvastatinu, byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.
V případech, kdy je souběžné podání s přípravkem Atordapin nezbytné, je nutné zvážit přínos a riziko takové léčby a podle potřeby pacienta pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5).
Nedoporučuje se kombinace atorvastatinu a kyseliny fusidové. Během léčby kyselinou fusidovou může být vhodné dočasné přerušení léčby atorvastatinem (viz bod 4.5).
Studie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Z analýzy podtypů cévních mozkových příhod u pacientů bez ischemické choroby srdeční s nedávno prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo s transitorní ischemickou atakou (TIA) vyplývá, že je vyšší incidence hemoragické CMP ve skupině pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg než u placeba. Toto zvýšené riziko bylo zaznamenáno především u pacientů s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem prodělanými před vstupem do studie. U pacientů s prodělanou hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem je poměr rizika a přínosu užívání atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý, a před zahájením léčby je nutné vzít v úvahu případné riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).
Intersticiální plicní onemocnění
Po užití některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, především v rámci dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Je-li u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, je nutné léčbu statiny přerušit.
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí vaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetů (glukóza nalačno 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Lékové interakce při kombinovaném podávání léků
Data ze studie, ve které se zdravým jedincům podávala denní dávka 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg atorvastatinu, ukazují, že farmakokinetika amlodipinu není při souběžném podávání atorvastatinu narušena. Nebyl prokázán žádný vliv amlodipinu na Cmax atorvastatinu, ale AUC atorvastatinu vzrostla v přítomnosti amlodipinu o 18 % (CI 90 % [109 - 127 %]).
Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí mezi fixní kombinací amlodipin/atorvastatin a ostatními léčivými přípravky. Přesto existuje několik studií, jež sledovaly interakce samotného amlodipinu nebo atorvastatinu.
Účinky jiných léků na amlodipin
Lékové kombinace, jež se nedoporučují
Dantrolen (infuzní): u zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.
V důsledku extrapolace je zapotřebí se vyvarovat souběžnému podávání amlodipinu a dantrolenu (viz bod 4.4).
Lékové kombinace vyžadující zvláštní pozornost
Baklofen: podílí se na zvýšení antihypertenzního účinku. V případě potřeby pravidelně monitorovat krevní tlak a upravovat velikost podávané dávky antihypertenziv.
CYP3A4 inhibitory: současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických změn mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.
CYP3A4 induktory: nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto je třeba amlodipin spolu s induktory CYP3A4 podávat s opatrností.
Podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti amlodipinu a v důsledku toho k většímu poklesu krevního tlaku.
Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je větší při podání jiných léčivých přípravků s antihypertenzním účinkem.
V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu, ani cyklosporinu.
Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu
Alfa-1 blokátorv používané v urologii (prazosin. alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvyšují hypotenzní účinek. Hrozí závažná ortostatická hypotenze.
Amifostin: zvyšuje hypotenzní účinek dodatečnými nežádoucími účinky.
Imipraminová antidepresiva. neuroleptika: prohloubení antihypertenzního účinku a zvýšení rizika vzniku ortostatické hypotenze (aditivní účinek).
Beta blokátory používané při léčbě srdečního selhání (bisoprolol, karvedilol. mctoprolol): při jejich podávání hrozí riziko vzniku hypotenze a srdečního selhání u pacientů s latentním či nezaléčeným srdečním selháním (in vitro byl prokázán negativní inotropní účinek dihydropyridinů. který je proměnlivý a závisí na druhu přípravku a který může podpořit negativní inotropní efekt betablokátorů). Léčba pomocí beta-blokátorů může minimalizovat odpověď sympatiku na nadměrnou hemodynamickou zátěž.
Kortikosteroidy, tetrakosaktid: podílí se na snížení antihypertenzního účinku (kortikoidy zadržují vodu a sodík v organismu).
Ostatní antihypertenziva: současné podávání amlodipinu spolu s ostatními antihypertenzivy (betablokátory. blokátory angiotenzinu II. diuretika. ACE inhibitory) se může podílet na zvýšení hypotenzního účinku amlodipinu. Trinitráty. nitráty nebo jiná vazodilatancia je možné podávat jen s opatrností.
Sildenafil: jedna 100mg dávka sildenafilu podaná pacientům trpícím esenciální hypertenzí neměla žádný vliv na farmakokinetické parametry amlodipinu. Pokud byl amlodipin a sildenafil podán současně. každý z nich prokázal nezávisle na sobě svůj vlastní hypotenzní účinek.
Ve studiích sledujících vzájemné působení látek bylo také zjištěno. že na farmakokinetiku amlodipinu nemá žádný vliv současné podávání cimetidinu. atorvastatinu. hlinitých/hořečnatých solí a digoxinu.
Účinek současně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů. např. transportních polypeptidů organických aniontů OATP1B1. Současná léčba inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky. které mohou potencovat myopatii. jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).
Inhibitory CYP3A4
Bylo prokázáno. že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžného podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol. posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir. lopinavir. atazanavir. indinavir. darunavir. atd.) je třeba se vyvarovat. V případech. kdy souběžnému podání není možné zabránit. je nutné podávat nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).
Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin. diltiazem. verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užívání erytromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.
Induktory CYP3A4
Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.
Inhibitory transportních _proteinů
Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).
Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).
Ezetimib
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta.
Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi o 25 %). Hypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.
Kyselina _ fusidová
Neproběhly žádné studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou. Podobně jako u jiných statinů byly v poregistračním sledování hlášeny po souběžném užití atorvastatinu a kyseliny fusidové účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Mechanizmus této interakce není znám. Pacienty je nutné pečlivě sledovat a případně dočasně vysadit léčbu atorvastatinem.
Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky
Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.
Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), což se normalizovalo během 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté dostatečně často opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.
Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
|
Souběžně podávané léčivé přípravky a dávkování |
Atorvastatin | ||
|
Dávka (mg) |
Změna v AUC& |
Klinické doporučení# | |
|
Tipranavir 500 mg 2x denně/ Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dnů (14. - 21. den) |
40 mg 1. den, 10 mg 20. den |
í 9,4x |
V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. Je doporučeno klinické sledování pacientů. |
|
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka |
10 mg 1x denně po dobu 28 dnů |
í 8,7x | |
|
Lopinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů |
20 mg 1x denně po dobu 4 dnů |
í 5,9x |
Žádné zvláštní doporučení. Atordapin obsahuje 10 mg atorvastatinu. |
|
Klarithromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů |
80 mg 1x denně po dobu 8 dnů |
í 4,4x | |
|
Sachinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir (300 mg 2x denně od 5. - 7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně 8. den), 5. - 18. den, 30 min po podání atorvastatinu |
40 mg 1x denně po dobu 4 dnů |
í 3,9x |
Žádné zvláštní doporučení. Atordapin obsahuje 10 mg atorvastatinu. |
|
Darunavir 300 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů |
10 mg 1x denně po dobu 4 dnů |
í 3,3x | |
|
Itrakonazol 200 mg 1x denně, 4 dny |
40 mg jednorázová dávka |
í 3,3x | |
|
Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů |
10 mg 1x denně po dobu 4 dnů |
í 2,5x | |
|
Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dnů |
10 mg 1x denně po dobu 4 dnů |
í 2,3x | |
|
Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů |
10 mg 1x denně po dobu |
í 1,7xA |
Žádné zvláštní doporučení. |
|
28 dnů | |||
|
Grapefruitová šťáva, 240 ml 1x denně* |
40 mg, jednorázová dávka |
T 37% |
Příjem velkého množství grapefruitové šťávy současně s atorvastatinem se nedoporučuje. |
|
Diltiazem 240 mg 1x denně, 28 dnů |
40 mg, jednorázová dávka |
T 51% |
Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky diltiazemu je doporučeno klinické sledování pacientů. |
|
Erytromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů |
10 mg, jednorázová dávka |
T 33%A |
Doporučuje se nižší maximální dávka a klinické sledování pacientů. |
|
Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka |
80 mg, jednorázová dávka |
T 18% |
Žádné zvláštní doporučení. |
|
Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny |
10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů |
j méně než 1%a |
Žádné zvláštní doporučení. |
|
Antacida obsahující hořčík a hydroxidy hliníku, 30 ml 4x denně, 2 týdny |
10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů |
j 35%a |
Žádné zvláštní doporučení. |
|
Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů |
10 mg po dobu 3 dnů |
j 41% |
Žádné zvláštní doporučení. |
|
Rifampicin 600 mg 1x denně, 7 dnů (souběžné podání) |
40 mg jednorázová dávka |
T 30% |
V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je souběžné podání atorvastatinu s rifampicinem doporučeno, s klinickým sledováním. |
|
Rifampicin 600 mg 1x denně, 5 dnů (oddělené dávky) |
40 mg jednorázová dávka |
j 80% | |
|
Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dnů |
40 mg jednorázová dávka |
T 35% |
Doporučuje se klinické sledování pacientů. |
|
Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dnů |
40 mg jednorázová dávka |
T 3% |
Doporučuje se klinické sledování pacientů. |
& Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a atorvastatinem samotným (tj. 1násobek = žádná změna). Údaje uvedené jako % změna reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj. 0% = žádná změna).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4% u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5 krát a AUC aktivních metabolitů.
A Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu.
Nárůst je označen “T”, pokles “j”.
Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků
|
Atorvastatin a dávkování |
Souběžně podávané léčivé přípravky | ||
|
Léčivý přípravek/Dávka (mg) |
Změna v AUC& |
Klinické doporučení | |
|
80 mg 1x denně po dobu 10 dnů |
Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů |
T 15% |
Pacienti užívající digoxin musí být klinicky sledováni. |
|
40 mg 1x denně po dobu 22 dnů |
Perorální kontraceptiva 1x denně, 2 měsíce |
T 28% T 19% |
Žádné zvláštní doporučení. |
|
- norethisteron 1 mg - ethinylestradiol 35 gg | |||
|
80 mg 1x denně po dobu 15 dnů |
* Fenazon, 600 mg jednorázová dávka |
T 3% |
Žádné zvláštní doporučení. |
& Údaje uvedené v % reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj. 0% = žádná změna).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.
Nárůst je označen “T”, pokles “j”.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Přípravek Atordapin je kontraindikován v těhotenství a během kojení.
Ženy v reprodukčním věku
Ženy v reprodukčním věku by měly během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).
Bezpečnost u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií.
Z těchto důvodů by přípravek Atordapin neměl být užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem Atordapin má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není (viz bod 4.3).
Pokud žena během léčby otěhotní, musí být léčba přípravkem Atordapin okamžitě ukončena.
Kojení
Není známo, zda amlodipin nebo atorvastatin (nebo jeho metabolity) přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nesmějí ženy užívající přípravek Atordapin kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).
Fertilita
Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Zatím nebyly provedeny studie zabývající se vlivem fixní kombinace amlodipin/atorvastatin na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Atorvastatinová složka přípravku Atordapin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Nicméně, na základě poznatků o farmakodynamice amlodipinové složky přípravku Atordapin, existuje riziko občasného výskytu závratí, bolestí hlavy, únavy nebo nevolnosti. Tento fakt je třeba vzít v úvahu během řízení a obsluhy strojů (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Bezpečnost fixní kombinace amlodipin/atorvastatin byla ověřena na 1092 pacientech ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích, do kterých byli zařazeni pacienti se současnou diagnózou hypertenze a dyslipidemie. V klinických studiích s fixní kombinací amlodipin/atorvastatin nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky vztahující se ke kombinaci amlodipin/atorvastatin. Nežádoucí účinky, které se v těchto studiích objevily, spadaly do skupiny již známých nežádoucích účinků vyskytujících se u samotného amlodipinu a/nebo atorvastatinu (viz níže uvedená tabulka s přehledem nežádoucích účinků).
V kontrolovaných klinických studiích bylo nutno přerušit terapii u 5,1 % pacientů na základě výskytu laboratorních abnormalit či nežádoucích účinků léčených amlodipinem a atorvastatinem. Pro srovnání ve skupině léčené placebem to bylo u 4,0 % pacientů.
Níže uvedený přehled nežádoucích účinků byl sestaven na základě systému orgánové klasifikace MedDRA a četnosti výskytu nežádoucích účinků, a vychází ze zjištěných nežádoucích účinků hlášených u samotného amlodipinu a atorvastatinu.
- velmi časté: > 1/10
- časté: > 1/100 až < 1/10
- méně časté: > 1/1 000 až < 1/100
- vzácné: > 1/10 000 až < 1/1 000
- velmi vzácné: < 1/10 000
- není známo (z dostupných údajů nelze určit)
|
MedDRA Třídy orgánových systémů |
Nežádoucí účinky |
Četnost | |
|
Amlodipin |
Atorvastatin | ||
|
Infekce a infestace |
nasofaryngitida |
- |
časté |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
leukopenie |
velmi vzácné |
- |
|
trombocytopenie |
velmi vzácné |
vzácné | |
|
Poruchy imunitního systému |
hypersenzitivita |
velmi vzácné |
časté |
|
anafylaxe |
- |
velmi vzácné | |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
hypoglykémie |
- |
méně časté |
|
hyperglykémie* |
velmi vzácné |
časté | |
|
váhový přírůstek |
méně časté |
méně časté | |
|
váhový úbytek |
méně časté |
- | |
|
- |
méně časté | ||
|
Psychiatrické poruchy |
insomnie |
méně časté |
méně časté |
|
poruchy nálady (včetně úzkosti) |
méně časté |
- | |
|
noční můry |
- |
méně časté | |
|
méně časté |
není známo | ||
|
vzácné |
- | ||
|
Poruchy nervového systému |
somnolence |
časté |
- |
|
závratě |
časté |
méně časté | |
|
bolesti hlavy (zvláště na začátku léčby) |
časté |
časté | |
|
tremor |
méně časté |
- | |
|
hypestézie, parestézie |
méně časté |
méně časté | |
|
synkopa |
méně časté |
- | |
|
hypertonie |
velmi vzácné |
- | |
|
periferní neuropatie |
velmi vzácné |
vzácné | |
|
amnézie |
- |
méně časté | |
|
dysgeuzie |
méně časté |
méně časté | |
|
extrapyramidové příznaky |
není známo |
- | |
|
Poruchy oka |
rozmazané vidění |
- |
méně časté |
|
poruchy zraku (včetně diplopie) |
méně časté |
vzácné | |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
tinitus |
méně časté |
méně časté |
|
ztráta sluchu |
- |
velmi vzácné | |
|
Srdeční poruchy |
palpitace |
časté |
- |
|
angina pectoris |
vzácné |
- | |
|
infarkt myokardu |
velmi vzácné |
- | |
|
arytmie (včetně bradykardie, komorové tachykardie a fibrilace síní) |
velmi vzácné | ||
|
Cévní poruchy |
zrudnutí |
časté |
- |
|
méně časté |
- | ||
|
vaskulitida |
velmi vzácné |
- | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
faryngolaryngeální bolest |
- |
časté |
|
epistaxe |
- |
časté | |
|
méně časté |
- | ||
|
rinitida |
méně časté |
- | |
|
velmi vzácné |
- | ||
|
intersticiální plicní onemocnění, zvláště u dlouhodobé léčby |
- |
není známo | |
|
Gastrointestinální poruchy |
hyperplazie dásní |
velmi vzácné |
- |
|
časté |
časté | ||
|
bolesti horní i dolní části břicha |
časté |
méně časté | |
|
méně časté |
méně časté | ||
|
méně časté |
časté | ||
|
změna střevní motility (včetně průjmu a zácpy) |
méně časté |
- | |
|
sucho v ústech |
méně časté |
- | |
|
dysgeuzie |
méně časté |
- | |
|
průjem, zácpa, nadýmání |
- |
časté | |
|
gastritida |
velmi vzácné |
- | |
|
pankreatitida |
velmi vzácné |
méně časté | |
|
eruktace |
- |
méně časté | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
hepatitida |
velmi vzácné |
méně časté |
|
cholestáza |
- |
vzácné | |
|
selhání jater |
- |
velmi vzácné | |
|
velmi vzácné |
- | ||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
bulózní dermatitida včetně erythema multiforme |
velmi vzácné |
vzácné |
|
Quinckeho edém |
velmi vzácné |
- | |
|
erythema multiforme |
velmi vzácné |
- | |
|
alopecie |
méně časté |
méně časté | |
|
purpura |
méně časté |
- | |
|
změna barvy kůže |
méně časté |
- | |
|
méně časté |
méně časté | ||
|
méně časté |
méně časté | ||
|
hyperhidróza |
méně časté |
- | |
|
exantém |
méně časté |
- | |
|
kopřivka |
velmi vzácné |
méně časté | |
|
angioneurotický edém |
velmi vzácné |
vzácné | |
|
exfoliativní dermatitida |
velmi vzácné |
- |
|
fotosenzitivita |
velmi vzácné |
- | |
|
Stevens-Johnsonův syndrom |
velmi vzácné |
vzácné | |
|
toxická epidermální nekrolýza |
- |
vzácné | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
otok kloubů (včetně kotníků) |
časté |
časté |
|
artralgie, myalgie (viz bod 4.4) |
méně časté |
časté | |
|
svalové křeče, svalové spasmy |
méně časté |
časté | |
|
méně časté |
časté | ||
|
bolest krku |
- |
méně časté | |
|
bolest končetin |
- |
časté | |
|
svalová únava |
- |
méně časté | |
|
myositida (viz bod 4.4) |
- |
vzácné | |
|
rhabdomyolýza, myopatie (viz bod 4.4) |
- |
vzácné | |
|
tendinopatie, vzácně ruptura šlach |
- |
vzácné | |
|
imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4) |
není známo | ||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
porucha mikce, nokturie, zvýšená frekvence močení |
méně časté |
- |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
impotence |
méně časté |
méně časté |
|
gynekomastie |
méně časté |
velmi vzácné | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
edém |
časté |
méně časté |
|
periferní edém |
- |
méně časté | |
|
časté |
méně časté | ||
|
bolesti na hrudi |
méně časté |
méně časté | |
|
astenie |
méně časté |
méně časté | |
|
bolest |
méně časté |
- | |
|
méně časté |
méně časté | ||
|
- |
méně časté | ||
|
Vyšetření |
zvýšení jaterních enzymů ALT a AST (většinou v důsledku cholestázy) |
velmi vzácné |
časté |
|
zvýšení hladin krevní CK (viz bod 4.4) |
- |
časté | |
|
přítomnost bílých krvinek v moči |
- |
méně časté |
* Při užití některých statinů byly hlášeny případy diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza na lačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Zatím neexistují žádné informace o předávkování fixní kombinací amlodipin/atorvastatin u lidí.
Amlodipin
Zkušenosti s úmyslným předávkováním amlodipinem jsou omezené. Velká dávka amlodipinu může vyústit v rozsáhlou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla též hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová hypotenze vedoucí až k šoku a úmrtí. Každý pacient s hypotenzí způsobenou předávkováním amlodipinem musí být sledován na koronárních jednotkách intenzivní péče. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny, nepředpokládá se, že by dialýza byla přínosná.
Atorvastatin
Specifická léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování atorvastatinem, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba provést jaterní testy a sledovat CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu větší význam.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG CoA reduktázy, jiné kombinace (atorvastatin a amlodipin); ATC kód: C10BX03.
Přípravek Atordapin má duální mechanismus působení: amlodipin působí jako dihydropyridinový antagonista kalcia (antagonista kalciových iontů/blokátor pomalých kalciových kanálů) a atorvastatin inhibuje HMG-CoA reduktázu. Amlodipinová složka přípravku Atordapin inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Atorvastatinová složka přípravku Atordapin je kompetitivní selektivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, jenž katalyzuje stupeň přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu.
Při podání fixní kombinace amlodipin/atorvastatin nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinku na snížení systolického krevního tlaku v porovnání s podáváním samotného amlodipinu.
Stejně tak nebyly pozorovány rozdíly v účinku na plazmatické hladiny LDL cholesterolu při podávání fixní kombinace amlodipin/atorvastatin v porovnání s podáváním samotného atorvastatinu.
Studie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) je 2x2 faktorová, randomizovaná studie srovnávající dva antihypertenzní režimy u celkem 19 257 pacientů (rameno snižující krevní tlak - ASCOT-BPLA blood pressure lowering arm), jakož i účinek přidání 10 mg atorvastatinu v porovnání s placebem u 10 305 pacientů (rameno snižující lipidy - ASCOT-LLA Lipid-Lowering arm) na vznik fatální a nefatální kardiovaskulární příhody.
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární příhody byl sledován v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii (ASCOT-LLA) s 10 305 pacienty s hypertenzí, ve věku 40 - 79 let, podmínkou pro zařazení do studie byla absence infarktu myokardu nebo léčby anginy pectoris v anamnéze a hladina celkového cholesterolu (TC) < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U všech pacientů byly diagnostikovány nejméně 3 z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů: mužské pohlaví, věk (> 55 let), kouření, diabetes mellitus, předčasná ICHS u příbuzných prvního stupně v anamnéze, poměr celkového cholesterolu a HDL cholesterolu > 6, onemocnění periferních tepen, hypertrofie levé komory, prodělaná cévní mozková příhoda, abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie.
Pacientům byla denně podávána antihypertenzní léčba založená na amlodipinu (v dávce 5 - 10 mg) nebo atenololu (v dávce 50 - 100 mg). K dosažení dalšího snížení krevního tlaku (< 140/90 mm Hg u nediabetických pacientů, < 130/80 mm Hg u diabetických pacientů), mohl být přidán perindopril (v dávce 4 - 8 mg) ve skupině s amlodipinem a kalium-bendroflumethiazid (v dávce 1,25 - 2,5 mg) ve skupině s atenololem. Třetí linií léčby byl doxazosin GITS (v dávce 4 - 8 mg) v obou ramenech. Ve skupině s atorvastatinem bylo 5168 pacientů (2584 pacientů užívalo amlodipin a 2584 pacientů užívalo atenolol) a ve skupině s placebem bylo 5137 pacientů (2554 pacientů užívalo amlodipin a 2583 pacientů užívalo atenolol).
Kombinace amlodipinu s atorvastatinem vedla k významnému snížení rizika kombinovaného primárního ukazatele - fatální ICHS a nefatálního IM o:
- 53 % (95 % CI [31 - 68 %], p < 0,0001) ve srovnání se skupinou amlodipin+placebo,
- 39 % (95 % CI [8 - 59 %], p < 0,016) ve srovnání se skupinou atenolol+atorvastatin.
Významný pokles krevního tlaku byl zaznamenán v obou léčebných režimech; a výrazně více u režimu s amlodipinem v kombinaci s atorvastatinem než v režimu s atenololem v kombinaci s atorvastatinem (-26,5/-15,6 mm Hg versus -24,7/-13,6 mm Hg). P-hodnoty rozdílu mezi oběma skupinami byly 0,036 (u STK) a < 0,0001 (u DTK).
Studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): Dvojitě slepá, randomizovaná studie ALLHAT byla koncipována tak, aby porovnala účinek léčby přípravků první volby: amlodipinu nebo lisinoprilu vůči chlortalidonu u pacientů s mírnou až střední hypertenzí.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor: prodělaný infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu (déle než 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické onemocnění (51,5 %), diabetes mellitus 2. typu (36,1 %), hladinu HDL cholesterolu < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou pomocí EKG či echokardiografie (20,9 %), kouřili cigarety (21,9 %).
Primárním ukazatelem byl soubor fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. Ve skupině léčené amlodipinem dosáhlo tohoto primárního ukazatele 11,3 % pacientů v porovnání s 11,5 % pacienty ve skupině s chlortalidonem: RR 0,98, 95 % CI [0,90 - 1,07] p = 0,65.
Sekundární ukazatel:
- ve skupině léčené chlortalidonem byl zaznamenán počet úmrtí u 17,3 % pacientů, ve skupině léčené amlodipinem to pak bylo u 16,8 % pacientů (amlodipin versus chlortalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89 - 1,02] p = 0,20
- incidence srdečního selhání (část složeného kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele) byla významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v porovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25 - 1,52] p < 0,001).
Výsledky studie neprokázaly převahu účinku žádného z léků vzhledem k primárnímu ukazateli studie, závěry analýzy provedené a posteriori prokázaly, že amlodipin snižuje primární ukazatel - fatální ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a nefatální infarkt myokardu (IM), a sekundární ukazatel -mortalitu ze všech příčin, na podobné úrovni jako chlortalidon.
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl
hodnocen účinek atorvastatinu v dávce 80 mg denně nebo placeba na CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu (CMP) nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během uplynulých 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční v anamnéze. Pacienty tvořili z 60 % muži ve věku 21 - 92 let (průměrný věk 63 let), s průměrnou výchozí hodnotou LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Během léčby atorvastatinem byl střední LDL-C 73 mg/dl (1,9 mmol/l) a při užívání placeba byl střední LDL-C byl 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Medián následných kontrol byl 4,9 roku.
Atorvastatin v dávce 80 mg snížil riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85; 95 % CI 0,72 - 1,00; p = 0,05 nebo 0,84; 95 % CI 0,71 - 0,99; p = 0,03 po úpravě výchozích faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365) u atorvastatinu oproti 8,9 % (211/2366) u placeba.
Podle post-hoc analýzy atorvastatin v dávce 80 mg snížil incidenci ischemické CMP (218/2365, 9,2 % vs. 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvýšil incidenci hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) v porovnání s placebem.
- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP před vstupem do studie (7/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % CI 0,84 - 19,57) a riziko ischemické CMP bylo mezi oběma skupinami obdobné (3/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % CI 0,27 - 9,82).
- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali lakunární infarkt před vstupem do studie (20/708 u atorvastatinu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % CI 1,71 -14,61), ale riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % CI 0,57 - 1,02). Je možné, že čisté riziko CMP je zvýšeno u pacientů s prodělaným lakunárním infarktem, kteří dostávali atorvastatin 80 mg denně.
Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu oproti 10,4 % (5/48) u placeba v podskupině pacientů s hemoragickou CMP v anamnéze. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu oproti 9,1 % (64/701) u placeba v podskupině pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Data vztahující se k fixní kombinaci amlodipin/atorvastatin
Po perorálním podání byla pozorována dvě odlišná maxima hladin plazmatických koncentrací. První bylo zaznamenáno během 1 až 2 hodin po podání atorvastatinu, druhé bylo pozorováno mezi 6 a 12 hodinami po podání amlodipinu. Rychlost a stupeň biologické dostupnosti amlodipinu a atorvastatinu z fixní kombinace nebyla signifikantně odlišná od biologické dostupnosti za situace, kdy se současně podával amlodipin a atorvastatin každý v jiné tabletě.
Biologická dostupnost amlodipinu z fixní kombinace amlodipin/atorvastatin nebyla ovlivněna stravou. Přestože strava snižuje rychlost a stupeň absorpce atorvastatinu z fixní kombinace amlodipin/atorvastatin o asi 32 %, resp. o 11 % (vzájemně), jak bylo zjištěno měřením pomocí Cmax a AUC, účinek na snížení hladin LDL cholesterolu však nebyl změněn (viz níže).
Data vztahující se k amlodipinu
Absorpce: po perorálním podání terapeutických dávek samotného amlodipinu bylo maximální plazmatické koncentrace dosaženo za 6 až 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta v rozmezí 64 - 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Konzumace potravy biologickou dostupnost amlodipinu neovlivňuje.
Distribuce: ve studiích in vitro bylo zjištěno, že přibližně 97,5 % cirkulující léčivé látky je u pacientů s hypertenzí vázáno na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace: amlodipin je ve značné míře (asi 90 %) metabolizován na inaktivní metabolity pomocí jaterních enzymů.
Eliminace: eliminace amlodipinu probíhá ve dvou fázích, přičemž terminální plazmatický eliminační poločas je 30 - 50 hodin. Ustálených plazmatických hladin se dosahuje po 7 - 8 dnech podávání. Amlodipin se močí vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a z 60 % ve formě metabolitů.
Data vztahující se k atorvastatinu
Absorpce: atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 1 - 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémová dostupnost inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost je připisována presystémové clearance gastrointestinální sliznice a/nebo tzv. first-pass metabolizmu v játrech. Přestože strava snižuje rychlost a rozsah stupně absorpce látky přibližně o 25 % resp. o 9 %, jak bylo zjištěno měřením pomocí Cmax a AUC, snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné, ať je atorvastatin podáván s jídlem nebo bez něj. Plazmatická koncentrace atorvastatinu je nižší (přibližně o 30 % měřeno pomocí Cmax a AUC), pokud se lék podá ve večerních hodinách, v porovnání s ranním podáním. Nicméně snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné bez ohledu na dobu podání přípravku.
Distribuce: průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z > 95% na plazmatické proteiny.
Biotransformace: atorvastatin je ve značné míře metabolizován na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Ve studii in vitro byla inhibice aktivity HMG-CoA reduktázy pomocí orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům atorvastatinu.
Eliminace: atorvastatin a jeho metabolity jsou primárně vylučovány žlučí, následně játry a/nebo extra-hepatálním metabolismem. Nezdá se však, že by lék procházel významnou enterohepatální recirkulací. Střední plazmatický eliminační poločas atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hodin, ale poločas inhibiční aktivity vůči HMG-CoA reduktáze je asi 20 - 30 hodin díky přítomnosti aktivních metabolitů. Méně než 2 % z perorálně podané dávky atorvastatinu je v nezměněné podobě vylučováno močí.
Data vztahující se k podávání atorvastatinu a amlodipinu u zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti: doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC a eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.
Plazmatické koncentrace atorvastatinu j sou vyšší u zdravých starších osob (> 65 let) než u mladých dospělých jedinců (přibližně o 40 % u Cmax a o 30 % u AUC). Z výsledků klinických studií lze usuzovat na větší účinek snížení hladin LDL cholesterolu u starší populace ve srovnání s populací mladší (viz bod 4.4).
Pediatrická populace: farmakokinetické údaje u pediatrické populace nejsou k dispozici.
Pohlaví: koncentrace atorvastatinu jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC) v porovnání s muži. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na hladinu lipidů u mužů a u žen.
Renální insuficience: farmakokinetika amlodipinu není při renální insuficienci významně ovlivněna. Amlodipin nelze odstranit dialýzou. Proto mohou pacienti s renální insuficiencí dostat běžnou velikost počáteční dávky.
Ve studiích s atorvastatinem neměly poruchy funkce ledvin žádný vliv na plazmatickou koncentraci atorvastatinu nebo na jeho účinek snižovat hladiny LDL cholesterolu, proto není potřeba u pacientů s renální insuficiencí upravovat podávané dávky.
Jaterní insuficience: u pacientů s jaterní insuficiencí bylo sledováno snížení clearance amlodipinu s následným zvýšením AUC o přibližně 40 - 60 %. Terapeutická odpověď na léčbu atorvastatinem není narušena u pacientů se středním až těžkým stupněm jaterní insuficience, ale expozice vůči přípravku je velmi zvýšena. Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou výrazně zvýšeny (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým poškozením jater v důsledku alkoholizmu (Child- Pugh B).
Polymorfizmus SLCO1B1: jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zahrnuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Zatím nebyly provedeny žádné neklinické studie s fixní kombinací amlodipinu a atorvastatinu. Předklinické údaje vztahující se k amlodipinu a vycházející z výsledků běžných studií bezpečnosti, farmakologických studií, studií opakovaných toxických dávek či ze studií genotoxicity nebo kancerogenity neprokázaly pro člověka žádné zvláštní nebezpečí. Ve studiích reprodukční toxicity bylo u potkanů pozorováno prodloužení doby porodu a vyšší perinatální mortalita po podání amlodipinu.
U potkanů nebyla prokázána ani genotoxicita (in vitro a in vivo), ani kancerogenita atorvastatinu. U samců myší byl v 2leté studii pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárního adenomu a u samic pak výskyt hepatocelulárního karcinomu, pokud těmto myším byly podávány maximální dávky, které byly 6-11x vyšší, než činí doporučená maximální dávka pro člověka stanovená na základě AUC(0-24). Ze studií na zvířatech vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embrya nebo plodu. Vývoj potomků potkanů byl opožděný a jejich pravděpodobnost postnatálního přežití byla snížena, pokud byl březím samicím podáván atorvastatin v dávkách vyšších než 20 mg/kg/den (klinická systémová expozice). Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce potkanů odpovídala plazmatické hladině atorvastatinu u březích samic. U atorvastatinu nebyl prokázán žádný účinek na fertilitu samců nebo samic v dávkách do 175, resp. 225 mg/kg/den, stejně tak nebyl prokázán jeho teratogenní účinek.
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.
Zhoršení fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x1 vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipin-besylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.
Kancerogeneze, mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná1 než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety polysorbát 80 uhličitan vápenatý sodná sůl kroskarmelosy hyprolosa
mikrokrystalická celulosa předbobtnalý kukuřičný škrob magnesium-stearát koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potahová vrstva pro 5 mg/10 mg hypromelosa 2910/6 oxid titaničitý (E171) mastek
propylenglykol (E1520)
Potahová vrstva _pro 10 mg/10 mg
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3 000
mastek
indigokarmín (E132)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr (OPA/Al/PVC//Al fólie): 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 potahovaných tablet, v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Atordapin 5 mg/10 mg: 83/239/14-C Atordapin 10 mg/10 mg: 83/240/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Atordapin 5 mg/10 mg: 11.6.2014 Atordapin 10 mg/10 mg: 5.6.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
22.4.2015
20
Při hmotnosti pacienta 50 kg