SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Aptivus 250 mg měkké tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje tipranavirum 250 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna měkká tobolka obsahuje 100,0 mg ethanolu, 455,0 mg glyceromakrogol-ricinoleátu a 12,6 mg sorbitolu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka.

Růžové podlouhlé měkké želatinové tobolky potištěné černým označením “TPV 250“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Aptivus podávaný spolu s ritonavirem v nízké dávce je indikován ke kombinované antiretrovirové léčbě infekce virem HIV-1 u již dříve vysoce léčených dospělých a dospívajících ve věku 12 let a více s virem rezistentním k četným inhibitorům proteázy. Aptivus musí být podáván pouze jako součást účinné kombinace antiretrovirového režimu pacientům, u kterých není jiná terapeutická volba.

Při rozhodování o zahájení léčby s přípravkem Aptivus podávaným spolu s ritonavirem v nízké dávce je třeba individuálně pečlivě zvážit anamnézu dosavadní léčby a typy mutací provázející různé látky. Genotypové nebo fenotypové testování (je-li dostupné) a anamnéza léčby mají usměrňovat použití přípravku Aptivus. Na počátku léčby mají být vzaty do úvahy kombinace mutací, které mohou negativně ovlivnit virologickou odpověď na podávání přípravku Aptivus společně s nízkou dávkou ritonaviru (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Aptivus musí být předepisován lékaři se zkušenostmi s léčbou infekce virem HIV-1. Dávkování

Dospělí a dospívající (12-18 let věku)

Doporučená dávka přípravku Aptivus je 500 mg podávaná spolu s 200 mg ritonaviru (ritonavir v nízké dávce) dvakrát denně (viz bod 4.4 bezpečnostní opatření u dospívajících).

Dávky ritonaviru nižší než 200 mg dvakrát denně nesmí být užívány, protože mohou měnit profil účinnosti kombinace.

Vzhledem k aktuálně omezeným údajům týkajícím se účinnosti a bezpečnosti u dospívajících (viz bod

5.1)    je zvláště nutné pečlivě sledovat virologickou odpověď a snášenlivost u této skupiny pacientů.

Opomenutá dávka

Pacienti musí být informováni o nutnosti užívat přípravek Aptivus a ritonavir každý den tak, jak je předepsáno. Pokud dojde k opomenutí užití dávky po dobu delší než 5 hodin, pacient musí vyčkat, a poté užít až následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání. Pokud dojde k opomenutí užití dávky na dobu kratší než 5 hodin, pacient musí užít opomenutou dávku ihned, a poté užít následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání.

Starší pacienti

Klinické studie s přípravkem Aptivus nezahrnovaly dostatečné množství pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možno stanovit, zda tito jedinci odpovídají na léčbu jinak než jedinci mladšího věku (viz bod 5.2). Obecně platí, že při podávání přípravku Aptivus je u starších pacientů nutná opatrnost a při monitorování je třeba uvážit častější výskyt snížené jaterní, renální nebo srdeční funkce a průvodních onemocnění nebo další terapie (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Tipranavir je metabolizován jaterním systémem. Porucha funkce jater by mohla proto mít za následek zvýšení expozice tipranaviru a zhoršení jeho bezpečnostního profilu. Aptivus musí být proto podáván s opatrností a se zvýšenou frekvencí monitorování pacientům s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A). Aptivus je kontraindikován u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B nebo C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Žádná úprava dávkování není vyžadována u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Aptivus tobolky u dětí od 2 do 12 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1 a 5.2, ale nemůže být stanoveno žádné doporučení o dávkování.

Také nelze odpovídajícím způsobem upravit dávkování u dětí mladších než 12 let při podávání tobolek přípravku Aptivus. Pro děti od 2 do 12 let je vhodný perorální roztok přípravku Aptivus (další podrobnosti viz příslušné SmPC).

Bezpečnost a účinnost přípravku Aptivus u dětí do 2let věku nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání

Aptivus měkké tobolky podávané spolu s ritonavirem v nízké dávce je nutno užívat s jídlem (viz bod

5.2) .

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pugh B nebo C) poruchou funkce jater.

Současné podávání rifampicinu s přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce je kontraindikováno (viz bod 4.5).

Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) z důvodu rizika poklesu plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků tipranaviru (viz bod 4.5).

Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s léčivými látkami, jejichž clearance je vysoce závislá na cytochromu CYP3A a jejichž zvýšené plazmatické koncentrace jsou spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími důsledky. Mezi tyto léčivé látky patří antiarytmika (jako je amiodaron, bepridil, chinidin), antihistaminika (jako je astemizol, terfenadin), námelové deriváty (jako je dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin), přípravky ovlivňující gastrointestinální motilitu (jako je cisaprid), antipsychotika (jako je pimozid, sertindol, kvetiapin), sedativa/hypnotika (jako je perorálně podávaný midazolam a triazolam) a inhibitory HMG-CoA reduktázy (jako je simvastatin a lovastatin) (viz bod 4.5). Také užívání antagonistů alfa-1-adrenoreceptoru alfuzosinu a sildenafilu, pokud jsou užívány k léčbě plicní arteriální hypertenze. Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce a léčivých přípravků, jejichž clearance je vysoce závislá na cytochromu CYP2D6, jako jsou antiarytmika flekainid, propafenon a metoprolol podávaný při srdečním selhání (viz bod 4.5).

Současné podávání kolchicinu s přípravkem Aptivus s ritonavirem u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

K zajištění svého terapeutického účinku musí být Aptivus podáván spolu s ritonavirem v nízké dávce (viz bod 4.2). Zanedbání řádného současného podávání tipranaviru s ritonavirem vede k poklesu plazmatických hladin tipranaviru, které pak mohou být pro dosažení požadovaného antivirového účinku nedostatečné. Pacienty je nutno adekvátním způsobem poučit.

Léčba s přípravkem Aptivus nevede k vyléčení infekce virem HIV-1 nebo AIDS. Pacienti užívající Aptivus nebo jakoukoli jinou antiretrovirovou léčbu mohou i nadále trpět oportunními infekcemi nebo dalšími komplikacemi infekce virem HIV-1.

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Přechod z přípravku Aptivus tobolky na perorální roztok

Aptivus tobolky nejsou vzájemně zaměnitelné s perorálním roztokem. Ve srovnání s tobolkami je biologická dostupnost tipranaviru vyšší, když je podáván ve stejné dávce ve formě perorálního roztoku. Složení perorálního roztoku je také odlišné od tobolek, zvláště s ohledem na vysoký obsah vitamínu E. Oba tyto faktory mohou přispívat ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků (typ, frekvence a/nebo závažnost). Proto nemají být pacienti převáděni z přípravku Aptivus tobolky na Aptivus perorální roztok (viz body 5.1 a 5.2).

Přechod z přípravku Aptivus perorální roztok na tobolky

Aptivus perorální roztok není vzájemně zaměnitelný s tobolkami. Ve srovnání s perorálním roztokem je biologická dostupnost tipranaviru nižší, když je podáván ve stejné dávce ve formě tobolek. Nicméně děti, které byly dříve léčeny přípravkem Aptivus perorální roztok, mají být ve věku 12 let převedeny na tobolky, zejména pro příznivější bezpečnostní profil tobolek. Je třeba upozornit, že přechod z perorálního roztoku na tobolky přípravku Aptivus by mohl být spojen se snížením biologické dostupnosti. Z toho důvodu se doporučuje, aby pacienti ve věku 12 let při přechodu z přípravku Aptivus perorální roztok na tobolky byli pečlivě monitorováni z hlediska virologické odpovědi jejich antiretrovirového režimu (viz body 5.1 a 5.2).

Jaterní onemocnění

Aptivus je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pugh třída B nebo C) jaterní insuficiencí. V současné době jsou k dispozici omezené údaje o použití přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce u pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy B nebo C. U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko vzniku těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. Aptivus má být používán v této populaci pacientů jen, pokud potenciální prospěch převáží potenciální riziko a při zvýšeném klinickém a laboratorním monitorování. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se u těchto přípravků rovněž podívejte do příslušných souhrnů údajů o přípravku.

Pacienti s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) musí být pečlivě monitorováni.

Pacienti s již dříve existující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, trpí v průběhu kombinované terapie zvýšeným výskytem abnormalit jaterní funkce a mají být kontrolováni dle standardní praxe. Podávání přípravku Aptivus s ritonavirem musí být přerušeno, jakmile se objeví známky zhoršení jaterní funkce u pacientů s již existujícím jaterním onemocněním.

Podávání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce bylo u některých pacientů spojeno s hlášeními o klinické hepatitidě a jaterní dekompenzaci, včetně několika úmrtí. K tomu došlo obecně u pacientů s pokročilým onemocněním virem HIV, kteří užívali řadu doprovodných léčivých přípravků. Opatrnost musí být při podávání přípravku Aptivus pacientům s abnormalitami jaterních enzymů nebo hepatitidou v anamnéze. U těchto pacientů musí být zváženo zvýšené monitorování hodnot ALT/AST.

Léčba přípravkem Aptivus nemá být zahájena u pacientů s hladinami AST nebo ALT při předcházející terapii 5krát vyššími než horní hranice normy (ULN), dokud se výchozí AST/ALT nestabilizuje na méně než 5x ULN, ledaže by potenciální prospěch ospravedlnil potenciální riziko.

Léčba přípravkem Aptivus musí být ukončena u pacientů, u nichž zvýšení hladin AST nebo ALT bylo větší než 10x ULN nebo u nichž došlo k rozvoji známek nebo příznaků klinické hepatitidy během léčby. Jestliže je identifikována jiná příčina (např. akutní virová hepatitida A, B nebo C, onemocnění žlučníku, jiné léčivé přípravky), pak má být zváženo opětovné nasazení přípravku Aptivus, pokud se AST/ALT u pacienta vrátí na počáteční úroveň.

Jaterní monitorování

Monitorování jaterních testů musí být provedeno před zahájením léčby, po dvou, čtyřech a potom každé čtyři týdny do 24 týdnů, a potom každých osm až dvanáct týdnů. Zvýšený monitoring (tj. před začátkem léčby, každé dva týdny během prvních třech měsíců, potom měsíčně do 48 týdnů, a dále každých osm až dvanáct týdnů) je oprávněný, když je Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce podáván pacientům se zvýšenými hladinami AST a ALT, lehkou poruchou funkce jater, chronickou hepatitidou B nebo C nebo jiným základním jaterním onemocněním.

Pacienti dosud neléčení

Ve studii u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky byl tipranavir 500 mg spolu s ritonavirem 200 mg dvakrát denně srovnáván s lopinavirem/ritonavirem. Podávání kombinace tipranavir/ritonavir bylo spojeno s vyšší mírou výskytu významných zvýšení aminotransferáz (stupeň 3 a 4) bez přínosu ve vztahu k účinnosti (sklon k nižší účinnosti). Tato studie byla předčasně ukončena po 60 týdnech. Proto nesmí být ritonavir užíván u dosud neléčených pacientů (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že renální clearance tipranaviru je zanedbatelná, u pacientů s poruchou funkce ledvin nelze očekávat zvýšené koncentrace tipranaviru.

Hemofilie

Objevila se hlášení o zvýšeném krvácení včetně spontánního vzniku kožních hematomů a hemartrózy u pacientů s hemofilií typu A a B léčených inhibitory proteázy. U některých pacientů byl podán dodatečně faktor VIII. Ve více než polovině hlášených případů léčba inhibitory proteázy pokračovala nebo byla znovu zavedena v případě jejího přerušení. Nabízela se příčinná souvislost, i když mechanismus účinku nebyl objasněn. Pacienti s hemofilií si proto musí být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.

Krvácení

Pacienti zapojení do studie RESIST užívající Aptivus s ritonavirem měli tendenci ke zvýšenému riziku krvácení; po 24 týdnech relativní riziko bylo 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). Relativní riziko pokleslo po 48 týdnech na 1,27 (95% CI=0,76; 2,12). U případů krvácení nebyly zjištěny žádné společné znaky a žádný rozdíl v koagulačních parametrech mezi léčenými skupinami. Významnost těchto nálezů je dále monitorována.

U pacientů léčených přípravkem Aptivus byl hlášen výskyt fatálních i nefatálních nitrolebních krvácení. Mnoho z těchto pacientů mělo jiná přidružená onemocnění nebo užívalo současně další léčivé přípravky, které mohly tyto příhody způsobit nebo k nim mohly přispět. V některých případech však vliv přípravku Aptivus nelze vyloučit. U pacientů nebyl pozorován žádný typ abnormálních hematologických nebo koagulačních parametrů obecně nebo v době před vývojem nitrolebního krvácení. Proto není v současné době indikováno rutinní vyšetřování koagulačních parametrů během péče o pacienty, kteří jsou léčeni přípravkem Aptivus.

U pacientů s pokročilým onemocněním HIV/AIDS bylo již dříve pozorováno zvýšené riziko nitrolebního krvácení, podobně jako u pacientů léčených přípravkem Aptivus v klinických studiích.

V    experimentech in vitro byla pozorována inhibice agregace trombocytů tipranavirem při hladinách odpovídajících expozici pozorované u pacientů léčených přípravkem Aptivus s ritonavirem.

Současné podání s vitamínem E zvýšilo u potkanů krvácivé projevy tipranaviru (viz bod 5.3)..

Aptivus podávaný spolu s ritonavirem v nízké dávce je nutno užívat opatrně u pacientů, u kterých může nastat riziko zvýšeného krvácení po poranění, po operaci nebo při dalších onemocněních, nebo u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky zvyšující riziko krvácení, jako jsou antitrombotické léky a antikoagulancia nebo užívají k suplementaci vitamín E. Na základě expozičních limitů dostupných z pozorování v klinických studiích se nedoporučuje podávat současně dospělým pacientům více než 1200 IU vitamínu E denně.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V    průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. V klinických studiích bylo pozorováno vyšší zvýšení hladiny lipidů

u kombinace tipranavir/ritonavir než u jiných inhibitorů proteázy. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumocystovou pneumonii. Jakékoli příznaky zánětu by mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Kromě toho byla pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster v klinických studiích s přípravkem Aptivus podávaným spolu s ritonavirem v nízké dávce.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova nemoc); avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Kožní vyrážka

Mírné až středně závažné vyrážky včetně urtikariální vyrážky, makulopapulózní vyrážky a fotosenzitivity byly hlášeny u jedinců užívajících Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce. Ve studiích fáze III byla pozorována po 48 týdnech vyrážka různých typů u 15,5% mužů a 20,5% žen užívajících Aptivus podávaný s nízkými dávkami ritonaviru. Navíc v jedné studii interakcí u zdravých dobrovolníků-žen, kterým byla podána jednotlivá dávka ethinylestradiolu následovaná přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce, se u 33% žen rozvinula vyrážka. Vyrážka doprovázená bolestí kloubů nebo ztuhnutím, stažením hrdla nebo generalizovaným svěděním byla hlášena jak u mužů, tak u žen užívajících Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce. V klinické studii provedené u dětských pacientů byla frekvence kožní vyrážky (všech stupňů, všech příčin) během 48 týdnů léčby vyšší než u dospělých pacientů.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Interakce

Profil interakcí tipranaviru podávaného spolu s ritonavirem v nízké dávce je složitý. Mechanismy a potenciální mechanismy přispívající k profilu interakcí tipranaviru jsou popsány (viz bod 4.5).

Abakavir a zidovudin

Současné užívání přípravku Aptivus, podávaného s ritonavirem v nízké dávce, se zidovudinem nebo abakavirem, vede k významnému poklesu plazmatické koncentrace těchto nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI). Proto není současné užívání zidovudinu nebo abakaviru s přípravkem Aptivus podávaným s ritonavirem v nízké dávce doporučeno, ledaže by jiné dostupné NRTI nebyly pro léčení pacienta vhodné (viz bod 4.5).

Inhibitory proteázy

Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s inhibitory proteázy amprenavirem, lopinavirem nebo sachinavirem (každý z nich podávaný současně s ritonavirem v nízké dávce), v dvojitě zesíleném režimu, má za následek významné snížení plazmatických koncentrací těchto inhibitorů proteázy. Významné snížení plazmatické koncentrace atazanaviru a zřetelné zvýšení koncentrace tipranaviru a ritonaviru bylo pozorováno při současném podání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce, pokud byl podán s atazanavirem (viz bod 4.5). V současné době nejsou k dispozici žádné údaje o interakcích tipranaviru podávaného spolu s ritonavirem v nízké dávce s jinými inhibitory proteázy než uvedenými výše. Proto současné užívání tipranaviru podávaného s ritonavirem v nízké dávce s inhibitory proteázy není doporučeno.

Perorální antikoncepce a estrogeny

Protože hladiny ethinylestradiolu jsou sníženy, nedoporučuje se jejich současné užívání při léčbě přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce. V případě, že jsou užívána perorální kontraceptiva založená na estrogenech při současné léčbě přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce, doporučují se alternativní nebo přídatná antikoncepční opatření (viz bod 4.5). Pacienti užívající estrogeny jako hormonální substituční terapii by měli být klinicky monitorováni pro příznaky nedostatku estrogenů.

U žen užívajících estrogeny se může zvýšit riziko nezávazné kožní vyrážky.

Antikonvulziva

Při podávání karbamazepinu, fenobarbitalu a fenytoinu je nutná opatrnost. Aptivus může mít nižší účinnost vzhledem ke snížené plazmatické koncentraci tipranaviru u pacientů současně užívajících tyto léky.

Halofantrin, lumefantrin

Není doporučeno podávat současně halofantrin a lumefantrin s přípravkem Aptivus podávaným současně s ritonavirem v nízké dávce kvůli jejich metabolickému profilu a skrytému riziku vyvolání torsades de pointes.

Disulfiram/metronidazol

Měkké tobolky Aptivus obsahují alkohol (7% ethanol, tj. 100 mg v tobolce nebo až 200 mg na dávku), který může vyvolat reakce podobné reakci na disulfiram při současném podávání s disulfiramem nebo jinými léky, které mohou vést k těmto reakcím (např. metronidazol).

Flutikason

Současné užívání tipranaviru podávaného s ritonavirem v nízké dávce a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, není doporučeno, ledaže by potenciální prospěch převážil riziko systémových kortikosteroidních účinků, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Atorvastatin

Tipranavir podávaný s ritonavirem v nízké dávce zvyšuje plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz bod 4.5). Kombinace není doporučena. Jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy jako pravastatin, fluvastatin nebo rosuvastatin mohou být vzaty v úvahu (viz bod 4.5). Nicméně, je-li atorvastatin zvláště vyžadován pro léčbu pacienta, musí se začít s nejnižší dávkou a je nezbytné pečlivé monitorování.

Omeprazol a jiné inhibitory protonové pumpy

Podávání kombinace Aptivus/ritonavir s omeprazolem, esomeprazolem nebo jinými inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kolchicin

Při současném podávání se u pacientů s normální funkcí ledvin a jater doporučuje snížení dávky kolchicinu nebo přerušení léčby kolchicinem (viz bod 4.5).

Salmeterol

Současné užívání salmeterolu a přípravku Aptivus podávaným současně s ritonavirem v nízké dávce se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Bosentan

Vzhledem k výrazné hepatotoxicitě bosentanu a možnému zvýšení jaterní toxicity spojené s přípravkem Aptivus podávaným současně s ritonavirem v nízké dávce, se tato kombinace nedoporučuje.

Varování vztažené k určitým pomocným látkám

Vzhledem k tomu, že Aptivus obsahuje malé množství sorbitolu, pacienti se vzácně se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy by tento přípravek neměli užívat.

Aptivus obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může způsobit podráždění žaludku a průjem.

Tento léčivý přípravek obsahuje 7% ethanol (alkohol), tj. do 400 mg v denní dávce, což odpovídá 8 ml piva nebo méně než 4 ml vína.

Škodlivé pro alkoholiky.

Je nutno vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo s epilepsií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakce byly provedeny pouze u dospělých.

Metabolický profil tipranaviru

Tipranavir je substrát, induktor a inhibitor cytochromu P450 CYP3A. Pokud je podáván spolu s ritonavirem v doporučeném dávkování (viz bod 4.2), dochází k čisté inhibici P450 CYP3A. Současné podávání přípravku Aptivus a ritonaviru v nízké dávce s přípravky primárně metabolizovanými CYP3A může vést ke změně plazmatických koncentrací tipranaviru nebo jiných látek, což může měnit jejich terapeutické i nežádoucí účinky (viz seznam a podrobnosti k uvažovaným látkám níže). Látky, jejichž podávání je kontraindikováno specificky z důvodu předpokládaného rozsahu interakce a potenciálního vzniku závažných nežádoucích účinků, jsou podrobně popsány v tomto bodě a vyjmenovány v bodě 4.3.

U 16 zdravých dobrovolníků byla provedena koktejlová studie s podáváním kombinace tipranavir 500 mg a ritonavir 200 mg dvakrát denně v tobolkách po dobu 10 dní. Byl hodnocen celkový vliv na aktivitu jaterního cytochromu CYP 1A2 (kofein), 2C9 (warfarin), 2D6 (dextromethorfan), střevního a jaterního cytochromu CYP 3A4 (midazolam) a glykoproteinu P (P-gp) (digoxin). V rovnovážném stavu došlo k významné indukci CYP 1A2 a mírné indukci CYP 2C9. Byla pozorována silná inhibice aktivity CYP 2D6 a aktivity jaterního i střevního CYP 3A4. Aktivita P-gp je významně inhibována po podání první dávky, ale v rovnovážném stavu dochází k její mírné indukci. Praktická doporučení vyvozená z této studie jsou uvedena níže.

Ve studiích s lidskými jaterními mikrosomy se tipranavir jevil jako inhibitor of CYP 1A2, CYP 2C9,

CYP 2C19 a CYP 2D6. Potenciálním celkovým účinkem tipranaviru s ritonavirem na CYP 2D6 je inhibice, protože ritonavir je také CYP 2D6 inhibitor. Celkový účinek tipranaviru s ritonavirem na CYP 1A2, CYP 2C9 a CYP 2C19 in vivo není znám, ukazuje v předběžné studii indukční potenciál kombinace tipranavir/ritonavir na CYP1A2, a v menší míře na CYP2C9 a P-gp po několika dnech podávání. Nejsou k dispozici údaje ukazující, zda tipranavir inhibuje nebo indukuje glukuronosylové transferázy.

In vitro studie naznačují, že tipranavir je substrátem a také inhibitorem P-gp.

Je obtížné předpovědět celkový účinek přípravku Aptivus podávaného s ritonavirem v nízké dávce na perorální biologickou dostupnost a plazmatické koncentrace látek, které jsou duálními substráty pro CYP3A a P-gp. Celkový účinek bude kolísat v závislosti na poměrné afinitě současně podávané látky pro CYP3A a P-gp a stupni střevního first-pass metabolismu/efluxu.

Současné podávání přípravku Aptivus a látek, které indukují CYP3A a/nebo P-gp může snižovat koncentrace tipranaviru a snižovat jeho terapeutický účinek (viz níže podrobnosti o uvažovaných látkách). Současné podávání přípravku Aptivus a přípravků, které inhibují P-gp, může zvyšovat plazmatické koncentrace tipranaviru.

Známé a teoretické interakce s vybranými léčivými přípravky ze skupiny antiretrovirotik a non-antiretrovirotik jsou uvedeny v tabulce níže.

Tabulka interakcí

Interakce mezi přípravkem Aptivus a současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (nárůst je označen jako “t”, pokles jako “j”, žádná změna jako “^”, jednou denně jako “1xD”, dvakrát denně jako “2xD”).

Pokud není uvedeno jinak, studie popisované níže byly provedeny s doporučeným dávkováním přípravku Aptivus/r (t. j. 500/200 mg 2xD). Některé farmakokinetické interakční studie však s tímto doporučeným dávkováním provedeny nebyly. Výsledky mnoha těchto interakčních studií lze přesto extrapolovat na doporučené dávkování, protože použité dávky (například TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) představovaly extrémy indukce a inhibice jaterních enzymů a rámovaly doporučené dávky přípravku Aptivus/r.

Léky podle terapeutické	Interakce	Doporučení týkající se
oblasti	Změna geometrického	společného podávání
	průměru (%)
Antiinfektiva

Antiretrovirotika

Abakavir 300 mg 2xD (TPV/r 750/100 mg 2xD)	Abakavir: Cmax j 46% Abakavir: AUC j 36% Klinický význam tohoto poklesu nebyl určen, ale může snížit účinnost abakaviru. Mechanismus neznámý	Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s abakavirem se nedoporučuje, je možné jen pokud nejsou žádná jiná dostupná NRTI, vhodná pro léčbu pacienta. V takových případech nelze doporučit žádnou úpravu dávkování abakaviru (viz bod 4.4).
Didanosin 200 mg 2xD, > 60 kg - 125 mg 2xD, < 60 kg (TPV/r 250/200 mg 2xD) (TPV/r 750/100 mg 2xD)	Didanosin: Cmax j 43% Didanosin: AUC j 33% Didanosin: Cmax j 24% Didanosin: AUC ^ Klinický význam tohoto poklesu koncentrací didanosinu nebyl určen. Mechanismus neznámý	Podávání didanosinu v enterosolventních tobolkách a přípravku Aptivus v měkkých tobolkách spolu s ritonavirem v nízké dávce musí být odděleno nejméně 2 hodinami, aby se předešlo inkompatibilitě lékových forem.
Emtricitabin Nebyla provedena žádná studie interakce	Potenciální interakce s renálními přenašeči nemůže být plně vyloučena.	Úprava dávkování u pacientů s normální funkcí ledvin není nutná. V případě současného podávání emtricitabinu a přípravku Aptivus/ritonavir musí být funkce ledvin posouzena před zahájením souběžného podávání.
Lamivudin 150 mg 2xD (TPV/r 750/100 mg 2xD)	Není pozorována žádná klinicky významná interakce.	Úprava dávkování není nutná.
Stavudin 40 mg 2xD > 60 kg 30 mg 2xD < 60 kg (TPV/r 750/100 mg 2xD)	Není pozorována žádná klinicky významná interakce.	Úprava dávkování není nutná.
Zidovudin 300 mg 2xD (TPV/r 750/100 mg 2xD)	Zidovudin: Cmax j 49% Zidovudin: AUC j 36% Klinický význam tohoto poklesu nebyl určen, ale může snížit účinnost zidovudinu. Mechanismus neznámý	Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu se zidovudinem se nedoporučuje, je možné pokud nejsou žádná jiná dostupná NRTI, vhodná pro léčbu pacienta. V takových případech nelze doporučit žádnou úpravu dávkování zidovudinu (viz bod 4.4).
Tenofovir 300 mg 1xD (TPV/r 750/200 mg 2xD)	Není pozorována žádná klinicky významná interakce.	Úprava dávkování není nutná.
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz 600 mg 1xD	Není pozorována žádná klinicky významná interakce.	Úprava dávkování není nutná.
Etravirin	Etravirin Cmax j 71% Etravirin AUC j 76% Etravirin Cmin j 82%	Současné podávání etravirinu a přípravku Aptivus/ritonavir se nedoporučuje.

	Současné užívání přípravku Aptivus/ritonavir způsobilo pokles expozice etravirinu, který mohl významně narušit virologickou odpověď na etravirin.
Nevirapin Nebyla provedena žádná studie interakce	Omezené údaje dostupné ze studie fáze IIa u HIV-pozitivních pacientů naznačují, že se neočekává žádná významná interakce mezi nevirapinem a TPV/r. Vedle toho studie s TPV/r a jiným NNRTI (efavirenz) neukázala žádnou klinicky významnou interakci (viz výše).	Úprava dávkování není nutná.
Rilpivirin Nebyla provedena žádná studie interakce	Současné užívání rilpivirinu s některými ritonavirem zesílenými inhibitory proteázy prokázalo zvýšení plazmatických koncentrací rilpivirinu.	Doporučuje se pečlivé sledování známek toxicity rilpivirinu a případně také úprava dávkování rilpivirinu při současném podávání přípravku Aptivus/ritonavir.
Inhibitory proteázy (PI)
Podle současných léčebných postupů se duální terapie s inhibitory proteázy obecně nedoporučuje.
Amprenavir/ritonavir 600/100 mg 2xD	Amprenavir: Cmax J 39% Amprenavir: AUC J 44% Amprenavir: Cmin J 55% Klinický význam tohoto poklesu koncentrací amprenaviru nebyl určen. Mechanismus neznámý	Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s amprenavirem/ritonavirem se nedoporučuje. Pokud je přesto kombinace považována za nezbytnou, důrazně se doporučuje sledovat plazmatické hladiny amprenaviru (viz bod 4.4).
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1xD (TPV/r 500/100 mg 2xD)	Atazanavir: Cmax J 57% Atazanavir: AUC J 68% Atazanavir: Cmin J 81% Mechanismus neznámý Tipranavir: Cmax t 8% Tipranavir: AUC t 20% Tipranavir: Cmin t 75% Inhibice CYP 3A4 atazanavirem/ritonavirem a indukce tipranavirem/ritonavirem.	Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s amprenavirem/ritonavirem se nedoporučuje. Pokud je přesto současné podávání považováno za nezbytné, důrazně se doporučuje pečlivě sledovat bezpečnost tipranaviru a monitorovat plazmatické koncentrace atazanaviru (viz bod 4.4).
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2xD	Lopinavir: Cmax J 47% Lopinavir: AUC J 55% Lopinavir: Cmin J 70% Klinický význam tohoto poklesu koncentrací lopinaviru nebyl určen.	Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s lopinavirem/ritonavirem se nedoporučuje. Pokud je přesto kombinace považována za nezbytnou, důrazně se doporučuje sledovat plazmatické hladiny lopinaviru

	Mechanismus neznámý		(viz bod 4.4).
Sachinavir/ritonavir 600/100 mg 1xD	Sachinavir: Cmax j 70% Sachinavir: AUC j 76% Sachinavir: Cmin j 82% Klinický význam tohoto poklesu koncentrací sachinaviru nebyl určen. Mechanismus neznámý		Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu se sachinavirem/ritonavirem se nedoporučuje. Pokud je přesto kombinace považována za nezbytnou, důrazně se doporučuje sledovat plazmatické hladiny sachinaviru (viz bod 4.4).
Inhibitory proteázy jiné, než výše uvedené	V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o interakcích tipranaviru podávaného spolu s ritonavirem v nízké dávce a jinými inhibitory proteázy než výše uvedenými.		Kombinace s přípravkem Aptivus podávaným spolu s ritonavirem v nízké dávce se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Inhibitory fúze
Enfuvirtid Nebyla provedena žádná studie interakce	Ve studiích, ve kterých byl tipranavir spolu s ritonavirem v nízké dávce podáván spolu s enfuvirtidem nebo bez něj bylo pozorováno, že minimální plazmatické koncentrace tipranaviru v rovnovážném stavu u pacientů léčených enfuvirtidem byly o 45% vyšší v porovnání s pacienty, kteří enfuvirtid nedostávali. Není k dispozici žádná informace, pokud jde o parametry AUC a Cmax. Farmakokinetická interakce není mechanisticky očekávána a v kontrolované studii interakce nebyla žádná interakce potvrzena.	Klinický dopad pozorovaných údajů, zejména pokud jde o bezpečnostní profil tipranaviru s ritonavirem, zůstává neznámý. Přesto klinické údaje dostupné ze studií RESIST nenaznačily žádnou významnou změnu bezpečnostního profilu tipranaviru s ritonavirem při kombinaci s enfuvirtidem v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni tipranavirem s ritonavirem bez enfuvirtidu.
Inhibitory integrázy
Raltegravir 400 mg 2xD	Raltegravir: Cmax ^ Raltegravir: AUC 0-12^ Raltegravir: C12: j 45% Navzdory téměř polovičnímu snížení C12, dřívější klinické studie s touto kombinací neprokázaly žádný důkaz snížení účinku. Má se za to, že mechanismus účinku je indukce glukuronosyltransferázy tipranavirem/ritonavirem.	Nedoporučuje se žádná zvláštní úprava dávkování.
Farmakokinetické posilovače
Kobicistat a přípravky obsahující kobicistat	Při současném podávání tipranaviru a kobicistatu jsou expozice výrazně nižší ve srovnání s tipranavirem posíleným ritonavirem v nízké	Přípravek Aptivus/ritonavir se nemá podávat současně s kobistatem nebo přípravky obsahujícími kobistat.

	dávce.
Anti-HCV látky
Boceprevir Nebyla provedena žádná studie interakce	Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky boceprevir snížil expozici ritonaviru a některých ritonavirem zesílených inhibitorů proteázy. Expozice bocepreviru byla snížena při současném podávání s ritonavirem zesílenými inhibitory proteázy lopinavirem nebo ritonavirem zesíleným darunavirem. Tyto lékové interakce mohou při současném podávání snížit účinnost inhibitorů HIV proteázy a/nebo bocepreviru.	Současné podávání bocepreviru s přípravkem Aptivus/ritonavir se nedoporučuje.
Telaprevir Nebyla provedena žádná studie interakce	Telaprevir je metabolizován v játrech pomocí CYP3A a je substrátem glykoproteinu (P-gp), ale i jiné enzymy se mohou účastnit metabolismu. Pokud je Aptivus/ritonavir podáván současně s telaprevirem, lze očekávat snížení nebo zvýšení expozice telapreviru. Je to heterogenní účinek telapreviru na ritonavirem zesílených inhibitorech proteázy na plazmatické úrovni, závislých na inhibitorech proteáz. Proto nelze vyloučit změnu expozice přípravku Aptivus.	Současné podávání telapreviru s přípravkem Aptivus/ritonavir se nedoporučuje.
Antimykotika
Flukonazol 200 mg 1xD (1. den), poté 100 mg 1xD	Flukonazol: ^ Tipranavir: Cmax | 32% Tipranavir: AUC | 50% Tipranavir: Cmin | 69% Mechanismus neznámý	Nedoporučuje se žádná úprava dávkování. Dávky flukonazolu > 200 mg/den se nedoporučují.

Itrakonazol Ketokonazol Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě teoretických úvah se očekává, že tipranavir podávaný spolu s ritonavirem v nízké dávce zvyšuje koncentrace itrakonazolu nebo ketokonazolu. Na základě teoretických úvah se mohou zvýšit koncentrace tipranaviru nebo ritonaviru při současném podávání spolu s itrakonazolem nebo ketokonazolem.	Itrakonazol nebo ketokonazol je nutno podávat opatrně (dávky > 200 mg/den se nedoporučují).
Vorikonazol Nebyla provedena žádná studie interakce	Vzhledem k mnohočetnosti systémů CYP izoenzymů zapojených do metabolizmu vorikonazolu je obtížné předvídat interakci s tipranavirem, podávaným spolu s ritonavirem v nízké dávce.	Na základě známé interakce vorikonazolu s ritonavirem v nízké dávce (viz SPC vorikonazolu) je třeba se současnému podávání tipranaviru/ritonaviru a vorikonazolu vyhnout, s výjimkou případů, kdy zhodnocení přínosu/rizika pro pacienta použití vorikonazolu ospravedlňuje.
Přípravky proti dně
Kolchicin Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě teoretických úvah se mohou zvýšit koncentrace kolchicinu při současném podávání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce vzhledem k inhibici CYP3A a P-gp tipranavirem/ritonavirem. Nicméně pokles koncentrace kolchicinu nemůže být vyloučen, protože expozice tipranaviru i ritonaviru vyvolává potenciál vůči CYP3A a P-gp. Kolchicin je substrátem CYP3A4 a P-gp (transportér intestinálního efluxu).	Snížení dávky kolchicinu nebo přerušení léčby kolchicinem se doporučuje u pacientů s normální funkcí ledvin nebo jater, pokud je požadována léčba přípravkem Aptivus/ritonavir (viz bod 4.4). U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater a užívajících Aptivus/ritonavir je současné podávání kolchicinu kontraindikováno (viz bod 4.3)..
Antibiotika
Klarithromycin 500 mg 2xD	Klarithromycin: Cmax ^ Klarithromycin: AUC | 19% Klarithromycin: Cmin | 68% 14-OH-klarithromycin: Cmax j 97% 14-OH-klarithromycin: AUC j 97% 14-OH-klarithromycin: Cmn j 95% Tipranavir: Cmax | 40% Tipranavir: AUC | 66% Tipranavir: Cmin | 100% Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavir a P-gp (transportér intestinálního efluxu) inhibice klarithromycinem	Zatímco změny v parametrech klarithromycinu nejsou považovány za klinicky významné, je nutno zvažovat pokles AUC metabolitu 14-OH při léčbě infekcí způsobených Haemophilus influenzae, u kterých je metabolit 14-OH nejaktivnější. Nárůst Cmin tipranaviru může být klinicky významný. Pacienti léčení klarithromycinem v dávkách vyšších než 500 mg 2x denně musí být pečlivě sledováni na známky toxicity klarithromycinu a tipranaviru. U pacientů s poruchou funkce ledvin je nutno zvážit

		snížení dávkování klarithromycinu (viz údaje o přípravcích s klarithromycinem a ritonavirem).
Rifabutin 150 mg 1xD	Rifabutin: Cmax t 70% Rifabutin: AUC t 190% Rifabutin: Cmin t 114% 25-O-desacetylrifabutin Cmax t 3,2x 25-O-desacetylrifabutin AUC t 21x 25-O-desacetylrifabutin Cmin t 7,8x Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavirem Nejsou pozorovány žádné klinicky významné změny parametrů farmakokinetiky tipranaviru.	Doporučuje se snížení dávky rifabutinu nejméně o 75% obvyklé dávky 300 mg/den (t. j. na 150 mg každý druhý den, nebo třikrát týdně). Pacienti léčení rifabutinem a přípravkem Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce musí být pečlivě sledováni na projevy nežádoucích účinků spojených s léčbou rifabutinem. Může nastat nutnost další redukce dávky.
Rifampicin	Současné podávání inhibitorů proteázy s rifampicinem podstatně snižuje koncentrace inhibitorů proteázy. V případě tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce se při současném podávání s rifampicinem očekává, že dojde k suboptimálním hladinám tipranaviru, což může vést ke ztrátě virologické odpovědi a k možné rezistenci vůči tipranaviru.	Současné podávání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce a rifampicinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno zvážit podávání alternativních antimykobakteriálních přípravků, jako je rifabutin.
Antimalarika
Halofantrin Lumefantrin Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě teoretických úvah se očekává zvýšení koncentrací halofantrinu a lumefantrinu po podání tipranaviru spolu s ritonavirem v nízké dávce. Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavirem	Vzhledem k jejich metabolickému profilu a průvodnímu riziku vzniku torsade de pointes se podání halofantrinu a lumefantrinu s přípravkem Aptivus podávaným s ritonavirem v nízké dávce nedoporučuje (viz bod 4.4).
Antikonvulziva
Karbamazepin 200 mg 2xD	Karbamazepin celkem*: Cmax t 13% Karbamazepin celkem*: AUC t 16% Karbamazepin celkem*: Cmin t 23% *Karbamazepin celkem = dohromady karbamazepin a epoxy-karbamazepin (oba jsou farmakologicky aktivní látky). Neočekává se, že zvýšení farmakokinetických parametrů celkového karbamazepinu bude mít klinické důsledky. Tipranavir: Cmin j 61% (ve srovnání s historickými údaji)	Karbamazepin je nutno podávat opatrně v kombinaci s přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce. Vyšší dávky karbamazepinu (> 200 mg) mohou vést k ještě výraznějšímu poklesu plazmatických koncentrací tipranaviru (viz bod 4.4).

	Pokles koncentrací tipranaviru může vést k poklesu jeho účinnosti. Karbamazepin indukuje CYP 3A4.
Fenobarbital Fenytoin Nebyla provedena žádná studie interakce	Fenobarbital a fenytoin indukují CYP 3A4.	Fenobarbital a fenytoin je nutno podávat opatrně v kombinaci s přípravkem Aptivus, podávaným spolu s ritonavirem v nízké dávce (viz bod 4.4).
Spasmolytika
Tolterodin Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě teoretických úvah se očekává zvýšení koncentrace tolterodinu po podání tipranaviru spolu s ritonavirem v nízké dávce. Inhibice CYP 3A4 a CYP 2D6 tipranavirem/ritonavirem	Současné podávání se nedoporučuje.
Antagonisté endotelinového receptoru
Bosentan	Na základě teoretických úvah se mohou zvýšit koncentrace bosentanu při současném podávání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce. Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavirem.	Současné podávání bosentanu a přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Inhibitory HMG-CoA reduktázy
Atorvastatin 10 mg 1xD	Atorvastatin: Cmax t 8,6x Atorvastatin: AUC t 9,4x Atorvastatin: Cmin t 5,2x Tipranavir: ^ Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavirem	Současné podávání atorvastatinu s přípravkem Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce se nedoporučuje. Je nutno zvážit podávání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, jako je pravastatin, fluvastatin nebo rosuvastatin (viz také bod 4.4 a doporučení pro rosuvastatin a pravastatin). V případech, kdy je současné podávání nutné, nesmí být překročena dávka 10 mg atorvastatinu denně. Je doporučeno začít s nejnižší dávkou a je nutné pečlivé klinické sledování (viz bod 4.4).
Rosuvastatin 10 mg 1xD	Rosuvastatin: Cmax t 123% Rosuvastatin: AUC t 37% Rosuvastatin: Cmin t 6% Tipranavir: ^ Mechanismus neznámý	Současné podávání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce a rosuvastatinu je nutno zahájit nejnižší možnou dávkou rosuvastatinu (5 mg/den), dávku titrovat podle odpovědi na léčbu a současně pečlivě klinicky sledovat výskyt příznaků spojených s užíváním rosuvastatinu,

		popsaných v jeho příbalové informaci.
Pravastatin Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě podobnosti eliminace pravastatinu a rosuvastatinu by tipranavir/ritonavir mohl zvýšit plazmatické hladiny pravastatinu. Mechanismus neznámý	Současné podávání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce a pravastatinu je nutno zahájit nejnižší možnou dávkou pravastatinu (10 mg/den), dávku titrovat podle odpovědi na léčbu a současně pečlivě klinicky sledovat výskyt příznaků spojených s užíváním pravastatinu, popsaných v jeho příbalové informaci.
Simvastatin Lovastatin Nebyla provedena žádná studie interakce	Metabolismus inhibitorů HMG-CoA reduktázy simvastatinu a lovastatinu je vysoce závislý na CYP 3A.	Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu se simvastatinem nebo lovastatinem je kontraindikováno vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.3).
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) Nebyla provedena žádná studie interakce	Plazmatické hladiny tipranaviru se mohou snížit současným podáváním rostlinného přípravku s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum). To je dáno tím, že třezalka indukuje enzymy, které lék metabolizují.	Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou nesmí být kombinovány spolu s přípravkem Aptivus podávaným spolu s ritonavirem v nízké dávce. Očekává se, že současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem spolu s třezalkou tečkovanou podstatně snižuje koncentrace tipranaviru a ritonaviru a může vést k suboptimálním hladinám tipranaviru a následně ke ztrátě virologické odpovědi a k možné rezistenci vůči tipranaviru.
Inhalační beta-agonisté
Salmeterol	Současné podávání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce může vést ke zvýšení rizika kardiovaskulárních nežádoucích příhod spojených se salmeterolem, včetně prodloužení QT, palpitací a sinusové tachykardie. Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavirem.	Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce se nedoporučuje.
Perorální antikoncepce / estrogeny
Ethinylestradiol 0,035 mg / Norethisteron 1,0 mg 1xD (TPV/r 750/200 mg 2xD)	Ethinylestradiol: Cmax j 52% Ethinylestradiol: AUC j 43% Mechanismus neznámý Norethisteron: Cmax ^ Norethisteron: AUC t 27%	Současné podávání spolu s přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce se nedoporučuje. Pokud je spolu s přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce užívána perorální antikoncepce založená na estrogenech, mají být použity alternativní nebo další

	Tipranavir ^	antikoncepční prostředky. U pacientek užívajících estrogeny jako hormonální substituční terapii musí být klinicky sledovány známky svědčící pro deficit estrogenů (viz body 4.4 a bod 4.6).
Inhibitory fosfodiesterázy 5	(PDE5)
Sildenafil Vardenafil Nebyla provedena žádná studie interakce	Očekává se, že současné podávání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce a inhibitorů PDE5 podstatně zvýší koncentrace PDE5, a může vést k nárůstu nežádoucích účinků spojených s inhibicí PDE5 včetně hypotenze, změn zraku a priapismu. Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavirem	Zvláštní opatrnosti je třeba při předepisování inhibitorů fosfodiesterázy (PDE5) sildenafilu nebo vardenafilu u pacientů užívajících přípravek Aptivus s ritonavirem v nízké dávce. Bezpečná a účinná dávka nebyla stanovena, pokud jsou užívány s přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce. Je zvýšené riziko nežádoucích příhod spojených s inhibitory PDE5 (zahrnují poruchy zraku, hypotenzi, prodloužení erekce a synkopu). Současné podávání přípravku Aptivus/ritonavir se sildenafilem během léčby pulmonální arteriální hypertenze je kontraindikováno.
Tadalafil 10 mg 1xD	Tadalafil, po první dávce: Cmax j 22% Tadalafil, po první dávce: AUC t 133% Inhibice a indukce CYP 3A4 tipranavirem/ritonavir Tadalafil, rovnovážný stav: Cmax j 30% Tadalafil, rovnovážný stav: AUC Nejsou pozorovány žádné klinicky významné změny parametrů farmakokinetiky tipranaviru.	Doporučuje se předepisovat tadalafil nejdříve po 7 dnech užívání přípravku Aptivus s ritonavirem. Bezpečná a účinná dávka nebyla stanovena, pokud je užíván s přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce. Je zvýšené riziko nežádoucích příhod spojených s inhibitory PDE5 (zahrnují poruchy zraku, hypotenzi, prodloužení erekce a synkopu).
Narkotická analgetika
Methadon 5 mg 1xD	Methadon: Cmax j 55% Methadon: AUC j 53% Methadon: Cmin j 50% R-methadon: Cmax j 46% R-methadon: AUC j 48% S-methadon: Cmax j 62% S-methadon: AUC j 63% Mechanismus neznámý	Pacienty je třeba monitorovat pro možný výskyt opiátového abstinenčního syndromu. Může nastat potřeba zvýšit dávkování methadonu.

Pethidin Nebyla provedena žádná studie interakce	Očekává se, že podávání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce sníží koncentrace pethidinu a zvýší koncentrace metabolitu norpethidinu.	Zvýšené dávkování a dlouhodobé podávání pethidinu s přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce se nedoporučuje vzhledem ke zvýšeným koncentracím metabolitu norpethidinu, který má jak analgetickou aktivitu, tak i stimulační aktivitu v CNS (například křeče).
Buprenorfin/Naloxon	Buprenorfin: ^ Norbuprenorfin: AUC j 79% Norbuprenorfin: Cmax j 80% Norbuprenorfin: Cmin j 80%	Vzhledem ke snížení hladin aktivního metabolitu norbuprenotfinu, současné podání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce a buprenorfinu/naloxonu může vést ke snížené klinické účinnosti buprenorfinu. Proto musí být pacienti sledováni z hlediska syndromu z vysazení opiátů.
Imunosupresiva
Cyklosporin Takrolimus Sirolimus Nebyla provedena žádná studie interakce	Koncentrace cyklosporinu, takrolimu, nebo sirolimu nelze předvídat při současném podávání s tipranavirem s ritonavirem v nízké dávce díky konfliktním účinkům tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce na CYP 3A a P-gp.	Doporučuje se častější sledování koncentrace těchto léčivých přípravků dokud nedojde k ustálení krevních hladin.
Antitrombotika
Warfarin 10 mg 1xD	První dávka tipranaviru/r: S-warfarin: Cmax ^ S-warfarin: AUC t 18% Rovnovážný stav tipranavir/r: S-warfarin: Cmax j 17% S-warfarin: AUC j 12% Inhibice CYP 2C9 první dávkou tipranaviru/r, poté indukce CYP 2C9 při rovnovážném stavu tipranaviru/ritonaviru	Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce a warfarinu může být spojeno se změnami hodnot INR (International Normalised Ratio), může ovlivnit antikoagulaci (trombogenní účinky) nebo zvýšit riziko krvácení. Doporučuje se pečlivé klinické a biochemické sledování (měření INR) při podávání kombinace warfarinu a tipranaviru.
Antacida
Antacida obsahující aluminium a magnesium 1xD	Tipranavir: Cmax j 25% Tipranavir: AUC j 27% Mechanismus neznámý	Podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s antacidy je nutno oddělit časovým intervalem nejméně 2 hodiny.
Inhibitory protonové pumpy	(IPP)
Omeprazol 40 mg 1xD	Omeprazol: Cmax j 73% Omeprazol: AUC j 70% Podobné účinky byly pozorovány u S-enantiomeru esomeprazolu. Indukce CYP 2C19 tipranavirem/ritonavirem	Podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s omeprazolem nebo s esomeprazolem se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je to nevyhnutelné, je možno zvážit zvýšení dávky omeprazolu nebo esomeprazolu na základě klinické

	Tipranavir ^	odpovědi na léčbu. Nejsou k dispozici žádné údaje svědčící o tom, že úprava dávky omeprazolu nebo esomeprazolu překoná pozorovanou farmakokinetickou interakci. Doporučení týkající se maximálních dávek omeprazolu nebo esomeprazolu lze nalézt v příslušných informacích o těchto přípravcích. Není nutná žádná úprava dávkování tipranaviru/ritonaviru.
Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě metabolických profilů tipranaviru/ritonavir a inhibitorů protonové pumpy lze interakci očekávat. V důsledku inhibice CYP 3A4 a indukce CYP 2C19 tipranavirem/ritonavir je obtížné předvídat plazmatické koncentrace lansoprazolu a pantoprazolu. Plazmatické koncentrace rabeprazolu mohou být sníženy v důsledku indukce CYP 2C19 tipranavirem/ritonavirem.	Podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.4). Jestliže je současné podávání nevyhnutelné, musí být pečlivě klinicky sledováno.
Antagonisté H2-receptorů
Nebyla provedena žádná studie interakce	Nejsou k dispozici žádné údaje o antagonistech H2-receptorů v kombinaci s tipranavirem a ritonavirem v nízké dávce.	Neočekává se, že nárůst žaludečního pH, který může nastat v důsledku léčby antagonisty H2-receptorů, má nějaký dopad na plazmatické koncentrace tipranaviru.
Antiarytmika
Amiodaron Bepridil Chinidin Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě teoretických úvah se očekává po podání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce zvýšení koncentrací amiodaronu, bepridilu a chinidinu. Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavirem	Podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s amiodaronem, bepridilem nebo chinidinem je kontraindikováno vzhledem k potenciálně závažným a/nebo život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3)
Flekainid Propafenon Metoprolol (podávaný při srdečním selhávání) Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě teoretických úvah se očekává po podání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce zvýšení koncentrací flekainidu, propafenonu a metoprololu. Inhibice CYP 2D6 tipranavirem/ritonavirem	Podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s flekainidem, propafenonem a metoprololem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Antihistaminika
Astemizol Terfenadin Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě teoretických úvah se očekává po podání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce zvýšení koncentrací astemizolu a terfenadinu.	Podávání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce s astemizolem nebo terfenadinem je kontraindikováno vzhledem k potenciálně závažným a/nebo život ohrožujícím příhodám (viz

	Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavirem	bod 4.3).
Deriváty námelových alkaloidů
Dihydroergotamin Ergometrin Ergotamin Methylergometrin Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě teoretických úvah se očekává po podání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce zvýšení koncentrací dihydroergotaminu, ergometrinu, ergotaminu a methylergometrinu. Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavirem	Podávání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce s dihydroergotaminem, ergometrinem, ergotaminem a methylergometrinem je kontraindikováno vzhledem k potenciálně závažným a/nebo život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).
Látky ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu
Cisaprid Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě teoretických úvah se očekává po podání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce zvýšení koncentrací cisapridu. Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavirem	Podávání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce s cisapridem je kontraindikováno vzhledem k potenciálně závažným a/nebo život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).
Antipsychotika
Pimozid Sertindol Kvetiapin Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě teoretických úvah se očekává po podání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce zvýšení koncentrací pimozidu, sertindolu a kvetiapinu. Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavirem	Podávání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce s pimozidem, sertindolem nebo kvetiapinem je kontraindikováno vzhledem k potenciálně závažným a/nebo život ohrožujícím příhodám, včetně kómatu (viz bod 4.3).
Sedativa/hypnotika
Midazolam 2 mg 1xD i.v. Midazolam 5 mg 1xD p.o.	První dávka tipranaviru/ritonaviru: Midazolam: Cmax ^ Midazolam: AUC t 5,1x Rovnovážný stav tipranavir/ritonavir: Midazolam: Cmax j 13% Midazolam: AUC t 181% První dávka tipranavir/ritonavir: Midazolam: Cmax t 5,0x Midazolam: AUC t 27x Rovnovážný stav tipranavir/ritonavir: Midazolam: Cmax t 3,7x Midazolam: AUC t 9,8x Ritonavir je mocným inhibitorem CYP 3A4 a proto ovlivňuje léky metabolizované tímto enzymem.	Podávání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce s perorálním midazolamem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Jestliže je Aptivus s ritonavirem v nízké dávce podán spolu s parenterálním midazolamem, je nutno zavést pečlivé klinické sledování vzhledem k depresi respirace a/nebo přetrvávající sedaci a musí být zvážena úprava dávkování.
Triazolam Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě teoretických úvah se očekává po podání tipranaviru spolu s ritonavirem v nízké dávce	Podávání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce s triazolamem je kontraindikováno

	zvýšení koncentrací triazolamu. Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavirem	vzhledem k potenciálně závažným a/nebo život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).
Inhibitory nukleosidových analogů DNA polymerázy
Valaciklovir 500 mg jednotlivá dávka	Současné podávání valacikloviru a tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce nebylo spojeno s klinicky významnými farmakokinetickými účinky. Tipranavir: ^ Valaciklovir: ^	Valaciklovir a přípravek Aptivus s ritonavirem v nízké dávce mohou být podávány současně bez úpravy dávkování.
Antagonisté alfa-1-adrenoreceptoru
Alfuzosin	Na základě teoretických úvah vede současné podávání alfuzosinu a tipranaviru spolu s ritonavirem v nízké dávce ke zvýšení koncentrací alfuzosinu a může vést k hypotenzi. Inhibice CYP 3A4 tipranavirem/ritonavirem	Současné užívání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce a alfuzosinu je kontraindikováno.
Jiné
Theofylin Nebyla provedena žádná studie interakce	Na základě údajů z koktejlové studie, ve které poklesla AUC kofeinu (substrát CYP 1A2) o 43%, se očekává, že tipranavir s ritonavirem sníží koncentraci theofylinu. Indukce CYP 1A2 tipranavirem/ritonavirem	Je třeba monitorovat plazmatické koncentrace theofylinu během prvních dvou týdnů společného podávání s přípravkem Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce, a dávku theofylinu je nutno zvýšit podle potřeby.
Desipramin Nebyla provedena žádná studie interakce	Očekává se, že podávání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce zvýší koncentrace desipraminu. Inhibice CYP 2D6 tipranavirem/ritonavirem	Doporučuje se snížit dávku a monitorovat koncentrace desipraminu.
Digoxin 0,25 mg 1xD i.v. Digoxin 0,25 mg 1xD p.o.	První dávka tipranaviru/ritonaviru: Digoxin: CmíK ^ Digoxin: AUC ^ Rovnovážný stav tipranavir/ritonavir: Digoxin: CmíK j 20% Digoxin: AUC ^ První dávka tipranaviru/ritonaviru: Digoxin: CmíK T 93% Digoxin: AUC T 91% Přechodná inhibice P-gp tipranavirem/ritonavir, následovaná indukcí P-gp	Doporučuje se monitorovat sérové koncentrace digoxinu až do dosažení rovnovážného stavu.

	tipranavirem/ritonavirem v rovnovážném stavu. Rovnovážný stav tipranavir/ritonavir: Digoxin: Cmax 1 38% Digoxin: AUC ^
Trazodon Studie interakce provedena pouze s ritonavirem	Ve farmakokinetické studii provedené u zdravých dobrovolníků vedlo současné podávání ritonaviru v nízké dávce (200 mg dvakrát denně) s jednou dávkou trazodonu ke zvýšení plazmatické koncentrace trazodonu (AUC vzrostla 2,4x). Po současném podání trazodonu a ritonaviru byly v této studii pozorovány nežádoucí účinky -nauzea, závrať, hypotenze a synkopa. Není však známo, zda kombinace tipranavir/ritonavir může vést k většímu zvýšení expozice vůči trazodonu.	Kombinaci je nutno podávat opatrně a je třeba zvážit nižší dávku trazodonu.
Bupropion 150 mg 2xD	Bupropion: Cmax j 51% Bupropion: AUC j 56% Tipranavir ^ Snížení plazmatických hladin bupropionu je pravděpodobné díky indukci CYP 2B6 a UGT aktivitě ritonaviru.	Pokud je současné podávání bupropionu považováno za nevyhnutelné, je navzdory pozorované indukci nutné pečlivé klinické sledování účinnosti bupropionu, bez překročení doporučeného dávkování.
Loperamid 16 mg 1xD	Loperamid: Cmax j 61% Loperamid: AUC j 51% Mechanismus neznámý Tipranavir: Cmax ^ Tipranavir: AUC ^ Tipranavir: Cmin j 26%	Farmakodynamická studie interakce u zdravých dobrovolníků ukázala, že podávání loperamidu a přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce nevede k žádným klinicky významným změnám respirační odezvy na oxid uhličitý. Klinický význam snížené plazmatické koncentrace loperamidu není znám.
Flutikason-propionát Studie interakce provedena pouze s ritonavirem	V klinické studii, ve které byly podávány tobolky ritonaviru 100 mg dvakrát denně spolu s 50 ^g flutikason-propionátu intranasálně (4x denně) po dobu 7 dní u zdravých dobrovolníků, se významně zvýšily plazmatické hladiny flutikason-propionátu, zatímco hladiny vnitřního kortizolu poklesly přibližně o 86% (90% interval spolehlivosti 82-89%). Výraznější účinky lze očekávat, když je flutikason-propionát inhalován. Systémové účinky kortikosteroidů včetně Cushingova	Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce a těchto glukokortikoidů se nedoporučuje, kromě situace, kdy potenciální přínos léčby převažuje riziko systémových účinků kortikosteroidů (viz bod 4.4). Je třeba zvážit snížení dávky glukokortikoidů a pečlivou monitoraci jejich místních a systémových účinků nebo přejít na glukokortikoid, který není substrátem CYP3A4 (například beklomethason). Mimoto v případě vysazení glukokortikoidů může být

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

U tipranaviru dochází k nepříznivé interakci s perorální antikoncepcí. Proto má být během léčby užívána nějaká alternativní, účinná a bezpečná metoda antikoncepce (viz bod 4.5).

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o použití tipranaviru u těhotných žen. Studie u zvířat prokázaly jeho reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u lidí je neznámé. Tipranavir má být užíván během těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kojení

V souladu s doporučením, že matky infikované virem HIV nesmí k zamezení rizika postnatálního přenosu viru HIV své děti za žádných okolností kojit, musí matky, pokud užívají Aptivus, kojení přerušit.

Fertilita

Klinické údaje vztahující se k fertilitě nejsou pro tipranavir k dispozici. Předklinické studie provedené s tipranavirem neprokázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla hlášena závrať, ospalost a únava. Proto se doporučuje opatrnost při řízení automobilu nebo obsluze strojů. Pokud pacienti pociťují únavu, závrať nebo ospalost, mají se vyvarovat potenciálně nebezpečných úkonů, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Mezi nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u přípravku Aptivus byly gastrointestinální poruchy jako je průjem a nauzea, stejně tak i hyperlipidemie. Nejzávažnější nežádoucí účinky zahrnovaly poruchu funkce jater a jaterní toxicitu. Intrakraniální krvácení bylo pozorováno pouze při sledování po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Zhodnocení nežádoucích účinků z dat HIV-1 klinické studie je založeno na zkušenosti ze všech studií fáze II a III u dospělých pacientů léčených dávkou 500 mg tipranaviru spolu s 200 mg ritonaviru dvakrát denně (n=1397). Nežádoucí účinky jsou zařazeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence do následujících skupin:

velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojených s přípravkem Aptivus na základě klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh:

Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté	neutropenie, anemie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté	hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	hypertriacylglycerolemie, hyperlipidemie
Méně časté	anorexie, snížená chuť k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti, hyperamylazemie, hypercholesterolemie, diabetes mellitus, hyperglykemie
Vzácné	dehydratace
Psychiatrické poruchy
Méně časté	insomnie, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Časté	bolest hlavy
Méně časté	závratě, periferní neuropatie, somnolence
Vzácné	intrakraniální hemoragie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté	dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	průjem, nauzea

Časté	zvracení, flatulence, bolest břicha, distenze v břiše, dyspepsie
Méně časté	gastroezofageální refluxní choroba, pankreatitida
Vzácné	zvýšená lipáza
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté	zvýšené jaterní enzymy (ALT, AST), cytolytická hepatitida, abnormální testy jaterní funkce (ALT, AST), toxická hepatitida
Vzácné	jaterní selhání (včetně fatálního konce), hepatitida, steatózajater, hyperbilirubinemie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté	vyrážka
Méně časté	pruritus, exantém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté	myalgie, svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté	renální selhání
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté	únava
Méně časté	pyrexie, onemocnění podobné chřipce, malátnost

*více informací viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků „Krvácení"

Popis vybraných nežádoucích účinků

Následující charakteristiky klinické bezpečnosti (hepatotoxicita, hyperlipidemie, případy krvácení, vyrážka) byly pozorovány ve vyšší frekvenci u pacientů léčených tipranavirem s ritonavirem v nízké dávce ve srovnání se srovnávacím ramenem pacientů léčených ve studiích RESIST nebo s těmi, které byly pozorovány při podávání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce. Klinická významnost těchto pozorování nebyla plně prozkoumána.

Hepatotoxicita

Po 48 týdnech pokračování byla frekvence abnormalit ALT a/nebo AST stupně 3 nebo 4 vyšší u pacientů léčených tipranavirem s ritonavirem ve srovnání s pacienty srovnávacího ramene (10%, resp. 3,4%). Multivariační analýzy ukázaly, že výchozí hodnoty ALT nebo AST nad DAIDS stupně 1 a současné infikování hepatitidou B nebo C byly rizikovými faktory pro tato zvýšení. U většiny pacientů bylo možno pokračovat v léčbě tipranavirem s ritonavirem.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Hyperlipidemie

Zvýšení triacylglycerolů stupně 3 nebo 4 se objevilo mnohem častěji u ramene tipranavir s ritonavirem ve srovnání se srovnávacím ramenem. Po 48 týdnech tyto podíly byly 25,2% u pacientů v rameni tipranavir s ritonavirem a 15,6% ve srovnávacím rameni.

Krvácení

Tento nežádoucí účinek byl zjištěn během postmarketingového sledování a nebyl pozorován v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích (n=6300).

Pacienti zapojení do RESIST užívající tipranavir s ritonavirem měli tendenci ke zvýšenému riziku krvácení; po 24 týdnech relativní riziko bylo 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). Relativní riziko pokleslo po 48 týdnech na 1,27 (95% CI=0,76; 2,12). Nebyl žádný profil pro případy krvácení a žádný rozdíl v koagulačních parametrech mezi léčebnými skupinami. Významnost těchto nálezů je dále monitorována. U pacientů léčených tipranavirem byl hlášen výskyt fatálního i nefatálního nitrolebního krvácení. Mnoho z těchto pacientů mělo jiná přidružená onemocnění nebo užívalo současně další léčivé přípravky, které mohly tyto příhody způsobit nebo k nim mohly přispět. V některých případech však vliv tipranaviru nelze vyloučit. U pacientů nebyl pozorován žádný typ abnormálních hematologických nebo koagulačních parametrů obecně nebo v době před vývojem nitrolebního krvácení. Proto není v současné době indikováno rutinní vyšetřování koagulačních parametrů během péče o pacienty, kteří jsou léčeni přípravkem Aptivus.

U pacientů s pokročilým onemocněním HIV/AIDS bylo již dříve pozorováno zvýšené riziko nitrolebního krvácení, podobně jako u pacientů léčených přípravkem Aptivus v klinických studiích.

Vyrážka

Studie interakcí u žen mezi tipranavirem podávaným s ritonavirem v nízké dávce a ethinylestradiolem/norethisteronem ukázala vysokou frekvenci nezávažných vyrážek. Ve studiích RESIST bylo riziko vyrážky podobné u ramene tipranavir/ritonavir a srovnávacího ramene (16,3% resp. 12,5%; viz bod 4.4). Nebyly hlášeny žádné případy Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy v klinickém vývojovém programu pro tipranavir.

Laboratorní abnormality

Frekvence významných laboratorních abnormalit (stupeň 3 nebo 4) hlášených u nejméně 2% pacientů v rameni tipranavir s ritonavirem v klinických studiích fáze III (RESIST-1 a RESIST-2) po 48 týdnech byla zvýšená hodnota AST (6,1%), zvýšená hodnota ALT (9,7%), zvýšená amyláza (6,0%), zvýšený cholesterol (4,2%), zvýšené triacylglyceroly (24,9%) a snížený počet leukocytů (5,7%).

Při podávání inhibitorů proteázy, zejména v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, bylo hlášeno zvýšení CPK, myalgie, myositida a vzácně rhabdomyolýza.

U pacientů infikovaných HIV s těžkým imunodeficitem v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) může dojít k zánětlivé reakci vůči dosud asymptomatickým nebo reziduálním oportunním patogenům. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova nemoc); avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Ve studiích RESIST byla pozorována reaktivace infekcí virem herpes simplex a herpes zoster.

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

V otevřené studii tipranaviru s ritonavirem, při které byla hledána dávka (Studie 1182.14), bylo 28 dětí ve věku 12 let nebo starších, které dostávaly přípravek Aptivus v tobolkách. Nežádoucí účinky byly obecně podobné těm, které jsou pozorovány u dospělých pacientů, s výjimkou zvracení, kožní vyrážky a pyrexie, které byly hlášeny častěji u dětí, než u dospělých. Nejčastěji hlášené středně závažné až závažné nežádoucí účinky z analýz po 48 týdnech jsou uvedeny níže.

Nejčastěji hlášené středně závažné až závažné nežádoucí účinky u dětských pacientů ve věku 12 až 18 let, kteří užívali tobolky Aptivus (hlášené u 2 nebo více dětí, Studie 1182.14, analýzy po 48 týdnech, celkový analyzovaný soubor.

Celkem léčených pacientů (N)	28
Nežádoucí účinky [n (%)]
Zvracení/říhání	3 (10,7)
Nauzea	2 (7,1)
Bolest břicha1	2 (7,1)
Kožní vyrážka2	3 (10,7)
Nespavost	2 (7,1)
Zvýšení ALT	4 (14,3)

1.    Zahrnuje bolest břicha (n=1) a dyspepsii (n=1).

2.    Kožní vyrážka se skládá z jednoho nebo více upřednostňovaných termínů pro vyrážku, polékový exantém, makulózní exantém, papulózní exantém, erytém, makulopapulózní exantém, vyrážku s pruritem a kopřivku (urtikárii)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním tipranaviru u člověka jsou velmi omezené. Nejsou známy žádné specifické známky a příznaky předávkování. Obecně zvýšená frekvence a vyšší závažnost nežádoucích účinků může vycházet z předávkování.

Neexistuje žádné známé antidotum při předávkování tipranavirem. Léčba předávkování se musí skládat z obecných podpůrných opatření včetně monitorace vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Pokud je to indikováno, je třeba docílit eliminace dosud nevstřebaného tipranaviru vyvoláním zvracení nebo laváží žaludku. K podpoře odstranění nevstřebané látky lze také podat aktivní uhlí. Vzhledem k tomu, že tipranavir je ve vysoké míře vázán na proteiny, je nepravděpodobné, že by při odstraňování tohoto léku měla významný přínos dialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteáz, ATC kód: J05AE09

Mechanismus účinku

Virus lidské imunodeficience (HIV-1) kóduje aspartylovou proteázu, která je základním předpokladem štěpení a maturace prekurzorů virových proteinů. Tipranavir je nepeptidový inhibitor HIV-1 proteázy, který inhibuje replikaci viru díky prevenci maturace virových částic.

Antivirová aktivita in vitro

Tipranavir inhibuje replikaci laboratorních kmenů HIV-1 a klinických izolátů v akutních modelech infekce T-buněk, přičemž 50 % a 90% efektivních koncentrací (EC₅₀ a EC₉₀) se pohybuje od 0,03 do 0,07 pmol (18 - 42 ng/ml) a od 0,07 do 0,18 pmol (42-108 ng/ml).

Tipranavir prokazuje in vitro antivirovou aktivitu proti širokému spektru izolátů non B subtypů skupiny M viru HIV-1 (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Skupina O a HIV-2 izoláty snížily příslušně citlivost k tipranaviru in vitro v hodnotách EC₅₀ v rozmezí od 0,164-1 pmol a 0,233-0,522 pmol. Studie vazby proteinů ukázaly, že antivirová aktivita tipranaviru klesá průměrně 3,75krát za přítomnosti lidského séra.

Rezistence

Vývoj rezistence k tipranaviru in vitro je pomalý a komplexní. V jednom specifickém experimentu rezistence in vitro byl po 9 měsících selektován HIV-1 izolát s 87násobnou rezistencí vůči tipranaviru, který obsahoval 10 mutací v proteáze: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L,

I84V, stejně jako mutaci v místě štěpení gag polyproteinu CA/P2. Reverzní genetické experimenty ukázaly, že k prokázání >10násobné rezistence vůči tipranaviru byla nutná přítomnost šesti mutací v proteáze (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), zatímco genotyp plně 10násobně mutovaný vedl k 69násobné rezistenci vůči tipranaviru. In vitro existuje inverzní korelace mezi stupněm rezistence vůči tipranaviru a replikační kapacitou virů. Rekombinantní viry, vykazující > 3násobnou rezistenci vůči tipranaviru, rostou tempem nižším než je 1 % tempa zjištěného pro divoký typ viru HIV-1 za stejných podmínek. Viry rezistentní vůči tipranaviru, které vznikají z divokého typu viru HIV-1 in vitro, vykazují sníženou citlivost na inhibitory proteázy amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir a ritonavir, ale zůstávají citlivé vůči sachinaviru.

Během řady mnohočetných postupných regresních analýz výchozích genotypů a genotypů z průběhu léčby ve všech klinických studií bylo 16 aminokyselin uvedeno ve spojitost se snížením citlivosti vůči tipranaviru a/nebo se sníženou odpovědí virové nálože za 48 týdnů: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V. Klinické izoláty, které vykazovaly > 10násobný pokles citlivosti vůči tipranaviru, obsahovaly 8 nebo více mutací spojených s tipranavirem.

V klinických studiích fáze II a III ukázaly genotypy z průběhu léčby u 276 pacientů, že převládajícími mutacemi, vznikajícími při léčbě tipranavirem, jsou L33F/I/V, V82T/L a I84V. Ke snížení citlivosti je obvykle nutná kombinace všech těchto tří mutací. Mutace na pozici 82 se objevují dvěma cestami: jednak z preexistující mutace 82A selekcí k 82T, jednak z divokého typu 82V selekcí k 82L.

Zkřížená rezistence

Tipranavir si udržuje významnou antivirovou aktivitu (< 4násobek rezistence) proti většině klinických izolátů viru HIV-1, vykazujících po léčbě sníženou citlivost vůči v současnosti schváleným inhibitorům proteázy: amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, ritonaviru, nelfinaviru a sachinaviru. U virů získaných od pacientů s anamnézou bohaté léčby, kteří užívali více peptidových inhibitorů proteázy, je vyšší než 10násobná rezistence vůči tipranaviru neobvyklá (< 2,5% testovaných izolátů).

Vyhodnocení EKG

Účinek tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce na QTcF interval byl měřen ve studii s 81 zdravými dobrovolníky, kteří dostávali následující léčbu dvakrát denně po dobu 2,5 dne:

tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir ve vyšší dávce než je terapeutická (750/200 mg) a placebo/ritonavir (-/200 mg). Po úpravě podle výchozích hodnot a placeba, byla maximální průměrná změna QTcF 3,2 ms (jednostranný 95% horní interval spolehlivosti: 5,6 ms) u dávky 500/200 mg a 8,3 ms (jednostranný 95% horní interval spolehlivosti: 10,8 ms) u supraterapeutické dávky 750/200 mg. Z toho vyplývá, že tipranavir v terapeutické dávce s ritonavirem v nízké dávce neprodloužil QTc interval, ale k prodloužení může dojít u supraterapeutické dávky.

Klinické farmakodynamické údaje

Tato indikace je založena na výsledcích dvou studií fáze III, provedených u vysoce předléčených dospělých pacientů (medián 12 předchozích antiretrovirových léčiv) s virem rezistentním k inhibitorům proteáz a jedné studie fáze II zkoumající farmakokinetiku, bezpečnost a účinnost přípravku Aptivus u již léčených dospívajících pacientů ve věku 12-18 let.

Následující klinické údaje jsou odvozeny z analýz dat po 48 týdnech u probíhajících studií (RESIST-1 a RESIST-2) hodnotících účinek na plazmatické hladiny HIV RNA a na počet CD4 buněk. RESIST-1 a RESIST-2 jsou probíhající randomizované otevřené multicentrické studie u HIV pozitivních pacientů s terapeutickou zkušeností s léky třech tříd, hodnotící léčbu tipranavirem 500 mg s ritonavirem v nízké dávce 200 mg (dvakrát denně) plus optimalizovaným základním režimem (OBR), definovaným individuálně pro každého pacienta na základě testování genotypické rezistence a pacientovy anamnézy. Srovnávací režim zahrnoval ritonavirem posílený inhibitor proteázy (PI, také individuálně definovaný) plus OBR. Ritonavirem zesílený PI byl vybrán mezi sachinavirem, amprenavirem, indinavirem nebo lopinavirem/ritonavirem.

Všichni pacienti byli v minulosti léčeni nejméně dvěma antiretrovirovými režimy založenými na inhibitorech proteázy a v době vstupu do studie léčebný režim založený na inhibitorech proteázy selhával. Ve výchozím stavu musela být přítomna nejméně jedna mutace primárního proteázového genu z 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V nebo 90M, a ne více než dvě mutace v kodonech 33,

82, 84 nebo 90.

Po 8. týdnu měli pacienti ve srovnávacím rameni, kteří vyhověli kritériím definovaným v protokolu pro počáteční selhání virologické odpovědi, možnost ukončení léčby a zařazení do oddělené roll-over studie tipranavir/ritonavir.

1483 pacientů zahrnutých do primární předběžné analýzy mělo medián věku 43 let (rozsah 17 - 80), byli z 86% muži, ze 75% běloši, ze 13% černoši a z 1% Asiaté. Medián výchozího počtu CD4 buněk byl v rameni tipranaviru 158 a 166 buněk/mm³, resp. (rozsah 1 - 1893 a 1-1184 buněk/mm³); medián výchozí plazmatické HIV RNA byl 4,79 a 4,80 log_J0 kopií/ml (rozsah 2,34 - 6,52 log_J0 kopií/ml), respektive 4,82 log_J0 kopií/ml (rozsah 2,01 - 6,76 log_J0 kopií/ml).

Medián předcházející léčby u pacientů byl 6 NRTI, 1 NNRTI a 4 PI. V obou studiích bylo celkově 67% virů pacientů rezistentních a 22% bylo pravděpodobně rezistentních k předem vybranému srovnávacímu PI. 10% pacientů užívalo dříve enfuvirtid. Pacienti měli výchozí HIV-1 izoláty s mediánem 16 HIV-1 genových mutací proteázy, včetně mediánu 3 primárních genových mutací proteázy D30N, L33F/I,

V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V a L90M. Pokud se týče mutací na kodonech 33, 82, 84 a 90 přibližně 4% neměla žádnou mutaci, 24% mělo mutace na kodonech 82 (méně než 1% pacientů mělo mutaci V82L) a 90, 18% mělo mutace na kodonech 84 a 90 and 53% mělo nejméně jednu klíčovou mutaci na kodonu 90. Jeden pacient v rameni tipranaviru měl čtyři mutace. K tomu většina účastníků měla mutace spojené s rezistencí k NRTI i NNRTI. Výchozí fenotypová citlivost byla hodnocena ve 454 výchozích vzorcích pacientů. Průměrný pokles byl 2násobný u divokého typu (WT) pro tipranavir, 12násobný u WT pro amprenavir, 55násobný u WT pro atazanavir, 41násobný u WT pro indinavir, 87násobný u WT pro lopinavir, 41násobný u WT pro nelfinavir, 195násobný u WT pro ritonavir a 20násobný u WT pro sachinavir.

Odpověď na kombinovanou 48týdenní léčbu (složený cílový parametr definovaný jako pacienti s potvrzeným poklesem RNA o >1 log z výchozích hodnot a bez průkazu selhání léčby) pro obě studie byla 34% v rameni tipranavir/ritonavir a 15% ve srovnávacím rameni. Odpověď na léčbu je prezentována pro celkovou populaci (zobrazeno použití enfuvirtidu) a s podrobným rozvrstvením PI pro podskupinu pacientů s genotypicky rezistentními kmeny v tabulce níže.

Odpověď na léčbu* ve 48. týdnu (souhrn studií RESIST-1 and RESIST-2 u dříve léčených pacientů)

Studie RESIST	Tipranavir/RTV		CPI/RTV**		p-hodnota
	n (%)	N	n (%)	N
Celková populace FAS	255 (34,2)	746	114 (15,5)	737	<0,0001
PP	171 (37,7)	454	74 (17,1)	432	<0,0001
- s ENF (FAS)	85 (50,0)	170	28 (20,7)	135	<0,0001
- bez ENF (FAS)	170 (29,5)	576	86 (14,3)	602	<0,0001
Genotypicky rezistentní
LPV/rtv FAS	66 (28,9)	228	23 (9,5)	242	<0,0001
PP	47 (32,2)	146	13 (9,1)	143	<0,0001
APV/rtv FAS	50 (33,3)	150	22 (14,9)	148	<0,0001
PP	38 (39,2)	97	17 (18,3)	93	0,0010
SQV/rtv FAS	22 (30,6)	72	5 (7,0)	71	<0,0001
PP	11 (28,2)	39	2 (5,7)	35	0,0650
IDV/rtv FAS	6 (46,2)	13	1 (5,3)	19	0,0026
PP	3 (50,0)	6	1 (7,1)	14	0,0650

og od výchozích

* Složený cílový parametr definovaný jako pacient s potvrzeným poklesem RNA o 1 hodnot a bez průkazu selhání léčby

** Srovnávací PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg 2x denně (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg 2x denně (n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg 2x denně nebo 800 mg/200 mg 2x denně (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg 2x denně (n = 194)

ENF enfuvirtid; FAS (Full Analysis Set) celkový analyzovaný soubor; PP na protokol; APV/rtv amprenavir/ritonavir; IDV/rtv indinavir/ritonavir; LPV/rtv lopinavir/ritonavir; SQV/rtv sachinavir/ritonavir

Kombinovaný 48týdenní medián času selhání léčby pro obě studie byl 115 dní v rameni tipranavir/ritonavir a 0 dní ve srovnávacím rameni (v čase 0 nebyla připsána žádná odpověď).

Během 48 týdnů léčby byl v rameni tipranavir/ritonavir ve srovnání k rameni srovnávací PI/ritonavir podíl pacientů s HIV-1 RNA < 400 kopií/ml 30%, resp. 14%, a s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 23%, resp. 10%. U všech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny z výchozí hodnoty HIV-1 RNA při posledním měření do 48. týdne -0,64 log₁₀ kopií/ml u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir oproti -0,22 logi₀ kopií/ml v rameni srovnávací PI/ritonavir.

U všech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny z výchozí hodnoty počtu buněk CD4+ při posledním měření do 48. týdne +23 buněk/mm³ u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir (n=740) oproti +4 buňky/mm³ v rameni srovnávací PI/ritonavir (n=727).

Převaha tipranaviru podávaného současně s ritonavirem v nízké dávce nad ramenem srovnávacího inhibitoru proteázy podávaného s ritonavirem byla pozorována ve všech parametrech účinnosti ve 48. týdnu. Neukázalo se, že tipranavir je nadřazen k těmto zesíleným srovnávacím inhibitorům proteázy u pacientů s kmeny citlivými k těmto inhibitorům proteázy. RESIST data také dokazují, že tipranavir podávaný současně s ritonavirem v nízké dávce prokazuje lepší terapeutickou odpověď po 48 týdnech, když OBR obsahuje genotypicky vhodnou antiretrovirovou látku (např. enfuvirtid).

V současnosti nejsou k dispozici žádné výsledky z kontrolovaných studií hodnotících účinek tipranaviru na klinickou progresi HIV.

Pediatrická populace

HlV-pozitivní pediatričtí pacienti ve věku 2 až 18 let byli sledováni v randomizované, otevřené, multicentrické studii (Studie 1182.14). Pacienti, u kterých byla podmínkou výchozí koncentrace HIV-1 RNA nejméně 1500 kopií/ml, byli stratifikováni podle věku (2 až <6 let, 6 až <12 let a 12 až 18 let) a byli randomizováni k užívání jednoho ze dvou dávkovacích režimů kombinace tipranavir/ritonavir: dávka 375 mg/m²/150 mg/m² se srovnávala s dávkou 290 mg/m²/115 mg/m². Vedle toho u pacientů probíhala základní léčba, a to nejméně dvěma antiretrovirovými léčivými přípravky jiného typu než inhibitory proteázy, která byla optimalizována pomocí výchozího testování genotypové rezistence. Všichni pacienti zpočátku dostávali perorální roztok Aptivus. Pediatričtí pacienti, kteří byli ve věku12 let nebo starší a dostávali maximální dávku 500 mg/200 mg dvakrát denně, mohli přejít na tobolky Aptivus 28. den studie. Studie hodnotila farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost, stejně jako virologické a imunologické odpovědi v průběhu 48 týdnů.

Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Aptivus tobolky u dětí mladších 12 nejsou dostupné. Protože Aptivus tobolky a perorální roztok nejsou bioekvivalentní, výsledky získané s perorálním roztokem nemohou být extrapolovány na tobolky (viz také bod 5.2). U pacientů s povrchem těla menším než 1,33 m² nemůže být navíc dosaženo pomocí tobolek vhodné dávkování.

Výchozí charakteristiky a klíčové výsledky účinnosti po 48 týdnech u dětských pacientů užívajících tobolky Aptivus jsou uvedeny v následujících tabulkách. Jsou uvedeny údaje 29 pacientů, kteří užívali (nebo přešli na užívání) tobolek během prvních 48 týdnů. Z důvodu omezení v uspořádání studie (například povolený přechod bez randomizace podle rozhodnutí pacienta/lékaře) nemá jakékoliv srovnávání pacientů léčených tobolkami a perorálním roztokem smysl.

Výchozí charakteristiky pacientů ve věku 12 - 18 let, kteří užívali tobolky

Proměnná		Hodnota
Počet pacientů		29
Věk-medián (roky)		15,1
Pohlaví	% Muži	48,3%
Rasa	% Bílá	69,0%
	% Černá	31,0%
	% Asijská	0,0%
Výchozí HIV-1 RNA (logi0 kopií/ml)	Medián (Min - Max)	4,6 (3,0 - 6,8)
	% s VH > 100 000 kopií/ml	27,6%
Výchozí počet CD4+ (buněk/mm3)	Medián (Min - Max)	330 (12 -593)
	% < 200	27,6%
Výchozí % CD4+ buněk	Medián (Min - Max)	18,5% (3,1% - 37,4%)
Předchozí ADI*	% kategorie C	29,2%
Anamnéza léčby	% s jakýmkoliv ARV	96,6%
	Medián # předchozí NRTI	5
	Medián # předchozí NNRTI	1
	Medián # předchozí PI	3

* AIDS potvrzené onemocnění

Klíčové výsledky účinnosti za 48 týdnů u pacientů ve věku 12 - 18 let, kteří užívali tobolky

Cílový parametr	Výsledek
Počet pacientů	29
Primární cílový parametr účinnosti: % s VH < 400	31,0%
Medián změny od výchozího stavu v logi0 HIV-1 RNA (kopií/ml)	-0,79
Medián změny od výchozího stavu v počtu buněk CD4+ (buněk/mm3)	39
Medián změny od výchozího stavu v % CD4+ buněk	3%

Analýzy rezistence vůči tipranaviru u již léčených pacientů

Frekvence odpovědi na kombinaci tipranavir/ritonavir byly ve studiích RESIST hodnoceny podle výchozí genotypické a fenotypické citlivosti na tipranavir. Byly hodnoceny vztahy mezi výchozí fenotypovou citlivostí na tipranavir, primárními PI mutacemi, mutacemi proteázy v kodonech 33, 82, 84 a 90, mutacemi spojenými s rezistencí na tipranavir a odpovědí na terapii tipranavir/ritonavir.

Je nutno poznamenat, že pacienti ve studiích RESIST měli na počátku specifickou sestavu mutací s nejméně jednou primární mutací genu proteázy v kodonech 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V nebo 90M a současně s ne více než dvěma mutacemi v kodonech 33, 82, 84 nebo 90.

Byla zjištěna následující pozorování:

-    Primární PI mutace

Byly provedeny analýzy ke stanovení virologického výsledku podle počtu primárních PI mutací (jakákoli změna v kodonech proteázy 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 a 90) přítomných na počátku. Frekvence odpovědí byly vyšší u pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir oproti srovnávanému inhibitoru proteázy (PI) posílenému ritonavirem u pacientů s nově nasazeným enfuvirtidem nebo bez něj. Bez nově nasazeného enfuvirtidu se však u některých pacientů začala antivirová aktivita vytrácet mezi 4. a 8. týdnem.

-    Mutace v kodonech proteázy 33, 82, 84 a 90

Byla pozorována snížená virologická odpověď u pacientů, jejichž virové kmeny nesly dvě nebo více mutací v kodonech HIV proteázy 33, 82, 84 nebo 90 a kteří přitom nedostávali nově enfuvirtid.

-    Mutace sdružené s rezistencí na tipranavir

Virologická odpověď na terapii tipranavir/ritonavir byla hodnocena pomocí skóre mutací spojených s rezistencí na tipranavir, které bylo založeno na výchozím genotypu u pacientů ve studii RESIST-1 a RESIST-2. Toto skóre (zahrnující 16 aminokyselin, které byly sdruženy se sníženou citlivostí na tipranavir a/nebo sníženou odpovědí virové nálože: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V) bylo aplikováno na výchozí sekvence virové proteázy. Byl zjištěn vztah mezi skóre mutací spojených s rezistencí na tipranavir a odpovědí na terapii kombinací tipranavir/ritonavir ve 48. týdnu.

Toto skóre bylo zjištěno u vybrané skupiny pacientů ve studii RESIST se specifickými mutacemi splňujícími kritéria pro zařazení, a proto extrapolace na širší populaci vyžaduje opatrnost.

Ve 48. týdnu dosáhl léčebné odezvy větší podíl pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir v porovnání s pacienty léčenými kombinací srovnávaného inhibitoru proteázy/ritonavirem pro téměř všechny možné kombinace genotypových mutací spojených s rezistencí (viz tabulka níže).

Podíl pacientů, kteří dosáhli léčebné odezvy ve 48. týdnu (potvrzeno poklesem virové nálože v porovnání s výchozím stavem o ^ 1 log₁₀ kopií/ml), podle výchozího skóre mutací pro tipranavir a podle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST

	Nový ENF	Bez nového ENF*
Počet mutací v TPV skóre**	TPV/r	TPV/r
0,1	73%	53%
2	61%	33%
3	75%	27%
4	59%	23%
> 5	47%	13%
Všichni pacienti	61%	29%

* Zahrnuje pacienty, kteří neužívali ENF a také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali v léčení ENF

** Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

Setrvalé poklesy HIV-1 RNA až do 48. týdne byly pozorovány zejména u pacientů, kteří dostávali tipranavir/ritonavir a nově nasazený enfuvirtid. Jestliže pacienti nedostávali tipranavir/ritonavir s nově nasazeným enfuvirtidem, byl ve 48. týdnu pozorován pokles léčebné odpovědi ve srovnání s nově nasazeným enfuvirtidem (viz tabulka níže).

Průměrný pokles virové nálože z výchozího stavu do 48. týdne podle výchozího skóre mutací pro tipranavir a podle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST

	Nový ENF	Bez nového ENF*
Počet mutací v TPV skóre**	TPV/r	TPV/r
0, 1	-2,3	-1,6
2	-2,1	-1,1
3	-2,4	-0,9
4	-1,7	-0,8
>5	-1,9	-0,6
Všichni pacienti	-2,0	-1,0

* Zahrnuje pacienty, kteří neužívali ENF a také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali v léčení ENF

**Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

- Fenotypová rezistence na tipranavir

Narůstající násobek změny od výchozího stavu ve fenotypu izolátů při tipranaviru koreluje s poklesem virologické odpovědi. Izoláty s násobkem změny od výchozího stavu >0 až 3 jsou považovány za citlivé; izoláty s >3 až 10násobkem změn mají sníženou citlivost; izoláty s >10násobkem změn jsou rezistentní.

Závěry týkající se významu určitých mutací nebo sestav mutací podléhají s přibývajícími údaji změnám a k analýze výsledků testů rezistence se vždy doporučuje konzultovat nejnovější systémy jejich interpretace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Společné podávání tipranaviru a ritonaviru v nízké dávce je nezbytné k dosažení efektivních plazmatických koncentrací tipranaviru při dávkovacím režimu dvakrát denně (viz bod 4.2). Ritonavir způsobuje inhibici jaterního cytochromu P450 CYP3A, intestinální P-glykoproteinové (P-gp) efluxní pumpy a zřejmě také intestinálního cytochromu P450 CYP3A. Ritonavir zvyšuje AUC_0-12h, C_max a C_mn tipranaviru a snižuje clearanci tipranaviru, což bylo prokázáno hodnocením rozsahu dávek u 113 HIV negativních zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví. Podávání 500 mg tipranaviru společně s ritonavirem v nízké dávce (200 mg; dvakrát denně) bylo spojeno s 29násobným nárůstem geometrického průměru ranních minimálních plazmatických koncentrací tipranaviru za ustáleného stavu oproti podávání tipranaviru v dávce 500 mg 2x denně bez ritonaviru.

Absorpce

Absorpce tipranaviru je u lidí omezená, ačkoli není k dispozici žádná absolutní kvantifikace absorpce. Tipranavir je substrát P-gp, slabý inhibitor P-gp a zdá se, že je také potenciálním induktorem P-gp. Data naznačují, že ačkoli je ritonavir inhibitor P-gp, celkový účinek přípravku Aptivus podávaného s ritonavirem v nízké dávce při navrhovaném dávkovacím režimu v rovnovážném stavu je indukce P-gp. Vrcholové plazmatické koncentrace jsou dosaženy během 1 až 5 hodin po podání dávky v závislosti na použitém dávkování. Při opakovaném podávání jsou plazmatické koncentrace tipranaviru nižší než koncentrace předpovídané z údajů po podání jednotlivé dávky, pravděpodobně díky indukci jaterního enzymu. Ustáleného stavu je dosaženo u většiny subjektů po 7 dnech dávkování. Tipranavir podávaný spolu s ritonavirem v nízké dávce vykazuje v ustáleném stavu lineární farmakokinetiku.

Při dávkování přípravku Aptivus tobolky 500 mg 2x denně současně s 200 mg ritonaviru 2x denně po 2 až 4 týdny a bez omezení jídla byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace tipranaviru (C_max)

94,8 ± 22,8 pmol pro ženy (n=14) a 77,6 ± 16,6 pmol pro muže (n=106) přibližně 3 hodiny po podání. Střední rovnovážný stav vyjádřený koncentrací před ranní dávkou byl 41,6 ± 24,3 pmol pro ženy a 35,6 ± 16,7 pmol pro muže. AUC tipranaviru po 12hodinovém intervalu dávkování činila v průměru 851 ± 309 pmohh (CL=1,15 l/h) pro ženy a 710 ± 207 pmohh (CL=1,27 l/h) pro muže. Střední poločas byl 5,5 (ženy) nebo 6,0 hodin (muži).

Účinek potravy na perorální vstřebávání

Potrava zlepšuje snášenlivost tipranaviru s ritonavirem. Proto by měl být Aptivus podávaný s ritonavirem v nízké dávce užíván s jídlem.

Absorpce tipranaviru podávaného spolu s ritonavirem v nízké dávce se snižuje za přítomnosti antacid (viz bod 4.5).

Distribuce

Tipranavir je značně vázán na plazmatické proteiny (> 99,9%). V klinických vzorcích od zdravých dobrovolníků a HIV-1 pozitivní jedinců, kteří dostali tipranavir bez ritonaviru, byla průměrná frakce nevázaného tipranaviru v plazmě podobná u obou populací (zdraví dobrovolníci 0,015% ± 0,006%; HlV-pozitivní jedinci 0,019% ± 0,076%). Celkové plazmatické koncentrace tipranaviru v těchto vzorcích sahaly od 9 do 82 pmol. Nevázaná frakce tipranaviru se jevila jako nezávislá na celkové koncentraci léku v tomto rozsahu koncentrací.

Nebyly provedeny žádné studie k určení distribuce tipranaviru do lidského cerebrospinálního moku nebo spermatu.

Biotransformace

Studie metabolismu in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že CYP3A4 je převládající izoforma CYP, spojená s metabolismem tipranaviru.

Perorální clearance tipranaviru se po přidání ritonaviru snížila, což může představovat snížení clearance látky při prvním průchodu gastrointestinálním traktem stejně jako játry.

Metabolismus tipranaviru v přítomnosti ritonaviru v nízké dávce je minimální. Ve studii u lidí se ¹⁴C-tipranavirem (500 mg ¹⁴C-tipranaviru s 200 mg ritonaviru dvakrát denně) nezměněný tipranavir převládal a představoval 98,4% nebo více z celkové plazmatické radioaktivity v oběhu za 3, 8 nebo 12 hodin po podání dávky. V plazmě bylo nalezeno jen několik málo metabolitů a všechny ve stopovém množství (0,2% nebo méně plazmatické radioaktivity). Ve stolici představoval většinu fekální radioaktivity nezměněný tipranavir (79,9% fekální radioaktivity). Nejhojnějším metabolitem ve stolici byl hydroxylovaný metabolit tipranaviru se 4,9% fekální radioaktivity (3,2% dávky). V moči byl nalezen nezměněný tipranavir ve stopovém množství (0,5% močové radioaktivity). Nejhojnějším močovým metabolitem byl glukuronidový konjugát tipranaviru s 11,0% radioaktivity moče (0,5% dávky).

Eliminace

Podání ¹⁴C-tipranaviru jedincům (n = 8), kteří dostávali 500 mg tipranaviru s 200 mg ritonaviru dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu ukázalo, že většina radioaktivity (medián 82,3 %) se vylučovala stolicí, zatímco v moči byl zjištěn pouze medián 4,4% z podané radioaktivní dávky.

Navíc byla většina radioaktivity (56%) vyloučena mezi 24 a 96 hodinami po podání dávky. Efektivní průměrný poločas eliminace tipranaviru/ritonaviru u zdravých dobrovolníků (n = 67) respektive dospělých pacientů infikovaných virem HIV (n = 120) byl přibližně 4,8, respektive 6,0 hodin v rovnovážném stavu při dávce 500 mg/200 mg dvakrát denně s lehkým jídlem.

Zvláštní populace

Ačkoli údaje dostupné v tomto stádiu jsou omezené k tomu, aby umožnily konečnou analýzu, nasvědčují tomu, že farmakokinetický profil je nezměněn u starších pacientů a je srovnatelný mezi rasami. Naproti tomu hodnocení průměrných minimálních plazmatických koncentrací v ustáleném stavu na konci dávkovacího intervalu (trough concentration) po 10 až 14 hodinách po dávce ze studií RESIST-1 a RESIST-2 ukazují, že obecně ženy měly vyšší koncentrace tipranaviru než muži. Po čtyřech týdnech užívání přípravku Aptivus 500 mg s 200 mg ritonaviru (dvakrát denně) medián průměrných minimálních plazmatických koncentrací v ustáleném stavu na konci dávkovacího intervalu (trough concentration) tipranaviru byl 43,9 ^mol pro ženy a 31,1 ^mol pro muže. Tento rozdíl v koncentracích není opodstatněním pro úpravu dávek.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika tipranaviru nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin studována. Avšak vzhledem k tomu, že renální clearance tipranaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance.

Porucha funkce jater

Ve studii srovnávající 9 pacientů s mírnou jaterní poruchou (Child-Pugh A) oproti 9 kontrolám byla farmakokinetická dispozice tipranaviru a ritonaviru po jednotlivé dávce i po opakovaných dávkách zvýšena u pacientů s poruchou funkce jater, ale ještě v rozsahu pozorovaném v klinických studiích. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování, ale pacienti musí být pečlivě sledováni (viz body 4.2 a 4.4).

Vliv středně závažné (Child-Pugh B) nebo závažné (Child-Pugh C) poruchy funkce jater na farmakokinetiku tipranaviru nebo ritonaviru při opakovaných dávkách nebyl dosud hodnocen. Tipranavir je kontraindikován u středně závažné nebo závažné poruchy funkce jater (viz body 4.2 a 4.3).

Pediatrická populace

Bylo zjištěno, že perorální roztok má vyšší biologickou dostupnost než léková forma forma měkké tobolky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie na zvířatech byly provedeny u myší, potkanů a psů se samotným tipranavirem a při podávání tipranaviru spolu s ritonavirem (poměr hmotnosti 3,75 : 1) u potkanů a psů. Ve studiích s podáváním tipranaviru a ritonaviru nebyly odhaleny žádné přídatné toxikologické účinky v porovnání s účinky, které byly pozorovány v toxikologických studiích se samotným tipranavirem.

Převládajícími účinky při opakovaném podávání tipranaviru u všech toxikologicky testovaných druhů zvířat byly účinky na gastrointestinální trakt (zvracení, měkká stolice, průjem) a játra (hypertrofie). Účinky byly reverzibilní po ukončení podávání. Další změny zahrnovaly krvácení u potkanů při vysokých dávkách (specifické pro hlodavce). Krvácení pozorované u potkanů bylo spojeno s prodlouženým protrombinovým časem (PT), aktivovaným parciálním tromboplastinovým časem (APTT) a snížením některých faktorů závislých na vitamínu K. Současné podání tipranaviru s vitamínem E ve formě TPGS (tokofersolanu 1000) od 2322 IU/m² a výše vedlo u potkanů k významnému zvýšení účinků na koagulační parametry, výskytu krvácivých příhod a smrti. V předklinických studiích tipranaviru u psů nebyl pozorován účinek na koagulační parametry. Současné podání tipranaviru a vitamínu E nebylo studováno u psů.

Většina těchto účinků ve studiích toxicity při opakovaných dávkách se vyskytovala při hladinách systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo dokonce nižší než hladiny lidské expozice při doporučené klinické dávce.

V in vitro studiích za použití in vitro buněčného modelu s lidskými trombocyty bylo zjištěno, že tipranavir inhibuje vazbu tromboxanu A2 a agregaci trombocytů (viz bod 4.4.), a to při hladinách odpovídajících expozici, která je pozorována u pacientů léčených kombinací Aptivus s ritonavirem. Klinický dopad těchto zjištění není znám.

Ve studii prováděné u potkanů s tipranavirem při hladinách systémové expozice (AUC) ekvivalentních lidské expozici při doporučené klinické dávce nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na páření nebo fertilitu. U matek při dávkách vedoucích k hladinám systémové expozice podobným nebo nižším než po doporučené klinické dávce tipranavir neměl teratogenní účinky. U potkanů při expozicích tipranaviru při 0,8násobku lidské expozice při klinické dávce byla pozorována fetální toxicita (snížená osifikace hrudní kosti a tělesná hmotnost). Ve studiích pre- a postnatálního vývoje s tipranavirem u potkanů byla pozorována inhibice růstu mláďat při mateřských toxických dávkách blížících se 0,8násobku lidské expozice.

Studie kancerogenity tipranaviru na myších a potkanech odhalily tumorogenní potenciál specifický pro tyto druhy, který není považován za klinicky významný. Tipranavir však nevedl k žádnému projevu genetické toxicity v řadě in vitro a in vivo testů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Glyceromakrogol-ricinoleát Bezvodý ethanol

Střední nasycené monodiacylglyceroly

Propylenglykol

Čištěná voda

Trometamol

Propyl-gallát

Obal tobolky Želatina

Červený oxid železitý (E172)

Propylenglykol Čištěná voda

Dehydratovaný sorbitol a glycerol (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol, glycerin)

Oxid titaničitý (E171)

Černý inkoust potisku

Propylenglykol

Černý oxid železitý (E172)

Polyvinyl-acetát-ftalát

Makrogol

Koncentrovaný roztok amoniaku

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

Uchovávání během užívání: 60 dní (při teplotě do 25 °C) po prvním otevření lahvičky. Je vhodné, aby si pacient zapsal datum otevření lahvičky na její štítek a/nebo krabičku.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s dvoudílným dětským bezpečnostním uzávěrem (vnější a vnitřní díl z polypropylenu, opatřený vložkou z hliníku a dřevité lepenky). Jedna lahvička obsahuje 120 měkkých tobolek.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/05/315/001

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005 Datum posledního prodloužení: 19. června 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aptivus 100 mg/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje tipranavirum 100 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.

Čirá žlutá viskózní kapalina.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Aptivus podávaný spolu s ritonavirem v nízké dávce je indikován ke kombinované antiretrovirové léčbě infekce virem HIV-1 u již dříve vysoce léčených dětí ve věku 2 až 12 let, u nichž je virus odolný proti četným inhibitorům proteázy. Aptivus musí být podáván pouze jako součást účinné kombinace antiretrovirového režimu pacientům, u kterých není jiná terapeutická volba (viz body 4.4 a 5.1).

Při rozhodování o zahájení léčby s přípravkem Aptivus podávaným spolu s ritonavirem v nízké dávce je třeba individuálně pečlivě zvážit anamnézu dosavadní léčby a typy mutací provázející různé látky. Genotypové nebo fenotypové testování (je-li dostupné) a anamnéza léčby mají usměrňovat použití přípravku Aptivus. Na počátku léčby mají být vzaty do úvahy kombinace mutací, které mohou negativně ovlivnit virologickou odpověď na podávání přípravku Aptivus společně s nízkou dávkou ritonaviru (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Aptivus musí být předepisován lékaři se zkušenostmi s léčbou infekce virem HIV-1.

Aptivus s ritonavirem nesmí být užíván u dosud neléčených pacientů.

Dávkování

Doporučená dávka pro děti (ve věku 2 až 12 let) je 375 mg/m² přípravku Aptivus podávaného dvakrát denně spolu s dávkou 150 mg/m² ritonaviru. Dávkování v pediatrii nesmí přesáhnout dávku 500 mg/200 mg.

Aptivus/ritonavir dávka (375 mg/m² Aptivus + 150 mg/m² ritonavir)

Tělesný	Dávka	Objem	Dávka	Objem
povrch	Aptivus	Aptivus	ritonaviru	ritonaviru
rozmezí (m2)	(mg)	(ml)	(mg)	(ml)
0,37 - 0,42	140	1,4	56	0,7
0,43 - 0,47	160	1,6	63	0,8
0,48 - 0,52	180	1,8